ndice:

2. MALARIA.......................................................................................................................................... 2 2.1 Introduccin: ............................................................................................................................. 2 2.1.1.1 Ciclo de vida: ................................................................................................................... 2 2.1.2 Clnica: ................................................................................................................................... 4 2.1.3 Diagnstico. ............................................................................................................................ 5 2.2 Tratamiento:.............................................................................................................................. 8 2.2.1 Clasificacin de los antipaldicos. .......................................................................................... 8 2.2.1.1 Artemisinina y derivados. ................................................................................................ 9 2.2.1.2 Atovacuona y Proguanilo: ............................................................................................. 11 2.2.1.3 Diaminopirimidinas: ...................................................................................................... 14 2.2.1.4 QUINOLINAS Y COMPUESTOS SIMILARES: .................................................................... 16 2.2.1.4.1 Cloroquina e hidroxicloroquina:................................................................................. 16 2.2.1.4.2 Quinina y quinidina: ................................................................................................... 17 2.2.1.4.3 Otras quinolinas y antipaldicos similares ................................................................. 19 2.2.1.5 SULFONAMIDAS Y SULFONAS: ...................................................................................... 19 2.2.1.6 TETRACICLINAS: ............................................................................................................. 19 BLIBLIOGRAFIA: ............................................................................................................................. 20

CAPITULO 2. MALARIA
2.1 Introduccin:
La malaria o paludismo es una enfermedad parasitaria que se transmite de un humano a otro por la picadura del mosquito hembra Anopheles infectada. Es una enfermedad infecciosa comn de las zonas tropicales, constituye una de las enfermedades ms devastadora de los a nivel mundial. La enfermedad puede tambin ser transmitida por transfusin de sangre infectada, por transmisin congnita o al compartir agujas.

2.1.1 Agente:
Es producido por Plasmodium vivax, P. falciparum, P. malariae y P. ovale. El P. falciparum afecta preferentemente a nios menores de cinco aos, embarazadas y personas no inmunes, es el que produce la enfermedad grave que puede llevar a la muerte si el diagnstico no es oportuno. 2.1.1.1 Ciclo de vida: Los plasmodios son protozoarios cuyo complejo ciclo de vida se lleva a cabo en dos hospederos, el vertebrado y el mosquito. Cuando el mosquito se alimenta con la sangre del hospedero vertebrado, inyecta esporozotos, los cuales alcanzan el hgado, invaden los hepatocitos y se convierten en esquizontes (esta etapa primaria es asintomtica y dura de 5 a 15 das segn cada especie de Plasmodium). Trascurrido ese lapso los esquizontes se rompen y liberan miles de merozotos que se incorporan a la circulacin; la siguiente fase invasiva, dotada de organelos secretores que les permiten invadir eritrocitos (ciclo eritroctico). Dentro del eritrocito, los parsitos se encuentran en una vacuola parasitfora y pasan por una etapa asexual donde pueden seguir dos vas de desarrollo: crecer y diferenciarse en esquizontes productores de nuevos merozotos, que invaden a otros eritrocitos (fiebre clnica), o producir formas sexuales: gametocitos macho y hembra (Fig.2.1). Cuando un mosquito susceptible toma los gametocitos, tiene lugar otra etapa del ciclo evolutivo del parsito durante la cual se diferencian en gametos macho y hembra, que al fecundarse originan cigotos en el intestino del insecto; estos ltimos acaban por transformarse en oocinetos mviles. Los oocinetos invaden el epitelio intestinal del mosquito hasta alcanzar la lmina basal, donde se convierten en ooquistes y producen miles de esporozotos. Los esporozotos se liberan a la hemolinfa, por medio de la cual

se distribuyen en todo el cuerpo del mosquito e invaden las glndulas salivales; es desde estas glndulas que son inoculados en el hospedero cuando el mosquito se alimenta y de esa manera se reinicia el ciclo (fig 2.2). En infecciones por P. vivax y P. ovale persisten los parsitos en el tejido en forma de hipnozotos, que provocan recidivas de la infeccin eritoctica meses o incluso aos despus de la infeccin primaria.

Figura 2.1 Ciclo asexuado del Plasmodium spp.

Figura 2.2 Ciclo sexuado del Plasmodium spp.

2.1.2 Clnica:
La malaria o paludismo es una enfermedad febril aguda con un periodo de incubacin de 7 das o ms. Cada especie de Plasmodium origina una enfermedad diferente. La forma ms grave est causada por el P. falciparum, dicha especie causa una parasitemia abrumadora, hipoglucemia y choque con insuficiencia de mltiples rganos por la produccin de endotoxinas. La infeccin se manifiesta con seales clnicas variables, como, fiebre, escalofros, dolor de cabeza, dolor y debilidad muscular, vmitos, tos, diarrea y dolor abdominal; pueden sobrevenir otros sntomas relacionados con un fracaso orgnico, como, fracaso renal agudo, convulsiones generalizadas, colapso circulatorio, seguidos de coma y muerte si se retrasa el tratamiento mas de 24 horas despus de aparecido los sntomas clnicos.

Las formas de paludismo humano causadas por otras especies de Plasmodium, provocan morbilidad significativa pero raramente son mortales. Recientemente, se han notificados casos severos de malaria por P. Vivax entre la poblacin que vive en reas o zonas de riesgos, se caracteriza por recidivas causadas por las formas tisulares atentes (hipnozotos). P. ovale causa una infeccin paldica que es peridica y reaparece en forma semejante a como lo hace la causada por P. vivax, pero es de menor intensidad. P. malariae por lo regular causa una infeccin indolente que es comn en reas localizadas de los trpicos, aos despus de la infeccin puede haber ataques clnicos. El paludismo, particularmente por P. falciparum, en viajeras embarazadas no inmunes, incrementa el riesgo de mortandad materna, aborto, mortinatos y mortandad neonatal.

2.1.3 Diagnstico.
Se basa en la sospecha clnica de un sndrome febril confirmado por la presencia de parsitos en una extensin y gota gruesa sanguneas (fig. 2). La gota gruesa puede ofrecer rpidamente la positividad o negatividad del paludismo y la extensin o frotis sanguneo puede ofrecer en los casos positivos la especie infectante (tinciones utilizadas: Giemsa y Wright). Estos mtodos de diagnstico son muy utilizados pero presentan el inconveniente de que, en el caso de un paciente con baja densidad parasitaria, sern necesarias diversas tomas al da durante varios das para poder llegar al diagnstico. Es importante cuantificar la parasitemia (tanto por ciento de hemates parasitados) para poder seguir la evolucin del caso y, particularmente, la respuesta teraputica.(1)

Figura 2. Extendido de la gota gruesa.

Bajo el microscopio se examina la gota gruesa usando el lente de inmersin en aceite o el lente de alto aumento para determinar si los parsitos estn presentes. La malaria usualmente se asocia a un nmero de leucocitos normales o reducidos. Leucocitosis solo ocurre en casos terminales. El nmero de plaquetas se reduce en forma moderada o severa en aproximadamente un 80% de los pacientes con malaria. Los parsitos pueden aparecer distorsionados si el paciente ha sido tratado o ha recibido profilaxis inadecuada. Existen diferencias observables entre las cuatro especies de Plasmodium para el diagnostico (fig. 3) as tenemos: Infeccin por P. falciparum. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Las clulas rojas no se agrandan. Los anillos lucen finos y delicados. Puede haber varios en una clula. Algunos anillos pueden tener dos puntos de cromatina. Presencia de formas marginales. Es infrecuente ver formas en desarrollo en frotis de sangre perifrica. Los gametocitos tienen un aspecto de salchicha caracterstico. Sin embargo, generalmente no aparecen en la sangre antes de las primeras cuatro semanas de la infeccin. 8. Los puntos de Maurer pueden estar presentes. Infeccin por P vivax. 1. Las clulas rojas que contienen parsitos usualmente se agrandan. 2. Los puntos de Schuffner estn con frecuencia presentes en las clulas rojas tal como se muestra arriba. 3. Las formas de anillo maduras tienden a ser grandes y gruesas. 4. Las formas en desarrollo estn presentes con frecuencia. Infeccin por P. malariae. 1. Las formas de anillo pueden tener un aspecto algo cuadrado. 2. Las formas en banda son caractersticas de esta especie. 3. Los esquizontes maduros pueden tener un aspecto tpico de margarita con hasta diez merozotos. 4. Las clulas rojas no se agrandan. 5. El punto de cromatina puede estar en la superficie interna del anillo.

Infeccin por P. ovale. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Encontrado solamente en frica. Clulas rojas agrandadas. Formas de cometa son comunes (ver arriba y a la derecha). Anillos grandes y gruesos. Los puntos de Schuffner, cuando aparecen, pueden ser prominentes. Los esquizontes maduros son similares a los de P. malariae pero ms grandes y ms gruesos.

Figura 3. Diferencias entre cada especie de Plasmodium a observar para un correcto diagnstico.

2.2 Tratamiento:
La resistencia a los frmacos antimalricos ha ido en aumento, as como el riesgo de contraer la enfermedad, debido al aumento de los desplazamientos de la poblacin viajera. La resistencia a los antimalricos tiene una gran relevancia en e l caso de P. falciparum que es el responsable de las enfermedades mas graves. El diagnstico precoz y el tratamiento adecuado y oportuno reducen su duracin, previene las complicaciones y evita la mayora de las muertes. El mejor tratamiento disponible, especialmente para el paludismo por P. falciparum, consiste en combinaciones de artemisinina con otros frmacos. Sin embargo, el potencial creciente de resistencia del parsito a estos medicamentos est socavando los esfuerzos por controlar el paludismo. La OMS recomienda: un tratamiento rpido de todos los episodios de la enfermedad (a ser posible, en las 24 siguientes al inicio de los sntomas); el uso de mosquiteros tratados con insecticida para evitar las picaduras de los mosquitos por la noche; en las embarazadas de zonas muy endmicas, dosis profilcticas de sulfadoxina pirimetamina para eliminar peridicamente los parsitos que pueda haber en la placenta; La fumigacin de interiores con insecticidas de accin residual para matar los mosquitos que haya en las paredes y techos de las casas. 2.2.1 Clasificacin de los antipaldicos. Ninguno de los frmacos destruye los esporozotos y no es posible evitar la infeccin. Tampoco son efectivos ante las etapas en el hgado y eritrocitos por lo cual para obtener una curacin completa a veces es necesario usar mas de un medicamento. Los perfiles de actividad clnicamente tiles pertenecen a tres clases generales. Los clase I no son seguros ante las etapas primarias o hepticas latentes ni para los gametocitos de P. falciparum. Estos son para las formas eritroctico asexuales y tratan el paludismo sintomtico clnico. Los de clase II son de espectro ms amplio y actan no solo ante las formas eritocticas sino tambin contra las etapas hepticas primarias. En la clase III esta la Primaquina cuyo espectro incluye

eficacia hacia los gametocitos y las etapas primarias y latentes hepticas por la que se la usa en la

erradicacin de los hipnozotos de P. vivax y P. ovale. (Tabla 2.1) Tabla 2.1 Clasificacin de los antipaldicos.
CLASE I Cloroquina Mefloquina Quinina, quinidina Primetamina Sulfadoxina Tetraciclinas Modificado de: Quimioterapia de infecciones parasitarias. Theresa A. Shapiro y Daniel E. Goldberg. 2.2.1.1 Artemisinina y derivados. CLASE II Atovacuona Proguanilo CLASE III Primaquina

La artemisinina es un endoperxido de lactona obtenido de la planta

Quinghaosu

(Artemisia annua o ajenjo dulce) fue aislada por investigadores militares chinos en 1965. Cuando se us durante la grave epidemia de la enfermedad en Vietnam a comienzos de la dcada de 1990, redujo la mortalidad en ms del 90%. Desde esta fecha tres derivados semisintticos que poseen mayor potencia han sustituido a la artemisinina, estos son: dihidroartemisina, artemeter y artesunato. Tienen una estructura y mecanismo de accin nuevos entre los compuestos antipaldicos. Todava no se ha demostrado resistencia a los frmacos en los parsitos del paludismo, ni tiene resistencia cruzada con otros frmacos antipaldicos usados actualmente en los regmenes de tratamiento estndar. La estructura de la artemisinina es:

El problema que existe con los derivados de la artemisinina es que cuando se usan solos durante perodos cortos (de menos de cinco das), la eliminacin de los parsitos del paludismo de la sangre es slo transitoria en hasta el 50% de los pacientes. Esta recada se ha atribuido al poco tiempo de eliminacin del organismo de los derivados de la artemisinina. Los ciclos ms largos de tratamiento para el paludismo no complicado plantean el problema del mal cumplimiento. Una alternativa es usar los derivados de la artemisinina en combinacin con otros frmacos antipaldicos que tardan ms en ser eliminados del cuerpo, como la mefloquina o sulfadoxinapirimetamina. Los derivados de la artemisinina son una opcin lgica para eliminar los parsitos de la sangre rpidamente y quizs la combinacin con un frmaco de accin prolongada podra permitir un ciclo global ms corto de tratamiento. Por consiguiente, la pregunta clnica importante es si los derivados de la artemisinina deben ser combinados de novo con un frmaco antipaldico de accin prolongada. Estos productos actan contra las etapas eritrocticas asexuales de P. vivax y P. falciparum, tienen actividad gametocida pero no modifican la etapa primaria ni la fase latente en el hgado. En 1996 un informe de la OMS de una consulta informal acerca del manejo del paludismo no complicado recomend los siguientes regmenes de tratamiento con derivados de la artemisinina2: Monoterapia ARTEMISININA: 10 mg/kg una vez por da durante cinco das, dosis doble dividida el primer da. ARTESUNATO: 2 mg/kg una vez por da durante cinco das, dosis doble dividida el primer da. ARTEMTER: 2 mg/kg una vez por da durante cinco das, dosis doble dividida el primer da DIHIDROARTEMISININA: 2 mg/kg una vez por da durante cinco das, dosis doble dividida el primer da. Tratamiento de combinacin: ARTEMISININA: 10 mg/kg una vez por da durante tres das, ms mefloquina (15-25 mg/kg) como dosis nica al segundo o tercer da ARTESUNATO: 4 mg/kg una vez por da durante tres das, ms mefloquina (15-25 mg/kg) como dosis nica al segundo o tercer da.2 Mecanismo de accin: El hierro del hemo dentro del parsito cataliza la separacin del puente endoperxido, se producen radicales libres que alquilan y daan las protenas de membranas.

Artemisinina y sus derivados han mostrado actividad antiparasitaria in vitro contra otros protozoos que incluyen Leihsmania major y Toxoplasma gondii. Farmacocintica: Se administran por VO (dehidroartemisina, artesunato y artemeter), IM (artesunato y artemeter), IV (artesunato) y va rectal (artesunato). Alcanzan sus niveles plasmticos mximos a los minutos de ser administrado artesunato y de 2 a 6 horas luego de la administracin de artemeter. El artesunato y el artemeter son convertidos a dihidroartemisina, la cual posee una semivida plasmtica de 1 a 2 horas. La toxicidad afecta principalmente a encfalo, hgado, medula sea y feto 2.2.1.2 Atovacuona y Proguanilo: Una nueva combinacin de dos antimalricos, la atovacuona y el hidrocloruro de proguanilo (A/PG), ha demostrado ser muy eficaz en la prevencin y el tratamiento de la malaria, incluso en aquella cuyo causante es P. falciparum resistente a varios frmacos. La atovacuona tiene un original mecanismo de accin y no induce resistencia cruzada con otros antimalricos. Tanto la atovacuona como el proguanilo ejercen actividad sobre los esquizontes hepticos de P. falciparum, gracias a lo cual es posible suspender el tratamiento profilctico con A/PG 7 das despus de abandonar cualquier zona donde la malaria sea endmica. Atovacuona: La atovacuona es una hidroxinaftoquinona que posee actividad potente contra especies de Plasmodium y los patgenos oportunistas Pneumocystis carinii y Toxoplasma gondii. Despus de estudios clnicos limitados en Estados Unidos la FDA en 1992 aprob el uso de dicho compuesto para tratar la neumona leve o moderada por P. carinii en pacientes que no toleraban el trimetoprim-sulfametoxasol.3 Es activa contra las fases eritroctica y exoeritroctica de las especies de Plasmodium; sin embargo, como no erradica los hipnozotos del hgado, no induce resistencia cruzada con otros antimalricos. La atovacuona tiene la siguiente estructura qumica:

ATOVACUONA. -Mecanismo de accin: La atovacuona es un anlogo fuertemente lipoflico de la ubiquinona. Ejerce su accin contra P. falciparum mediante la inhibicin del transporte de electrones en las mitocondrias y la disminucin del potencial de la membrana mitocondrial. Inhibe el sistema de transporte de electrones en el complejo del citocromo bc1. En el proceso malrico tiene lugar, de forma simultnea, la biosntesis de pirimidinas y el transporte de electrones va ubiquinona/ubiquinol. La selectividad se logra debido a la diferente sensibilidad que los sistemas de transporte de electrones de los mamferos y del plasmodio muestran a las hidroxinaftoquinonas (1.000 veces menor), por tanto, los efectos secundarios son limitados. Adems, el plasmodio depende totalmente de la biosntesis de pirimidinas, mientras que las clulas de los mamferos tienen capacidad para recuperar las pirimidinas. - Farmacocintica: Es un compuesto muy lipfilo, poco soluble en agua y de escasa biodisponibilidad por va oral. Las grasas alimenticias potencian su velocidad de absorcin. El metabolismo de atovacuona es insignificante en los seres humanos. Se elimina por va heptica y nicamente se recupera producto original en las heces. La cantidad que se elimina por orina es insignificante. La vida media de eliminacin no depende de la dosis y es de dos o tres das. - Efectos txicos: Las reacciones ms comunes son dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarreas, cefalea y erupcin. Los vmitos y las diarreas pueden culminar en ineficacia teraputica por la disminucin de la absorcin del frmaco. Los enfermos tratados con atovacuona muestran en forma ocasional y transitoria anormalidades en los niveles de transaminasa y amilasa srica.

Proguanilo: Es un derivado biguandico. La actividad antipaldica radica en el cicloguanililo, un metabolito triaznico cclico e inhibidor selectivo de la reductasa de dihidrofolato/sintetasa de timidilato bifuncional del plasmodio.

Estructuras qumicas del proguanilo y cicloguanilo. En el paludismo por P. falciparum sensible, el proguanilo acta contra las fases hepticas primarias y las eritrocticas asexuales, por ello controla de manera adecuada el ataque agudo y erradica la infeccin. Tambin muestra una actividad contra el paludismo agudo contra el P. vivax, pero no modifica las etapas hsticas de latencia de P. vivax, razn por la cual pueden surgir recidivas una vez interrumpida la terapia con el frmaco. El tratamiento con proguanilo no destruye los gametocitos, sino que impide el desarrollo normal de los gametos fecundados enquistados en el intestino del mosquito. - Mecanismo de accin: El proguanilo inhibe la accin de la dihidrofolato reductasa que tiene como resultado la reduccin de los cofactores de tetrahidrofolato que resultan necesarios para que tenga lugar el metabolismo celular y, sobre todo, la sntesis del ADN, evitando as su crecimiento. El proguanilo tambin ejerce actividad antimalrica y otro mecanismo de accin, no conocido con exactitud hasta el momento, que conlleva cierto grado de toxicidad mitocondrial, ya que puede potenciar la capacidad de atovacuona para destruir el potencial de la membrana mitocondrial en parsitos malricos.

- Farmacocintica: El proguanilo se absorbe con rapidez. La concentracin mxima en plasma se alcanza entre 1 y 6 horas despus de su administracin. La biodisponibilidad total se desconoce, aunque se cree que puede llegar a ser del 60%. Su grado de absorcin es elevado y es independiente de la ingestin de alimentos. La fijacin a las protenas plasmticas es del 75%. El proguanilo se transforma en el metabolito cicloguanilo y en 4-clorofenilbiguanida. Las personas con capacidad metablica escasa poseen una menor concentracin de cicloguanilo en plasma. El 40% del proguanilo se elimina por orina, el resto presenta transformacin heptica. El 20% de los metabolitos se excretan en la orina. La vida media de eliminacin del proguanilo y cicloguanilo es de 12-15 horas. -Efectos txicos: El proguanilo a dosis profilcticas provoca pocos efectos adversos como nuseas y diarreas espontneas. A dosis grandes (1g o ms al da) llegan a causar vmitos, dolor abdominal, diarrea, hematuria y el desprendimiento transitorio y la aparicin de clulas epiteliales y cilindros en la orina. Es extraordinariamente seguro, algunas personas han ingerido dosis de incluso 700 mg dos veces al da por ms de 2 semanas sin presentar efectos txicos graves. 2.2.1.3 Diaminopirimidinas: Posee una estructura anloga al proguanilo. En estudios realzados se demostr que la pirimetamina mostraba gran potencia y sinergia con sulfonamidas usndose para el tratamiento del paludismo especialmente contra cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina. Desafortunadamente ha aparecido resistencia disminuyendo ampliamente su uso y no se recomienda su uso como profilctico por su elevado riesgo toxico. La pirimetamina es un esquizonticida sanguneo de accin lenta con mayor potencia y semivida mas prolongada que cicloguanilo; la eficacia de la primitamina frente a las formas hepticas de P. falciparum es menor que con proguanilo y en dosis teraputicas erradica las formas latentes de P. vivax o gametocitos de las especies de Plasmodium.

- Mecanismo de accin: Las diaminopirimidinas inhiben la reductasa de dihidrofolato de los plasmodios que residen la misma cadena polipeptdica de la sintetasa de timidilato que contribuye a la toxicidad selectiva de los antifolatos. L a inhibicin de los antifolatos se manifiesta en la etapa tarda de ciclo vital de los parsitos, por inhibicin de la divisin nuclear en el momento de la formacin de esquizontes en eritrocitos e hgado. La sinergia entre la pirimetamina y las sulfonamidas o sulfonas se ha atribuido a la inhibicin de dos fases en la va metablica esencial. Las dos fases mencionadas son la utilizacin del cido pamino benzoico para la sntesis de cido dihidropteroico, que es catalizado por la sintasa de dihidropteroato e inhibida por las sulfonamidas, y la reduccin de dihidrofolato a tethahidrofolato, catalizada por la reductasa de dihidrofolato e inhibida por la pirimetamina. - Farmacocintica: Se absorbe de forma lenta, alcanza sus niveles plasmticos mximos de 2 a 6 horas, se acumula en riones, pulmones, hgado y bazo. Pose una semivida de 80 a 95 horas. Es eliminado lentamente. Durante 2 semanas persisten en la sangre, lo que estimula el surgimiento de resistencia. La pirimetamina se excreta por la leche materna. -Efectos txicos, precauciones y contraindicaciones: Pirimetamina sola ocasiona poco frecuentemente: erupciones cutneas y depresin de la hematopoyesis. Administrada en altas dosis es teratgena en animales, y en seres humanos, la administracin de trimetropin- sulfametoxazol se ha acompaado de defectos congnitos. A dosis excesivas originan anemia megaloblstica que cede a la administracin de acido folnico o al retirar el frmaco. En la asociacin con sulfonamidas o sulfonas origina reacciones del tipo de la enfermedad del suero, urticaria, dermatitis exfoliativa y hepatitis. Los efectos txicos se producen por las sulfonas ms que por la pirimetamina cando se administran conjuntamente. No se aconseja la administracin conjunta de pirimetamina (25mg) y sulfadoxina (500mg) en la profilaxia antipaldica, porque orina reacciones cutneas graves y a menudo letales como lo son el eritema multiforme, el sndrome de Stevens-Johnson y la necrlisis

epidrmica txica. Est contraindicada en mujeres que amamantan y nios menores de 2 meses de vida. 2.2.1.4 QUINOLINAS Y COMPUESTOS SIMILARES: Estos han sido los frmacos fundamentales en la quimioterapia antipaldica, que comenz con la quinina hace aproximadamente 400 aos. Se aislaron por primera vez del alquitrn, posteriormente se conocieron como un producto de degradacin de la Cinchonamina, el cual es un alcaloide derivado de la quinina, sta ltima mejor conocida por su actividad antimalrica y analgsica, de ah su nombre, quinolina. 2.2.1.4.1 Cloroquina e hidroxicloroquina: La cloroquina pertenece a los 4-aminoquinolinas y es uno de los principales frmacos antimalricos. La hidroxicloroquina es uno de los radicales N-etilo de la cloroquina. Se prefiere este compuesto para el tratamiento de la artritis reumatoide poco intensa y el lupus eritematoso ya que produce menos efectos txicos que cloroquina. La cloroquina es efectiva ante las formas eritrocticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae y las cepas de P. falciparum sensibles a ella. Posee actividad contra gametocitos de las primeras 3 especies de plasmodios, pero no contra los de P. falciparum. No tiene actividad contra los hipnozotos de P. vivax o P. ovale. Para evitar recidivas de las infecciones por P. vivax y P. ovale se puede administrar la primaquina con cloroquina. -Mecanismo de accin: Los parsitos en su fase asexual proliferan en los eritrocitos ingiriendo la hemoglobina, generando radicales libres y hemo, el cual es secuestrado en forma de un pigmento no reactivo paldico insoluble llamado hemozona. Es decir acta principalmente inhibiendo la digestin de la hemoglobina por el parsito, reduciendo de esta manera el aporte de aminocidos necesarios para la vitalidad del agente infeccioso y provoca un dao oxidativo en la membrana. -Farmacocintica: La cloroquina se absorbe de manera satisfactoria por va oral (VO) y en forma rpida luego de la aplicacin intramuscular (IM) y subcutnea (SC). Su distribucin es relativamente lento, por el secuestro en los tejidos (hgado, bazo, riones, pulmones u otros que contengan melanina). Se metaboliza en el hgado por intervencin de CYP hasta dos metabolitos activos, la desetilcloroquina y la bisdesetilcloroquina. Alcanza sus niveles plasmticos mximos a de 3 a 5 horas despus de ingerido. Su vida media aumenta de das a semanas conforme disminuyen sus

niveles plasmticos, lo que quiere decir que tiene una absorcin lenta y una eliminacin aun ms lenta. La semivida terminal vara de 30 a 69 das, incluso se puede encontrar rastros de este frmaco en la orina aos despus del tratamiento. - Efectos txicos: Su margen de seguridad es estrecho y puede ser fatal una sola dosis de 30 mg/Kg de peso. Los efectos txicos agudos surgen ms frecuentemente cuando se administra dosis teraputicas o grandes de forma rpida por va parenteral. Las dosis que excedan los 5g son letales, el tratamiento inmediato es en base de ventilacin mecnica, adrenalina y diazepam. Las manifestaciones son: - en el aparato cardiovascular: hipotensin, vasodilatacin, supresin de la funcin del miocardio, arritmias y paro cardaco. - en el SNC: confusin, convulsin y coma. La cloroquina administrada por VO causa molestias gastrointestinales, cefalea, alteraciones de la visin, y urticaria, prurito el cual es ms comn en personas de piel oscura. No se recomienda usar cloroquina en el tratamiento de personas con epilepsia o miastenia grave. Se debe usar con precaucin en presencia de hepatopata o de trastornos de de vas gastrointestinales, sistema nervioso sangre, graves. La dosis debe ajustarse en caso de haber insuficiencia renal. 2.2.1.4.2 Quinina y quinidina: La quinina es el principal alcaloide de la quina o cinchona. Constituye el producto bsico para el combatir los ataques de paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina y mltiples frmacos. Sin embargo el uso combinado de varios antipaldicos de otro tipo comienzan a suplantar el uso de quinina por sus efectos txicos y aun la aparicin de resistencia. -Mecanismo de accin: Su mecanismo de accin es similar al de la cloroquina, sin embargo encontramos una pequea diferencia: la quinina no se concentra de manera tan pronunciada en el plasmodio como lo hace la cloroquina. La quinina acta fundamentalmente contra las formas eritrocticas asexuales; posee muy poco efecto sobre las formas hepticas de los plasmodios. Tambin ataca a los gametos de P. vivax y P. malariae pero no los de P. falciparum. Es ms txica y menos eficaz que cloroquina; pero junto a la quinidina es particularmente til en el tratamiento parenteral de la enfermedad grave causada por P. falciparum resistentes. Por la semivida de corta duracin y sus efectos txicos, quinidina no se usa como profilctico.

-Efectos: En el musculo estriado intensifica la respuesta tensil a un solo estmulo mximo aplicado directamente al musculo o a travs de los nervios, prolonga el periodo refractario del msculo, disminuye la respuesta a la estimulacin tetnica, antagoniza las acciones de la fisostigmina con la misma eficacia que el curare. -Farmacocintica: Se absorbe fcilmente. Por VO la absorcin es en el doudeno y yeyuno, sus niveles alcanzan un mximo en 3 a 8 horas, disminuye con una semivida aproximada de 11 horas despus de terminar la terapia. Mefloquina: La mefloquina, es un frmaco activo nicamente frente a P. falciparum y P. vivax, en cuanto a su mecanismo de accin se comporta de manera similar a la quinina, hoy en da se han registrado casos de resistencia del P. falciparum en algunas zonas del sudeste de Asia. Es un esquizonticida sanguneo muy eficaz. No posee actividad contra las etapas hepticas tempranas, los gametocitos maduros de P. falciparum o las formas hsticas latentes de P. vivax. Se administra de forma oral, ya que los preparados parenterales originan reacciones locales. Se absorbe mejor con la presencia de alimentos, se distribuye de manera amplia, alcanza su pico mximo a las 17 horas, se elimina lentamente con una semivida de 20 das. La mefloquina debe reservarse para el tratamiento y prevencin del paludismo por P. falciparum y P. vivax farmacorresistentes; es especialmente til como agente profilctico para viajeros no inmunes que van a permanecer por breves lapsos de tiempo en un rea endmica.

Primaquina:
La Primaquina es una 8-aminoquinolina. Este compuesto, a diferencia de otros antipaldicos, acta en las etapas hsticas de los plasmodios en el hgado para evitar y curar el paludismo recidivante. Destruye P. vivax y P. ovale en sus fases hepticas primarias y latentes. N o se usa para combatir los ataques del paludismo en evolucin, a pesar de que muestra moderada actividad contra las fases eritrocticas. Ejerce su efecto gametocida contra las cuatro especies de plasmodios. Se ha observado resistencia parcial en algunas cepas de P. vivax. No se conoce muy bien el mecanismo de accin de la Primaquina, pero se piensa que puede ser transformada en electrfilos que actuaran como mediadores de oxido reduccin, lo cual contribuira para la generacin de especies de oxigeno reactivas o al interferir el transporte electrnico en el interior del parasito.

Su administracin es oral, ya que la administracin parenteral causa hipotensin arterial. La concentracin plasmtica mxima la alcanza en trminos de 3 horas, con una semivida de 6 horas. La Primaquina es administrada junto con un esquizonticida sanguneo, por lo comn cloroquina, para erradicar las etapas eritrocticas y disminuir l posibilidad de resistencia. 2.2.1.4.3 Otras quinolinas y antipaldicos similares: Amodiaquina: congnere de cloroquina, en EEUU no se recomienda para profilaxis por P. falciparum por la hepatotoxicidad y agranulocitosis. Isoquinina: ismero de amodiaquina, que puede generar metabolitos menos txicos. (en fase de evaluacin) Pironaridina: estructura similar a amodiaquina, eficaz contra P. falciparum y p. vivax. No ha sido evaluado la posologa correcta ni su toxicidad. Piperaquina: es una bisquinolina ampliamente usada en Asia. Activa contra parsitos resistentes a la cloroquina. Halofantrina: es un fenantrenometanol antipaldico con propiedades

esquizonticida hemticas similares a las quinolinas. Lumefantrina: estructura similar a la mefloquina y halofantrina.

2.2.1.5 SULFONAMIDAS Y SULFONAS: Las sulfonamidas se usan junto con la pirimetamina y a menudo adicionada a la quinina para combatir el paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina, especialmente en algunas zonas de frica. Las sulfonamidas y las sulfonas son esquizonticidas hemticos de accin lenta, ms efectivos contra p. falciparum que contra P. vivax. Inhiben de manera competitiva la sintetasa de dihidropteroato de P. falciparum, las sulfonamidas se usan junto con un inhibidor de la reductasa de dehidrofolato del parasito para reforzar su accin. 2.2.1.6 TETRACICLINAS: Estos compuestos son esquizonticidas que se utilizan solos en la profilaxis breve en reas en las que se presenta resistencia a la cloroquina y mefloquinina. Son particularmente tiles para tratar el ataque agudo de paludismo por P. falciparum resistentes a mltiples frmacos que presentan resistencia parcial a quinina. Su lentitud relativa de accin los torna ineficaces en monoterapia, por lo que se usa conjuntamente con quinina o quinidina. Se recomienda el uso de tetraciclina o doxiciclina, otra alternativa seria la clindamicina.

Poseen actividad importante contra los esquizontes hsticos primarios de P. falciparum resistentes a cloroquina. La doxiciclina se usa en viajeros para profilaxis breve contra cepas resistentes a mltiples frmacos. Por los efectos adversos que estos presentan en huesos y dientes, no se administran en embarazadas y nios menores de 8 aos.

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HELMINTIASIS: