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PERIODONTOLOGY 2000
ISSN 0906-6713
Patgenos especficos
No susceptible
Susceptible
Se desconoce exactamente de qu manera el sistema inmunitario elige y regula las citoquinas apropiadas, aunque es muy probable que se encuentren involucrados factores genticos. Recientemente, Cullinan y cols. (3), en un estudio longitudinal que abarc 5 aos, mostraron que un genotipo especfico de interleuquina 1 (IL-1) constitua un factor contribuyente, aunque no esencial, en la evolucin de la enfermedad periodontal. Igualmente, estos autores demostraron que los fumadores con P . gingivalis presentaban, en comparacin con los fumadores sin P . gingivalis, en una proporcin significativamente mayor, una profundidad de sondaje superior a los 3,5 mm. Asimismo, los fumadores con un genotipo IL-1 positivo presentaban un 70 % ms de bolsas periodontales > 3,5 mm que los fumadores de genotipo IL-1 negativos (3). Este estudio muestra con claridad la interaccin entre las bacterias, el husped y los factores ambientales. Segn ya se ha mencionado, las citoquinas son los elementos clave de la patogenia de un creciente nmero de trastornos, entre los que se incluye la enfermedad periodontal. Las citoquinas son mensajeros intercelulares y, como tales, representan un meca-
Citoquinas
Fig. 2. La mayora de las respuestas inmunitarias no se producen a nivel sistmico, sino de un modo local y, con frecuencia, entre dos clulas conjugadas entre s.
nismo clave mediante el cual se comunican las clulas involucradas en las respuestas inmunitarias. Normalmente se producen de forma transitoria, a menudo en concentraciones picomolares, y algunas, como la IL-4, pueden tener un alcance de actividad muy restringido. En realidad, la mayora de las respuestas inmunitarias se producen localmente y, con frecuencia, entre dos clulas conjugadas entre s (fig. 2). Efectuando una analoga, puede decirse que cuando dos clulas estn hablando entre ellas, susurran. Sin embargo, cuando las clulas se hablan entre ellas a cierta distancia pueden gritar, mediante la produccin de grandes cantidades de citoquinas. Este tipo de citoquinas tales como la IL-1 y la IL-6 son, por tanto, producidas por un gran nmero de clulas y en cantidades relativamente grandes. Por consiguiente, es errneo comparar las diversas citoquinas de forma cuantitativa y sugerir que cualquier diferencia implica una importancia biolgica mayor o menor. Dentro del contexto de esta analoga puede verse que la inmunorregulacin o control de la respuesta inmunitaria en la enfermedad periodontal consiste en una serie de gritos y de susurros a medida que las clulas se hablan las unas con las otras mientras combaten el ataque bacteriano. Las citoquinas tambin poseen una tremenda redundancia incorporada: muchas citoquinas tienen funciones superpuestas. La IL-1 y la IL-6 constituyen este tipo citoquinas, as como la IL-4 y la IL-13. Por lo tanto, continuando con la analoga de gritos y de susurros, las clulas oyen el mismo mensaje desde diversas fuentes, por lo que la ausencia de una citoquina, pero la presencia de otra, pueden dar como resultado el mismo desenlace biolgico. Igualmente, muchas citoquinas son antagonistas y, de nuevo, el efecto biolgico global es el resultado del equilibrio entre todas las citoquinas, y no resultado de sus concentraciones individuales. Por lo tanto, debera ser obvio que las citoquinas funcionan como una red y que no se pueden estudiar separadamente los elementos individuales de dicha red (17). Por ejemplo, Martuscelli y cols. (16) han mostrado que la IL-11 recombinante humana (un inhibidor de la produccin de la IL-1) inhibe de forma efectiva la prdida de insercin periodontal en un modelo canino. Por consiguiente, el estudio de la IL-1 sin referencia a la IL-11 (as como a otros inhibidores, tales como la IL-10 y la IL-1ra) puede muy bien carecer de sentido o, en el mejor de los casos, ser difcil de interpretar. La gran cantidad de nueva informacin que surge del proyecto del genoma humano y de las iniciativas relacionadas han revelado muchas nuevas citoquinas cuyas funciones todava se desconocen (19). El estudio de las citoquinas y de la funcin que desempean en la inmunorregulacin y en la patogenia de la enfermedad permanecer, por tanto, como un elemento crtico de la investigacin periodontal durante los prximos aos.
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Desde que se present por primera vez en el encuentro del ICPR en Osaka en el ao 1992 (22), la hiptesis del linfocito T cooperador (T helper) Tc1/Tc2 en la inmunorregulacin de la enfermedad periodontal ha atrado mucha atencin (para su anlisis, v. Seimour y Gemmel [23]). Numerosos estudios han mostrado un descenso de Tc1 en la periodontitis, en tanto que otros han mostrado un aumento de las respuestas de Tc2. Determinados estudios han afirmado un predominio de la respuesta del Tc1 frente a las del Tc2 en la periodontitis, si bien otros han mostrado un predominio de los linfocitos Tc0 en la periodontitis (para una revisin, v. 23). Resulta difcil comparar estos estudios, puesto que utilizaron diversas clulas y tejidos, tcnicas variadas y diferentes estmulos. Es ms, la incapacidad para determinar clnicamente la actividad de la enfermedad hace que resulte difcil, sino imposible, la interpretacin. No obstante, se est de acuerdo en que el control del equilibrio entre los Tc1 y los Tc2 es un elemento clave para la inmunorregulacin de la enfermedad periodontal. Una creciente cantidad de indicios sugiere que el equilibrio Tc1/Tc2 est controlado por una serie de factores, todos los cuales pueden manifestarse dentro de los tejidos periodontales. En este volumen, Gemmell y Seymour (10) presentan un repaso de estos factores, que se analizan a continuacin.
damental en el control de la respuesta de los Tc1/Tc2 en la enfermedad periodontal. Sin embargo, la funcin de la IL-18 en la enfermedad periodontal y su interaccin con la IL-12 e, incluso, con la IL-15, no han sido todava explicadas. No obstante, Delaleu y Bickel (8) analizan detalladamente la actividad biolgica de la IL-18. De igual modo, ciertos indicios sugieren que el lipopolisacrido (LPS) de P . gingivalis es reconocido por el TLR-2 y el TLR-6, los cuales provocan una respuesta en los Tc2. El LPS no patgeno (p. ej., del Escherichia coli) es reconocido por los TLR-4 y el CD14, que provocan una respuesta de los Tc1. Este tema es analizado en detalle por Dixon y cols. (9).
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Seymour y Taylor
por defecto en la enfermedad periodontal es el Tc1, en el que la principal clula con presencia de antgeno es la clula dendrtica. Al mismo tiempo, Gemmell y cols. (12) han mostrado que en las lesiones de periodontitis las clulas CD19+ y CD83+ B probablemente son las clulas con antgeno dominantes, lo que refuerza el concepto de los cambios que se producen en el perfil Tc1/Tc2 entre la gingivitis y la periodontitis. En su revisin de este nmero, Cutler y Jotwani (5) observan los acontecimientos que inducen la presencia del antgeno en las clulas dendrticas y sugieren que, dado que la presentacin del antgeno es el paso restrictivo en la generacin de una respuesta inmunitaria, el bloqueo de aspectos especficos de ste representara una estrategia vlida para el control de la periodontitis.
no hay duda de que un elemento gentico representa un componente esencial en la lesin periodontal, es conveniente continuar otorgando un papel central a los polimorfismos genticos de las citoquinas. Todos estos mecanismos no son mutuamente exclusivos, y es muy posible que la inmunorregulacin de las afecciones inflamatorias (tales como la enfermedad periodontal) impliquen diferentes mecanismos en diferentes momentos en distintos pacientes y, probablemente, ninguno de estos mecanismos sea ms importante que el otro (18). La aplicacin de los nuevos conocimientos y tecnologas en los campos de la biologa genmica, protemica y estructural permite ser optimistas con respecto al logro de una comprensin ms integral de las enfermedades y a la fijacin de objetivos racionales para las estrategias diagnsticas y teraputicas. Teniendo esto en cuenta, a los autores que han contribuido a realizar la serie de artculos para este nmero de Periodontology 2000 se les ha encomendado describir la evolucin que sigue el complejo campo de la inmunorregulacin y la enfermedad periodontal e incluir una exposicin de cmo estos novedosos acercamientos pueden en el futuro esclarecer los esfuerzos de investigacin en esta rea. Este volumen rene a expertos procedentes de cuatro continentes; la intencin no es intentar alcanzar un consenso, sino ms bien presentar los conocimientos actuales y crear un armazn para las futuras investigaciones.
Periodontology 2000, Vol. 35, 2004, 9-13
Bibliografa
Gentica
Gemmell y cols. (13) han mostrado, utilizando un modelo de ratn, que la predisposicin a la infeccin por P . gingivalis est en parte determinada por el haplotipo H2 y que ello tambin refleja el perfil Tc1/Tc2. Adems, indicios crecientes sugieren que las citoquinas que influyen en la funcin del complejo Tc1/Tc2 estn influidas por un polimorfismo gentico; ello puede contribuir a diferencias en la variacin individual de las respuestas de los Tc1/Tc2 y, por lo tanto, a la predisposicin y al curso clnico de la enfermedad periodontal. Esta posibilidad es analizada por Taylor y cols. (25). Estos autores sealan que, en tanto que
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