MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS DEL LUPUS ABSTRACT El lupus eritematoso sistmico ( LES) es una enfermedad autoinmune con recadas y remisiones

con afectacin del SNC se presentan hasta en el 75 % de los pacientes . Sin embargo , la frecuencia de las manifestaciones neuropsiquitricas en estudios con LES vara ampliamente , dependiendo del tipo de manifestaciones incluidos y del mtodo utilizado para la evaluacin . Afectacin del SNC puede ser considerado primario si directamente relacionados con la actividad del LES en el SNC o secundaria , cuando se refieren al tratamiento, infecciones , alteraciones metablicas u otras manifestaciones sistmicas como la uremia e hipertensin. La patognesis de trastornos neuropsiquitricos LES es an desconocido , aunque numerosos autoanticuerpos y citoquinas se han sugerido como posibles mediadores . Sin embargo , independientemente de la etiologa de la lesin , la va final comn en neuropsiquitrico LES es la implicacin de la microvasculatura cerebral. El diagnstico de la afectacin del SNC primario por el LES es a menudo difcil, ya bothfocalanddiffusemanifestations mayoccur andthereisno , gold para el diagnstico. Un alto ndice de sospecha clnica , adems de los datos de laboratorio y de neuroimagen puede apoyar el diagnstico . El tratamiento es principalmente em - prica , aunque un ensayo controlado aleatorizado ha demostrado que la adicin ciclofosfamida - phamidein a la metilprednisolona es superior a la metilprednisolona solos en el LES neuropsiquitricos graves. El lupus eritematoso sistmico ( LES) es una enfermedad crnica , inflamatoria , inmune mediada con diversas manifestaciones clnicas , que afecta a 0,1 % de la poblacin general . Manifestaciones neuropsiquitricas en el LES se han reconocido y reportado en los ltimos aos con ms frecuencia , se producen -ring hasta en el 75 % de los pacientes durante el curso de la enfermedad . [1-4 ] compromiso neuropsiquitrico puede considerarse primaria si resulta de inmune - mediado lesin del sistema nervioso perifrico CNS or . Eventos neuropsiquitricos son de naturaleza secundaria cuando se relaciona con el tratamiento , infecciones, alteraciones metablicas u otras manifestaciones sistmicas como la hipertensin. [ 5 ] La participa-cin es heterognea y puede variar desde signos sutiles, como la cefalea y trastornos del estado de nimo a grave y la vida que ponen en peligro las condiciones , tales como la apopleja , la mielopata y estado confusional agudo . El diagnstico de LES neuropsiquitrico primario es a menudo difcil, ya que pueden producirse tanto focal como difusas manifestaciones y un estndar de oro para el diagnstico sigue ausente . [ 5 ] El objetivo de esta revisin es analizar la epidemiologa , la fisiopatologa y el tratamiento de manifestaciones neuropsiquitricas en el LES . 1 . Criterio de Clasificacin El gran nmero de estudios clnicos que describen manifestaciones de LES neuropsiquitricos en todo el mundo ha aumentado la conciencia de que hay ms manifestaciones atribuibles a la LES que las convulsiones y psicosis como se describe en los criterios de clasificacin originales por Tan et al. [ 6 ] Por lo tanto , en 1999, el Colegio Americano de Reumatologa (ACR ) comit de investigacin desarroll casos defini-ciones que incluan la terminologa adecuada , criterios de clasificacin y los ex aminaciones complementarios para 19 sndromes neuropsiquitricos. [ 7 ] Hay 12 sndromes que afectan a los CNS and 7 sndromes que afectan al sistema nervioso perifrico ( PNS ) . Sndromes del SNC son : meningitis asptica, estado confusional agudo , trastornos de ansiedad , la enfermedad cerebrovascular, disfuncin cognitiva , sndromes

desmielinizantes , dolor de cabeza , el movimiento y mood disorders , mielopata , psicosis y convulsiones. Sndromes PNS son: desmielinizante inflamatoria aguda polyradiculoneuro pata , trastornos autonmicos , neuropata craneal , mononeuropata , miastenia gravis , plexopata y polineuropata . Estos criterios fueron el resultado de una reunin de consenso de expertos de varias subespecialidades ( reuma - matologa , neurologa , inmunologa y psiquiatra ) . Por otra parte, en 2001 , estos criterios fueron validados inacross sectionalstudywithaspecificityof46 %. [ 8 ] Sin embargo , cuando se excluyeron los sndromes neuropsiquitricos leves ( dficit cognitivo leve , dolor de cabeza , depresin leve, ansiedad y electroneuromiografa negativo poli - neuropata) , la especificidad global aument a 91 %. [ 8 ] 2 . epidemiologa La prevalencia de los trastornos neuropsiquitricos LES ha informado en un rango de 14 % a ms del 80 % en los adultos, [ 2,4,5,8-14 ] y del 22% al 95 % en los nios . [ 15-17 ] Esta discrepancia refleja , en parte, la falta de definicin de las manifestaciones individuales y la ausencia de estandarizacin para la investigacin. La mayora de los eventos neuropsiquitricos LES ( 40-50 %) se producen en el inicio o dentro de los primeros 1-2 aos despus del diagnstico de SLE , aunque la disfuncin cognitiva y la enfermedad cerebrovascular aterosclertica se producen con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada o en pacientes con duracin de la enfermedad . [ 11 ] La Las manifestaciones ms frecuentes observados en los pacientes con LES adultos son el dolor de cabeza (20-40% ), disfuncin cognitiva (10-20% ), trastornos del estado de nimo (10-20 %), convulsiones ( 7-10 %) , enfermedad cerebrovascular ( 7-10 % ) y trastornos de ansiedad ( 4-8 %). [ 11 ] los estudios que utilizan una evaluacin sistemtica de la funcin cognitiva y psiquitrica encuentran una gama mucho mayor en la prevalencia de los trastornos del estado de nimo y la disfuncin cognitiva que los estudios s que slo evaluaron los pacientes sintomticos . [ 8,9,12-15 ] En los nios, neuropsiquitricos LES manifestacin tionsarealsocommonlyobservedearlyinthecourse de la enfermedad. No estn necesariamente asocia-das con la actividad de la enfermedad en otros rganos. [ 16 ] En un estudio prospectivo demostr que la disfuncin cognitiva y dolor de cabeza se produjo en el 55% de los pacientes , seguido por el trastorno del estado de nimo en el 57% , incautaciones en 51 % , confusional agudo estado en el 35% , el deterioro del sistema nervioso perifrico en el 15% , la psicosis en un 12% y los accidentes cerebrovasculares en un 12%. Ms recientemente , la funcin olfatoria anomalas y prdida auditiva neurosensorial se han descrito en el contexto de la afectacin del SNC en el LES . [ 18,19 ] Sin embargo , estas manifestaciones no se incluyen en las definiciones de caso 1999 de la ACR . 3 . Importancia clnica La relevancia clnica de manifestaciones neuropsiquitricas en el LES ha been determined analizando el impacto de estas manifestaciones en la mortalidad , calidad de vida , las puntuaciones globales de los daos y . Incapacidad laboral [ 20-26 ] El uso de la mortalidad como un signo de mal fuera venido de neuropsiquitrico manifestaciones , hay estudios que sugieren que los pacientes con estas manifestaciones han aumentado la mortalidad. [ 20,22 ] Aunque algunos estudios no encontraron un aumento de la mortalidad entre los pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central , en comparacin con los pacientes sin LES

manifestaciones del sistema nervioso central y los controles sanos, [ 21 , 23,27 ] la presencia de manifestaciones del sistema nervioso central , independientemente de su etiologa , se ha demostrado que tienen un impacto negati-vos en la calidad de vida [ 28,29 ] y el resultado en las puntuaciones de fatiga superiores, [ 13,20,23 ] general puntajes de dao [ 13 ] y el desempleo. [ 24-26 ] la fatiga es especialmente comn en los pacientes con LES neuropsiquitrico . [ 13,20,23 ] la fatiga no slo influye la calidad de vida [10], pero es tambin uno de los principales motivos de faltan horas de trabajo y el desempleo [ 24-26 ] en el Lupus Internacional Clnicas Colla - borante / ACR - . artculos daan ndice , manifestaciones neuropsiquitricas persistentes tales como convulsiones, psicosis y trastornos del estado de nimo , entre otros, se incluyen en el dao total anotar. Uso de los elementos neuropsiquitricos para crear una puntuacin daos neuropsiquitricos, los factores de riesgo para el desarrollo de dao neuro- psiquitrica significativa fueron la presencia de una mayor actividad de la enfermedad en el momento del compromiso del SNC , la presencia de anticuerpos antifosfolpidos y una dosis de corticosteroides acumulada mayor . [ 9,20 ] incapacidad de trabajo tambin se ha relacionado con la presencia de LES neuropsiquitrico . [ 24-26 ] el nmero de esferas cognitivas , y sobre todo las funciones de atencin, memoria y ejecutivas , fueron factores importantes asociados con el desempleo en los pacientes con LES. [ 26 ] La asociacin entre la funcin de la memoria y la situacin laboral en los pacientes con LES de relieve la necesidad de una evaluacin juiciosa de la funcin cognitiva y el desarrollo de estrategias apropiadas que, o bien revertir el deterioro cognitivo o ayudar a los pacientes a superar los obstculos que puedan encontrar en diario . la vida [ 24 ] 4 . Factores de Riesgo Los factores de riesgo asociados de manera consistente con los acontecimientos LES neuropsiquitricos incluyen actividad general SLE o dao, eventos anteriores o de otras manifestaciones de LES neuropsiquitrico con- curso, y la presencia de anticuerpos antiphos pholipid persistentemente positivos. [ 11,20,30-32 ] 5 . Ms prevalentes neuropsiquitricos Sndromes La psicosis por el LES es un evento poco comn que ocurre generalmente temprano en el curso de la enfermedad y se asocia con otras caractersticas clnicas y biolgicas de LES. [ 32,33 ] El resultado a largo plazo de la psicosis por el LES parece ser favorable , con un 70 % de los pacientes que lograron la remisin . La recurrencia es poco comn. Adems, la buena respuesta al tratamiento en el momento del diagnstico parece ser un buen marcador pronstico de remisin Pro prolongado de los sntomas psicticos . [ 33 ] La asociacin entre el LES y dolor de cabeza , incluyendo migraa , es controvertido . [ 34 ] El re- prevalencia del dolor de cabeza portado ha variado mucho entre 24 % y 72 %, pero la prevalencia de la cefalea en la poblacin general tambin es alta , con hasta un 40 % de las personas que reportan un fuerte dolor de cabeza al menos una vez al ao. En nuestra experiencia , la migraa severa puede estar asociada con actividad de la enfermedad , fenmeno de Raynaud y dao en los rganos - en arrugada . [ 35 ] La meningitis asptica es una causa relativamente infrecuente , pero bien documentada de dolor de cabeza en el LES y requiere confirmacin mediante anlisis del LCR. Otras causas posibles deben ser consideradas como la infeccin y reacciones idiosincrtico a medicamentos como antibacteriano -riales y medicamentos anti- inflamatorios no esteroideos (AINE). [ 34 ] Por lo tanto

, aunque el dolor de cabeza puede ser un componente de LES activo en pacientes individuales, es ms probable que la mayora de los dolores de cabeza en pacientes con LES son debido a la no LES causa . El ms reciente consenso europeo sobre el tratamiento de los trastornos neuropsiquitricos LES no consider el dolor de cabeza una manifestacin neuropsiquitrico debido a la falta de especificidad . Disfuncin cognitiva [ 30 ] leve o moderada es frecuente en el LES , pero la demencia es relativamente poco frecuente ( 2-5%) y deben ser confirmadas por pruebas neuropsicolgicas en colaboracin con un neuropsiclogo clnico cuando estn disponibles. [ 11,34 ] es interesante sealar que el rango de la prevalencia de los trastornos del estado de nimo y la disfuncin cognitiva es mucho ms amplio , con estudios de uso de la evaluacin sistemtica de la funcin cognitiva y psiquitrica la bsqueda de una mayor prevalencia [ 24,34,36-38 ] with0.5 que los estudios que slo los pacientes evalua-dos utilizando conocimientos clnicos . [ 36,39 ] Las convulsiones son una complicacin bien reconocida , que ocurre en 14-25 % de los pacientes con LES en comparacin -1 % inthegeneralpopulation . [ 31 ] a pesar de que acompaen caractersticas sistmicas y otras del sistema nervioso central suelen estar presentes , las convulsiones pueden ser una de las primeras manifestaciones de afectacin del SNC , a veces ocurren varios aos antes de SLE generalizado , como es comprensible que conduce al diagnstico errneo de aislados epilepsia. [ 34 ] Varios mecanismos pueden causar convulsiones en el LES , pero CSF pleocy tosisin such cases plante a the possibility oflow grado encefalitis relacionada con el lupus . Por otra parte , el hallazgo comn de atrofia cerebral en el LES tambin puede predisponer a convulsiones. [ 40 ] los pacientes con LES , en particular los ms jvenes , estn en mayor riesgo de enfermedad cerebrovascular en comparacin con la poblacin general, y este riesgo no pueden ser completamente explicados por cardio tradicional - . factores de riesgo vascular [ 41 ] El accidente cerebrovascular isqumico y / o un ataque isqumico transitorio (AIT ) comprenden > 80 % de los casos , la enfermedad multifocal se encuentra en 7.12 % , la hemorragia intracerebral en 7-12 % , hemorragia subaracnoidea en 3 -5 % y el seno trombosis en 2 %. [ 34 ] vasculitis del SNC es poco frecuente. La edad, la duracin y la actividad del LES , la hipertensin y la dislipidemia se asocian con un aumento de la placa carotdea y el riesgo de accidente cerebrovascular. Los anticuerpos antifosfolpidos y enfermedad cardaca valvular estn fuertemente asociados con un accidente cerebrovascular , especialmente en pacientes de menos de 50 aos [ 11 ] La enfermedad cerebrovascular ocurre comnmente (50-60% ); . Fuertes factores de riesgo son altos y actividad de la enfermedad persistente, dao y la dosis de corticosteroides acumulativo , los ttulos de moderada a elevada persistentemente positivos de anticuerpos antifosfolpidos , enfermedad de las vlvulas del corazn, hipertensin arterial sistmica y la vejez. [ 30 ] Sndrome confusional agudo ha sustituido a lo que antes se llamaba ' sndrome cerebral orgnico "y es sinnimo de" encefalopata "y" delirio " . Abarca un estado de alteracin de la conciencia o el nivel de excitacin , que puede progresar hasta el coma . Las caractersticas incluyen la disminucin de la capacidad para concentrarse , estado de nimo alterado y deterioro cognitivo . Se ha informado en un 4-7 % de los pacientes con LES y debe distinguirse de otras causas , anormalidades metablicas ing incluyendo y encefalopata hipertensiva . [ 34 ] mielopata LES presenta como la rpida evolucin de la mielitis transversa . Por inyeccin pata trombtica / isqumica o mielopata inflamatoria pueden ser servidos ob en el LES . Los pacientes pueden presentar signos de materia gris ( la neurona motora inferior ) disfuncin ( flacidez e hiporreflexia ) o la sustancia blanca ( neurona motora superior ) disfuncin ( espasticidad y hiperreflexia ) . [34] Otros grandes LES

neuropsiquitrico manifestationsarepresentinone - thirdofcases , con neuritis ptica siendo el ms comn ( 21-48 %). Mielopata transversa aguda y la corea presente de forma aguda y se asocian frecuentemente con los anticuerpos antifosfolpidos . [ 30,34 ] Los sntomas de la depresin y la ansiedad son comnmente reportados en pacientes con LES y estn probablemente asociadas con la discapacidad fsica y el estrs de vivir con una enfermedad crnica. [ 42 ] El malestar psicolgico se puede asociar con los resultados de LES , incluyendo fatiga , incapacidad fsica y la disminucin de funcionar. Los pacientes con trastornos de ansiedad a menudo se sienten avergonzados de revelar abiertamente sus sntomas ; otros mtodos de evaluacin , tales como breves cuestionarios de auto-informe pueden ser tiles en pacientes iden - tificar con estas condiciones , por lo que el tratamiento puede ser entregado a aliviar psicolgica angustia y mejorar su funcionamiento general . [ 43 ] a la neuropata sensoriomotora es la neuropata ms comn y se ha descrito hasta en un 28 % de los pacientes con LES . [ 34 ] con frecuencia se produce en forma dependiente de otras caractersticas de la enfermedad . Otras formas menos frecuentes de neuropata incluyen neuropata craneal , neuropata autonmica , plexopata, mononeuritis multiplex y el sndrome de Guillain- Barr . [ 34 ] La miastenia grave se ha reportado en el LES , pero es poco frecuente . [ 34,44 ] 6 . Curso de Neuropyschiatric Eventos Hay slo un nmero limitado de estudios de seguimiento que evalen LES neuropsiquitrico . [ 4550 ] afectacin del SNC parece tener un pronstico generalmente bueno , con mejora o estabilizacin de los sntomas en la mayora de los pacientes . [ 45 ] La presencia de anticuerpos antifosfolpidos , un mayor nmero de eventos neuropsiquitricos y la atrofia del hipocampo fueron factores pronsticos negativos. [ 45,47 ] la ausencia de anormalidades en la resonancia magntica (RM ) puede sugerir la reversibilidad o estabiliza-cin de manifestaciones neuropsiquitricas , mientras que la presencia de anormalidades de IRM puede ser relacionado con un peor pronstico en el tiempo. [ 47,51 ] Ade-ms , la progresin de la atrofia del hipocampo era un predictor para el deterioro cognitivo progresivo en los estudios de seguimiento . [ 47 ] 7 . Fisiopatologa La razn fundamental para la identificacin de la etiologa y los mecanismos patognicos subyacentes enfermedad neuropsychia tric en el LES es facilitar el desarrollo lgico de terapias apropiadas y eficaces . [34] Los estudios histopatolgicos de los cerebros de los pacientes con LES , con y sin manifestaciones del SNC revelaron una pequea embarcacin predominante de miocardio, con pocos signos de verdadera vasculitis [ 52-55 ] Residente microinfartos , vasos non inflammatory thicken in gof small con proliferacin intimae , oclusin de pequeos vasos y la embolia intracraneal o hemorragia , han demostrado . en pacientes con LES . [ 52-55 ] microvasculopata era antes atribuyen a la deposicin de complejos inmunes , pero los estudios ms recientes ponen de relieve la importancia de la activacin del complemento [ 56,57 ] de acuerdo con estos pequeos cambios en los vasos , por emisin de fotones computarizada tomografa (SPECT ) y los estudios de resonancia magntica sugieren . que tanto la atrofia cerebral y la disfuncin cognitiva en el LES puede estar relacionado con la isquemia cerebral difusa crnica , en lugar de vasculitis cerebral. [ 58,59 ] Althoughs mall vessel vasculopathy is frequently encuentran en resultados de la autopsia , un paralelo entre

estos y CNS sntomas no era siempre evidente , adems , los autoanticuerpos y mediadores inflamatorios pueden estar involucrados en diferente expresin de la enfermedad en el LES neuropsiquitrico [ 60 ] autoanticuerpos dirigidos contra las neuronas , ri - bosomes y protenas de fosfolpidos - asociado se han asociado . con manifestaciones del sistema nervioso central y puede ser producido localmente o cruza la barrera hematoenceflica ( BHE). [ 52,61 ] cada vez es ms claro que la integridad de la acreditacin est involucrado en neuropatologa relacionada con el LES. [ 55 ] los mecanismos que conducen a la disfuncin cerebral en el LES probablemente implicar interacciones anormales - endoteliales de glbulos blancos , permitiendo que las protenas o clulas acceso al SNC . La acreditacin de fuga puede ser estimulada por citocinas proinflamatorias o autoanticuerpos que regulan al alza la expresin de protenas de adhesin sobre las clulas endoteliales , facilitando la entrada de linfocitos en el SNC . [ 62 ] niveles sricos solubles de entre - molcula de adhesin celular 1 con aumento de actividad de la enfermedad LES y normalizar con la enfermedad remisin , fortaleciendo la hiptesis de que las clulas endoteliales activadas y la falta de integridad de la acreditacin puede ser un requisito esencial para el LES neuropsiquitrico . [ 62-65 ] Varios estudios han analizado el papel de los procesos inflamatorios en neuropsiquitricos LES. Las interleuquinas (ILS ) , se ha demostrado que los factores de necrosis tumoral y la metaloproteinasa debe aumentar en el LCR en pacientes con manifestaciones del SNC e incluso asociado con algunas manifestaciones clnicas especficas y resultados de la RM . [ 66-69 ] Entre las citoquinas reportados , IL - 6 ha sido . demostrado que tiene la asociacin positiva ms fuerte con LES neuropsiquitricos y se inform a ser elevados en la ausencia de acreditacin daos [ 70 ] CSF IL- 6 podra ser una medida eficaz en el diagnstico de psicosis lpica , sin embargo , la exclusin de enfermedades infecciosas meningoencepha - litis y es necesaria la enfermedad cerebrovascular. [ 71 ] La produccin de autoanticuerpos es una caracterstica clave servido - ob en el LES . Anticuerpos - cerebro reactiva se han identificado en el suero de pacientes con LES , sin embargo , los antgenos especficos que son reconocidos por estos anticuerpos no se han identificado todava y su funcionalidad no se conoce [ 72 ] Los anticuerpos antifosfolpidos se asocian con both thrombosis and microvascular dysfunction [ 73 ] . . Efectos sobre las plaquetas , protenas de coagulacin y endoteliales clulas, incluyendo el factor tisular regulacin positiva, se han atribuido a los anticuerpos antifosfolpidos . [ 73,74 ] La mayora de la evidencia a favor de un mecanismo protrombtico que amplifica trombosis en ciertos entornos . La incidencia de anticuerpos antiphos - pholipid se inform a ser mayor en los pacientes con LES con convulsiones , derrame cerebral, mielopata transversal aguda y disfuncin cognitiva en comparacin con la incidencia general de anticuerpos antiphos - pholipid en el LES . [ 31,73-76 ] Antiphos - pholipid trombosis inducida por anticuerpos ha sido previamente [ 76 ] propuesto como patognico meca ismo que subyace al desarrollo de la mielopata transversa aguda Tal trombosis podra explicar el predominio de mielopata transversa aguda en la columna torcica , donde el tronco arterial longitudinal es considerablemente menor . en comparacin con las regiones cervicales y lumbares . Sin embargo , no hay ensayos controlados que evalen el papel de los anticuerpos antiphos pholipid en pacientes con LES presente -cin con mielopata transversa aguda u otras manifestaciones neuropsiquitricas. [ 76 ] Los anticuerpos anti-ribosomales P se encuentran hasta en el 25 % de los pacientes con LES . Aunque la asociacin con trastornos neuropsiquitricos LES es an controversial , algunos autores han encontrado una correlacin con la psicosis y la depresin. [ 77-83 ] Adems, ms recientemente , una asociacin entre la funcin ol- fbrica anormales y anticuerpos anti-ribosomales P ha sido demostrado . [ 18 ] en este estudio se ha demostrado que

la inyeccin intra - cerebra - ventricular de P anti- ribosomal humano induce un comporta-miento similar a la depresin en ratones , acompaado de capacidades deterioro del olfato . [ 18 ] sin embargo , este estudio no se ha replicado todava. Los anticuerpos anti - neuronales han demostrado inducir dficits de memoria , convulsiones y cambios - Neuropathol ogical en modelos animales . [ 84,85 ] En los pacientes con LES , la presencia de anticuerpos anti - neuronales se ha aumentado en pacientes con manifestaciones neuropsiquitricas , aunque no hay manifestaciones clnicas y sin especificidad diagnstica pudieron ser identificados. [ 34 ] Los receptores NMDA ( NMDAR ) , NR2A y NR2B , han demostrado que se producen en pacientes con manifestaciones neuropsiquitricas y parecen tener una consecuencia funcional que conduce a la lesin neuronal . NMDAR son receptores para el neurotransmisor glutamato , el principal excitatorio neurotransmisor en el cerebro y crticamente im -portante para muchas funciones del cerebro. [ 72 ] El ARN mensajero NR2A tiene niveles superiores de la corteza cerebral , el hipocampo y el cerebelo y se encuentra ampliamente distribuida en el cerebro, mientras que el NR2B tran -script est presente de forma selectiva en el cerebro anterior , con niveles ms altos de expresin se encuentra en la corteza cerebral , hipocampo, tabique , caudado- putamen y el bulbo olfatorio . [ 72,86 ] anti- cuerpos anti - NMDAR mediar en la muerte celular apopttica de las neuronas in vitro e in vivo . [ 87 ] Muchos estudios han intentado correlacionar la presencia de estos anticuerpos en el suero con los aspectos de la LES neuropsiquitrico . [ 72 ] Aunque los anticuerpos NMDAR han sido ampliamente estudiado en pacientes con LES pero existen diferencias de re-sultados . Dos estudios transversales encontraron correlaciones de anticuerpos NMDAR suero con impairmentanddepression cognitivas, [ 88,89 ] andanotherstudy reportaron una asociacin con la disminucin del volumen de la amgdala , [ 90 ], pero otros estudios no han encontrado correlaciones. [ 91-93 ] Los estudios de anlisis anticuerpos NMDAR en el LCR han reportado resultados ms prometedores. Anticuerpos NMDAR CSF han sido asociados con LES neuropsiquitrico difusa. [ 94 ] Por otra parte , los ttulos de LCR correlacionan con la severidad de los sntomas. [ 94,95 ] Un estudio de seguimiento de anlisis de anticuerpos anti- NMDAR de serie en el LCR mostr una disminu-cin , pero no es un aclaramiento total de LCR anticuerpos antiNMDAR . [ 96 ] Por lo tanto , los anticuerpos pueden estar continuamente presente en el LCR de pacientes con Salida enfermedad del SNC clnicamente evidente. Este hallazgo podra explicar por qu algunos pacientes presentan - en sidious manifestaciones de la enfermedad y otros cambios incognitivefunctionandmood , evenintheabsence de manifestaciones clnicas agudas del SNC. [ 72,96 ] Dos estudios investigaron el papel de los anticuerpos anti- endoteliales en el SNC LES y encontraron una mayor prevalencia y el nivel en pacientes con manifestaciones neuropsiquitricas . Los resultados de estos estudios sugieren una relacin entre anticuerpos anti - endo - endotelial y un origen biolgico de las manifestaciones neuropsiquitricos . [ 97,98 ] niveles de protena de suero de S100B tambin se han demostrado ser aumentado en pacientes con LES neuropsiquitricos . Niveles de S100B fueron significativamente mayores en los pacientes con sndromes neuropsiquitricos definidas que en los controles sanos y pacientes con LES no neuropsiquitricos , lo que refleja la presencia de continuar dao neurolgico , y puede ser una prueba til para el diagnstico de trastornos neuropsiquitricos LES, particular-mente en las formas agudas . [ 99100 ] Los ganglisidos son una familia de sialilados glico- esfingolpidos expresa en la cara externa de la membrana plasmtica y son particularmente abundantes en el sistema nervioso. [ 80 ] La presencia de anticuerpos IgM e IgG M1 anti-ganglisidos suero se ha asociado con manifestaciones neuropsiquitricas en pacientes adultos y peditricos con LES . [

80101 ] El momento de la investigacin es un importante as-pecto de neuropsiquitricos LES estudios , ya que se realizaron la mayora de los estudios histopatolgicos meses o aos despus de los sntomas iniciales. Por lo tanto , no est claro si un mecanismo o varios mecanismos son responsables de estos sntomas complejos de . [ 102 ] La exclusin estricta de los pacientes con aetiologiesofCNSdamageotherthanSLEdisease , adems del anlisis de manifesta-ciones individuales , puede proporcionar una ms homognea poblacin clnica y puede favorecer la elucidacin de un mecanismo - PA thological involucrados en el SNC -hombre ifestations de LES. 8 . diagnstico El primer paso en el tratamiento de un paciente con SLE que se presenta con un evento neuropsiquitrico es para determinar si el evento puede ser convincente atribuye a LES , una complicacin de la enfermedad o su tratamiento , o si refleja una enfermedad coincidencia. Esto se logra en gran parte por un proceso de exclusin , dada la ausencia de un patrn oro de diagnstico para la mayora de las manifestaciones neuro- psiquitricas que ocurren inSLE . Por lo tanto , el diagnstico correcto se deriva de una anal -lisis cuidadoso de los datos de laboratorio , y de formacin de imgenes clnicas sobre una base de caso por caso [ 34 ] El espectro de las pruebas de diagnstico disponibles consiste en lo siguiente : . [ 60 ] ? descartar la infeccin (por ejemplo, glbulos blancos anal -sis , cultivo de orina, anlisis del LCR , la radiografa de trax ); ? excluir anormalidades metablicas ( por ejemplo, diabetes mellitus , insuficiencia renal ); ? excluir otras enfermedades sistmicas ( por ejemplo, VIH , hepatitis B y C , endocarditis bacteriana) ; ? investigacin de laboratorio para la actividad de la enfermedad ( por ejemplo, hemograma completo, sedimento urinario anlisis , complemento y eritrocitos tasa de sedimentacin ); ? identificar y tratar los factores agravantes ( por ejemplo, hipertensin, alteraciones metablicas ); ? Anlisis de anticuerpos ( por ejemplo, antifosfolpido , - anti-ADN de doble cadena , anti ribosmico - P y anti - NMDAR 2 ) ; ? Investigacin Neuroimagen ( estructura y funcin del cerebro ) . Es importante recordar, sin embargo , que aproximadamente el 40 % de los trastornos neuropsiquitricos LES es secundaria a causas no relacionadas con el LES. [ 13 ] Ade-ms , los factores agravantes deben ser identificados y tratados adecuadamente (figura 1 ) . No existe una sola prueba de diagnstico que es sensi - tiva y specificfor manifestaciones neuropsiquitricas relacionadas con el LES. La evaluacin de los pacientes individuales se basa en la evaluacin neurolgica y reuma dermatolgica clnica , pruebas inmunoserolgicos , las imgenes cerebrales y psiquitricos y evaluacin neuropsicolgicas - psicolgica . [ 9 ] El enfoque difiere de acuerdo a la presencia de afectacin focal o difusa del SNC [ 60 ] (figura 1 ) . En los pacientes con manifestaciones focales , eventos secundarios a la aterosclerosis tienen que ser excluidos y los anticuerpos antifosfolpidos (como anticardiolipina [ aCL ], glicoprotena anti- b2 1 y el lupus anticoagulante [ LA] ) tiene que ser investigado. Si neuroimagen sugiere una naturaleza isqumica, el paciente debe ser tratado de forma similar a los pacientes isqumicos no LES. Inpatientswithdiffusemanifestations , alteraciones infecciosas y metablicas tienen que ser excluidos . Aunque no existe un consenso , los anticuerpos del LCR pueden ayudar al diagnstico en pacientes sin LES establecido . 8.1 Investigaciones Clnicas y de Laboratorio Infeccin del SNC siempre debe ser excluido por los exmenes de LCR . Anormalidades no especficas pueden encontrarse en el LCR de 33 % de los pacientes con LES neuropsiquitricos

leves e incluyen niveles elevados de protena pleocy - tosis y . [ 103 ] La utilidad clnica de la medicin de anticuerpos en LCR , citocinas y los biomarcadores de dao neurolgico sigue siendo un tema de la investigacin . [ 34104 ] Al considerar autoanticuerpos circulantes, aquellos que son ms probabilidades de proporcionar el mayor rendimiento diagnstico son anticuerpos antifosfolpidos suero. El valor de la medicin de anticuerpos anti-ribosomales P sigue siendo incierto , dados los resultados contradictorios hasta la fecha . El papel de los anticuerpos antiNMDAR en el LES neuropsiquitrico es actualmente desconocido. [ 5 ] 8.2 Neuroimagen En el LES , ambos mtodos de neuroimagen estructurales y funcionales pueden ser tiles para determinar anomalas del SNC . La tomografa craneal puede ser la tcnica preferida en varios centros para el diagnstico de anomalas estructurales gruesas, tales como infartos , hemorragias , tumores y abscesos. Sin embargo , la RM ha sustituido en gran medida tomografa craneal , debido a la excelente contraste de los tejidos blandos se observa con la RM y la capacidad de adquirir imgenes multiplanares . [ 105 ] A pesar de que las anormalidades de MRI se pueden encontrar en 19-70 % de los pacientes con LES , su clnica importancia en el diagnstico de trastornos neuropsiquitricos LES tiene todava que se determine , porque pueden producirse estas anormalidades tanto en pacientes con y sin manifestaciones del SNC . [ 5 ] atrofia global y regional se describe en el 6-12 % de los pacientes con LES , dependiendo de que pa - ER lineal o mediciones volumtricas nos llen - AP . [ 105106 ] Edad , actividad de la enfermedad , la presencia de la historia pasada de las manifestaciones del SNC y el uso de los corticosteroides han sido asociados con la ocurrencia de la atrofia . [ 106107 ] LES lesiones de sustancia blanca han sido con frecuencia de- tectedin pacientes , butmayoccurinbothsymp - tomtica y pacientes asintomticos . Aunque estas lesiones de sustancia blanca se consideran a menudo inespecficos, que pueden atribuirse a la edad, la hipertensin , la duracin de la enfermedad , la enfermedad de los pequeos vasos y la presencia de manifestaciones neuropsiquitricas . [ 108 ] En presencia de lesiones mayores , el diagnstico diferencial con la esclerosis mltiple es obligatorio. [ 105 ] Por lo tanto , en el contexto de LES, estas lesiones son consecuencias probables de dao en el SNC y no meros hallazgos incidentales . Los pacientes con LES neuropsiquitrico agudo a menudo tienen MRI normal. [ 109 ] lesiones de atrofia cerebral y la sustancia blanca son ms consistentes con el dao cerebral de la enfermedad activa. [ 47 107 ] de imagen de transferencia de magnetizacin es especialmente adecuado para la deteccin y cuantificacin del dao cerebral difuso , [ 110,111 ], pero su utilidad en la prctica clnica ha an por determinar. Imgenes de difusin ponderada y la resonancia magntica de perfusin son muy eficaces en la deteccin de hiperagudo y lesin cerebral sub - aguda , en particular la isquemia aguda despus del accidente cerebrovascular . [ 105112 ] resonancia magntica angiografa permite la visualizacin del flujo sanguneo cerebral , aunque no es ptima para visualizacin del flujo en los vasos de pequeo calibre , que son los que participan principalmente en el LES neuropsiquitrico . [ 113 ] los estudios funcionales se pueden realizar utilizando diferentes mtodos. La tomografa por emisin de positrones es sensible , pero consideraciones prcticas limitan su aplicabilidad. [ 5 ] SPECT pro - porciona anlisis semicuantitativo del flujo sanguneo cere - bral regional y el metabolismo y ha mostrado hipoperfusin difusa en pacientes con activa neuropsiquitricos LES. [ 58 ] por resonancia

magntica Spectro - SCOPY permite la identificacin y cuantificacin de los metabolitos cerebrales , que reflejan la cantidad y la integridad de las clulas neuronales . Varios estudios ob - sirven que las manifestaciones del SNC en el LES son como asocia con una reduccin de N-acetil aspartato / creatineratiosand N-acetylaspartate/cholineratios , no slo en las lesiones , pero tambin en la sustancia blanca de apariencia normal cuando se compara con controles sanos , apoyando la hiptesis del dao neuronal en el LES . [ 59105 ] 9 . Estrategias teraputicas Debido a la complejidad de la enfermedad y la variabilidad en las manifestaciones clnicas , junto con su patognesis incierta y la falta de marcadores de actividad de la enfermedad , el tratamiento de trastornos neuropsiquitricos LES ha permanecido relativamente emprica . [ 114 ] En pacientes con LES que se presentan con manifestaciones neuropsiquitricas , el primer paso es para identificar y tratar los factores agravantes , como la hipertensin , infecciones, alteraciones metablicas o los efectos adversos de los medicamentos . Tratamiento sintomtico debe ser considerado en su caso, incluyendo antiepilptico , medicamentos antidepresivos o antipsicticos [ 11 ] (tabla I). Los pacientes con enfermedad neuropsiquitrica leve pueden ser tratados de forma conservadora - incluso, en algunos casos , no se trata en absoluto - . , Ya que parece que muchos de estos casos son espontneamente reversible [ 115 ] Los pacientes con manifestaciones difusas leves, tales como la ansiedad y la depresin pueden beneficiarse de nico tratamiento sintomtico . A menudo es difcil determinar si la ansiedad / depresin se debe a LES o simplemente relacionado con tener una enfermedad debilitante crnica. [ 115 ] El tratamiento antiepilptico a largo plazo puede ser consideraron para su convulsiones recurrentes . La presencia de anticuerpos antifosfolpidos positivos , electroencefalografa anormal y / o resonancia magntica son marcadores para las convulsiones recurrentes. [ 31 ] Si se piensa que las convulsiones de nueva aparicin para reflejar un evento inflamatorio agudo o si existe un brote de lupus concomitante , los corticosteroides solos o en combinacin con inmunosupresores la terapia puede ser considerado. [ 11 ] No hay evidencia que sugiera que estableci el LES es ag - gravated por el uso de medicamentos antiepilpticos , a pesar de que estos agentes pueden ocasionalmente causar lupus inducido por frmacos. Sin embargo , patientsneedto ser monitoreados estrechamente para determinar posibles efectos adversos hematolgicos, supresin de la mdula sea , las erupciones y la hepatotoxicidad inducida por frmacos. [ 115 ] A pesar de que la mayora de los dolores de cabeza no son claramente at- contribuyeron a la LES , en algunos casos, pueden sugerir la patologa cerebral . En ausencia de alto riesgo rasgos de la historia ( inicio explosivo, fuerte dolor de cabeza , la edad> 50 aos, la fiebre o infeccin concomitante , la inmunosupresin , los anticuerpos antifosfolpidos / sndrome antifosfolpido o el uso de anticoagulantes ) y el examen fsico (neurolgico focal signos , nivel de conciencia , meningismo y abierta lupus ac -tividad disminuyeron ) , dolor de cabeza solo en un paciente con LES no requiere investigacin adicional ms all de la evaluacin necesaria para un individuo sin LES. [ 11,30 ] el tratamiento del LES neuropsiquitrico es principalmente emprica y corticosteroides solos , o en combinacin con otros inmunomoduladores (incluyendo cyclophospamide , azatioprina , micofenolato de micofenolato y metotrexato ) , han demostrado una mejora variable a travs de la remisin completa . [ 114,116,117 ] hasta la fecha , no hay una sola , aleatorizado , controlado , ensayo clnico para el LES neuropsiquitrico . [ 116 ] En este estudio, el uso a largo plazo de la ciclofosfamida y

metilprednisolona mostr una mejor teraputica de control global de las manifestaciones relacionadas con el SLE neurolgicos (convulsiones refractarias, neu - perifrica y craneal ropathy , mielopata transversa aguda y neuritis ptica ) de metilprednisolona intravenosa sola. [ 116 ] A pesar de que el enfoque de la terapia con corticosteroides para el lupus del SNC sigue siendo en gran medida emprico , los corticoides continan representando el tratamiento de primera lnea para el LES neuropsiquitrico . [ 118 ] High - dosis de prednisolona oral 1 - 2mg / kg / da o metilprednisolona intravenosa 0,5 -1g / da durante 3 das , seguido por prednisona oral, estn indicados para las manifestaciones del SNC graves agudas. [ 115118119 ] Los corticoesteroides tambin han mostrado eficacia en neuro leve - . sntomas psiquitricos y LES inactivo , que muestra que la mejora en la cognicin y el estado de nimo pueden ser observados con dosis relativamente bajas de corticoesteroides ( 0.5mg/kg/day ) [ 111 ] los corticosteroides tambin se han utilizado para el tratamiento de la meningitis asptica y la psicosis no responde al tratamiento antipsictico . [ 115120 ] adems, los corticosteroides por va intratecal puede tambin ser una opcin en los pacientes con afectacin difusa severa y sin corticosteroidadministration volver a sponsetosystemic . [ 121 ] El uso de ciclofosfamida intravenosa se recomienda actualmente para los sistemas CNS aguda grave enfermedad en pacientes refractarios a los corticoides o deseado dE cuando un efecto ahorrador de corticosteroides est . [ 115,116,119,121-123 ] Hay un ensayo controlado [ 123 ] y un ensayo controlado aleatorizado , , clnica [ 116 ] para apoyar el rgimen teraputico con ciclofosfamida . Adems , estudios en animales han demostrado que la inmunosupresin con ciclofosfamida previene la atrofia neuronal , reduce los niveles de autoanticuerpos y atena los leucocitos en el cerebro al tiempo que mejora las anomalas de comportamiento . [ 124 ] Ms recientemente , un estudio de resonancia magntica ha demostrado que previene la ciclofosfamida CER - atrofia ebral en pacientes con LES . [ 125 ] la plasmafresis es til para eliminar los anticuerpos libres, componentes del complemento y complejos inmunes circulantes . [ 115 ] Una mejor respuesta se ob - sirve en pacientes con actividad de la enfermedad severa , refractarios a los corticoides y ciclofosfamida terapia, y con los ms altos niveles de complejos inmunes circulantes . [ 115 ] La eficacia de la plasmafresis es anecdtica y no hay estudios controlados que confirmen su eficacia. Terapia de combinacin con sincronizado plasmapher -tesis y posterior ciclofosfamida en grave LES ha sido propuesto por algunos autores ; . Sin embargo , se observaron mayores tasas de infecciones fatales [ 126 ] La inmunoglobulina intravenosa ( IgIV ) ha demostrado ser til en el tratamiento de la neuropata perifrica , la miastenia gravis , la esclerosis mltiple y sndrome de Guillain - Barre ' , si asocia con SLE o no . Adems , hay informes de que el xito del tratamiento con IgIV en , difusa , enfermedad grave y aguda del SNC y la psicosis , aunque ningn ensayo controlado aleatorio que est disponible. [ 126-130 ] La administracin intratecal de metotrexato puede ser una opcin de tratamiento para los trastornos neuropsiquitricos LES en pacientes . [ 131132 ] Los efectos adversos no responde a la terapia con corticosteroides convencionales incluyendo picazn sensacin de extremidades inferiores , dolor de cabeza y la incontinencia fueron leves y transitorios , sin embargo , son necesarios ms estudios [ 115 ] Informes utilizando azatioprina en neuropsychia tric LES tienen . efectos beneficiosos que se muestran , especialmente en pacientes incapaces de tolerar ciclofosfamida . [ 117118 ] el micofenolato de mofetilo tambin ha sido utilizado en el tratamiento de LES neuropsiquitrico . La mejora clnica y de imagen fue reportado en ms de dos tercios de los pacientes con micofenolato mofetil 1g/da . [ 133 ] El rituximab ( un anti- cuerpo monoclonal anti -CD20 ) se ha reportado para mejorar

neuropsicolgicas - psiquitrica LES, confusional especialmente agudo estado , cognitivedysfunction , psychosisandseizures , andto reducir la puntuacin LES ndice de Actividad de la Enfermedad . [ 134135 ] Rituximab es un anticuerpo de ratn monoclonal quimrico / humano que se une al antgeno CD20 que se expresa en la superficie de las clulas B de la clula pre-B a travs de las etapas de clulas B de memoria . Es importante destacar que , CD20 no se expresa en precursores de clulas B o clulas de plasma . Debido a la funcin - puta tiva de las clulas B en la patogenia del LES , rituximab fue visto como una opcin de tratamiento atractiva para el LES. El tratamiento con rituximab en rpido agotamiento de las clulas B . Varios estudios no controlados sugieren - ficial bene que rituximab puede ser a travs de una amplia gama de manifestaciones de LES, incluyendo nefritis lpica. [ 134 ] Sin embargo , hasta la fecha , los ensayos controlados no han demostrado estos beneficios. [ 136 ] Hay buenos datos de seguridad , como rituximab se ha utilizado desde la dcada de 1990 en los pacientes con linfoma y desde 2002 en el LES . [ 137 ] Las tasas de eventos adversos en el LES son comparables a Placebo - . siendo las nicas diferencias leucopenia ( 12,3 % frente a 4,2 % ) , neutropenia ( 5,5 % frente a 1,4 % ) y la hipotensin ( 11 % frente a 4,2 % ) [ 138 ] Sin embargo , los efectos raros pero seriousadverse incluyen reacciones similares a la enfermedad del suero , del tumor El sndrome de lisis y la leucoencefalopata multifocal progresiva. Este ltimo ser - dijo una preocupacin en 2006, cuando los pacientes tratados con rituximab desarrollaron esta enfermedad progresiva desmielinizacin NATing SNC causada por la reactivacin del virus JC. [ 139 ] El tratamiento agudo del ictus o AIT SLE es similar a la de la poblacin general. Una consulta especializada de carrera es necesario identificar a los pacientes que son candidatos para trombosis bolytic o terapia quirrgica ; menos que est contraindicado , la aspirina debe ser iniciado . La prevencin secundaria incluye un control estricto de los factores de riesgo cardiovascular , el tratamiento antiplaquetario y la endarterectoma carotdea cuando est indicado. La actividad del lupus generalizado puede ser controlada con corticosteroides y / o la terapia inmunosupresora . [ 30 ] Se recomienda la terapia de anticoagulacin para el LES neuropsiquitricos relacionados con anticuerpos antifosfolpidos , sobre todo para la enfermedad cerebrovascular trombtico. La anticoagulacin puede ser superior al tratamiento antiplaquetario para la prevencin secundaria de eventos arteriales ( incluido el accidente cerebrovascular ) en el sndrome de anticuerpos - antiphospho lpidos. [ 140141 ] Esta terapia tambin se ha utilizado en la neuropata ptica isqumica - antifosfolpido asociado y la corea , as como en la mielitis transversa aguda (ATM ) refractaria al tratamiento inmunosupresor , con buenos resultados (tasas de respuesta del 50-60 % ) . [ 141 ] los ttulos y persistencia de anticuerpos antifosfolpidos y los hallazgos en la exploracin de resonancia magntica del cerebro son de gran importancia a la hora de decidir sobre tratamiento anticoagulante. Tratamiento mnimo requiere tratamiento antiplaquetario como medida profilctica , pero la anticoagulacin a largo plazo con warfarina puede estar indicado si se han producido eventos trombticos previos. En - intensivo tratamiento con warfarina con una relacin normalizada internacional objetivo del 3 parece ser el tratamiento antitrombtico ms eficaz en el sndrome - antiphospholipid