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HIPERTENSIN ARTERIAL Y DISLIPIDEMIA: PUEDE LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAVORECER EL DESARROLLO DE PRESIN ARTERIAL ELEVADA?
Dr. Rodrigo Tagle V.(1), Dra. Mnica Acevedo B. (2)

INTRODUCCIN En el mundo moderno, tanto en pases desarrollados como en vas de desarrollo, los principales factores de riesgo de mortalidad son la hipertensin arterial, el tabaquismo y el colesterol elevado, segn estudios de la Organizacin Mundial de la Salud OMS (1). (Figura 1) En los ltimos aos, han aparecido numerosos estudios epidemiolgicos que sugieren que la elevacin del colesterol pudiese anteceder al desarrollo de hipertensin arterial y/o que la dislipidemia ya se encuentra presente en etapas precoces de la hipertensin arterial. Una de las primeras observaciones relacionadas a la hipertensin arterial en el estudio de Framingham fue que este factor, la hipertensin, estaba frecuentemente asociada a otras condiciones de riesgo, los ahora conocidos como factores de riesgos cardiovasculares tradicionales en aquellos individuos que durante el seguimiento presentaron eventos cardiovasculares y cerebrovasculares.

Figura 1. Factores de mortalidad en el mundo (adaptado de Ezzati et al. Lancet. 2002; 360: 13471360).

estudios clnicos, estudios longitudinales sin intervencin y estudios de prevalencia poblacional. En primer lugar, en la mayora de los estudios clnicos randomizados en pacientes hipertensos, lo habitual es que los pacientes enrolados sean mayores de 55 aos y presenten ms de un factor de riesgo cardiovascular. En estos estudios, en general, la dislipidemia est presente en al menos un 50% de ellos, como se observ en el estudio de poblacin europea International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment INSIGHT (2). (Figura 2)

ASOCIACIN EPIDEMIOLGICA ENTRE HIPERTENSIN ARTERIAL Y DISLIPIDEMIA La relacin entre estos 2 factores de riesgo cardiovascular ha sido analizada con 74

En relacin a estudios de hipertensin en etapas iniciales, como el estudio Trial of Preventing Hypertension Study (TROPHY) (3), en el cual se evalu a la poblacin de los Estados Unidos con presin arterial normal alta definida segn la clasificacin del Sptimo Reporte del Joint National Committee (JNC7) (4), se observ que la dislipidemia (definida como una elevacin del colesterol total > 180 mgr/dL) estaba presente en un 50% de los sujetos en la evaluacin basal. (Figura 3) En forma similar, en el estudio poblacional Tecumseh, que se realiz en la dcada de los 80 en esa localidad del estado de Michigan

(1) Profesor Auxiliar, Departamento de Nefrologa (2) Profesor Auxiliar, Departamento de Enfermedades Cardiovasculares Correspondencia : rtagle@med.puc.cl

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prospectivo con seguimiento de hasta 18 aos de 3110 mdicos hombres en Estados Unidos, demostr que niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL y la razn colesterol total/HDL estaban asociados en forma independiente con un aumento de la incidencia de hipertensin arterial (7). En tercer lugar, si consideramos los valores de la Encuesta Nacional de Salud (8) realizada el ao 2003, existe una prevalencia de hipertensin que aumenta en forma progresiva al aumentar la edad de los sujetos. Un 36% de los hombres y un 30% de las mujeres son hipertensos en la poblacin adulta. En esta encuesta se observ que exista una significativa coexistencia de ambos factores, hipertensin y dislipidemia. Si consideramos rangos de colesterol de entre 200 y 239 mg/dL, estos se presentaron en un 35.8 % de los hipertensos. Con valores de colesterol mayores de 240 mg/dL, un 18.8 % de los sujetos hipertensos tenan el colesterol elevado. (Tabla 3) En forma parecida, en el estudio de Framingham se demostr una incidencia de dislipidemia de un 30% en los hipertensos. Esta incidencia aumentaba segn el estadio de la hipertensin tanto en hombres como en mujeres (9).

Figura 2. Estudio Insight: Caractersticas basales (adaptado de Brown et al. Lancet 2000; 56: 36672)

Figura 3. Estudio Trophy: Caractersticas basales (adaptado de JAMA. 2003; 2560 - 2572)

en Estados Unidos, se estudi la evolucin y caractersticas de la hipertensin arterial en una poblacin de 946 jvenes de entre 18 a 38 aos considerada inicialmente como sana. Se observ que aquellos que tenan niveles de presin arterial ms elevada, tenan tambin niveles ms elevados de colesterol y triglicridos que aquellos con niveles ms bajos de presin arterial. En este estudio la evolucin a hipertensin crnica fue significativamente mayor en aquellos con presin arterial ms elevada (5). Posteriormente, muchos otros estudios han corroborado que aquellos sujetos con presin normal alta son los que tienen mayor riesgo de transformarse en

hipertensos crnicos. (Figura 4 y Tabla 1) En estudios poblacionales europeos, como el estudio Bologna en Italia, se estudiaron y siguieron, por ms de 15 aos, a sujetos que tenan presin arterial normal alta y se evaluaron las variables que se relacionaban con la progresin de la presin arterial normal alta a la hipertensin. Los factores ms importantes relacionados con esta progresin fueron el colesterol elevado (> 200 mg/dL) y el nivel de presin arterial sistlica basales (Tabla 2) (6). En concordancia con lo anterior, el estudio Physicians Health Study, estudio

TIENE MAYOR RIESGO CARDIOVASCULAR LA ASOCIACIN DE HIPERTENSIN Y DISLIPIDEMIA? En el primer estudio en que se observ que exista un efecto aditivo en la frecuencia de eventos cardiovasculares con la coexistencia de dislipidemia e hipertensin arterial, fue el estudio Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (10). Al considerar los valores de colesterol total y de presin arterial sistlica, la mortalidad por enfermedad coronaria aumentaba si estos aumentaban. Sin embargo, al asociar ambos factores, la mortalidad por cardiopata coronaria no era una 75

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sumatoria, como era lo esperable, sino que haba un efecto mayor con la combinacin. (Figura 5)

EXISTEN BASES FISIOPATOLGICAS QUE EXPLIQUEN EL MAYOR RIESGO CARDIOVASCULAR EN PRESENCIA DE ESTA ASOCIACIN? La primera pregunta que debe analizarse es si la presin arterial elevada ocasiona un mayor riesgo de aterosclerosis en presencia de un medio hipercolesterolmico. La primera evidencia sobre el impacto de la presin arterial en el territorio arterial proviene de observaciones de tipo anatomopatolgico. Como ejemplo, se ha observado que a pesar de que la sangre que circula por el territorio pulmonar tiene igual contenido en colesterol, lipoprotenas y triglicridos que la sangre arterial, no existe desarrollo de ateroesclerosis en las arterias pulmonares, an con dislipidemia significativa. La circulacin pulmonar tiene rangos de presiones muy inferiores a las de la circulacin sistmica (20% de la circulacin arterial). As mismo, no se produce acumulacin de colesterol en las venas, como tampoco esclerosis de stas en presencia de un medio hiperlipmico. Tambin, la magnitud de la presin en el sistema venoso sistmico no es ms de un 10% que la del sistema arterial. Por otro lado, es conocido que al utilizar un segmento de una vena en un bypass aortocoronario, la vena se arterializa y tiene alto riesgo de desarrollar aterosclerosis dentro de los prximos 10 aos. Esas venas pasan a estar expuestas a presiones sistmicas. En este mismo sentido, diversos estudios anatomopatolgicos han demostrado que las placas aterosclerticas son ms frecuentes en las bifurcaciones arteriales, que corresponden a las reas dnde la presin ejerce un mayor efecto como fuerza de cizalla. (Figura 6)

Figura 4. Estudio Tecumseh. Caractersticas basales de normotensos y futuros hipertensos (adaptado de Julius S. JAMA. 1990; 264 (3): 354-8)

Tabla1. ESTUDIO TECUMSEH: CARACTERSTICAS BASALES.

Normotensos (n=822) Colesterol total (mg/dl) HDL (mg/dl) Triglicridos (mg/dl) Insulinemia (uU/dl) Glicemia (mg/dl) 187 43 95 12 92

Futuros Hipertensos (n=124) 190 40 135 18 95

Valor p

<0.0001 <0.001 <0.0001 <0.0001 <0.001

Tabla 2. ESTUDIO BOLOGNA: FACTORES RELACIONADOS AL DESARROLLO DE HIPERTENSIN (adaptado Borghi C. et al. J Hypertens 2004; 22(2): 265-272)

Variable Edad > 30 aos Genero Masculino Historia familiar de HTA Hiperreactividad al estrs Colesterol (>200 mg/dl) Presin arterial sistlica >135 mmHg Presin arterial diastlica >85 mmHg

Valor P <0.01 0.886 0.169 <0.05 <0.0001 <0.01 0.237

Razn de Disparidad 1.8 0.92 1.78 2.1 3.4 1.8 1.4

95% IC 1.2 3.5 0.28 3.1 0.78 4.03 1.8 7.3 1.7 6.5 1.2 5.5 0.89 3.7

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Tabla 3. PREVALENCIA DE FACTORES DE RIESGO EN NORMOTENSOS E HIPERTENSOS, CHILE 2003.

PA normal Factor de riesgo Tabaquismo Col 200 239 Col >240 IMC 25 29 IMC < 30 Sedentarismo Proteinuria % 48.5 16.7 7.1 35.4 16.2 87.4 12.1

Hipertensos % 28.5 35.8 18.8 42.8 37 93 18.3

Existe tambin evidencia proveniente de investigaciones bsicas, en que han analizado qu pasa con la concentracin de colesterol LDL segn diferentes niveles de presin arterial sistlica. Estas investigaciones han demostrado una diferente penetracin de colesterol LDL marcado en las paredes arteriales segn diferentes niveles de presin arterial sistlica. En estos experimentos se advierte, claramente, que a mayor presin arterial sistlica, aumenta la presencia de colesterol LDL marcado en la ntima (11, 12). (Figuras 7 y 8) Por ltimo, observaciones provenientes de estudios clnicos randomizados como el estudio Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)(13), demostr que los cambios que se producan en el volumen de ateroma, medidos por ecografa intracoronaria, se correlacionaban significativamente con los cambios ocurridos en la presin arterial sistlica (13). (Figura 9)

Diferencias estadsticamente significativas, excepto el sedentarismo

PUEDE LA HIPERCOLESTEROLEMIA PRODUCIR O AGRAVAR LA HIPERTENSIN?

Figura 5. Estudio MRFIT: Efecto aditivo del Colesterol y la presin arterial sistlica sobre el riesgo de muerte coronaria. (adaptado de Neaton JD, et al. Arch Intern Med 1992; 152: 56-64)

En los ltimos aos, se han comenzado a describir los posibles efectos de la hipercolesterolemia en el control de la presin arterial, y hay estudios que muestran que podra participar en el desarrollo y mantencin de la hipertensin a travs de variados mecanismos, desde cambios en la funcin endotelial, en la actividad de los sistemas autonmico y renina angiotensina, hasta modificaciones en la sensibilidad a la sal:

1.FUNCIN ENDOTELIAL La dislipidemia, con niveles elevados de colesterol LDL, crea fundamentalmente una situacin de deficiencia de xido ntrico, principal vasodilatador endotelial. 77

Figura 6. Sitios de aterosclerosis

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Una vez que el colesterol LDL interacta con un radical libre hidroxilo o superxido, se transforma en LDL oxidado, que es capaz de inhibir la produccin de xido ntrico por la xido ntrico sintetasa. Se ha demostrado une correlacin significativa entre los niveles de LDL colesterol y la produccin de xido ntrico (14). (Figura 10) Se ha observado que nios y adultos jvenes hipercolesterolmicos tienen una respuesta exagerada de la presin arterial frente a situaciones de estrs mental o fsico, como un test aritmtico (15, 16). El tratamiento con estatinas en estos nios y adultos jvenes ha demostrado prevenir la elevacin de la presin arterial inducida por un estrs mental, angiotensina II y/o norepinefrina (17). En el estudio AVALON (18) (que estudi la capacitancia vascular de grandes y pequeas arterias en presencia de amlodipino, atorvastatina o la combinacin de ambos), se produjo un cambio significativo en la capacitancia vascular de las pequeas arterias en presencia de la combinacin de ambos frmacos. El efecto potenciador de la combinacin, sin embargo, no fue explicado por la suma de los efectos de ambas drogas por separado. El efecto beneficioso observado fue concordante con el efecto sobre la mejora de la funcin endotelial inducida por las estatinas.

Figura 7. Efecto de la presin arterial sobre el contenido de LDL colesterol en la pared arterial (adaptado de Curmi, et al. Circ Res 1990; 66: 1692)

Figura 8. Efecto de la presin arterial sobre el contenido de LDL en la pared arterial (adaptado de Meyer G. Circulation Res 1996; 79: 532-40)

2. SENSIBILIDAD A LA SAL Se ha demostrado que pareciera existir una relacin entre hipercolesterolemia, la sensibilidad a la sal y los receptores de angiotensina II. Cuando ratas hipercolesterolmicas reciben una dieta rica en sal, aumenta en forma significativa su presin arterial versus las ratas controles no hipercolesterolmicas. Cuando estas mismas ratas hipercolesterolmicas, se pretrataron con una estatina y luego se expusieron a una dieta abundante en sal, el alza en la presin arterial fue 78

Figura 9. Estudio Camelot: Cambios del volumen de ateroma versus cambios en la presin arterial sistlica (adaptado de Nissen et al. JAMA. 2004; 292: 2217 2226)

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Figura 10. Efecto de la concentracin de LDL Colesterol sobre la produccin de Oxido Nitrico (adaptado de Verganini 2000)

significativamente menor en las ratas tratadas con las estatinas que las ratas hipercolesterolmicas no tratadas (19). 3. SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA En estudios, tanto en animales como en humanos, en los que se ha medido la concentracin de receptores de angiotensina II en clulas musculares lisas, se ha demostrado un aumento en la concentracin de los receptores de angiotensina II en las paredes vasculares en aquellos que tenan el colesterol elevado respecto a los que tenan un colesterol normal. Al recibir una estatina, la concentracin de estos receptores disminuy en forma significativa. El efecto de la hipercolesterolemia en el aumento de la expresin de estos receptores de angiotensina II y sus efectos, se ha observado en estudios en cultivos celulares, animales de experimentacin y en humanos (20). 4. SISTEMA NERVIOSO AUTONMICO Los individuos con hipercolesterolemia familiar presentan mayor actividad del

sistema nervioso autonmico simptico, y menor actividad del sistema parasimptico. En otras palabras, presentan un desbalance del sistema autonmico. Este fenmeno se puede revertir al disminuir los niveles de colesterol con una estatina (21). En sntesis, se ha demostrado que la hipercolesterolemia podra contribuir a la progresin de la hipertensin mediante una serie de mecanismos, como son la baja disponibilidad de xido ntrico, mayor actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona, aumento de la sensibilidad a la sal, aumento de la expresin del receptor de angiotensina II y disfuncin endotelial. De esta manera, la hipercolesterolemia podra afectar el control de la presin arterial por diferentes mecanismos hipertensgenos. Su tratamiento agresivo, con dieta y/o con una estatina podran bloquear o atenuar estos mecanismos (22). (Figura 11)

se ha observado una disminucin en la morbilidad y mortalidad cardiovascular tanto en los sujetos hipertensos como no hipertensos tratados con estatinas para reducir el colesterol (Tabla 4). En el nico estudio en que no se ha observado cambio en los eventos cardiovasculares en sujetos hipertensos tratados con estatinas, ha sido el estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) (23). En este estudio de hipertensos de ms > de 55 aos con un factor de riesgo cardiovascular y/o enfermedad cardiovascular clnica, no se demostr un beneficio significativo en aquellos tratados con pravastatina. La explicacin que se ha dado es que en este estudio el descenso de colesterol total y/o LDL fue muy pequeo, menor de un 20%, comparado con aquellos que no recibieron una estatina. En la mayora de los otros estudios, la reduccin del LDL fue mayor al 30%.

EFECTO ANTIHIPERTENSIVO DE LAS ESTATINAS En numerosos estudios se ha observado un efecto de disminucin de la presin arterial de las estatinas. Sin embargo, la magnitud de este efecto es leve, habitualmente no mayor de 6 mmHg en la presin arterial sistlica y 3 mmHg en la presin arterial diastlica (22). La importancia de este efecto deber ser demostrada en nuevos estudios clnicos de eventos. Por otra parte, y aunque existen escasos estudios, tambin se ha observado que en hipertensos de difcil manejo que tienen una dislipidemia asociada, se facilita el control de su hipertensin al tratarse su dislipidemia (24). An no queda claro si el efecto hipotensor de las estatinas es o no independiente del efecto sobre los niveles de colesterol (25). (Figura 12) En un metanlisis sobre el efecto de las estatinas en la presin arterial, que incluy 20 estudios randomizados, con un total de 79

ES BENEFICIOSO TRATAR LA DISLIPIDEMIA EN LOS HIPERTENSOS? En los diferentes estudios clnicos randomizados de pacientes con dislipidemia,

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Tabla 4. ESTUDIOS CLNICOS CON ESTATINAS

Estudio 4S Care LIPID GREACE HPS PROSPER AFCAPS/TexCAPS

Nmero de Hipertensos 1154 1774 3758 686 10594 2212 1445

Objetivo Primario -37% -23% -15% -48% -20% -15% -39%

Nmero de NO Hipertensos 4444 4159 9014 1600 20536 5804 6605

Objetivo Primario -34% -24% -24% -51% -24% -15% -37%

828 pacientes en los cuales no se modific el tratamiento antihipertensivo, se demostr que, aunque pequeo, el efecto hipotensor de las estatinas era estadsticamente significativo. Se observ una tendencia de que a mayor nivel de presin arterial, era mayor el efecto de las estatinas sobre la disminucin de la presin arterial (P=0.066 para presin arterial sistlica y P=0.023 para presin arterial diastlica). La respuesta antihipertensiva a las estatinas no se relacion ni a la edad ni a los cambios en los niveles de colesterol (26).

CONCLUSIONES La coexistencia de hipertensin arterial y dislipidemia son cada da ms frecuentes. Estos dos factores de riesgo de ateroesclerosis parecen potenciarse entre s en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular aterosclertica. Investigaciones recientes permiten plantear que la dislipidemia puede favorecer el desarrollo de hipertensin arterial, y que su tratamiento puede mejorar el control de sta. La pesquisa precoz y el tratamiento agresivo de ambos factores podran tener un impacto significativo a nivel poblacional.

Figura 11. Efectos globales de la hipercolesterolemia en la presin arterial

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