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OFICINA ESPAOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Nmero de publicacin: 51 Int. Cl.7: A61K

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ESPAA

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TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA

86 Nmero de solicitud europea: 00650026 .8 86 Fecha de presentacin: 06.04.2000 87 Nmero de publicacin de la solicitud: 1044681 87 Fecha de publicacin de la solicitud: 18.10.2000

T3

54 Ttulo: Formulacin de carbamazepina de liberacin prolongada.

30 Prioridad: 15.04.1999 US 292609

73 Titular/es: Taro Pharmaceutical Industries Ltd.

Beit Merkazim, P.O. Box 2043 Herzlia Pituach 48120, IL

45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:

72 Inventor/es: Licht, Daniela;

16.09.2005

Zholkovsky, Marina; Kaplan, Roman; Friedman, Michael; Yacobi, Abraham; Golander, Yechiel; Moros, Dan y Levitt, Barrie
74 Agente: Arpe Fernndez, Manuel

45 Fecha de la publicacin del folleto de la patente:

16.09.2005

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Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, de
la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo se considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 del Convenio sobre concesin de Patentes Europeas).
Venta de fascculos: Ocina Espaola de Patentes y Marcas. C/Panam, 1 28036 Madrid

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DESCRIPCIN Formulacin de carbamazepina de liberacin prolongada.
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Antecedentes y mbito de la invencin La presente invencin hace referencia a una preparacin farmacutica de liberacin prolongada en forma de comprimidos cuyo ingrediente activo es un medicamento anti-convulsivo, preferiblemente carbamazepina.

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Los ataques causados por epilepsia requieren una terapia a largo plazo y la mayora de los medicamentos anti-epilpticos deben administrarse varias veces al da1 . La carbamazepina se utiliza como un medicamento anti-convulsivo para el tratamiento de la epilepsia. Aun cuando la carbamazepina (CMZ) tiene una vida media inicial de 20 a 40 horas, la vida media se acorta por autoinduccin durante una administracin repetitiva. La vida media de la carbamazepina se ha reducido a 12 horas en el caso de una sola dosis, y a 8 horas en el caso de dosis mltiples2 . Por lo tanto, se han desarrollado formulaciones de liberacin prolongada de estos medicamentos. Se ha comunicado que la carbamazepina presenta una absorcin bastante errtica3 . Entre los posibles motivos para su absorcin irregular o inconsistente destacan (a) una baja solubilidad en agua y unas propiedades fsico-qumicas de la molcula que tienen como resultado una tasa muy lenta de disolucin en los uidos gastrointestinales, (b) unas propiedades anticolinrgicas del medicamento que pueden hacerse ms evidentes durante el tratamiento prolongado y que, de este modo, modican su tiempo de trnsito gastrointestinal. Se ha comunicado que el valor de tmax en plasma se alcanza de 4 a 8 horas despus de la administracin por va oral, pero que puede demorarse durante ms de 24 horas. La interaccin entre la protena y el plasma es de aproximadamente un 75% y los niveles en plasma de la carbamazepina varan, oscilando entre 0,5 y 25 microgramos (mcg)/ml. Los niveles normales teraputicos para adultos oscilan entre 4 y 12 microgramos (mcg)/ml. El curso normal del metabolismo implica la conversin a carbamazepina 10,11 - epxido. Este metabolito es farmacolgicamente tan activo como el compuesto original, y su concentracin en plasma y cerebro puede llegar al 50% de la concentracin de la carbamazepina. El 10,11 - epxido se metaboliza an ms hasta convertirse en un compuesto inactivo que se excreta a travs de la orina. Una formulacin de liberacin prolongada, como la proporcionada por la presente invencin, hara menos bruscas las uctuaciones en las concentraciones de medicamento en plasma y reducira los efectos secundarios inherentes a la concentracin del medicamento, que en algunos casos se acerca a una dosis diaria de hasta 2000 mg. La patente alemana n 4423078 describe una forma de carbamazepina de dosicacin oral y de liberacin retardada. La formulacin descrita diere signicativamente de la presente invencin. La patente alemana n 4423078 describe un comprimido que contiene plasticantes solubles en agua y un recubrimiento que contiene talco. La formulacin de la presente invencin consiste en un comprimido que se desintegra, que contiene plasticantes hidrfobos y partculas de carbamazepina recubiertos con una dispersin de recubrimiento con una composicin cuantitativa diferente y que no contiene talco. La publicacin de patente japonesa n JP 8157392 describe una formulacin de la carbamazepina de liberacin controlada. No obstante, la formulacin descrita es sustancialmente diferente de la presente invencin. La formulacin de la patente japonesa contiene 3 capas de recubrimiento en comparacin con la nica capa de recubrimiento de la presente invencin. Ninguna de estas referencias a la tcnica anterior sugera ni revelaba el uso de la combinacin de dispersin de recubrimiento, plasticante hidrfobo y agente desintegrante de la formulacin de la carbamazepina de la presente invencin. Resultara muy ventajoso disponer de un medicamento ecaz para la formulacin de carbamazepina de liberacin prolongada que tenga un coste inferior y que, sin embargo, resulte adecuado para el tratamiento de los ataques epilpticos, como se describe en la presente invencin. Resumen de la invencin

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La presente invencin facilita una preparacin farmacolgica en forma de comprimidos y un mtodo para su fabricacin de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. El ingrediente activo es un medicamento anti-convulsivo, preferiblemente una formulacin de liberacin prolongada, y ms preferiblemente una formulacin de liberacin prolongada cuyo ingrediente activo es la carbamazepina. De acuerdo con ello, la presente invencin facilita un comprimido para la liberacin prolongada de un medicamento que incluye: (a) una cantidad famacolgicamente efectiva de partculas de carbamazepina; (b) un polmero metacrlico; (c) un plasticante hidrfobo y (d) al menos un excipiente adicional, en el cual el polmero metacrlico y el plasticante hidrfobo forman una dispersin de recubrimiento sin que se utilice talco. En una realizacin preferida, el tamao de las partculas de carbamazepina vara entre 595 m (tamao de malla 30) y 74 m (tamao de malla 200).

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En una realizacin preferida, el polmero metacrlico se selecciona a partir de entre un grupo formado por dispersiones acuosas de Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit RS30D o Eudragit RL30D y mezclas de las mismas.
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En una realizacin preferida, el polmero metacrlico se encuentra presente en una cantidad tal que la relacin en peso en seco entre el polmero metacrlico y la carbamazepina excede de una relacin de 0.11:1. En una realizacin preferida, se selecciona al menos un excipiente adicional en un grupo consistente en un disolvente, un desintegrante y un lubricante.

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En una realizacin preferida, el disolvente se selecciona a partir de un grupo formado por celulosa micro-cristalina, lactosa y mezclas de las mismas. En una realizacin preferida, el disolvente est presente en una cantidad variable comprendida entre el 5% y el 30% del peso nal del comprimido.

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En una realizacin preferida, el lubricante se selecciona a partir de un grupo formado por el cido esterico y una sal del mismo.
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En una realizacin preferida, el lubricante se encuentra presente en una cantidad variable comprendida entre un 0,2% y un 1% del peso nal del comprimido. En una realizacin preferida, el medicamento se administra por va oral.

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En una realizacin preferida, el desintegrante se selecciona a partir del grupo formado por almidn, almidn pregelatinizado, croscaramelosa sdica y glicolato de almidn sdico. En una realizacin preferida, el almidn se encuentra presente en una cantidad variable comprendida entre el 2% y el 6% del peso nal del comprimido.

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En una realizacin preferida, el glicolato de almidn sdico se encuentra presente en una cantidad variable comprendida entre el 0,8% y el 5% del peso nal del comprimido. En una realizacin preferida, el plasticante hidrfobo es ftalato dietlico.

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En una realizacin preferida, la relacin en peso en seco entre el plasticante hidrfobo y el polmero metacrlico vara entre 0,05 : 1 y 0,3 : 1. La relacin en peso entre el plasticante hidrfobo y el polmero metacrlico puede variar entre 0,075 : 1 y 0,25 : 1. En una realizacin adicional, la presente invencin proporciona un mtodo para la preparacin de una formulacin de carbamazepina de liberacin prolongada, que incluye las etapas de (a) formacin de una dispersin de recubrimiento hidrfobo que incluye un polmero metacrlico y un plasticante hidrfobo; (b) la aplicacin de la dispersin de recubrimiento hidrfobo a partculas de carbamazepina para la formacin de grnulos recubiertos en ausencia de talco; (c) la mezcla de uno o ms excipientes extra-granulares con los grnulos recubiertos para formar una mezcla; y (d) el prensado de la mezcla para fabricar un comprimido. Breve descripcin de las ilustraciones Los resultados de los ensayos realizados con los comprimidos de la invencin se describen aqu nicamente a modo de ejemplo, haciendo referencia a las ilustraciones adjuntas en las cuales:

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La gura 1 muestra perles comparativos de disolucin de TegretolTM 200 mg, TegretolTM Retard 200 mg y la dosis de 200 mg de la formulacin de la presente invencin.
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La gura 2 muestra perles comparativos de disolucin de TegretolTM 400 mg, TegretolTM Retard 400 mg y la dosis de 400 mg de la formulacin de la presente invencin. La gura 3 muestra perles comparativos de disolucin de Timonil Retard 600 mg y de la formulacin de la presente invencin como comprimidos de carbamazepina CR de 600 mg.

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La gura 4 muestra las concentraciones medias de carbamazepina en plasma a partir del estudio de biodisponibilidad con una nica dosis de 400 mg llevado a cabo en voluntarios en ayunas. La gura 5 muestra las concentraciones medias de carbamazepina 10,11 epxido en plasma a partir del estudio comparativo de biodisponibilidad con una nica dosis de 400 mg llevado a cabo en voluntarios en ayunas.

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La gura 6 muestra las concentraciones medias de carbamazepina en plasma a partir del estudio comparativo de bio-disponibilidad con dosis mltiples llevado a cabo en voluntarios en ayunas.
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La gura 7 muestra las concentraciones medias de carbamazepina en plasma a partir del estudio comparativo de bio-disponibilidad con una sola dosis de 600 mg llevado a cabo en voluntarios en ayunas. Descripcin de las realizaciones preferidas
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La presente invencin proporciona una preparacin farmacutica en forma de comprimidos cuyo ingrediente activo es un medicamento anti-convulsivo, preferiblemente una formulacin de liberacin prolongada y, ms preferiblemente, una formulacin de liberacin prolongada cuyo ingrediente activo es la carbamazepina. El producto se presenta en forma de comprimidos y su produccin se simplica mediante el procedimiento de la presente invencin.
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La estructura incorpora un ncleo comprimido de partculas o grnulos que contienen carbamazepina recubierta con materiales de recubrimiento de liberacin retardada, polmeros y plasticantes hidrfobos, y al menos un excipiente adicional. Entre los excipientes adicionales se incluyen los disolventes, desintegrantees y lubricantes farmacolgicos.
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Los materiales de recubrimiento de liberacin retardada (agentes retardantes de la disolucin) son preferiblemente polmeros metacrlicos, ms preferiblemente Eudragit RS, Eudragit RL, una dispersin acuosa de Eudragit RS30D y una dispersin acuosa de RL30D y mezclas de los mismos, y ms preferiblemente una dispersin acuosa de Eudragit RS30D (fabricada por Rohm Pharma, Alemania). Estos polmeros proporcionan una pelcula uniforme con una permeabilidad al medicamento independiente del pH, retardan las tasas de disolucin y pueden regularse en cantidades con un proceso optimizado adecuado para obtener las caractersticas de liberacin del medicamento deseadas. Preferiblemente, la relacin en peso entre el polmero metacrlico seco y la carbamazepina excede de 0,11 : 1 de polmero metacrlico respecto de la carbamazepina. Se aaden plasticantes a las lacas de polmero metacrlico para aumentar la plasticidad de la pelcula de laca y modicar la accin prolongada del polmero. El plasticante es preferiblemente un plasticante hidrfobo y, ms preferiblemente, ftalato de dietilo (DEP). Preferiblemente, la relacin en peso del ftalato de dietilo y el polmero metacrlico seco vara entre 0,05 : 1 y 0,3 : 1, y ms preferiblente la relacin entre ftalato de dietilo y el polmero metacrlico seco vara entre 0,015 : 1 y 0,25 : 1. Los excipientes facilitan el ujo de grnulos deseado, una compresibilidad uniforme para la fabricacin de comprimidos y mejoran los perles de disolucin. Entre los excipientes farmacolgicos se incluyen los desintegrantes, los disolventes y los lubricantes. Entre los desintegrantes preferidos se encuentran el almidn, el almidn pre-gelatinizado, la croscaramelosa sdica y el glicolato de almidn sdico. Los desintegrantes se encuentran preferiblemente presentes en una cantidad de almidn variable entre el 2% y el 6% del peso nal del comprimido, o en una cantidad de glicolato de almidn sdico variable entre el 0,8% y el 5% del peso nal del comprimido. Entre los disolventes preferidos se incluyen la celulosa micro-cristalina y la lactosa. Ms preferiblemente, la lactosa, la celulosa micro-cristalina y las mezclas de las mismas se encuentran presentes en una cantidad variable comprendida entre el 5% y el 30% en peso del peso total nal del comprimido. El lubricante es preferiblemente estearato de magnesio y ms preferiblemente se encuentra presente en una cantidad variable comprendida entre 0,2% y el 1,2% del comprimido nal. Aunque en la siguiente descripcin se har referencia a la forma de dosicacin slida como a un comprimido en aras de la claridad, debera entenderse que la presente invencin no est limitada a ningn tipo o potencia del comprimido. Por ejemplo, la presente invencin podra presentarse tambin en forma de tabletas, pldoras o pastillas, con potencias variables entre 100 mg y 1000 mg de carbamazepina por unidad de dosicacin. Los ingredientes opcionales incluyen agentes colorantes y aromatizantes que son bien conocidos por el tcnico. El comprimido de la presente invencin se administra por va oral.

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Las formulaciones de carbamazepina se encuentran presentes en la tcnica anterior. No obstante, la presente invencin proporciona un recubrimiento monocapa de las partculas de carbamazepina y por lo tanto se trata de un producto ms adecuado para su fabricacin desde el punto de vista tcnico. Ejemplos de las formulaciones de la presente invencin

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Las formulaciones de la presente invencin se prepararon de acuerdo con un procedimiento que se describe a continuacin en trminos generales, con unos ajustes en cuanto a la cantidad y al tipo de los ingredientes de acuerdo con lo especicado en los ejemplos que se especican ms adelante.
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La primera etapa del procedimiento para la obtencin de la formulacin de la presente invencin consiste en la preparacin de grnulos formados y recubiertos mediante la aplicacin de una dispersin de recubrimiento. Un plasticante es homogeneizado en agua utilizando un equipo dispersante. A continuacin, se aade un agente retardador de la disolucin y se agita para producir la dispersin de recubrimiento. Seguidamente, la carbamazepina se roca con la dispersin de recubrimiento. El tamao de partcula de carbamazepina preferido vara entre 595 m y 74 m (tamao de malla de tamao variable entre 30 y 200). Despus de nalizar el rociado, el granulado se seca lentamente hasta que el contenido de humedad de dicho granulado se encuentre dentro de los lmites especicados. El tamao del granulado seco se consigue hacindolo pasar por un molino.
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Las siguientes etapas del procedimiento son las de mezcla y compresin. Los sub-lotes de granulado se mezclan en una mezcladora. Los desintegrantees y disolventes se hacen pasar a travs de un tamiz adecuado. Los materiales tamizados se aaden a la mezcla. A continuacin, se hace pasar un lubricante a travs de un tamiz adecuado, se aade la mezcla y se combina. Los comprimidos se prensan con una mquina giratoria para fabricar comprimidos, equipada con unos troqueles especicados para el producto, y de acuerdo con las especicaciones de los comprimidos. La presente invencin se comprender ms fcilmente haciendo referencia a los ejemplos y a la descripcin adjunta. La formulacin de cada tableta se facilita a continuacin a modo de ejemplo independiente ilustrativo.
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Ejemplo 1 El comprimido de 200 mg del ejemplo 1 se prepar a partir de los siguientes productos:
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El mtodo de preparacin de la formulacin de este comprimido fue el siguiente. Se colocaron agua destilada y ftalato dietlico (4,5 g) en un depsito, homogeneizndose el ftalato dietlico con una herramienta de dispersin sumergible. Se aadi Eudragit RS30D (dispersiones en una cantidad equivalente a 30 g en seco) y se agit lentamente. Una vez pesada, la carbamazepina (200 g) se situ en un aparato de lecho uido y se inici la uidicacin. Cuando la temperatura de salida alcanz el nivel establecido, se roci la solucin con la dispersin de recubrimiento. Despus de nalizar el rociado, el granulado se sec lentamente en el mismo aparato, calentndolo hasta que la temperatura del aire de salida alcanz el nivel establecido. Se detuvo el secado y se comprob la humedad del granulado. A continuacin, el granulado seco se hizo pasar a travs de un molino oscilante y se comprob el contenido de humedad. El granulado se mezcl adicionalmente en un mezclador. Se cribaron y se aadieron a la mezcla almidn de maz (17,0 g), celulosa micro-cristalina (Avicel PH101); fabricada por FMC, EE.UU; 40,0 g), lactosa (42,5 g) y glicolato de almidn sdico (Explotab; fabricado por E. Mendel, EE.UU; 6.0 g). A continuacin, se crib estearato de magnesio (1,5 g), aadindose la mezcla y combinndose. Posteriormente, los comprimidos se prensaron con una mquina giratoria para la fabricacin de comprimidos con unos troqueles especcos para el producto.

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Ejemplo 2 El comprimido de 400 mg del ejemplo 2 se prepar a partir de los siguientes productos:
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El mtodo de preparacin de la formulacin del ejemplo 2 fue el mismo que el del ejemplo 1. Ejemplo 3 El comprimido de 400 mg del ejemplo 3 se prepar igual que el del ejemplo 1, si bien en lugar de Eudragit RS30D (15% del peso de la carbamazepina), se utiliz una mezcla de Eudragit RS30D (12% del peso de la carbamazepina) y Eudragit RL30D (12% del peso de la carbamazepina):

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Ejemplo 4

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El comprimido de 600 mg del ejemplo 4 se prepar como el del ejemplo 1.

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Ejemplo 5

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La formulacin de 400 mg del ejemplo 5 se prepar como la del ejemplo 1, utilizando Eudragit RS30D (20% del peso de la carbamazepina) y DEP (6,5% del peso en seco del Eudragit).
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Ejemplo 6

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La formulacin de 400 mg del ejemplo 6 se prepar como la del ejemplo 1, utilizando Eudragit RS30D (20% del peso de la carbamazepina) y DEP (10% del peso en seco del Eudragit). Ejemplo 7
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La formulacin de 400 mg del ejemplo 7 se prepar como la del ejemplo 1, utilizando Eudragit RS30D (26% del peso de la carbamazepina) y DEP (10% del peso en seco del Eudragit).
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Ejemplo 8

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La formulacin de 400 mg del ejemplo 8 se prepar como la del ejemplo 1, utilizando una mezcla de grnulos recubiertos de Eudragit RS30D (15% del peso de la carbamazepina) y de grnulos recubiertos de Eudragit RS30D (26% del peso de la carbamazepina).

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Ejemplo 9

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La formulacin de 200 mg del ejemplo 9 se prepar como la del ejemplo 1, excepto que se utiliz Eudragit RS30D (52% del peso de la carbamazepina) y DEP (10% del peso en seco del Eudragit).
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Ejemplo 10

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La formulacin de 200 mg del ejemplo 10 se prepar como la del ejemplo 7, excepto que se utiliz lactosa como nico disolvente, en lugar de una mezcla de lactosa y Avicel.
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Ejemplos de estudios In Vitro e In Vivo con las formulaciones de la presente invencin Los comprimidos de la presente invencin se sometieron a prueba utilizando los siguientes ensayos de disolucin y estudios de bio-equivalencia.

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El ensayo de disolucin se llev a cabo en dos medios diferentes, agua a la que se haba aadido SLS y agua con HCl 0,1N. A lo largo del trnsito por el tracto gastrointestinal, cualquier forma de dosicacin con liberacin modicada entra en contacto con los uidos corporales a diversos niveles de pH. En el estmago, en condiciones de ayuno, el pH es cido. Bajo la inuencia de tampn del quimo, el pH en el estmago puede aumentar a un promedio de alrededor de pH5 o incluso superior. En el intestino, bajo la inuencia de los jugos biliares y pancreticos, el nivel de pH aumenta hasta el punto neutro siolgico de aproximadamente pH 7,4 e incluso hasta un valor ms alcalino, pH8. Por lo tanto, las pruebas de disolucin se llevaron a cabo en diversos medios de pH dentro de la gama siolgica. Para modelar la inuencia de los ingredientes siolgicos superciales activos que se encuentran presentes naturalmente en los uidos digestivos, se aaden a los medios de disolucin laurilsulfato sdico o un polisorbato. Este procedimiento tambin es necesario si el medicamento bajo investigacin es un medicamento escasamente humectable, como la carbamazepina. Los perles comparativos de disolucin se muestran en las guras 1 a 3. La gura 1 muestra los perles comparativos de disolucin de TegretolTM 200 mg, TegretolTM Retard 200 mg y la dosis de 200 mg de la formulacin de
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la presente invencin. La gura 2 muestra los perles comparativos de disolucin de TegretolTM 400 mg, TegretolTM Retard 400 mg y la dosis de 400 mg de la formulacin de la presente invencin. La gura 3 muestra los perles comparativos de disolucin de Timonil Retard 600 mg y la formulacin de la presente invencin como comprimidos de carbamazepina CR 600 mg.
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Se llevaron a cabo diversos estudios de bio-equivalencia comparando los comprimidos de 400 mg de la formulacin de la presente invencin, preparados de acuerdo con el ejemplo 2, y los comprimidos de 600 mg de la formulacin de la presente invencin, preparados de acuerdo con el ejemplo 4, con los productos originales, TegretolTM Retard comprimidos de 400 mg (marca registrada de Ciba-Geigy; TegretolTM es el nombre comercial de la formulacin de carbamazepina), tambin conocido como TegretolTM CR 400 en algunos pases, y Timonil Retard 600 mg (DesitinTM ). Todos los estudios son igualmente aplicables a la presentacin de 200 mg, ya que las presentaciones de 200 mg, 400 mg y 600 mg se han convertido en comprimidos a partir de una mezcla nal comn (composiciones proporcionales para el producto nal y procesos de fabricacin equivalentes) y demuestran unos perles de disolucin in vitro comparables. Estos estudios de bio-equivalencia muestran que la formulacin de la presente invencin es una formulacin ecaz para una dosis de carbamazepina de liberacin prolongada y que la ecacia de esta formulacin es comparable a la de la formulacin original. Ejemplo 1

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Estudio de bio-equivalencia mono-dosis en voluntarios en ayunas Este estudio consisti en un estudio abierto, mono-dosis, aleatorio, cruzado de tres tratamientos con un perodo de lavado de 21 das entre dosis. Las tres formulaciones comparadas fueron el comprimido de 400 mg de la formulacin de la presente invencin (tratamiento A), y muestras de dos lotes diferentes de la formulacin de TegretolTM de liberacin controlada de 400 mg (fabricado por Ciba-Geigy - tratamientos B y C). En total, se sometieron al estudio 36 voluntarios, varones, sanos y no fumadores (de edades comprendidas entre los 20 y los 55 aos y dentro de 15% del peso corporal ideal). El estudio se complet con treinta y cuatro sujetos. Los sujetos ayunaron durante 10 horas antes de la administracin de la dosis y durante cuatro horas despus de la administracin de la dosis; posteriormente se les facilitaron comidas estndar. Se tomaron muestras de sangre en los siguientes momentos: antes de la administracin de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas despus de la administracin de la dosis. Se analizaron las muestras de plasma en busca de concentraciones de carbamazepina y de carbamazepina 10, 11 epxido utilizando un mtodo HPLC validado. En las guras 4 y 5 se muestran los resultados de los anlisis frmaco-cinticos. En las condiciones de ayuno y mono-dosis de este estudio, las formulaciones de los comprimidos de la presente invencin y de TegretolTM CR 400 mg fueron bio-equivalentes, con unas tasas de absorcin comparables y un grado de absorcin comparable. La relacin de concentraciones medias de plasma para la formulacin de la presente invencin con respecto a TegretolTM CR en comprimidos de 400 mg, lote A, fue del 95%, 96% y 95% para AUC0t , AUC y Cmax respectivamente. En comparacin con el TegretolTM CR en comprimidos de 400 mg, lote B, dichos valores fueron del 100%, 100% y 97%, respectivamente. Los intervalos de conanza correspondiente a los datos de transformacin logartmica fueron de 89,2% a 99,5% para AUC0t , de 89,9% a 100,3% para AUC, y de 89,1% a 96,7% para Cmax respecto del lote A. Dichos intervalos fueron de 93,4% a 104,2%, de 93,9% a 104,7% y de 91,0% a 100,8% respectivamente para el lote B. Los intervalos de conanza del 90% para todos los parmetros que anteceden se situaron entre 80% y 120% para los datos observados y entre 80% y 125% para los datos de transformacin logartmica. Se obtuvieron resultados similares al analizar las curvas de concentracin de plasma del metabolito carbamazepina 10,11 epxido.
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Por lo tanto, se demostr que la formulacin de la presente invencin era equivalente a la formulacin del TEGRETOLTM de liberacin controlada de 400 mg (fabricado por Ciba-Geigy). Por lo tanto, la formulacin de la presente invencin resulta claramente adecuada y efectiva para la administracin de carbamazepina por va oral. Ejemplo 2

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Estudio de bio-equivalencia de multi-dosis en voluntarios sometidos a ayuno Este estudio consisti en una comparacin abierta, multi-dosis, aleatoria y cruzada de dos tratamientos de comprimidos de 400 mg correspondientes a la formulacin de la presente invencin y comprimidos de TegretolTM de 400 mg de liberacin controlada (fabricados por Ciba-Geigy). Los sujetos se sometieron en primer lugar a una etapa de pre-tratamiento en la cual se les administraron comprimidos de TegretolTM de 400 mg de liberacin controlada a dosis de 200 mg (medio comprimido) dos veces al da durante
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cuatro das, seguido de 400 mg (un comprimido) dos veces al da durante 3 das (14 dosis en total). Esta etapa de pretratamiento se llev a cabo para evaluar la seguridad de dosis mltiples de carbamazepina en voluntarios y para reducir las diferencias entre perodos en el estado metablico basal.
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Los perodos de lavado entre la etapa de pre-tratamiento y el primer perodo del estudio cruzado, y entre los dos perodos de tratamiento, fueron al menos de 12 horas a n de mantener unas condiciones de estabilidad. El rgimen de dosicacin utilizado durante el estudio cruzado fue de 400 mg dos veces al da durante 8 das (16 dosis). En total participaron 24 voluntarios, varones, sanos y no fumadores (con edades comprendidas entre 24 y 53 aos y dentro del 15% del peso corporal ideal), 22 de los cuales completaron el estudio. El 8 da de cada perodo los sujetos ayunaron al menos durante 10 horas antes y 4 horas despus de la administracin de la dosis matinal y durante unas 3 horas antes y despus de la administracin de la dosis vespertina. Se tomaron muestras de sangre antes de la administracin de la primera dosis de la etapa de pre-tratamiento y con anterioridad a la administracin de la dosis matinal en los das 6, 7 y 8 de cada perodo de prueba. Se recogieron muestras 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 (antes de la administracin de la dosis vespertina), 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22 y 24 horas despus de la administracin de la dosis matinal el da 8 de cada perodo de prueba. Se analizaron las muestras de plasma buscando concentraciones de carbamazepina y carbamazepina 10,11 epxido utilizando un mtodo HPLC validado. Los resultados de los anlisis frmaco-cinticos se muestran en la gura 6. Los resultados de Cmin en los das 6, 7 y 8 conrmaron que se haba alcanzado el estado de equilibrio.

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Los datos presentados en la gura 6 y los correspondientes datos ajustados para la potencia mostraron que los lmites del intervalo de conanza del 95% se encontraban sobradamente dentro de la gama 80 - 125% para AUC012 , AUC1224 , Cmax012 , Cmax1224 , Cmin012 y Cmin1224 tanto para la carbamazepina como para su epxido 10, 11. Los resultados fueron similares para los datos de transformacin logartmica (ln). El estudio demostr que la formulacin de la presente invencin y los comprimidos de carbamazepina de liberacin controlada de 400 mg de referencia (Ciba-Geigy) eran bio-equivalentes en condiciones de equilibrio. Ejemplo 3 Anlisis comparativo frmaco-cintico de dos formulaciones de liberacin prolongada de carbamazepina de 600 mg

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El estudio tena como objetivo la determinacin de la bio-equivalencia de la formulacin de la presente invencin, como un comprimido de carbamazepina de 600 mg de liberacin prolongada, con la de un comprimido DesitinTM de carbamazepina de 600 mg (Timonil 600 Retard) en condiciones de ayuno y dosis nica. Uno de los objetivos secundarios era la determinacin de la bio-disponibilidad de cpsulas rellenas de grnulos en lugar de comprimirse en el formato de dosicacin nal en comprimidos. Diseo del estudio

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El estudio consisti en un estudio de bio-equivalencia, mono-dosis, aleatorio, cruzado de tres tratamientos en voluntarios sanos sometidos a ayuno. Se ensayaron tres tratamientos A, B y C. El tratamiento A consisti en la formulacin de carbamazepina de 600 mg de liberacin prolongada utilizada en la presente invencin. El tratamiento B contena el tratamiento de referencia, DesitinTM en comprimidos de 600 mg de carbamazepina de liberacin prolongada (Timonil 600 Retard) y el tratamiento C consisti en un granulado de carbamazepina de 600 mg de Taro Ltd. Se administr una sola dosis de 600 mg por va oral con 2 vasos de agua entre las 07:00 y las 08:00 de la maana de cada da de dosicacin. Se sometieron a la prueba un total de 19 voluntarios, varones, permitindose un abandono. Todos los voluntarios completaron el estudio. Se analizaron muestras procedentes de todos los voluntarios. Los 19 voluntarios eran no fumadores y sus edades variaban entre 19 y 27 aos (media aritmtica DS = 24 3 aos) con un peso medio de 75 15 kgs. Los voluntarios fueron seleccionados en base a un historial mdico negativo sin problemas de drogadiccin ni cardio-circulatorios, a un examen fsico normal y a unos anlisis bioqumicos, hematolgicos y de orina normales (rutinarios). Los anlisis bioqumico y hematolgico se repitieron tambin al nalizar cada fase del estudio. Cada sujeto recibi en momentos diferentes 1 x 600 mg de carbamazepina en una de las formulaciones de liberacin prolongada sometidas a prueba. La administracin de las tres formulaciones de carbamazepina se llev a cabo siguiendo un diseo cruzado aleatorio, con un intervalo de dos semanas entre las sesiones de dosicacin. Los sujetos ayunaron durante 12 horas antes de la administracin de la dosis y durante 5 horas despus de la administracin de la dosis. Se sirvieron un almuerzo y una cena estndar 5 y 12 horas respectivamente despus de la administracin de la dosis. Se permiti beber agua a discrecin 2 horas despus de la administracin de la dosis. Se recogieron muestras (de 8 ml cada una) en tubos vacutainer heparinizados mediante un catter perifrico de
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acceso rpido antes de la administracin de la dosis y despus de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 y 16 horas de la administracin de la dosis; y mediante puncin venosa a las 24, 36, 48, 72, 96 y 144 horas despus de la dosis. Los sujetos llegaron al lugar del estudio 1 hora antes de la dosis y permanecieron all hasta despus de la extraccin de sangre realizada a las 16 horas. Los sujetos volvieron al lugar del estudio a las 24, 36, 48, 72, 96 y 144 horas despus de la administracin de la dosis para someterse a una extraccin de sangre. Hubo un perodo de lavado de dos semanas (14 das) entre las dosis. Los resultados se muestran en la gura 7. Se midi la concentracin de carbamazepina en plasma utilizando el siguiente mtodo de ensayo HPLC validado y especco. Los parmetros frmaco-cinticos calculados fueron AUC01 , AUC, Cmax, tmax, MRT y t1/2 . Se llevaron a cabo anlisis de la varianza (ANOVA) y pruebas de intervalos de conanza a n de comparar los valores de AUC01 , AUC, Cmax, y MRT. El anlisis de la varianza no mostr ningn efecto peridico o secuencial en el clculo de los valores AUC, Cmax y MRT (p<0,05) de la formulacin de carbamazepina de 600 mg en comprimidos de liberacin prolongada de la presente invencin ni de grnulos rellenados en cpsulas en relacin con Timonil 600 Retard. Los valores medios de estos tres parmetros para la formulacin de los comprimidos de la presente invencin se encontraban dentro de un intervalo de conanza aceptable del 80 al 125%. En las condiciones de ayuno y dosis nica de este estudio, la formulacin de los comprimidos de la presente invencin y la del Timonil 600 Retard eran bio-equivalentes, con unos ndices y mbitos de absorcin comparables. La relacin de medias entre la formulacin de la presente invencin y el Timonil 600 Retard fue de 96, 97, 91 y 108% para AUC0t , AUC, Cmax y MRT respectivamente. Los valores medios se encontraban dentro de unos intervalos de conanza aceptables del 80 al 125%. Los intervalos de conanza para los datos de transformacin logartmica fueron de 88,6% a 101,8% para AUC0t , de 89,9% a 103,1% para AUC, de 84,7% a 96,3% para Cmax y de 102,2% a 110,9% para MRT. Las relaciones de las medias geomtricas fueron de 95, 96, 90 y 106% para AUCot , AUC, Cmax y MRT respectivamente. Los valores medios se encontraban dentro de unos intervalos de conanza aceptables variables entre 80 y 125%. Los intervalos de conanza del 90% para todos los parmetros que anteceden se encontraban entre 80 y 120% para los datos observados y entre 80 y 125% para los datos de transformacin logartmica. En las condiciones de ayuno y dosis nica de este estudio, las formulaciones de preparacin encapsulada y de Timonil 600 Retard presentaron diferentes ndices y mbitos de absorcin. La formulacin del comprimido de la presente invencin y la del Timonil 600 Retard mostraron unos ndices y mbitos de absorcin comparables en condiciones de ayuno, siendo por lo tanto bio-equivalentes. Referencias citadas
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1. Porter R. J. Antiepileptic drug, 3rd edition, pp 117-131, Raven press, New York 1989. 2. Sustained release formulations of atiepileptics. Clin. Pharmacokinet. 22 (1), 1992, p. 11-21.

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3. Morsells, PL Carbamazepine absorption, distribution and excretion. In Levy et al (Eds) Antiepileptic drugs, 3rd edition, pp. 473-490, Raven Press New York, 1989.

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REIVINDICACIONES 1. Comprimido de liberacin prolongada que incluye carbamazepina en una cantidad famacolgicamente efectiva y que se ha preparado mediante el prensado de (i) grnulos recubiertos y (ii) al menos un excipiente extra-granular, conteniendo dichos grnulos recubiertos una partcula de carbamazepina recubierta en ausencia de talco con un recubrimiento que contiene un polmero metacrlico y un plasticante hidrfobo. 2. Comprimido segn la reivindicacin 1, en el que la granulometra de dichas partculas de carbamazepina vara entre 595 m y 74 m (tamao de malla 30 a tamao de malla 200). 3. Comprimido segn la reivindicacin 1, en el que dicho polmero metacrlico se ha seleccionado de entre un grupo que incluye Eudragit RS, Eudragit RL, dispersiones acuosas de Eudragit RS30D o Eudragit RL30D y mezclas de los mismos.
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4. Comprimido segn la reivindicacin 1, en el que dicho polmero metacrlico est presente en una cantidad cuya relacin de peso del polmero metacrlico seco con respecto de la carbamazepina es superior a 0,11 : 1. 5. Comprimido segn la reivindicacin 1, en el que al menos un excipiente extra-granular es un disolvente, un desintegrante o un lubricante. 6. Comprimido segn la reivindicacin 5, en el que dicho disolvente se selecciona de entre un grupo consistente en celulosa micro-cristalina y lactosa, y una mezcla de las mismas.

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7. Comprimido segn la reivindicacin 5, en el que dicho disolvente est presente en una cantidad variable comprendida entre el 5% y el 30% del peso nal del comprimido. 8. Comprimido segn la reivindicacin 5, en el que dicho lubricante es estearato de magnesio.

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9. Comprimido segn la reivindicacin 5, en el que dicho lubricante est presente en una cantidad variable comprendida entre 0,2% y 1,2% del peso nal del comprimido. 10. Comprimido segn la reivindicacin 1, que contiene tambin un desintegrante.

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11. Comprimido segn la reivindicacin 10, en el que dicho desintegrante se selecciona de entre un grupo consistente en almidn, almidn pre-gelatinizado, croscaramelosa sdica y glicolato de almidn sdico. 12. Comprimido segn la reivindicacin 11, en el que dicho almidn est presente en una cantidad variable comprendida entre el 2% y el 6% del peso nal del comprimido.

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13. Comprimido segn la reivindicacin 11, en el que dicho glicolato de almidn sdico est presente en una cantidad variable comprendida entre el 0,8% y el 5% del peso nal del comprimido. 14. Comprimido segn la reivindicacin 1, en el que dicho plasticante hidrfobo es ftalato dietlico.

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15. Comprimido segn la reivindicacin 1, en el que dicho plasticante hidrfobo est presente en una relacin de peso variable respecto de dicho polmero metacrlico comprendida entre 0,05 : 1 y 0,3 : 1. 16. Comprimido segn la reivindicacin 1, en el que dicho plasticante hidrfobo est presente en una relacin de peso variable respecto de dicho polmero metacrlico comprendida entre 0,075 : 1 y 0,25 : 1. 17. Mtodo de preparacin de una formulacin de liberacin prolongada de carbamazepina que incluye las siguientes etapas:

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(a) La formacin de una dispersin de recubrimiento hidrfobo que contiene un polmero metacrlico y un plasticante hidrfobo; (b) La aplicacin de dicha dispersin de recubrimiento hidrfobo a las partculas de carbamazepina para formar grnulos recubiertos en ausencia de talco;

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(c) La mezcla de uno o ms excipientes extra-granulares con dichos grnulos recubiertos para formar una mezcla; y (d) El prensado de dicha mezcla para fabricar un comprimido.

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18. Mtodo segn la reivindicacin 17 en el que dichos uno o ms excipientes extra-granulares se seleccionan entre agentes desintegrantes, disolventes, lubricantes y combinaciones de los mismos.

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