Ann Nestl [Esp] 2010;68:98106 DOI: 10.

1159/000324425

Regulacin homeosttica del hierro y su papel en el estado normal y anormal de hierro en la lactancia y la infancia
BoLnnerdal a OlleHernell b

a Departamento de Nutricin, Universidad de California, Davis, Calif., EE.UU.; b Departamento de Ciencias Clnicas, Pediatra, Universidad de Ume, Suecia

Palabras clave Regulacin homeosttica del hierro Estado de hierro en la lactancia Carencia de hierro

Resumen El hierro es importante en el desarrollo neural y la funcin cognitiva y, en conjunto, previene la deficiencia de hierro; y la anemia por carencia de hierro sigue siendo una prioridad fundamental. Los lactantes a trmino alimentados con leche materna y los lactantes alimentados con leche enriquecida con hierro presentan habitualmente un estado de hierro satisfactorio durante los seis primeros meses de vida; No obstante, todava existen ambigedades en la evaluacin del estado de hierro en lactantes y en cmo satisfacer adecuadamente sus necesidades de hierro. Esto resulta particularmente evidente en el caso de los lactantes prematuros, que nacen con depsitos de hierro bajos y para quienes las recomendaciones sobre la provisin de hierro varan considerablemente. En parte, esto puede deberse a la inmadurez de la regulacin de la homeostasis del hierro en lactantes pequeos. Mientras que los lactantes de 9 meses edad parecen capaces de regular por disminucin la absorcin de hierro cuando estn repletos de este nutriente, los lactantes de 6 meses carecen de esta capacidad. Aunque el hierro puede administrarse en forma de gotas o de productos enriquecidos con hierro, las formas suministradas pueden ser metabolizadas de manera diferente, y el exceso de hierro en gotas puede causar efectos adversos, posiblemente debido a una capacidad limitada para regular la absorcin de hierro por parte de lactantes pequeos. Los efectos adversos se manifiestan mediante un retraso en el crecimiento: en lactantes bien nutridos por disminucin en la ganancia de longitud, en poblaciones nutridas deficientemente por

una menor ganancia de peso. Se desconoce el mecanismo que subyace al retraso en el crecimiento, pero pueden participar efectos mediados por radicales libres de hierro o una interaccin con la absorcin y la homeostasis del cinc. En consecuencia, parece que no deben administrarse gotas de hierro a lactantes repletos del mismo. Copyright 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel

Introduccin

El hierro participa en funciones importantes en numerosos procesos bioqumicos, entre los que se incluye el desarrollo del sistema nervioso central; adems, es esencial para la mielinizacin neural y la funcin neurotransmisora [1]. La necesidad de hierro es particularmente elevada durante periodos de crecimiento y diferenciacin rpidos, por ejemplo, durante el ltimo trimestre del embarazo y en el curso de la lactancia, cuando el cerebro experimenta su brote de crecimiento. En consecuencia, una homeostasis ineficaz del hierro durante estos periodos puede dar lugar a un retraso en el desarrollo neural y en las funciones cognitivas [2]. En numerosos estudios se ha demostrado una asociacin entre la anemia por carencia de hierro (ACH) y un desarrollo neural deficiente en lactantes [3]. El aporte complementario de hierro reduce el riesgo de anemia en nios con riesgo de presentar carencia de hierro (CH) y ACH. Por otra parte, un aporte complementario excesivo de hierro en lactantes puede dar lugar a un mayor riesgo de infeccin, un crecimiento deficiente y un trastorno de la absorcin o el metabolismo de otros minerales [4]. El hierro es tambin un prooxidante muy conocido, y el hierro no unido a protenas

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Prof. Bo Lnnerdal Department of Nutrition University of California Davis, CA 95616 (USA) Tel. +1 530 752 8347, Fax +1 530 752 3564, E-Mail bllonnerdal@ucdavis.edu

puede causar la formacin de radicales libres de oxgeno e incrementar el riesgo de retinopata de la premadurez en lactantes prematuros, especialmente cuando se suministra a dosis elevadas en transfusiones sanguneas o en combinacin con el tratamiento con eritropoyetina (EPO) [58]. En conjunto, es importante hallar estrategias ptimas para prevenir la CH, y es tambin importante evitar la sobrecarga de hierro y sus efectos adversos potenciales. Por lo tanto, es esencial reconocer a los lactantes que deben recibir una forma de hierro concreta, a qu dosis y durante qu periodo de su vida para obtener efectos preventivos ptimos acompaados de efectos adversos mnimos o nulos. Para alcanzar esta meta, una condicin indispensable es un conocimiento detallado sobre cmo se regula la homeostasis del hierro en lactantes y nios y cmo vara la regulacin en funcin de la edad.

Tabla 1. Valores lmite 2 DE sugeridos para variables del estado de

hierro a los 4, 6 y 9 meses de edad, basndose en lactantes alimentados con leche materna, repletos de hierro 4 meses Hb, g/l VCMa, fl CPP, mol/mol heme Ferritina, g/l RTf, mg/l <105 <73 >75 <20 >11 6 meses <105 <71 >75 <9 >11 9 meses <100 <71 >90 <5 >11

VCM = Volumen celular medio eritroctico; CPP = Cinc protoporfirina. a Basado en lactantes suecos (de Domellf y cols. [10]).

Desarrollo del estado de hierro en la lactancia

Lactantes a trmino El hierro en el cuerpo entero de fetos y recin nacidos es de unos 75 mg/kg [9]. A un ritmo de crecimiento de 15 a 20 g/kg/ da, esto se traduce en una tasa de acumulacin de hierro de 1 a 1,5 mg/kg/da que, no obstante, no es vlida para lactantes recin nacidos debido a que la declinacin normal de la concentracin de hemoglobina (Hb) despus del nacimiento causa un incremento significativo de los depsitos de hierro. En consecuencia, un lactante a trmino, sano, es inicialmente independiente del hierro externo y puede doblar su peso al nacer antes de que los depsitos de hierro se vacen. En el momento del nacimiento, los valores de Hb en la sangre son elevados, unos 170 g/l en la sangre del cordn umbilical en lactantes a trmino sanos (intervalo: 135 a 210 g/l), mientras que van declinando con la edad para alcanzar un valor mnimo de 110 a 120 g/l entre 8 y 18 meses de edad. Esta declinacin es fisiolgica y se debe a una destruccin de la Hb fetal para que sea sustituida por la Hb adulta mediante eritropoyesis endgena, que se recupera normalmente cuando la Hb se ha reducido de 170 a 120 g/l. La leche materna es pobre en hierro (0,2 a 0,4 mg/l), y aunque este hierro se utiliza satisfactoriamente, los lactantes alimentados con leche materna durante ms de 4 a 6 meses sin recibir aportes complementarios de hierro o alimentos complementarios enriquecidos con hierro contraen el riesgo de presentar ACH. Sin embargo, la magnitud del problema puede haber sido sobreestimada, dado que el lmite de la Hb para evaluar la anemia no puede ser el mismo que en grupos de mayor edad. En un estudio en lactantes repletos de hierro hemos demostrado que un lmite de Hb ms apropiado a los 4 a 6 meses de edad sera de 105 g/l, y a los 9 meses de 100 g/l en lugar de los 110 g/l que se consideran corrientemente [10] (tabla 1). Dado que la ACH no es frecuente en este grupo de edad en los pases industrializados, y que la anemia puede deberse a otras causas distintas de la CH, es imprescindible evaluar el estado de hierro de los lactantes. Entre los indicadores del es-

tado de hierro destacan la ferritina srica (Ft-s), la protoporfirina srica, el hierro srico, los receptores de transferrina srica (RTf-s) y la capacidad de saturacin de transferrina srica/ fijacin del hierro total. En el lactante a trmino sano, la Ft-s es muy elevada en el nacimiento a causa de extensos depsitos hepticos, si bien se produce una reduccin sucesiva durante la lactancia. Esta reduccin es fisiolgica y est influida por el crecimiento. Aunque existe una considerable investigacin al respecto, la Ft-s sigue estando influida por el estado de hierro y se considera el indicador ms confiable del tamao de los depsitos de hierro. No obstante, la Ft-s es un reactante de fase aguda y, dado que es influida por la infeccin y la inflamacin, se ha sugerido el uso de otros indicadores menos afectados por la infeccin. La observacin de que el 26% de lactantes suecos sanos, de 12 meses de edad, nacidos a trmino y que recibieron grandes cantidades de hierro, presentaban niveles de Ft-s inferiores a 12 g/l [11], el valor lmite de CH generalmente aceptado, suscit la cuestin de si los mismos valores lmite son apropiados indistintamente para lactantes y para nios mayores y adultos. Basndonos en el estudio de intervencin mencionado anteriormente, somos de la opinin que un lmite ms apropiado a los 4 meses sera de 20 g/l, a los 6 meses de 9 g/l y a los 9 meses de 5 g/l (tabla 1). Estos clculos se basaron en valores lmite 2 DE en lactantes sanos, repletos de hierro, nacidos a trmino [10]. El cociente log RTf-s/Ft-s, que se ha considerado un indicador ms confiable en adultos, dado que los RTf-s no son influidos por la infeccin e indican las necesidades celulares de hierro, no proporciona ninguna utilidad diagnstica adicional en los lactantes [10, 12]. Hallamos lmites apropiados para la cinc protoporfirina de 75 mol/mol heme a los 4 a 6 meses y 90 mol/mol heme a los 9 meses (tabla 1), lo que convierte posiblemente a esta sustancia en un buen indicador del estado de hierro; no obstante, en los entornos de campo resulta muy infrecuente disponer del hematofluormetro necesario para esta evaluacin [10].

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Lactantes prematuros La CH es corriente en lactantes prematuros [13]. Los depsitos de hierro se forman durante el ltimo trimestre del embarazo. En consecuencia, en comparacin con los lactantes a trmino, los lactantes prematuros poseen menores niveles de hierro corporal y Hb en el nacimiento, as como hierro srico y hierro de depsito, lo que se refleja en menores concentraciones de Ft-s y Hb, que tambin alcanzan sus puntos mnimos en una edad ms temprana que en los lactantes a trmino. Los depsitos de hierro pueden vaciarse ya durante los primeros meses de vida [14] coincidiendo con el inicio de la eritropoyesis y la recuperacin del crecimiento. No obstante, conviene recalcar que se desconoce el tamao relativo de los depsitos de hierro en el nacimiento en lactantes prematuros. Adems, mientras que un lactante a trmino dobla su peso al nacer en unos 5 meses, un lactante prematuro lo doblar en 1 a 2 meses. En lactantes con muy bajo peso al nacer (BPN), las prdidas de hierro debido a flebotoma pueden representar 6 mg/kg/semana [15]. En cierta medida, esto se compensa por el hecho de que una transfusin de hemates aade normalmente unos 8 mg/ kg de hierro. Es evidente que los protocolos del muestreo de sangre, la transfusin sangunea y el tratamiento con EPO influyen sobre las necesidades de hierro de los lactantes prematuros. Conviene destacar tambin que la absorcin de hierro a partir de aportes complementarios del mismo administrados entre comidas es del 25 al 40% en lactantes prematuros, lo que representa una cifra ms elevada que en lactantes a trmino [16]. Se ha comunicado que la absorcin de hierro a partir de leches para lactantes prematuros es del 11% [17]. No se dispone de estudios sobre la absorcin de hierro a partir de leche humana enriquecida con nutrientes mltiples o a partir de aportes complementarios de hierro suministrados junto a la leche humana. Sin embargo, puede suponerse que la absorcin a partir de estas fuentes excede de la absorcin a partir de leches para lactantes prematuros, igual que en lactantes a trmino la absorcin de hierro a partir de la leche humana es significativamente mayor que a partir de las leches para lactantes [18]. En conjunto y al contrario de lo que acontece en los lactantes a trmino, en quienes la CH aparece normalmente despus de la primera mitad de la lactancia, en los lactantes prematuros existe ya un riesgo de CH durante la primera mitad de la lactancia. En los lactantes prematuros de edad gestacional baja o con menor peso al nacer existe un riesgo especial de presentar CH, como es el caso de los lactantes prematuros en pases de rentas bajas y en aqullos alimentados exclusivamente con leche materna sin aporte complementario de hierro [13, 19]. En consecuencia, para prevenir la ACH se utilizan sistemticamente el aporte complementario de hierro y/o la transfusin de sangre. No obstante, el nivel y la cronologa adecuados del aporte complementario de hierro estn sujetos todava a debate, si bien el Comit de Nutricin del ESPGHAN [16] recomend recientemente una ingestin de 2 a 3 mg/kg/da, correspondiente a 1,8 a 2,7 mg/100 kcal, y que el aporte complementario de hierro enteral profilctico (suministrado como aporte complementa-

rio de hierro por separado, en leches para lactantes prematuros o en leche humana enriquecida) debe iniciarse a las 2 a 6 semanas de edad (2 a 4 semanas en lactantes con BPN extremo). Los lactantes que reciben tratamiento con EPO y los lactantes que han sufrido prdidas de sangre significativas, no compensadas, pueden necesitar inicialmente una dosis mayor, requiriendo un aporte complementario de hierro por separado adems de las leches para lactantes prematuros o la leche humana enriquecida. Sin embargo, en lactantes prematuros deben evitarse dosis de hierro enteral 15 mg/kg/da debido al riesgo de retinopata de la premadurez. El aporte complementario de hierro debe posponerse en lactantes que hayan recibido transfusiones de sangre mltiples y presentan concentraciones elevadas de Ft-s [20]. El aporte complementario de hierro debe proseguir despus del alta, por lo menos hasta 6 a 12 meses de edad en funcin de la alimentacin. Basndose en la probabilidad de que los lactantes con BPN que pesen ms de 2.000 g en el nacimiento son menos propensos a presentar una CH temprana que los que pesen menos de 2.000 g, y que la dosis y la cronologa correctas del aporte complementario no han sido estudiadas adecuadamente, Berglund y cols. [21] examinaron el efecto del aporte complementario con gotas de hierro (hierro succinato) a la dosificacin de 1 o 2 mg/kg de peso corporal al da, dividida en dos dosis diarias desde las 6 semanas hasta los 6 meses de edad, en un reciente ensayo de intervencin a doble ciego, aleatorio, controlado con placebo, en alrededor de 300 lactantes con BPN no anmicos y, por otra parte, marginalmente sanos, es decir, lactantes que pesaban entre 2.000 y 2.500 g en el nacimiento y que representaban del 3 al 5% de todos los lactantes recin nacidos en pases opulentos, incluyendo tanto a lactantes prematuros tardos como a lactantes a trmino con BPN. Llegaron a la conclusin de que aquel grupo presenta un mayor riesgo que los lactantes a trmino de desarrollar una ACH temprana, y que el BPN y la alimentacin con leche materna parecen producir un efecto sinrgico negativo sobre el estado de hierro a los 6 meses. En contraste, nosotros y otros autores observamos previamente que la prevalencia de CH en lactantes a trmino alimentados exclusivamente con leche materna y de peso al nacer normal (12.500 g) es inferior al 1% en poblaciones similares [19, 22]. Berglund y cols. [21] hallaron una prevalencia de CH menor, si bien no significativamente menor, en el grupo que recibi 2 mg de hierro/kg/da en comparacin con 1 mg/kg/da, y calcularon que una ingestin de hierro relativamente baja es suficiente para prevenir la CH y la ACH. Una ingestin de 0,25 mg/kg/ da previno efectivamente la ACH a los 6 meses en estos lactantes con BPN marginal, mientras que una ingestin de 1,0 mg/kg/da previno la CH, que deba cubrirse por medio de leches para lactantes que contuviesen 8 mg de hierro/l. Con ninguna de las dosis de hierro se observaron efectos adversos sobre el crecimiento ni morbilidad, ni siquiera sobre el crecimiento de los lactantes repletos de hierro. Berglund y cols. [21] observaron, adems, que en el grupo placebo exista una tendencia hacia un mejor estado de hierro en los lactantes a tr-

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mino en comparacin con los lactantes prematuros con BPN marginal, y aunque la diferencia no fue significativa, la prevalencia de CH y ACH fue mayor en los lactantes prematuros. Dado que la diferencia no poda explicarse por diferencias en la ingestin de hierro, llegaron a la conclusin de la posibilidad de diferencias en el metabolismo del hierro o en los depsitos de hierro en el nacimiento entre los lactantes a trmino y los lactantes prematuros con BPN marginal.

Factores que afectan al estado de hierro en la lactancia

Dotacin de hierro en el nacimiento Aunque la CH materna no parece comprometer la dotacin de hierro de los lactantes, la CH grave, es decir, la ACH, produce un efecto adverso sobre el estado de hierro del recin nacido. Los lactantes de madres moderada o gravemente anmicas presentan menores depsitos de hierro y un riesgo tres veces mayor de BPN, lo que les confiere un mayor riesgo de CH en una edad temprana. De hecho, la incidencia de CH y ACH durante la lactancia tarda es mayor en lactantes nacidos de madres con ACH que en lactantes nacidos de madres repletas de hierro [20, 2328]. La cronologa del pinzamiento del cordn umbilical afecta tambin a la dotacin de hierro del recin nacido. El pinzamiento precoz del cordn umbilical disminuye la transferencia de hierro al lactante, mientras que el retraso en dicho pinzamiento incrementa el volumen eritroctico en los lactantes y, a su vez, aumenta la dotacin de hierro. Un retraso de dos minutos en el pinzamiento del cordn umbilical incrementa el hierro del cuerpo entero en alrededor del 33%, con el resultado de mayores depsitos de hierro a los 6 meses de edad [2931]. En suma, las necesidades de hierro durante la primera mitad de la lactancia dependen en gran medida de la dotacin de hierro del lactante en el nacimiento. Efecto del gnero sobre el estado de hierro A pesar de la ausencia de diferencia en las necesidades estimadas de hierro entre nios y nias durante la lactancia, se han observado en esta edad diferencias sustanciales en cuanto al sexo en el estado de hierro [32, 33]. Se han observado concentraciones de Hb, volumen celular medio y Ft-s menores, as como concentraciones de RTf y cinc protoporfirina mayores en nias a los 4, 6 y 9 meses de edad. Por otra parte, los nios a los 9 meses de edad presentaban un mayor riesgo de padecer una ACH que las nias [32]. Las diferencias con respecto al sexo en las concentraciones del volumen celular medio y la cinc protoporfirina pueden reflejar diferencias fisiolgicas normales entre gneros. Por otra parte, las diferencias en la Hb y los RTf parecen reflejar una mayor incidencia de CH en los nios. Puede ser necesaria la elaboracin de valores de referencia especficos de sexo en la definicin de la CH para algunos de los indicadores del estado de hierro [32].

Provisin de varias formas de hierro En numerosos pases se recomienda administrar aportes complementarios de hierro en forma de gotas de hierro en lactantes alimentados con leche materna despus de los 4 a 6 primeros meses de edad. Comparamos los efectos de la instauracin del aporte complementario del hierro a los 4 meses y en un periodo comprendido entre 6 y 9 meses de edad en lactantes alimentados exclusivamente con leche materna en dos entornos diferentes: Honduras es un ejemplo de un pas en vas de desarrollo con pobre dotacin de hierro en el nacimiento y ACH frecuente en una edad temprana, y Suecia es un ejemplo de una poblacin con depsitos de hierro suficientes en el nacimiento y baja prevalencia de ACH en la lactancia [19]. En ambos entornos no hallamos beneficios significativos derivados de iniciar el aporte complementario del hierro a los 4 meses de edad en comparacin con 6 meses de edad. No obstante, result evidente que los lactantes hondureos se beneficiaban del suministro del complemento despus de los 6 meses de edad, tal como se reflejaba en los valores de Hb, varios indicadores del estado de hierro y la prevalencia de CH a los 9 meses. Al contrario, en los lactantes suecos no se registraron efectos de los aportes complementarios en ninguna edad. Esto permite suponer que la alimentacin exclusiva con leche materna hasta los 6 meses de edad en combinacin con alimentos complementarios de alta calidad y ricos en hierro satisfar las necesidades de hierro de los lactantes. De forma imprevista, hallamos que los aportes complementarios de hierro suministrados en lactantes repletos de hierro resultaban en una disminucin del crecimiento lineal en ambos entornos (ver ms adelante). La forma de hierro suministrada a los lactantes puede afectar de manera diferente a los indicadores del estado de hierro. Observamos que los lactantes que recibieron cereales enriquecidos con hierro entre 6 y 9 meses de edad presentaban concentraciones de Hb significativamente superiores a las de los lactantes que recibieron la misma cantidad de hierro al da en forma de gotas de hierro (fig.1) [34]. En contraste, los lactantes que recibieron gotas de hierro presentaron concentraciones de Ft-s significativamente mayores que los que recibieron cereales enriquecidos con hierro. Esto da a entender que estas dos formas de hierro se metabolizan de manera diferente, en sentido de que el hierro de las gotas se almacena preferentemente en depsitos mientras que el hierro de los alimentos enriquecidos se incorpora a los eritrocitos. Es imprescindible la realizacin de estudios adicionales para aclarar los mecanismos que subyacen a estas observaciones. Existe una opinin generalizada de que el hierro procedente de la leche humana se utiliza mucho mejor que el procedente de leches para lactantes. Esto es debido probablemente a las diferencias considerables en la composicin de los nutrientes de la leche materna y las leches para lactantes. En consecuencia, el contenido en hierro de las leches para lactantes ha sido normalmente muy superior, es decir, 25 a 60 veces mayor que el de la leche humana. No obstante, en estudios recientes se han

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124 122 120 Hb (g/l) 118 116 114 112 110 a

GM AE BI a a

100 80 60 Ft-s (g/l)

40 b 20 b

10 9 6 Edad del lactante (meses)

9 6 Edad del lactante (meses)

Fig. 1. Concentraciones de Hb (a) y Ft-s (b) a los 6 y 9 meses de edad. Hb media (intervalo de confianza del 95%) a los 6 meses (basal) y 9 meses, y Ft-6 media (intervalo de confianza del 95%) a los 6 meses (basal) y 9 meses en lactantes que recibieron alimentos enriquecidos con hierro (AE, ingestin diaria 11,3 mg/kg/da y que no recibieron gotas de hierro), en lactantes que recibieron gotas medicinales de hierro (GM, 1 mg/kg/da adems de la alimentacin habitual) y en lactantes con baja ingestin de hierro (BI,

ingestin diaria !1,3 mg/kg de peso corporal y ausencia de gotas de hierro). Se escogi el lmite de 1,3 mg/kg/da para obtener una ingestin del hierro total similar en los grupos GM y AE. Las barras que no comparten una letra comn difieren significativamente en p ^ 0,002 (ANCOVA). La interaccin edad x grupo es significativa en p ! 0,05 (reproducido de Domellf y cols. [34] con autorizacin).

observado diferencias menores en la absorcin de hierro entre la leche humana y las leches para lactantes. En coherencia con estas observaciones, hemos demostrado que un nivel considerablemente menor de enriquecimiento con hierro de las leches para lactantes resulta en un estado de hierro suficiente, que no difiere del de los lactantes alimentados con leche materna hasta los 6 meses de edad [35, 36]. Se observ que los lactantes suecos sanos alimentados con una leche para lactantes que suministraba 1,6 mg de hierro/l a partir del mes de edad presentaban un estado de hierro satisfactorio a los 6 meses de edad [36]. Los lactantes nacidos con un estado de hierro bajo pueden necesitar ms hierro, si bien es dudoso de que niveles mayores de enriquecimiento con hierro de las leches para lactantes resultara en un mejor estado de hierro de los lactantes alimentados con leches para lactantes hasta los 6 meses de edad, dado que el aporte complementario de hierro en los lactantes hondureos (con pobres dotaciones de hierro) antes de los 6 meses de edad no fue capaz de mejorar el estado de hierro [19]. La mayora de las leches para lactantes comercializadas actualmente contienen 4 a 12 mg de hierro/l, que es como mnimo 10 a 30 veces superior al nivel de hierro de la leche materna. Puede ponerse en duda si la leche para lactantes utilizada durante los 6 primeros meses de vida contendra un vasto exceso de hierro que no proporcionaba beneficios con respecto a cubrir el incremento percibido de las necesidades de hierro durante 6 a 12 meses de edad. En zonas donde se utiliza el mismo tipo de leche para lactantes durante los 12 primeros meses de edad, el aumento del nivel de enriquecimiento con hierro en los alimentos complementarios puede constituir una posibilidad al-

ternativa, mientras que en zonas donde se utilizan diferentes tipos de leches para lactantes entre 0 a 6 y 6 a 12 meses de edad, la leche para lactantes de seguimiento puede tener un mayor nivel de enriquecimiento con hierro [37]. Aunque la magnitud de la diferencia en la biodisponibilidad del hierro entre la leche materna y la leche para lactantes vara de un estudio a otro, la mayora de los investigadores estn de acuerdo en que el hierro se absorbe mejor a partir de la leche materna. En parte esto puede ser debido a la lactoferrina, protena que se une al hierro, que si bien se halla presente a concentraciones elevadas en la leche materna est prcticamente ausente en la leche para lactantes [38]. Una parte muy importante del hierro de la leche materna est asociado a la lactoferrina. Esta es relativamente resistente a la proteolisis, y se ha hallado intacta en las deposiciones de los lactantes alimentados con leche materna [39]. Se ha observado que la lactoferrina humana es captada por el enterocito a travs de un receptor especfico de lactoferrina (fig.2), y en estudios sobre enterocitos humanos se ha demostrado la internalizacin de la protena, as como del hierro fijado [40]. Por lo tanto, esto proporciona un mecanismo nico para la utilizacin del hierro de la leche materna. Al contrario, el hierro de la leche para lactantes basada en leche de vaca se une en gran medida a la casena, y los fosfopptidos formados durante la digestin pueden limitar la absorcin de hierro [41]. La leche materna contiene menos casena que la leche de vaca y diferentes subunidades de casena y, en cambio, se halla una cantidad relativamente mayor de hierro en complejos de bajo peso molecular, una forma del hierro que es probablemente, en comparacin, bien utiliza-

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da. Las leches para lactantes contienen mayores niveles de calcio que la leche materna, especialmente las leches para lactantes prematuros, lo cual ha suscitado cierta preocupacin, dado que se ha demostrado que el calcio disminuye la absorcin de hierro en adultos [42]. No obstante, este efecto inhibidor puede aparecer nicamente en estudios con istopos a corto plazo, dado que en estudios a largo plazo en lactantes que reciban niveles elevados de calcio no se observ ningn efecto adverso sobre el estado de hierro.

Absorcin de hierro en lactantes y su regulacin

Tal como se ha mencionado anteriormente, en estudios recientes sobre la absorcin de hierro en la lactancia utilizando istopos estables, se registraron diferencias menos acusadas en la absorcin de hierro a partir de la leche materna y la leche para lactantes. En el pasado se utiliz la metodologa de radioistopos, y habitualmente se hallaron diferencias sustanciales en la biodisponibilidad del hierro entre la leche materna y la leche para lactantes a base de leche de vaca [43]. Este mtodo tiene la ventaja de que el hierro absorbido y retenido se mide realmente por recuento en el cuerpo entero. No obstante, la absorcin de hierro est tambin influida intensamente por el estado de hierro, circunstancia que resultaba infrecuentemente controlada en estos estudios. Los istopos estables se han estado utilizando corrientemente durante pocas recientes, y en estos estudios se observan diferencias menores o nulas entre la leche materna y la leche para lactantes. Esto puede ser debido a mejoras en la composicin de las leches para lactantes, pero tambin posiblemente a limitaciones metodolgicas. En los estudios con istopos estables se supone que el hierro absorbido es incorporado a los eritrocitos en una proporcin aproximada del 80% [44], cifra que se ha derivado de estudios efectuados en adultos humanos. De hecho, en los lactantes se incorpora mucho menos hierro a los eritrocitos [45], lo que puede causar una subestimacin del hierro real absorbido. La medida en la cual esta incorporacin es influida por la edad o por el estado de hierro no se conoce todava, ni tampoco cmo es influida por la forma de hierro administrada al lactante. Tal como se ha descrito anteriormente, se observ que el hierro administrado en forma de gotas o como enriquecimiento influa de manera diferente sobre los indicadores de hierro, lo que permite suponer vas metablicas diferentes. Todava no se conoce a ciencia cierta si el hierro absorbido de la leche materna (lactoferrina) o a partir de la leche para lactantes posee un destino metablico diferente. Utilizando la metodologa de istopos estables demostramos que lactantes sanos, nacidos a trmino, de 6 meses de edad y alimentados exclusivamente con leche materna absorban el 16,4 8 11,4% de hierro, sin diferencia significativa entre los lactantes con aporte complementario de hierro y los lactantes que no reciban dicho aporte [46]. A los 9 meses de edad, la absorcin de hierro a partir de la leche humana segua estando

en el mismo nivel en los lactantes con aporte complementario de hierro (16,9 8 9,3 %). Se desconoce si existen diferencias relacionadas con la edad en la absorcin de hierro independientemente del estado de hierro, dado que no se han efectuado estudios de desarrollo sobre la absorcin de hierro en lactantes repletos de hierro por unos mismos investigadores utilizando una misma tcnica. En una recopilacin de los estudios realizados hasta la fecha se indica que ste no es el caso aunque los resultados son muy variables; sin embargo, las diferencias en el estado de hierro y la metodologa entre los estudios pueden confundir un dato de esta ndole. Tambin es necesario considerar la regulacin homeosttica de la absorcin de hierro en los lactantes. Aunque no se hallaron diferencias entre los lactantes con y sin aporte complementario de hierro a los 6 meses de edad, los lactantes sin aporte complementario de hierro presentaban una absorcin de hierro considerablemente superior a los 9 meses de edad, es decir, 36,7 8 18,9% (p = 0,01) [46]. Esto indica rotundamente que la regulacin homeosttica de la absorcin de hierro est ausente en los lactantes pequeos aunque maduros y est presente a los 9 meses de edad. Esta constatacin est respaldada, adems, por el hecho de que el aporte complementario de hierro entre 4 y 6 meses de edad increment considerablemente la concentracin de Hb independientemente del estado inicial de hierro. En contraste, el aporte complementario continuado de hierro hasta los 9 meses careci de efectos sobre las concentraciones de Hb en lactantes repletos de hierro [19]. Se desconoce cundo aparece la homeostasis del hierro durante el periodo comprendido entre 6 y 9 meses ni si se ha desarrollado completamente a los 9 meses de edad. Es indispensable la realizacin de estudios adicionales en varios grupos de edad con objeto de aclararlo. Regulacin molecular de la absorcin de hierro El importador fundamental de hierro a travs de la membrana apical de la clula epitelial intestinal es el transportador de metal divalente 1 (TMD1) (fig.2). Este transportador es responsable de la captacin de hierro ferroso y est regulado fuertemente por el estado de hierro [47]. Mientras que el citocromo duodenal b (citdb), una reductasa frrica localizada en la membrana apical, participa segn se ha observado en la regulacin del metabolismo del hierro en roedores [48], se dispone de datos limitados en apoyo de que este sea el caso en humanos. De hecho, sera improbable, dado que es sabido que los humanos absorben deficientemente el hierro frrico, y observaciones recientes en sujetos humanos con estado de hierro muy variable (hemocromatosis hereditaria, CH, controles) no indican diferencias en la expresin de citdb en funcin del estado de hierro [49]. Tras la captacin de hierro ferroso por el enterocito, el hierro es translocado a travs de la clula y exportado por la ferroportina (FPN), localizada en la membrana basolateral (fig.2). La FPN est tambin regulada fuertemente por el estado de hierro. Despus de la exportacin de hierro por la FPN, el hierro ser transportado hasta el hgado, unido a la transferrina y

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Absorcin intestinal del Fe Fe2+

Fe3+

Heme Lf

Membrana apical

Fig. 2. Modelo esquemtico de absorcin de hierro en el intestino del lactante. En la primera lactancia, el receptor de lactoferrina (RLf) facilita la absorcin de hierro a partir del hierro unido a la lactoferrina, mientras que otras formas de hierro son absorbidas probablemente a travs de TMD1. Citdb es una reductasa frrica, que reduce el hierro frrico a hierro ferroso para el transporte por TMD1. En la lactancia subsiguiente, la carne llega a formar parte de la alimentacin de destete y el hierro heme se absorbe por la protena portadora de heme 1 (PPH1). TMD1, citdb, RLf y PPH1 se localizan en la membrana apical. OH = Oxidasa heme. El exportador fundamental de hierro, FPN, se localiza en la membrana basolateral. La hephaestina (Hp) es una ferroxidasa que oxida el hierro ferroso a hierro frrico para el transporte por la transferrina.

TMD1

Citdb

PPH1

RLf

Fe2+

OH Fe2+ ? Ferritina

Microsoma

FPN Hp Fe2+ Fe3+ Tf Tf

utilizado por el sistema retculoendotelial para la sntesis de Hb, o almacenado en forma de depsitos de hierro. Aunque durante mucho tiempo la comunicacin entre los depsitos de hierro en el hgado y la clula epitelial intestinal representaba un enigma, recientemente se descubri que era mediada por la hepcidina, un pptido sintetizado por el hgado [50]. La hepcidina acta como un regulador endocrino del metabolismo del hierro por unin covalente a la FPN, causando su internalizacin y destruccin. El hierro se acumula subsiguientemente en el enterocito y, a continuacin, regula por disminucin la expresin del TMD1. Como consecuencia de estos fenmenos, la absorcin del hierro se regula efectivamente por disminucin. Aunque todava se desconocen los motivos moleculares de la ausencia de homeostasis del metabolismo del hierro que detectamos en los lactantes pequeos, los resultados derivados de modelos de roedores pueden proporcionar algunos conocimientos al respecto. Se ha observado que las cras de rata lactantes de 10 das de edad carecen tambin de regulacin homeosttica de la absorcin del hierro, mientras que las cras destetadas de 20 das de edad pueden regular la absorcin de hierro [51]. El da 10 no se observaron efectos del estado de hierro sobre la expresin de TMD1 o FPN en clulas epiteliales intestinales. No obstante, el da 20 la CH regul fuertemente por incremento la expresin de estos dos transportadores de hierro, y el aporte complementario de hierro regul fuertemente por disminucin su expresin. No se conoce todava a ciencia cierta si el mismo tipo de regulacin aparece en los lactantes humanos. Sin embargo, resulta tentador especular que

la descendencia se adapta para absorber la mayor cantidad de hierro posible durante todo el tiempo en que la leche, con su bajo contenido en hierro, es el alimento principal. Los lactantes prematuros anmicos son tratados habitualmente con EPO en combinacin con aportes complementarios de hierro y/o transfusiones sanguneas. Es probable que estos tratamientos puedan afectar a la expresin de hepcidina de maneras diferentes [2]. El tratamiento con EPO intensifica la eritropoyesis, que causar la regulacin por disminucin de la expresin de hepcidina, incrementando de este modo la absorcin de hierro y su movilizacin a partir de los depsitos. La inyeccin de EPO en ratas adultas produjo una redistribucin del hierro debido a la intensificacin de la eritropoyesis [52]. El hierro era liberado del hgado, el hierro srico disminua y la absorcin intestinal de hierro aumentaba. Esto se acompaaba de un incremento de la expresin de TMD1 y citdb, que reduce el hierro frrico a la forma ferrosa. Es probable que esto fuera una consecuencia de la regulacin por disminucin de la expresin de hepcidina, dado que la supresin de la eritropoyesis incrementa la expresin de hepcidina, y la anemia causada por flebotoma resulta en una disminucin de la expresin de hepcidina, pero slo si la eritropoyesis se hallaba en curso como respuesta a la anemia. Las transfusiones de sangre incrementaran el nmero de eritrocitos y la concentracin plasmtica de hierro, que a su vez incrementara la expresin de hepcidina. En consecuencia, la regulacin del suministro de hierro y la optimizacin de la eritropoyesis en los lactantes prematuros son tareas dificultosas.

RTf Tf

RFE Tf

Membrana basolateral

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Lnnerdal /Hernell

Efectos adversos del suministro del hierro

El hierro es un nutriente nico, dado que en contraste con la regulacin de la absorcin no se dispone de ninguna va natural para la excrecin del exceso de hierro. Por lo tanto, existe sin duda la posibilidad de sobrecarga, que es bien conocida en los adultos. No obstante, la sobrecarga de hierro como tal no ha sido reconocida en lactantes humanos a trmino y slo afecta a lactantes prematuros con una consecuencia conocida o temible, como es el incremento del dao oxidativo asociado al hierro. En algunos estudios se han descrito recientemente indicios de ingestiones excesivas de hierro por parte de lactantes. Tal como se ha mencionado anteriormente, observamos que el aporte complementario de gotas de hierro en lactantes suecos sanos, a trmino, alimentados con leche materna, causaba la disminucin del crecimiento lineal a los 9 meses de edad [53]. Dado que este efecto adverso no se registraba en los lactantes hondureos, planteamos la hiptesis de que era debido al estado de replecin de hierro de los lactantes suecos. De hecho, cuando la cohorte hondurea se divida en lactantes repletos de hierro y lactantes no repletos de hierro, se observaba un efecto adverso sobre el crecimiento en el grupo repleto

de hierro. En otros pocos estudios tambin se observaron efectos negativos de los aportes complementarios de hierro sobre el crecimiento [27, 54, 55]. Sin embargo, en estos estudios el efecto se observaba para la ganancia de peso en lugar del crecimiento lineal. No obstante, conviene destacar que el estado nutricional de los lactantes en estos estudios se hallaba deteriorado globalmente, situacin que, como es sabido, disminuye el crecimiento lineal y causa un impedimento del desarrollo. Por lo tanto, cuando el crecimiento lineal est deteriorado existe la posibilidad de que el efecto adverso del exceso de hierro pueda manifestarse de manera diferente y afectar, en cambio, a la ganancia de peso. Sin embargo, en un estudio reciente efectuado en lactantes de EE.UU. alimentados con leche materna y que reciban gotas de hierro, se demostr tanto una reduccin significativa de la ganancia longitudinal como una tendencia hacia la reduccin de la ganancia de peso en comparacin con lactantes que recibieron cereales enriquecidos con hierro [56]. Aunque el mecanismo o mecanismos que subyacen al efecto adverso del exceso de hierro no se conocen todava a ciencia cierta, pueden implicar efectos prooxidativos de exceso de hierro o, posiblemente, una interaccin entre el hierro y nutrientes que participan en el crecimiento, como el cinc [57].

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Regulacin homeosttica del hierro

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