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FORMACIN CONTINUADA

45.401

Por qu aumentan las fosfatasas alcalinas?

J. Snchez Rodrguez, E. Soriano Surez, R. Girona Basts, P. Prez Muoz y C. Viets Gelada

Por muchas y variadas causas el hallazgo de una hiperfosfatasemia en una analtica es relativamente frecuente, y su trascendencia, muy variable. Suele ser el mdico de atencin primaria quien detecta y habitualmente diagnostica la causa. Por ello es conveniente conocer sus posibles orgenes. Las fosfatasas alcalinas (FA) son un grupo de enzimas situadas en la membrana celular que intervienen a diferentes niveles en situacin fisiolgica: Precipitacin del fosfato clcico en los huesos. Absorcin de fosfatos por el intestino. Sntesis de protenas hsticas e hidrlisis de los steres fosfticos del rin y el hgado. En el suero humano existen las isoenzimas sea, heptica, intestinal, placentaria, renal y leucocitaria (fosfatasa alcalina granuloctica)1-3. En condiciones normales y en ausencia de embarazo, se producen casi por partes iguales del sistema hepatobiliar y del sistema seo. Algunos tumores pueden producir una isoenzima igual o similar a la placentaria (isoenzima de Regan)2,4-8, y
TABLA
Valores normales de fosfatasas alcalinas en nuestro medio
Valor (U/l)

otros similar a la intestinal9-11. Ser primordial localizar el origen de la hiperfosfatasemia para poder establecer el diagnstico diferencial, ya que puede ser el primer hallazgo de patologas graves9. Disponemos de varios mtodos para determinar las distintas isoenzimas, que aprovechan sus diferentes propiedades para identificarlas: la isoenzima heptica es termoestable y resiste el efecto de la urea, al contrario de lo que ocurre con la de origen seo. La fraccin sea es termolbil. Tambin la isoenzima placentaria y la tumoral son termoestables. La electroforesis suele ser el mtodo ms usado. Los valores normales de FA sangunea en nuestro medio, con la muestra a 37 oC, se muestran en la tabla 1.

L L
M

LECTURA RPIDA

Introduccin

Etiologa
Existen numerosas causas responsables de un incremento de la fosfatasemia. Expondremos las ms habituales. Fisiolgicas Edad. Durante el perodo de crecimiento las elevaciones deben considerarse normales hasta 3-4 veces por encima del valor de referencia. Este incremento es debido a la actividad osteoblstica en el hueso. En mayores de 60 aos, elevaciones de la fraccin sea hasta el 30% pueden considerarse normales y se deben al proceso de involucin sea. Embarazo. Principalmente durante el tercer trimestre, la isoenzima responsable del aumento es de origen placentario.

En el suero humano existen las isoenzimas sea, heptica, intestinal, placentaria, renal y leucocitaria. En condiciones normales y en ausencia de embarazo, se producen casi por partes iguales del sistema hepatobiliar y del sistema seo. Ser primordial localizar el origen de la hiperfosfatasemia para poder establecer el diagnstico diferencial, ya que puede ser el primer hallazgo de patologas graves.
I

Etiologa M

1
Edad

1 da 2-5 das 6 das-6 meses 7 meses-1 ao 2-3 aos 4-6 aos 7-12 aos 13-17 aos Mujer Varn > 18 aos Mujer Varn

< 600 < 553 < 1.076 < 1.107 < 673 < 644 < 720

ABS Girona-4. Girona. Espaa.

Existen numerosas causas responsables de un incremento de la fosfatasemia. Fisiolgicas Edad Durante el perodo de crecimiento las elevaciones deben considerarse normales hasta 3-4 veces por encima del valor de referencia.
L

< 448 < 936

Correspondencia: Jess Snchez Rodrguez. C/ Roques Altes, 11, 3.o. 17007 Girona. Espaa. Correo electrnico: jsanchez@chicole.com

< 240 < 270

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TABLA

2
L L
M
LECTURA RPIDA

Causas de hiperfosfatasemia de origen heptico

Causas intrahepticas

Causas extrahepticas

Coledocolitiasis Estenosis biliares postoperatorias

Colestasis familiar: Sndrome de Alagille Enfermedad de Byler Sndrome de Aagenaes Colestasis neonatal Virus (rubola, CMV, VHS) Toxoplasma gondii Enfermedades metablicas (dficit de alfa-1-antitripsina, galactosemia, etc.) Hepatopatas Cirrosis Cirrosis biliar primaria Hepatitis viral Hepatitis alcohlica Tumores primarios o metastsicos Colangitis esclerosante primaria Nutricin parenteral total Infecciones y sepsis Colestasis intraheptica del embarazo Colestasis intraheptica benigna recurrente Ductopenia idioptica del adulto Miscelnea (amiloidosis, sarcoidosis, trasplante heptico, Hodking)

Embarazo Principalmente durante el tercer trimestre. Hiperfosfatasemia benigna familiar. Aumento persistente de las FA en miembros de una misma familia en ausencia de patologa o causa clara de hiperfosfatasemia. seas Fracturas, tumores primarios y metastsicos, osteomielitis, enfermedad de Paget, osteomalacia, hiperparatiroidismo primario y secundario. Neoplsicas Algunos tumores pueden producir isoenzimas tumorales: pulmonar, testicular (seminoma), ovrico (tumores mucinosos y mesonfricos), prosttico, larngeo, pancretico, colon/recto, gstrico y linfoma intestinal.
I Enfoque diagnstico y actuacin

Colangiocarcinoma Colangitis esclerosante primaria y secundaria Enfermedades pancreticas Neoplasia Pancreatitis crnica Tumores ampulares Quistes del coldoco Divertculo duodenal periampular Hemobilia Metstasis sobre hilio heptico Infecciones Tuberculosis scaris Cndidas

Una vez descartadas las causas fisiolgicas y las ms evidentes del aumento (fracturas, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardaca congestiva, infarto pulmonar), repetiremos la determinacin analtica pasadas 3 semanas.
L

Hiperfosfatasemia benigna familiar. Aumento persistente de las FA en miembros de una misma familia en ausencia de patologa o causa clara de hiperfosfatasemia. Es poco frecuente y de naturaleza hereditaria (autosmica dominante). El aumento puede ser

ocasionado tanto por la fraccin sea como por la intestinal12-15. Hepticas Se resumen en la tabla 216. seas Fracturas, tumores primarios y metastsicos, osteomielitis, enfermedad de Paget, osteomalacia, hiperparatiroidismo primario y secundario. Los hallazgos analticos, tanto en sangre como en orina, de estas entidades clnicas se sealan en la tabla 3. Fosfatasa alcalina granulocitaria Se resumen en la tabla 4. Neoplsicas Algunos tumores pueden producir isoenzimas tumorales: pulmonar, testicular (seminoma), ovrico (tumores mucinosos y mesonfricos)5, prosttico, larngeo, pancretico, colon/recto, gstrico y linfoma intestinal2-4,10,11.
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TABLA

Otros datos analticos en diagnstico diferencial de hiperfosfatasemia de origen seo

Paget OSMA HPTP HPTS Tumor

Sangre Ca P Orina Ca P Hidroxiprolina orina N No N N No N N N No No N N

OSMA: osteomalacia; HPTP: hiperparatiroidismo primario; HPTS: hiperparatiroidismo secundario; Ca: calcio; P: fsforo; N: normal; : aumento, y : disminucin.

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TABLA

Etiologas de aumento de fosfatasas alcalinas granulocitarias

TABLA

Otras causas de hiperfosfatasemia

L L

Aplasia medular Mielofibrosis idioptica Brote blstico de LMC Policitemia vera Leucemias agudas Enfermedad de Hodking Tricoleucemias Urticarias Infecciones (reaccin leucemoide) Neoplasias Embarazo Progestgenos Glucocorticoides LMC: leucemia mieloide crnica.

Mecanismo de accin

Etiologa

LECTURA RPIDA

Invasin heptica

Leucemia Linfoma Sarcoidosis Mieloma Gammapata monoclonal Sarcoidosis Infarto agudo de miocardio Insuficiencia cardaca congestiva Infarto pulmonar Insuficiencia renal crnica

Invasin sea

Hgado congestivo

Hiperparatiroidismo secundario

Miscelnea Los ms importantes se presentan en la tabla 5.

Enfoque diagnstico y actuacin

Tras el hallazgo casual de hiperfosfatasemia, y una vez descartadas las causas fisiolgicas y las ms evidentes del aumento (fracturas, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardaca congestiva, infarto pulmonar), repetiremos la determinacin analtica pasadas 3 semanas. Paralelamente haremos hincapi en la historia clnica y la exploracin fsica.
TABLA

Se realizar una historia clnica detallada, investigando especialmente: sospecha de gestacin, toma de medicamentos y/o txicos (tabla 6), presencia de fiebre, astenia, anorexia, dolores seos, alteraciones digestivas, respiratorias, genitourinarias, y sntomas paraneoplsicos. De igual manera es importante recoger los antecedentes personales, caso de hbitos txicos, ritmo deposicional, existencia de metrorragias, y antecedentes patolgicos como hepatopata, dislipemia, fracturas seas, enfermedad intestinal, nefropata, cardiopata, enfermedades neoplsicas, prostatismo, patologa genital masculina y femenina. La exploracin fsica ser similar a la exploracin habitual, pero se pondr especial atencin a signos de hepatopata, hepatosplenomegalia, dolores seos, deformida-

Se realizar una historia clnica detallada, investigando especialmente: sospecha de gestacin, toma de medicamentos y/o txicos, presencia de fiebre, astenia, anorexia, dolores seos, alteraciones digestivas, respiratorias, genitourinarias, y sntomas paraneoplsicos.
M

6
Albumina Alopurinol Amitriptilina

Frmacos potencialmente causantes de hiperfosfatasemia

Eritromicina Etilfenacemida Felbamato Fenacetina Fenazopiridina Fenilbutazona Fenitona Fenobarbital Fenoximetilpenicilina Gentamicina Griseofulvina Halofantrina Ibuprofeno Imipramina Isoniazida Kanamicina Levodopa Lincomicina Mefenitona Mercaptopurina Metildopa Metotrexato Morfina Nafarelina Nalidxico, cido Nicotnico, cido Nitrofurantona Novobiocina Ortico, cido Oxacilina Oxifenbutazona Oximetolona Papaverina Pemolina Penicilamina Primidona Probenecid Procainamida Propacetamol Quinidina Retinol Rifampicina Sulfametizol Sulfametoxazol Tacrina Tetraciclina Tolbutamida Warfarina

La exploracin fsica ser similar a la exploracin habitual, pero se pondr especial atencin a signos de hepatopata, hepatosplenomegalia, dolores seos, deformidades, fracturas, adenopatas, signos de insuficiencia cardaca, tacto rectal en varones, inspeccin genital masculina, revisin ginecolgica en mujeres, y signos paraneoplsicos. En la segunda analtica sangunea se debe incluir las isoenzimas de FA, hemograma, funcin heptica completa y funcin renal.
L

Acetoheximida

Amfotericina b Azatioprina Carbamacepina Carbimazol Clorpromazina Clorpropamida Clortetraciclina Clotrimazol Colchicina Dextropropoxifeno Disulfiramo Docetaxel

Tomada de http://pfarmals.portalfarma.com (web del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos de Espaa).

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FIGURA
LECTURA RPIDA

Algoritmo de actuacin ante una hiperfosfatasemia.

Aumento de fosfatasas alcalinas asintomtico

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L L

Anamnesis dirigida Exploracin fsica Repetir analtica isoenzimas

Una vez obtenidas las isoenzimas se actuar segn el diagnstico de sospecha: Origen heptico: completar analtica sangunea (lipidograma, serologas para hepatitis), ecografa y/o tomografa axial computarizada. Origen seo: completar analtica sangunea (calcio, fsforo, paratohormona, proteinograma). Si la sospecha es de origen diferente y/o no hallamos etiologa heptica u sea deberemos pensar en otras causas
I

Iniciar estudio Patologa heptica Vase tabla 2 Patologa sea Vase tabla 3

Otras causas Vase tablas 4-6 y neoplasias

des, fracturas, adenopatas, signos de insuficiencia cardaca, tacto rectal en varones, inspeccin genital masculina, revisin ginecolgica en mujeres, y signos paraneoplsicos. En la segunda analtica sangunea se debe incluir las isoenzimas de FA, hemograma, funcin heptica completa y funcin renal. Una vez obtenidas las isoenzimas y conocida la funcin heptica, se actuar segn el diagnstico de sospecha: Origen heptico: completar analtica sangunea (lipidograma, serologas para hepatitis), ecografa y/o tomografa axial computarizada. El aumento de gammaglutamil-transpeptidasa o 5-nucleotidasa establece el origen heptico por colestasis. Origen seo: completar analtica sangunea (calcio, fsforo, paratohormona, proteinograma). En orina determinaremos calcio, fsforo, hidroxiprolina, 1,25-dihidroxivitamina D3, protenas (incluida la protena de Bence-Jones), radiografa y/o gammagrafa sea. Si la sospecha es de origen diferente y/o no hallamos etiologa heptica u sea (causas ms frecuentes de hiperfosfatasemia), deberemos pensar en otras causas (neoplsicas, etc.).

Bibliografa
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