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Mtodos diagnsticos en candidemia: una revisin sistemtica de la literatura con meta-anlisis

Jorge Alberto Corts, Alejandro Concha M., Luis Eduardo Cediel T. y Juan Sebastin Castillo
Universidad Nacional de Colombia, Bogot, Colombia. Departamento de Medicina Interna (JAC, ACM, LECT). Departamento de Epidemiologa (JSC). Realizado en la Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna, sede Bogot D.C. Financiacin: Los autores declaran que esta investigacin se realiz con fondos provenientes de la Direccin de investigaciones Sede Bogot de la Universidad Nacional de Colombia (cdigo DIB 202010012688). Recibido: 10 de diciembre de 2010 Aceptado: 4 de mayo de 2011 Correspondencia a: Jorge Alberto Corts jorgecortes@yahoo.com

Diagnostic methods in candidemia: a systematic review of literature with meta-analysis

Candidemia is a disease with high morbidity and mortality especially in critical care patients. Early diagnosis enables early treatment. Objectives: To conduct a systematic review of the literature in order to establish the best laboratory tests for the diagnosis of candidemia in critical patients. Materials and Methods: We conducted a systematic review of available literature in PubMed. Serological studies were subjected to meta-analysis in metadisk-Beta 1.1.1. Results: 4 studies of 1286 reviewed were included. Three were about serological tests and one about molecular testing (RT-PCR). The sensitivity and specicity for RT-PCR, antibody testing and antigen and antibody tests were 87% and 100%, 47.5% and 82.6%, 96% and 81%, respectively. Diagnostic Odds Ratio of antigenemia was 1.51 (95% CI = 0,032-70,964, p = 0.001). Conclusions: RT-PCR has better diagnostic performance, measuring antigenemia plus antibodies improves sensitivity, specicity, LR + and LR-. There is insufcient evidence to support this. Key words: Fungemia, candidemia, molecular diagnostic techniques, serology, systematic reviews. Palabras clave: Fungemia, candidemia, tcnicas de diagnstico molecular, serologa, revisin sistemtica.

Introduccin

a candidiasis sistmica es una patologa con alta morbilidad y mortalidad1,2. sta se presenta con una alta frecuencia en la poblacin hospitalizada, especialmente aquella sometida a servicios de cuidado crtico2. Esto genera no slo un elevado impacto en los indicadores de morbilidad y mortalidad en los servicios de atencin sanitaria, sino un impacto creciente en el costo asociado a esta entidad1. Algunos factores como las largas hospitalizaciones en unidades de cuidados intensivos (UCI), la inmunosupresin subyacente en los pacientes (Ej. enfermedades auto-inmunes, quimioterapia, administracin de corticoesteroides, malignidad hematolgica o tumor slido, neutropenia y trasplante de rganos), la terapia antimicrobiana, los factores mecnicos que intereren las barreras naturales (Ej. quemaduras, uso de catteres, implante de prtesis, ventilacin mecnica), son factores asociados a la emergencia de esta patologa2,3. En Colombia, datos del grupo para el control de la resistencia bacteriana (GREBO) muestran que entre 2 y 5% de los aislados del torrente sanguneo en UCI son ocasionadas por especies de Candida4. En general, se ha demostrado que Candida albicans es la especie asociada con mayor frecuencia a infecciones sistmicas del torrente sanguneo, pero que su frecuencia en las UCI ha
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disminuido en el tiempo5. Dado el impacto clnico y la frecuencia de presentacin de candidemias, especialmente en pacientes gravemente comprometidos, se hace necesario disponer de herramientas diagnsticas, que permitan una rpida y adecuada determinacin de la candidemia y que faciliten la tipicacin etiolgica entre las especies de Candida, dada la diferencia registrada entre la mortalidad atribuible y factores de riesgo asociados para C. albicans y especies de Candida no albicans6. El diagnstico temprano permite realizar un tratamiento emprico adecuado en etapas tempranas de la enfermedad y esto genera una mayor posibilidad de afectar la alta mortalidad de esta patologa7. Sin embargo, a pesar de las diferentes tcnicas disponibles en la literatura cientca, no se conocen con exactitud cules seran las de mejor rendimiento y su funcionamiento en nuestro medio, especialmente en pacientes en condiciones crticas.

Materiales y Mtodos
Se realiz una revisin sistemtica de la literatura mdica, para identicar y resumir todas las publicaciones relacionadas con tcnicas diagnsticas para candidemia en pacientes hospitalizados en UCI, as como sus caractersticas operativas, las poblaciones y condiciones de los sujetos evaluados. Se realizaron selecciones de artculos
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relevantes guiados por ttulo y resumen hasta obtener estudios clnicos originales. Se efectu la bsqueda de informacin en la siguiente base de datos: MEDLINE (PubMed; enero de 1966 a diciembre de 2008). Las estructuras de bsqueda se disearon usando palabras texto identicadas en artculos relevantes, palabras clave segn la base de datos consultada y sinnimos extractados de las bases de datos y publicaciones disponibles en idioma ingls. Se usaron ltros y estrategias validadas para la bsqueda de artculos relacionados con pruebas diagnsticas2. La estrategia de bsqueda trmino a trmino fue la siguiente (((((candid* OR candida OR fung*) AND (((candida[tw] OR candida) AND (blood* OR blood*[tw])) OR ((Fungemia[tw] OR Fungemias[tw] OR (bloodstream[tw] AND infect*[tw])) OR ((Sepsis[tw] OR Severe Sepsis[tw] OR Sepsis, Severe[tw] OR Septicemia[tw]

Bsqueda de la literatura Base de datos PubMed Idioma: ingls y espaol

Artculos preseleccionados, basado en estrategia sensible de bsqueda: n = 1.286

OR Blood Poisoning[tw] OR Poisoning, Blood[tw]) AND (candida[tw])) OR (Invasive Candida infection[adj] OR Candidemia OR candidiases OR candidiasis OR invasive fungal infection[adj] OR Systemic candidiasis[adj] OR Systemic Candida[adj] invasive candidal infections[adj] OR Candidaemia))))) AND ((*polymerase* OR DNA OR smear OR diagnostic* OR Antigen* OR Test* OR Immunoassay* OR Inmuno* OR Mannan* OR PCR* OR Molecular* OR Assay* OR germ* tube[adj] OR germ tube antibodies[adj] OR mannan OR Fluorescent OR uorescence OR Immunolabeling* OR Immunogold* OR Immunohistocytochemistry OR glucan OR ELISA OR FISH OR CHROMagar OR peptide nucleic acids[adj] OR Antigen* OR kit*))). Se evalu de manera pareada (ACM, LEC) la elegibilidad de los artculos a partir de los ttulos de las referencias y resmenes. Se extract la informacin relacionada con las caractersticas operativas de las pruebas evaluadas, poblaciones de los estudios, escenarios de aplicacin y limitaciones o amenazas a la validez de los mismos. Se consolid la informacin en una base de datos en el programa MetaDisc-Beta. Los datos obtenidos para pruebas serolgicas se unieron a travs de un meta-anlisis y se obtuvo la razn de probabilidades diagnstica, sensibilidad, especicidad, coecientes de probabilidades positiva y negativa. Se evalu la heterogeneidad de los resultados por medio de 2 y el sesgo de publicacin con las herramientas estadsticas aceptadas y anlisis de efecto umbral con coeciente de correlacin de spearman. Finalmente se gener un reporte de acuerdo a las recomendaciones PRISMA8.

Artculos seleccionados, por ttulo: n = 92

Resultados
Slo se identicaron cuatro estudios para el anlisis nal de esta revisin9-12. Tres de stos evaluaban pruebas diagnsticas basadas en serologa (antigenemia y anticuerpos) y uno utilizaba una prueba de diagnstico molecular (RPC-TR ADN) (Figura 1). Ningn estudio present asignacin aleatoria ni se efectu cegamiento en las diferentes partes del estudio y todos tenan en los criterios de inclusin criterios clnicos. Al analizar la informacin en la etapa de lectura completa de texto, encontramos que se poda realizar meta-anlisis de los que incluan pruebas serolgicas; stas se hicieron por pruebas de anticuerpos, pruebas de antgenos y slo en dos se pudieron mezclar los datos de las pruebas antignicas y de anticuerpo y realizar un meta-anlisis de stas (Tabla 1).

Artculos seleccionados, por ttulo, abstract: n = 10

Revisin de artculos completos

Incluidos n=4

Excluidos: n = 4 - Revisiones de literatura = 4 - No evala pruebas diagnsticas = 1 - Informacin incompleta y/o no evaluaba pruebas para candidemia Diagnstico por medicin de antgenos y anticuerpos n=3

Diagnstico por RPC-TR n=4

Reaccin de polimerasa en cadena en tiempo real (RPC-TR)

En un estudio prospectivo observacional diagnstico12, McMullan y cols., analizaron en dos etapas clnicas el rendimiento diagnstico de una prueba de RPC-TR
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Figura 1. Seleccin de artculos.

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Tabla 1. Caractersticas de los estudios incluidos. Mtodos diagnsticos para candidemia en unidades de cuidados intensivos (UCI)
Estudio Ibez-Nolla Ao 2001 Tamao (n) 93 Tipo de estudio Cohorte prospectiva Prueba evaluada Anticuerpos - Hasta enero de 1994 hemaglutinacin - Desde enero de 1994, inmunofluorescencia indirecta - tubo germinal Antigenemia - Hasta enero de 1994 medicin de antgenos termolbiles por Cand-Tec - Desde enero de 1994, medicin de manano por Ac monoclonales por Pastorex. Probabilidad clnica Probabilidad clnica Anticuerpos - Hemaglutinacin. Candida HA , Roche Antigenemia - CandTec, Ramco Anticuerpos - Hemaglutinacin indirecta Antigenemia - Cand-Tec latex Reaccin de polimerasa en cadena en tiempo real. TaqMan Criterio de inclusin Pacientes en UCI con al menos una muestra orgnica positiva para Candida sp Tiempo de duracin 1988 a 1995

Lepper y cols

2001

24

Casos y controles, retrospectivo

Criterios clnicos

Octubre de 1996 a octubre de 1999

Br y cols

2002

104 (anlisis hecho sobre 59) 145

Prospectivo

Criterios clnicos

SD

Mc Mullan y cols

2008

Prospectivo observacional diagnstico

Pacientes con ms de 72 horas de hospitalizacin en UCI Criterios clnicos

SD

SD: sin datos.

de ADN. En la primera recolectaron 515 muestras de 145 sujetos segn los criterios de inclusin del estudio (EORTC), 491 muestras fueron negativas para RPCR-TR, y slo tres de 13 muestras de un solo caso probable fueron positivas. De 11 especmenes de casos probados, nueve fueron positivos, slo dos negativos; uno candidemia por C. albicans y otro por C. famata (esta ltima no hidridiz en la elaboracin de partidores). En la segunda etapa slo se incluyeron los que tenan denicin de caso probado de candidemia, 12 especmenes; nueve por C. albicans, dos por C. glabrata y una mixta por estas dos. Once pruebas de RPC TR fueron positivas. Al hacer el anlisis global de la prueba en cuanto a las muestras, la sensibilidad de la RPC TR ADN es de 87% (20/23); el anlisis hecho por los pacientes de los que se tomaron las muestras reporta sensibilidad de 87%, especicidad de 100%, valor predictor positivo 100%, valor predictor negativo 99,6%. Consideramos necesario mostrar el anlisis si se incluyen los casos probables que nalmente llevan a tratamiento emprico en los cuales la sensibilidad cae a 64% por muestra y 72% por paciente.

Anticuerpos. Se encontr que las pruebas de anticuerpos fueron diferentes en cuanto a tcnica y puntos de corte para positividad, problema que se ajust por anlisis del efecto umbral. La sensibilidad de las pruebas de deteccin de anticuerpos vari entre 36,1 y 87,5%, la medicin global fue de 47,5% (IC 95% = 34,6-60,7; p = 0,02), la especicidad fue de 82,6% (IC 95% = 74,4-89) pero los datos no fueron estadsticamente signicativos. Los dems indicadores de desempeo diagnstico se encuentran en la Tabla 2. La Odds Ratio diagnstica (ORD) para candidemia en las pruebas de deteccin de anticuerpos fue de 6,085 (IC 95% = 1,42-26,08; p = 0,047) ajustada por modelo de efectos aleatorios por el bajo tamao de muestra, el estudio de Lepper y cols, con un peso del 19,9% tiene la ORD individual ms alta (Figura 2.) Antigenemia. Los resultados para pruebas de medicin antigenemia mostraron signicancia estadstica; sin embargo, baja sensibilidad 18% (IC 95% = 9,4-30), la especicidad fue alta con 90,4% (IC 95% = 83,5-95,1). La ORD para candidemia fue de 1,51 (IC 95% = 0,03270,964; p = 0,001) (Figura 3). La prueba de 2 demostr que slo estos datos fueron homogneos; no obstante, la poca cantidad de artculos limita el poder de esta apreciacin.
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Pruebas serolgicas
Tres estudios incluidos en esta revisin sistemtica evaluaban pruebas de serologa para candidemia9-11.
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Tabla 2. Caractersticas operativas diagnsticas de las diferentes pruebas en los estudios incluidos
Estudio S (%) Ibez-Nolla Lepper y cols Br y cols Global (IC95%) Valor de p 36,1 87,5 52,9 47,5 34,6-60,7 0,02 Anticuerpos E (%) 78,9 87,5 85,7 82,6 74,4-89 0,579 LR + 1,715 7 3,706 3,065 1,41-6,62 0,117 LR 0,809 0,143 0,549 0,594 0,32-1,07 0,054 S (%) 0 12,5 58,8 18 9,4-30 0,000 Antigenemia E (%) 89,5 75 97,6 90,4 83,5-95,1 0,034 LR + 0,121 0,5 24,706 1,266 0,05-29,42 0,003 LR 1,111 1,167 0,422 0,845 0,41-1,73 0,000 S (%) 87,5 100 SD 96 79,6-99,9 0,124 Anticuerpos + antgenos E (%) 75 83,3 SD 81 68,6-90,1 0,479 LR + 3,5 5,574 SD 4,731 2,79-8,01 0,408 LR 0,167 0,034 SD 0,098 0,02-0,50 0,292

S: sensibilidad, E: especificidad, LR+ : cociente de probabilidades positivo, LR-: cociente de probabilidades negativo, SD: sin datos.

Antgenos ms anticuerpos. Se encontraron dos estudios que tenan datos sucientes para la realizacin de anlisis global uniendo las pruebas serolgicas en conjunto; antgenos y anticuerpos; sensibilidad global de 96% (IC 95% = 79,6-99,9; p = 0,124). Con una ORD de 49,697 (IC 95% = 6,43-383,94; p = 0,27) (Figura 4).

Discusin
En esta revisin sistemtica encontramos que las pruebas basadas en biologa molecular tienen el mejor rendimiento diagnstico, comparadas con las pruebas basadas en serologa, pero no hay suciente cuerpo cientco que soporte ampliamente estos hallazgos en los pacientes hospitalizados en las UCI. Las pruebas de biologa molecular para el diagnstico de candidemia en pacientes internados en UCI tienen un futuro promisorio por cuanto tienen alto rendimiento diagnstico como lo evidencia el estudio de Mc Mullan y cols12; sin embargo, dicho rendimiento es ptimo cuando los predictores clnicos aplican a los pacientes en alto riesgo o con diagnstico probado, pero pierde esta cualidad cuando se realiza en aquellos pacientes clasicados como probables, lo que se evidencia por la disminucin de la sensibilidad de 87 a 72% cuando se evalan los sujetos de estudio y no las muestras tomadas. Una desventaja que muestra la RPC-T R es que slo se han construido los partidores (primers) de ciertas especies de Candida y se demostr que se presentan en los pacientes con candidiasis probada clnicamente algunas especies que no hibridaron y por tanto se descartan, pudiendo ser causantes del deterioro clnico. Las pruebas diagnsticas basadas en medicin de anticuerpos mostraron un pobre desempeo en el anlisis global ya que tuvieron una baja sensibilidad aunque una alta especicidad que nos sugiere que estas pruebas podran tener su mayor utilidad para mejorar la probabilidad diagnstica de la enfermedad. La ORD para candidemia fue de 6 y estadsticamente signicativa. Al revisar tericamente esta prueba encontramos la dependencia de dichas pruebas del estado inmunolgico del paciente, que en el paciente crtico puede estar seriamente comprometido. Las pruebas de antigenemia igualmente se comportaron con baja sensibilidad; sin embargo, las mejoras en cuanto a signicancia estadstica fueron evidentes, la especicidad y los LR, tanto positivos como negativos,
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OR diagnstica (95% CI)

Ibez-Nolla et al 2001 Lepper et al 2001 Br et al 2002 2,12 (0,83 - 5,38) 49,00 (3,76 - 637,80) 6,75 (1,87 - 24,43)

0,01

Odds Ratio diagnstica

100,00

Modelo de efectos aleatorios Odds Ratio diagnstica global = 6,09 (1,42 a 26,08) Cochran-Q = 6,09; df = 2 (p = 0,0475)

Figura 2. Odds Ratio diagnstica para pruebas de deteccin de anticuerpos y diagnstico de candidemia en pacientes en UCI.

OR diagnstica (95% CI)

Ibez-Nolla et al 2001 Lepper et al 2001 Br et al 2002 0,11 (0,01 - 1,99) 0,43 (0,04 - 4,64) 58,57 (6,45 - 531,99)

Modelo de efectos aleatorios Odds Ratio diagnstica global = 1,51 (0,03 a 70,96) Cochran-Q = 14,45; df = 2 (p = 0,0007)

0,01

Odds Ratio diagnstica

100,00

Figura 3. Odds Ratio diagnstica para pruebas de deteccin de antgenos y diagnstico de candidemia en pacientes en UCI.

OR diagnstica (95% CI)

Lepper et al 2001 Br et al 2002 21,00 (1,94 - 227,21) 165,67 (8,94 - 3.069,83)

Modelo de efectos aleatorios Odds Ratio diagnstica global = 49,70 (6,43 a 383,94) Cochran-Q = 1,21; df = 1 (p = 0,2711)

0,01

Odds Ratio diagnstica

100,00

Figura 4. Odds Ratio diagnstica para pruebas de deteccin de anticuerpos y antgenos en diagnstico de candidemia en pacientes en UCI.
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presentaron signicancia estadstica. Sin embargo, consideramos que la presencia de cambios en algunos estudios con respecto a la prueba utilizada as, como los puntos de corte para positividad y las diferencias en predicciones clnicas utilizadas pudieron afectar estos datos. Creemos que an con el anlisis de efecto umbral hecho con los pocos sujetos recolectados en el anlisis global, dicho efecto de los puntos de corte afect el rendimiento diagnstico ya que esta prueba ha mostrado mejor resolucin en otros estudios y en otros escenarios fuera de la UCI. El anlisis de las pruebas en conjunto que, como se explic anteriormente, slo se pudo realizar en dos estudios, nos mostr que la complementariedad de dichas pruebas s mejoraron la sensibilidad, especicidad, LR+ y LR-, as como en la ORD, demostrando que la utilizacin de dichas pruebas en paralelo nos dara ms certeza para inicios de tratamientos en los pacientes en riesgo, minimizando el uso de recursos innecesarios y evitando de esta manera riesgos adicionales en pacientes ya muy comprometidos como son los crticamente enfermos. Sin embargo, se present una pobre signicancia estadstica que puede mejorarse agregando al anlisis estudios que aborden el diagnstico serolgico con ms pacientes, mejor distribucin aleatoria y nuevas pruebas desarrolladas. Creemos que estas pruebas pueden ser una alternativa diagnstica eciente y ecaz al diagnstico molecular. La posibilidad de llegar a un diagnstico temprano en pacientes con factores de riesgo para candidemia ofrecera una oportunidad de inicio de tratamiento precoz ya que un reporte reciente, Patel y cols13, mostr que slo aquellos pacientes que recibieron su tratamiento en las primeras 15 horas del diagnstico mejoraron la sobrevida. Sin embargo, ninguno de los estudios analizados report mejor rendimiento en cuanto al diagnstico temprano por laboratorio, lo que sera primordial para que el paciente en riesgo reciba tratamiento temprano. Slo el estudio de McMullan y cols, basado en RPC-TR report el tiempo de diagnstico comparado con candidemia probada entre -1 y + 5 das. Los costos en los que se incurre en el tratamiento de candidemia de manera emprica son elevados y llegan hasta el orden de ms de 26 millones de dlares americanos al ao por cuenta slo de aplicar tratamiento antifngico, estancia en UCI y mortalidad14. Por esto, consideramos que se hace necesario elaborar estudios con pruebas que tengan adecuado rendimiento, con las que se pueda llegar a un diagnstico temprano, incluso

en la etapa preclnica, lo cual evitara en aquellos con factores de riesgo tratamientos inadecuados y retraso en los tratamientos que sean necesarios. La presencia de predictores clnicos para pacientes en riesgo y que denen hoy en da, en ausencia de cultivos o demostracin serolgica de candidemia, la indicacin de tratamiento emprico, no han mostrado que mejoren los resultados en cuanto a desenlaces primarios. Esto lo reporta Schuster y cols15, en su artculo de 2008 donde encontraron que el inicio emprico de uconazol comparado con placebo no mostr benecio en dichos desenlaces (resolucin de ebre, ausencia de infeccin fngica, ausencia de reacciones txicas, no cambio a otros antifngicos sistmicos). Esto apoya nuestra conclusin sobre la necesidad de pruebas diagnsticas tempranas sensibles que nos permitan iniciar dichos tratamientos en quienes realmente se necesiten. Se necesitan ms estudios sobre pruebas diagnsticas para candidemia en pacientes crticos, en las diferentes metodologas de diagnstico ya sean moleculares y serolgicas, pero esos nuevos estudios deben enfocarse hacia mejoras en metodologa, sujetos de estudio, pruebas de diagnstico temprano y costo-efectividad de tratamiento emprico versus el guiado por laboratorio.

Resumen
La candidemia es una patologa con alta morbilidad y mortalidad, especialmente en los pacientes sometidos a servicios de cuidado crtico. El diagnstico precoz permite realizar tratamiento temprano. Objetivos: Realizar una revisin sistemtica de la literatura para establecer cules son las pruebas de laboratorio con mejor rendimiento diagnstico y operativo para el diagnstico de candidemia en cuidado intensivo. Materiales y Mtodos: Se realiz una revisin sistemtica de la literatura disponible en PubMed, se sometieron a meta-anlisis estudios de pruebas serolgicas en MetaDisc-Beta 1.1.1. Resultados: Se incluyeron 4 estudios de 1.286 revisados, 3 de pruebas serolgicas y 1 de RPC-RT. La sensibilidad y especicidad fue de 87 y 100% para RPC-RT, 47,5 y 82,6% para pruebas de anticuerpos, 96 y 81% para pruebas de antgeno y anticuerpo. La ORD de antigenemia 1,51(IC95% = 0,03270,964; p = 0,001). Conclusiones: RPC-RT tiene mejor rendimiento diagnstico, la medicin de antigenemia ms anticuerpos mejora la sensibilidad, especicidad, LR+ y LR-. No hay suciente evidencia que soporte esto.

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