LA SAXAGLIPTINA Y LOS RESULTADOS CARDIOVASCULARES EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2. Benjamin M. Scirica, MD, MPH, Deepak L.

Bhatt, MD, MPH, Eugene Braunwald, MD, P. Gabriel Steg, MD, Jaime Davidson, MD, Boaz Hirshberg, MD, Peter Ohman, MD, Robert Frederich, MD, Ph.D., Stephen D. Wiviott, MD, Elaine B. Hoffman, Ph.D., Matthew A. Cavender, MD, MPH, Jacob A. Udell, MD, MPH, Nihar R. Desai, MD, MPH, Ofri Mozenson, MD, Darren K. McGuire, MD, Kausik K. Ray, MD, Lawrence A. Leiter, MD, y Itamar Raz, MD, para el Comit Directivo SAVOR-TIMI 53 y los investigadores * RESUMEN. Antecedentes. La seguridad cardiovascular y la eficacia de muchos agentes hipoglucemiantes actuales, incluyendo la saxagliptina, inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), no estn claros. Mtodos. Asignamos aleatoriamente a 16.492 pacientes con diabetes tipo 2 que tenan antecedentes o estaban en riesgo de eventos cardiovasculares para recibir saxagliptina o placebo y se les dieron seguimiento durante una mediana de 2,1 aos. Se permiti a los mdicos ajustar otros medicamentos, incluidos los agentes hipoglucemiantes. El criterio de valoracin primario estuvo compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular isqumico. Resultados. Un evento de criterio de valoracin primario ocurri en 613 pacientes en el grupo de saxagliptina y 609 pacientes en el grupo placebo (7,3% y 7,2%, respectivamente, segn las estimaciones de Kaplan-Meier de 2 aos; razn de riesgo con saxagliptina, 1,00, intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,89 a 1,12, p = 0,99 para la superioridad; P <0,001 para no inferioridad), los resultados fueron similares en el anlisis "en tratamiento" (razn de riesgo 1,03, IC 95%, 0,91 a 1,17). El principal criterio de valoracin secundario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalizacin por angina inestable, revascularizacin coronaria o insuficiencia cardiaca ocurri en 1059 pacientes en el grupo de saxagliptina y 1.034 pacientes en el grupo placebo (12,8% y 12,4%, respectivamente, segn las estimaciones de Kaplan-Meier de 2 aos; razn de riesgo 1,02, IC 95%, 0,94-1,11, P = 0,66). Fueron hospitalizados ms pacientes en el grupo de saxagliptina que en el grupo placebo por insuficiencia cardiaca (3,5% vs 2,8%; razn de riesgo 1,27, IC 95%, 1,07-1,51, P = 0,007). Las tasas de casos adjudicados de la pancreatitis aguda y crnica fueron similares en los dos grupos (pancreatitis aguda, 0.3% en el grupo de saxagliptina y 0,2% en el grupo de placebo; pancreatitis crnica, <0,1% y 0,1% en los dos grupos, respectivamente).

Conclusiones. La inhibicin de la DPP-4 con saxagliptina no aumenta ni disminuye la tasa de eventos isqumicos, aunque se increment la tasa de hospitalizacin por insuficiencia cardiaca. Aunque la saxagliptina mejora el control glucmico, otros enfoques son necesarios para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes. (Financiado por AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb; SAVOR-TIMI 53 nmero ClinicalTrials.gov, NCT01107886). LA SAXAGLIPTINA Y LOS RESULTADOS CARDIOVASCULARES EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2. La diabetes mellitus Tipo 2 duplica el riesgo de complicaciones cardiovasculares en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular establecida, de tal manera que la mayora de los pacientes con diabetes mueren de enfermedades cardiovasculares. Aunque la mejora del control glucmico en repetidas ocasiones ha demostrado que reduce las complicaciones diabticas microvasculares, se mantiene la incertidumbre respecto a si alguna estrategia de reduccin de la glucosa en particular, o un agente teraputico especfico, es seguro desde un punto de vista cardiovascular o en realidad puede reducir el riesgo cardiovascular. Con la posible excepcin de los ensayos de la metformina y la insulina, la mayora de los ensayos informaron hasta ahora la evaluacin de los efectos sobre los resultados cardiovasculares de las estrategias de reduccin de glucosa o medicamentos especficos o bien han sido suficientemente alimentado o han demostrado ningn beneficio cardiovascular significativo o un aumento en el riesgo de muerte o insuficiencia cardaca. Por lo tanto, sigue existiendo una fuerte necesidad clnica para identificar agentes antihiperglucmicos que sean, como mnimo, seguros y que puedan reducir potencialmente las complicaciones cardiovasculares. Por otra parte, en 2008, la Administracin de Alimentos y Medicamentos y la Agencia Europea de Medicamentos revis simultneamente sus procesos de aprobacin para todas las nuevas terapias hipoglucemiantes para exigir una demostracin de la seguridad cardiovascular. La saxagliptina (Onglyza, AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb) es un inhibidor selectivo de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). En estudios de fase 2 a 3, el tratamiento con saxagliptina mejora del control glucmico en comparacin con placebo y en los anlisis combinados reducen el riesgo de eventos cardiovasculares. El ensayo de la evaluacin de los resultados vasculares de saxagliptina registrados en pacientes con diabetes mellitus (SAVOR) trombolisis en infarto de miocardio (TIMI) 53 fue diseado para evaluar la seguridad y eficacia de saxagliptina con respecto a los resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus que estn en riesgo de eventos cardiovasculares. Mtodos Supervisin de Estudio SAVOR-TIMI 53 fue un estudio multicntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, el ensayo de fase 4. Hemos llevado a cabo el estudio en 788 sitios en 26 pases (vase el anexo complementario, disponible con el texto completo de este artculo en NEJM.org). El estudio fue

patrocinado por AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb y diseado por el Grupo de Estudio TIMI y la Organizacin Mdica Hadassah, junto con los patrocinadores, quienes proporcionaron apoyo a la supervisin y donaron el frmaco. El protocolo fue aprobado por los comits ticos pertinentes a todos los centros participantes. La base de datos prima se facilit al Grupo de Estudio TIMI, que, independientemente del patrocinador, realiz el anlisis de datos, bajo la direccin de uno de los autores acadmicos de acuerdo con un plan de anlisis estadstico predefinido (vase el protocolo del estudio, disponible en NEJM.org). Los dos primeros autores escribieron el primer borrador del manuscrito, y el Grupo de Estudio TIMI redactaron versiones posteriores, y tomaron la decisin de presentar el manuscrito para su publicacin. Los miembros del Grupo de Estudio TIMI y la Organizacin Mdica Hadassah asumen la responsabilidad de la exactitud e integridad de los datos y todos los anlisis y de la fidelidad de este informe para el protocolo. Poblacin de estudio Los pacientes elegibles tenan una historia documentada de la diabetes mellitus tipo 2, un nivel de hemoglobina glicosilada de 6,5% a 12,0%, y, o bien una historia de enfermedad cardiovascular establecida o con mltiples factores de riesgo de enfermedad vascular. Para cumplir con los criterios para la enfermedad cardiovascular establecida, los pacientes tenan que tener al menos 40 aos de edad y tener antecedentes de un episodio clnico asociado con la aterosclerosis que afectan el sistema vascular coronaria, cerebrovascular o perifrica. Para cumplir con los criterios de los mltiples factores de riesgo, los pacientes deban tener al menos 55 aos de edad (hombres) o 60 aos (mujeres) con al menos uno de los siguientes factores de riesgo: dislipidemia, hipertensin o el tabaquismo activo. Los pacientes eran elegibles si estaban recibiendo o haban recibido dentro de los 6 meses anteriores una terapia basada en la incretina o si tenan enfermedad renal en etapa terminal y fueron sometidos a dilisis a largo plazo, se haban sometido a un trasplante renal, o tenan un nivel de creatinina srica superior a 6,0 mg por decilitro (530 mol por litro). Los criterios de elegibilidad completa se han informado anteriormente. El escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes. Aleatorizacin y tratamiento de Estudio Los pacientes elegibles fueron asignados al azar, en una proporcin de 1:1, para recibir saxagliptina a una dosis de 5 mg al da (o 2,5 mg al da en pacientes con una tasa de filtracin glomerular estimada *FG+ de 50 ml por minuto) o placebo correspondiente. La aleatorizacin se realiz por medio de un sistema de telfono basado en la Web o central informatizado en bloques de 4, con la estratificacin de acuerdo con el estado de clasificacin enfermedades cardiovasculares (enfermedad cardiovascular establecida vs mltiples factores de riesgo slo) y la funcin renal (funcin normal o insuficiencia renal leve [FG estimado,> 50 ml por minuto] vs insuficiencia renal moderada [FG estimado, de 30 a 50 ml por minuto] vs insuficiencia renal grave [FG estimado, <30 ml por minuto]). La saxagliptina o placebo se administraron de forma ciega hasta el final del perodo de seguimiento. Los pacientes en los que desarroll insuficiencia renal (un IFG estimado de 50 ml por minuto) durante el perodo de estudio tenan un nico ajuste de la dosis de 2,5 mg al da. El

resto de la terapia para el tratamiento de la diabetes del paciente y la enfermedad cardiovascular incluyendo la adicin de, interrupcin, o cambio de la dosis de medicamentos hipoglucemiantes concomitantes - quedaba a la discrecin del mdico responsable. Uso de otros inhibidores de la DPP-4 o pptido similar a glucagn 1 agonistas no se le permiti concomitante. Criterios de evaluacin. La eficacia y la seguridad primaria del criterio de valoracin estuvieron compuestas por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus isqumico no fatal. El criterio de valoracin de eficacia secundaria incluy el criterio de valoracin primario compuesto, ms hospitalizacin por insuficiencia cardiaca, revascularizacin coronaria o angina inestable. Las definiciones de los criterios de valoracin, que se proporcionan en el anexo complementario, que se cre como una iniciativa de la Administracin de Alimentos y Drogas. La pancreatitis fue clasificada como aguda (definida o posible) o crnica. Un Comit Clnico formado por especialistas en medicina cardiovascular y de pncreas, los cuales no tenan conocimiento de la asignacin de grupos de estudio, adjudicado todos los componentes de las variables de eficacia compuesta primaria y secundaria y todos los casos de pancreatitis. Los episodios de hipoglucemia fueron reportados por los investigadores y se clasificaron como mayores si los eventos requeran un tercero para intervenir de manera activa y menor si los pacientes tenan sntomas, pero se recuperaron sin asistencia en los 30 minutos posteriores a la ingestin de hidratos de carbono. Los investigadores tambin informaron de cualquier nivel de glucosa en sangre documentado menor que 54 mg por decilitro (3,0 mmol por litro), independientemente de los sntomas. Los episodios de hipoglucemia que requirieron hospitalizacin tambin se clasifican por separado. Anlisis estadstico La seguridad primaria y los anlisis de eficacia se realizaron de acuerdo a la intencin de tratar principio en los datos de todos los pacientes que se sometieron a la asignacin al azar, con el uso de un modelo de riesgos proporcionales de Cox, con la estratificacin de acuerdo con el grupo de referencia de insuficiencia renal y el grupo de referencia de riesgo cardiovascular y con el tratamiento como trmino de modelo. Un anlisis intermedio previsto de eficacia se realiz antes de la finalizacin del estudio, por lo tanto, un valor de p menor de 0,049 fue considerado para indicar significacin estadstica para el anlisis primario. El ensayo se dise como un ensayo de superioridad, con una jerarqua de pruebas cerrada para preservar el nivel alfa que especific previamente que una prueba para la no inferioridad con respecto al criterio de valoracin primario compuesto debe realizarse primero y una prueba para la superioridad lleva a cabo a partir de entonces. Una sobre-tratamiento (modificado por intencin de tratar) el anlisis, que incluy eventos que ocurrieron dentro de los 30 das despus de la ltima dosis de la medicacin del estudio fue administrada, se realiz como un anlisis de sensibilidad. Otros detalles del anlisis estadstico se han reportado previamente y se presentan en el anexo complementario.

Resultados Los pacientes del estudio Desde mayo de 2010 hasta diciembre de 2011, un total de 16.492 pacientes fueron sometidos a la aleatorizacin. El periodo de seguimiento medio fue de 2,1 aos (rango intercuartlico, 1,8 a 2,3), y el mximo tiempo de seguimiento fue de 2,9 aos. El tiempo total de observacin fue de 16.884 personas/ao en el grupo de saxagliptina y 16.761 personas/ao en el grupo de placebo. Los detalles de la asignacin de estudio y disposicin del paciente se presentan en la figura S1 en el anexo complementario. El frmaco del estudio se interrumpi prematuramente con menor frecuencia en los pacientes asignados a la saxagliptina que entre los pacientes asignados al placebo (1527 pacientes [18,4%] vs 1.705 pacientes [20,8%], P <0.001). Un estado vital final fue evaluado en 99,1% de los pacientes. Un total de 28 pacientes se perdieron durante el seguimiento. Las caractersticas basales de los pacientes que se sometieron a la asignacin al azar, que se haba informado anteriormente y se muestran en la Tabla 1y Tabla S1 en el anexo complementario, estaban bien equilibradas entre los dos grupos. Los niveles de glucosa en plasma en ayunas fueron significativamente inferiores en el grupo de saxagliptina que en el grupo placebo a los 2 aos y al final del perodo de tratamiento (p <0,001 para ambas comparaciones), y los niveles de hemoglobina glucosilada fueron significativamente inferiores en el grupo de saxagliptina que en el grupo de placebo en 1 ao (7,6% frente a 7,9%), a los 2 aos (7,5% frente a 7,8%), y al final del perodo de tratamiento (7,7% frente a 7,9%) (P <0,001 para todas las comparaciones). Especficamente, ms pacientes en el grupo de saxagliptina que en el grupo placebo tuvieron significativamente un nivel de hemoglobina glucosilada de menos de 7% al final del perodo de tratamiento (36,2% frente a 27,9%, P <0,001) (Tabla S2 en el anexo complementario). Un nmero menor pacientes en el grupo de saxagliptina que en el grupo placebo requirieron un aumento de la dosis del medicamento antidiabtico o la adicin de un nuevo medicamento antidiabtico (1.938 pacientes [23,7% segn las estimaciones de Kaplan-Meier de 2 ao] frente a 2.385 pacientes [29,3 % de acuerdo a 2 aos las estimaciones de Kaplan-Meier]; razn de riesgo con saxagliptina, 0,77, intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,73 a ,82; 454 pacientes P <0,001) o el inicio de la terapia de insulina durante ms de 3 meses ([5,5% segn las estimaciones de KaplanMeier de 2 ao] frente a 634 pacientes [7,8% de acuerdo con 2 aos de las estimaciones de Kaplan-Meier]; razn de riesgo, 0,70, P <0,001), IC, 0,62-0,79 95%. (Tabla S1 en el anexo complementario proporciona detalles sobre el uso de la medicacin actual en el tiempo.) Los pacientes tratados con saxagliptina fueron significativamente ms propensos que los pacientes que recibieron placebo y menos propenso a tener una relacin de empeoramiento (Cuadro S3 en el anexo complementario). Criterios de valoracin Cardiovasculares. Un evento de criterio de valoracin primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus isqumico no fatal ocurri en 613 pacientes en el grupo de saxagliptina (7,3%, segn

las estimaciones de Kaplan-Meier de 2 aos, 3,7 por 100 personas-ao) y en el 609 pacientes en el grupo placebo (7,2%, segn las estimaciones de Kaplan-Meier de 2 aos, 3,7 por 100 personasao) (razn de riesgo 1,00, IC 95%, 0,89-1,12, P = 0,99 para la superioridad y P <0,001 para no inferioridad) (Tabla 2 y. Fig. 1A). Resultados similares se observaron en la poblacin modificada por intencin de tratar (en tratamiento) (6,8% vs saxagliptina 6,4% con placebo, de acuerdo con estimaciones de Kaplan-Meier de 2 aos; razn de riesgo con saxagliptina, 1,03, IC del 95% , 0,91 a 1,17, p = 0,60) (Tabla S5 en el anexo complementario). Un gran evento de criterio de valoracin secundario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular isqumico no fatal, hospitalizacin por angina inestable, revascularizacin coronaria o insuficiencia cardiaca ocurri en 1059 pacientes del grupo de saxagliptina (12,8%, de acuerdo con 2 aos de Kaplan-Meier estimaciones, 6,6 por 100 personas/ao) y en 1.034 pacientes en el grupo placebo (12,4%, segn las estimaciones de KaplanMeier de 2 aos, 6,5 por 100 personas-ao) (razn de riesgo 1,02, IC del 95%: 0,94 a 1,11; P = 0,66) (Tabla 2 y. Fig. 1B). Los componentes individuales de estos criterios de valoracin compuestos se muestran en la Tabla 2. Ms pacientes en el grupo de saxagliptina que en el grupo placebo fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca (3,5% vs 2,8%, segn las estimaciones de Kaplan-Meier de 2 aos; razn de riesgo 1,27, IC 95%, 1,07-1,51, P = 0,007). Los resultados de los anlisis adicionales de eficacia en los subgrupos pre-especificados, incluyendo los subgrupos definidos segn el estado en relacin con el riesgo cardiovascular y la funcin renal basal, se muestran en las figuras S2 y S3 en el anexo complementario. Las causas de la muerte adjudicadas se muestran en la Tabla S4 en el anexo complementario. Criterios de valoracin de Seguridad Los criterios de valoracin de seguridad preespecificados se enumeran en la Tabla 3. El nmero de pacientes con trombocitopenia, linfocitopenia, infecciones, cnceres, reacciones de hipersensibilidad o de la piel, las fracturas de huesos, o anormalidades en el hgado fueron similares en los grupos de placebo y saxagliptina. Hospitalizacin por hipoglucemia ocurri con poca frecuencia, y la tasa fue similar en ambos grupos: 0,6% segn las estimaciones de 2 aos de Kaplan-Meier (53 pacientes) en el grupo de saxagliptina y el 0,5%, segn las estimaciones de Kaplan-Meier de 2 aos (43 pacientes) en el grupo placebo (cociente de riesgos con saxagliptina, 1,22, IC 95%, 0,82-1,83, P = 0,33). Sin embargo, significativamente ms pacientes en el grupo de saxagliptina que en el grupo placebo presentaron al menos un evento hipoglucmico (1.264 pacientes [15,3%] vs 1.104 pacientes [13,4%], P <0.001); grandes eventos hipoglucmicos ocurrieron en 177 pacientes (2,1%) en el grupo de saxagliptina en comparacin con los 140 pacientes (1,7%) en el grupo placebo (P = 0,047) y los eventos hipoglucmicos leves en 1.172 pacientes (14,2%) en el grupo de saxagliptina, en comparacin con 1028 pacientes (12,5%) en el grupo placebo (P = 0,002). La pancreatitis se produjo con poca frecuencia, y el nmero de pacientes con pancreatitis aguda o crnica fue similar en los dos grupos (24 pacientes [0,3%] en el grupo de saxagliptina y 21 pacientes [0,3%] en el grupo placebo, p = 0,77). Pancreatitis aguda definitiva o posiblemente ocurri en 22 pacientes (0,3%) en el grupo de saxagliptina y en 16 pacientes (0,2%) en el grupo placebo (P = 0,42), pancreatitis aguda definitivo en 17 pacientes

(0,2%) y 9 pacientes (0,1 %) en los dos grupos, respectivamente (P = 0,17), y pancreatitis crnica en 2 pacientes (<0,1%) y 6 pacientes (0,1%), respectivamente (P = 0,18). Hubo 5 casos de cncer pancretico en el grupo de saxagliptina y 12 en el grupo placebo (P = 0,095). No hubo casos de angioedema fatal; angioedema no fatal ocurri en 8 pacientes en el grupo de saxagliptina y 1 en el grupo placebo (P = 0,04). Discusin En este estudio aleatorizado, controlado con placebo, la saxagliptina inhibidor de la DPP-4 no reduce ni aumenta el riesgo del criterio de valoracin primario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular isqumico, cuando se aade al tratamiento estndar en pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares, cumpliendo as con el criterio de no inferioridad para placebo, pero no proporcionar ningn beneficio cardioprotector. La saxagliptina se asoci a una mejora significativa del control de la glucemia y redujo el desarrollo y la progresin de la microalbuminuria, sin embargo se increment el riesgo de hospitalizacin por insuficiencia cardaca y el riesgo de eventos hipoglucmicos. En conjunto, nuestros resultados proporcionan datos para evaluar ambos los beneficios y riesgos de saxagliptina en pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares. La saxagliptina, junto con otros inhibidores de la DPP-4, representa una clase de agentes hipoglucemiantes orales que estn aprobados para el control glucmico. Los datos combinados de la fase 2b-3 estudios de saxagliptina mostr que los pacientes tratados con saxagliptina tuvieron una tasa significativamente menor de eventos cardiovasculares adversos que los pacientes control. Por otra parte, los anlisis agrupados de otros programas de desarrollo de los inhibidores de la DPP-4 mostraron tendencias similares hacia la mejora de los resultados cardiovasculares con el tratamiento activo. La aparente discordancia entre los resultados de la fase 2b-3 ensayos y esto, el juicio posterior a la comercializacin mayor destaca la importancia de realizar estudios adecuadamente alimentados con los procedimientos de adjudicacin de un seguimiento adecuado y formalizado para proporcionar una evaluacin completa de los riesgos a largo plazo y los beneficios de la terapia. Hay varias explicaciones posibles para el hallazgo de que un promedio de 2 aos de tratamiento con saxagliptina no redujo la tasa de eventos isqumicos, a pesar de la mejora de los ndices glucmicos. En primer lugar, la exposicin al frmaco en estudio puede no haber sido suficiente para revertir los efectos de aos de procesos pro-aterosclerticas en pacientes con una duracin media de la diabetes mellitus de ms de 10 aos, por lo tanto, el estudio no excluye la posibilidad de que sea beneficio o riesgo con una mayor duracin de la terapia saxagliptina. El estudio prospectivo de la diabetes del Reino Unido (UKPDS), por ejemplo, requiere de 10 aos de seguimiento despus de que el perodo de intervencin real fue completa para mostrar un efecto beneficioso del control de la glucosa intensa en reducir el riesgo de infarto de miocardio, sin embargo, que el estudio incluy a pacientes bajo riesgo que se inscribieron poco despus del diagnstico de diabetes.

En segundo lugar, la diferencia real en los niveles de hemoglobina glucosilada entre los grupos de estudio fue relativamente pequeo porque la terapia hipoglucemiante adicional se le recet a la discrecin del mdico tratante y fue utiliza con ms frecuencia en el grupo de control que en el grupo de saxagliptina. Sin embargo, otros estudios en los que se observa una mayor diferenciacin de la glucemia durante un perodo ms largo no han mostrado tambin individualmente beneficio macrovasculares definitivo con un mayor control glucmico intenso, y por lo tanto, la hiptesis general de que la mejora del control glucmico reducir las complicaciones macrovasculares permanece en cuestin. Adems, una gran proporcin de los pacientes en nuestro estudio recibieron estatinas, antiagregantes y sangre para bajar la presin agentes-terapias que podran haber mitigado el riesgo cardiovascular y de posibles diferencias embotadas entre los grupos estudiados. La observacin de una mayor incidencia de hospitalizacin por insuficiencia cardiaca en los pacientes tratados con saxagliptina fue inesperado y debe considerarse en el contexto de las mltiples pruebas que podran haber dado lugar a un resultado falso positivo. Este hallazgo merece mayor investigacin y debe ser confirmado en otros estudios en curso, y que no debe presumirse un efecto de clase. El aumento del riesgo de insuficiencia cardaca se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes, incluyendo tiazolidinedionas y de doble receptor de peroxisoma activado por proliferador de - agonistas, con resultados divergentes en los ensayos de manejo intensivo de la glucosa. La saxagliptina redujo el desarrollo y la progresin de la microalbuminuria, aunque no est claro si el grado de cambio observado en nuestro estudio se asoci con una disminucin subsiguiente de las complicaciones cardiovasculares o renales. No se encontraron diferencias entre saxagliptina y placebo con respecto a los acontecimientos adversos predefinidos de especial inters, como pancreatitis aguda o crnica. Tambin se encontr ningn exceso de cncer de pncreas con saxagliptina, a pesar de los informes de observacin de una posible asociacin entre los inhibidores de la DPP-4 y estos eventos. Numerosos estudios, incluso las que involucran a los pacientes con enfermedad cardiovascular avanzada, han demostrado que la mejora del control glucmico reduce las complicaciones microvasculares. Por lo tanto, sigue existiendo una fuerte necesidad clnica de los frmacos hipoglucemiantes que pueden mejorar el control glucmico sin aumentar el riesgo de complicaciones cardiovasculares. Pocos agentes hipoglucemiantes se han evaluado la forma ms amplia saxagliptina fue en este juicio; las conclusiones apuntan a probable, pero no probado beneficio en relacin con la enfermedad microvascular sin resultados adversos macrovasculares. Junto con los ensayos en curso de otros inhibidores de la DPP-4 y los nuevos agentes hipoglucemiantes, estos datos proporcionan una base ms rigurosa y slida evidencia de lo que est disponible actualmente para guiar el futuro tratamiento de pacientes con diabetes.