Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1175.

e8

www.elsevier.es/medicinaclinica

Conferencia de consenso

a de consenso nacionales para el estudio y tratamiento de los pacientes con Gu tica cro nica leucemia linfoc
A. Garc a Marco a, Pilar Giraldo Castellano b, Javier Lo pez Jime nez c, Eduardo R os Herranz c,d, Jose e f g, Terol Castera y Francesc Bosch Albareda *, en representacio n del Grupo Luis Sastre Moral , M. Jose Jose tica Cro nica (GELLC) ol de Leucemia Linfa Espan
a

a Servicio de Hematologa, Hospital Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid, Espan a Servicio de Hematologa, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espan c n y Cajal, Madrid, Espan a Servicio de Hematologa y Hemoterapia, Hospital Universitario Ramo d a Servicio de Hematologa, Hospital Universitario Virgen de Valme, Sevilla, Espan e a Servicio de Hematologa y Hemoterapia, Complexo Hospitalario de Ourense, Orense, Espan f a Servicio de Hematologa y Oncologa Clnica, Hospital Clnico de Valencia, Valencia, Espan g a Servicio de Hematologa, Hospital Vall dHebron, Barcelona, Espan
b

N DEL ARTI CULO INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artculo: Recibido el 12 de febrero de 2013 Aceptado el 25 de abril de 2013 On-line el 3 de julio de 2013 Palabras clave: tica cro nica Leucemia linfoc ndrome linfoproliferativo cro nico S Clorambucilo Fludarabina Bendamustina Rituximab

tica cro nica es el s ndrome linfoproliferativo cro nico ma s frecuente en nuestro pa s, La leucemia linfoc nico. En la actualidad, en Espan a no se dispone existiendo una amplia heterogeneidad en su abordaje cl as de consenso nacionales similares a las publicadas en otros pa ses para su diagno stico, de gu stica y tratamiento. n prono clasicacio ca actual y aborda cuestiones relacionadas con el El presente trabajo revisa la evidencia cient n, la presencia de comorbilidades y la clasicacio n de escalas stico, el estudio de extensio diagno sticas, los esquemas de tratamiento habituales estraticados por grupos de riesgo, el tratamiento prono como diferentes de las complicaciones asociadas tanto a la enfermedad como a los procedimientos, as controversias que rodean a la enfermedad y su tratamiento. n de expertos nacionales, permite establecer unas El documento, realizado con la colaboracio cter pra ctico, con su correspondiente nivel de evidencia y grado de recomendacio n, recomendaciones de cara n el diagno stico, tratamiento y seguimiento de los pacientes con leucemia linfoc tica cro nica. que facilitara a, S.L. Todos los derechos reservados. 2013 Elsevier Espan

National guidelines for the management of patients with chronic lymphocytic leukemia
A B S T R A C T

Keywords: Chronic lymphocytic leukemia Chronic lymphoproliferative disorder Chlorambucil Fludarabine Bendamustine Rituximab

Chronic lymphocytic leukemia is the most common chronic lymphoproliferative disorder in Spain. The clinical management of this entity varies widely. Currently, in Spain, there are no national consensus guidelines, such as those published in other countries, to guide the diagnosis and treatment of this malignancy and the use of prognostic scores. This article reviews the current scientic literature and addresses issues on the diagnosis of chronic lymphocytic leukemia, the spread of the disease, the presence of comorbidities, the classication of prognostic scores, the common treatment regimens stratied by risk factors, and the management of complications associated with both the disease and its treatment, as well as the various controversies related to this entity. This document was drafted with the collaboration of national experts and aims to establish practical guidelines with their corresponding levels of evidence and grades of recommendation to guide the diagnosis, treatment and follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia. a, S.L. All rights reserved. 2013 Elsevier Espan

* Autor para correspondencia. nico: fbosch@vhebron.net (F. Bosch Albareda). Correo electro a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ see front matter 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.04.041

175.e2

J.A. Garca Marco et al / Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1175.e8

n Introduccio tica cro nica (LLC) es la neoplasia hematoLa leucemia linfoc gica ma s frecuente en los pa ses occidentales. La LLC es poco lo os (incidencia 5/100.000 habitantes/ frecuente antes de los 50 an sticos), pero su incidencia o, menos del 20% de todos los diagno an aumenta con la edad y lo hace de forma considerable en personas os, hasta llegar a 30/100.000 habitantes/an o. La mayores de 70 an stico es de 68-70 an s frecuente en os, es ma edad media al diagno varones que en mujeres (2:1), y entre un 40 y un 50% de los os. Es una enfermedad con un curso pacientes son mayores de 70 an nico muy heteroge neo, y a pesar de que con los tratamientos cl actuales se consiguen tasas de respuesta elevadas, sigue siendo una a de los pacientes recaen a lo largo enfermedad incurable y la mayor n de la misma. La falta de un tratamiento curativo, la de la evolucio das, as como su prevaprolongada secuencia de respuestas-reca lencia en poblaciones de edad avanzada con comorbilidades ndares para asociadas inuyen en la ausencia de tratamientos esta cada una de las situaciones que plantea la enfermedad13. ltiples cambios en los El tratamiento de la LLC ha sufrido mu ltimos an s de 3 de cadas el tratamiento esta ndar ha os. Durante ma u ltimos an os se han sido el clorambucilo (Clb), pero en los u logos de purinas, solos o en combinacio n con incorporado los ana s recientemente se han an adido a estas pautas los alquilantes, y ma utico, junto anticuerpos monoclonales. Este amplio arsenal terape gica de los pacientes, hace que en estos con la heterogeneidad biolo cil elegir un tratamiento concreto. Estas razones momentos sea dif n de un documento de consenso que sirva de motivan la elaboracio a al hemato logo general para el tratamiento de los pacientes en gu ctica cl nica habitual. Este art culo revisa de forma exhaustiva la pra dica disponible y, con la colaboracio n de expertos la literatura me reas donde existen datos de evidencia nacionales, identica las a nica contrastada que permitan establecer una actuacio n cl ndar. Tambie n aborda aquellas a reas donde el nivel de esta evidencia no es de alto grado y ha sido necesario establecer un nica de los expertos. El consenso basado en la experiencia cl cter resultado del proyecto son unas recomendaciones de cara ctico, con su correspondiente nivel de evidencia y grado de pra n, que facilitara n el diagno stico, tratamiento y recomendacio seguimiento de los pacientes con LLC. El presente documento de consenso ha sido avalado por la a y Hemoterapia y por el Grupo ola de Hematolog Sociedad Espan tica Cro nica. ol de Leucemia Linfoc Espan a Metodolog n de la bu squeda bibliogra ca se utilizaron las Para la realizacio como los resu menes bases de datos MEDLINE y EMBASE, as publicados en el congreso anual de la American Society of rminos principales Hematology (2010). Se utilizaron como te rminos chronic lymphocytic leucemia o CLL, y los siguientes te secundarios: practice/treatment guidelines; epidemiology (65 + years); epidemiology; clinical trials, all (65 + years); clinical squeda se limito a trials, all; relapse; adjuvant treatment. La bu odo de tiempo comestudios realizados en humanos y al per prendido entre 2000-2011. De acuerdo con el nivel de evidencia, las referencias obtenidas se clasicaron en: nicos aleatorizados o metaana lisis. - Grado 1: estudios cl nicos no aleatorizados, estudios retro- Grado 2: estudios cl mero de pacientes, estudios observaspectivos con elevado nu ticas de la literatura me dica. cionales o revisiones sistema nicos, evidencia anecdo tica, estudios retro- Grado 3: casos cl o muestral pequen o, o spectivos u observacionales con taman ticas. revisiones no sistema

cas se asignaron a los grupos de Las referencias bibliogra nea, tratamiento de reca das y tratatratamiento de primera l mientos de soporte. Todas ellas fueron revisadas por el panel de expertos y refrendadas en reuniones locales. Las recomendaciones que se obtuvieron en dichas reuniones se n los criterios del National Comprehensive Cancer clasicaron segu Network (NCCN)4: a 1: la evidencia disponible es de calidad alta (grado 1) y - Categor existe consenso entre los expertos. a 2A: la evidencia disponible es de calidad moderada - Categor nime entre los expertos. (grado 2) y existe consenso una a 2B: la evidencia disponible es de calidad moderada - Categor nime entre los expertos. (grado 2) y no existe consenso una a 3: la evidencia disponible es de cualquier grado, pero - Categor no existe consenso entre los expertos. Se obtuvieron un total de 453 referencias: 71 sobre tratamiento nea, 127 sobre tratamiento de segunda l nea, 144 de primera l neas. sobre tratamiento de soporte o complicaciones, y 111 miscela n se denieron algoritmos terape uticos de A partir de esta revisio consenso entre los distintos grupos de expertos. tica cro nica Tratamiento de la leucemia linfoc Consideraciones generales acerca del tratamiento Criterios para el inicio del tratamiento Se debe iniciar tratamiento en los pacientes con enfermedad activa, denida por la presencia de al menos un criterio de las directrices del International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL): fallo medular progresivo originado por desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia; esplenomegalia progresiva o masiva (> 6 cm por debajo del reborde ticos de gran taman o (> 10 cm) o costal); conglomerados adenopa as de crecimiento progresivo; tiempo de duplicacio n linfadenopat linfocitario  6 meses o incremento > 50% de la linfocitosis en 2 meses; anemia y/o trombocitopenia autoinmunitarias que no rdida de peso responden al tratamiento inmunodepresor; pe (> 10% en 6 meses), astenia (ECOG > 2), ebre > 38 8C (sin n durante > 2 semanas) o sudoracio n nocturna infeccio (> 1 mes). La hiperlinfocitosis aislada o la hipogammaglobuline n no son criterios para indicar mia sin infecciones de repeticio tratamiento. Factores predictivos de respuesta al tratamiento sticos adversos asociados a la enfermeExisten factores prono dad que determinan la respuesta al tratamiento y la supervivencia. n se considera de intere s antes de iniciar cualquier Su identicacio utica. Estos factores incluyen el estadio cl nico, los pauta terape ricos de lactato deshidrogenasa (LDH) y de beta-2valores se n de inltracio n medular. Se considera microglobulina, y el patro cnicas de hibridacio n in muy importante determinar mediante te ticas ma s frecuentes y las que situ uorescente las alteraciones gene stico adverso: delecio n 11q22-q23 y delecio n se asocian a un prono n del estado mutacional de los genes de 17p13.1. La comprobacio las regiones variables de las cadenas pesadas de las inmunoglo n de ZAP-70 y CD38, tienen bulinas (IgHV), al igual que la expresio stico para estimar la progresio n de un indudable valor prono n de la la enfermedad desde los estadios iniciales y la evaluacio supervivencia global. Se aconseja que todos los centros tengan cnica o mecanismos para solicitarla a otros disponible esta te laboratorios. Los principales factores dependientes de los pacientes n del tratamiento son: edad, estado que determinan la eleccio n gradacio n de comorbilidades, funcional del paciente segu respuesta al tratamiento previo y expectativas del paciente.

J.A. Garca Marco et al / Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1175.e8

175.e3

Existen una serie de escalas de comorbilidad que facilitan la n de pacientes con mayor riesgo, y que actualmente identicacio n usando en el a mbito de ensayos cl nicos, como la se esta Cumulative Illness Rating Scale y la Charlson Comorbidity Index ol en marcha (Nivel de Evidencia Grado 2)5. Hay un proyecto espan n de una nueva escala de valoracio n de para la realizacio ca para LLC (CoLLeCT), que se encuentra comorbilidades espec n. No obstante, no existe ninguna escala en proceso de validacio globalmente aceptada para tomar decisiones aplicables a los enfermos con LLC. utico y enfermedad residual mnima Objetivo terape utico es conseguir la ma xima respuesta con la El objetivo terape menor toxicidad y la mejor calidad de vida posible para el paciente. a de los ensayos cl nicos, uno de los objetivos En la mayor uticos es alcanzar una remisio n cl nica con enfermedad terape nima (ERM) negativa. La ERM se dene como la residual m n de ce lulas tumorales en pacientes que se encuentran en deteccio n completa de su enfermedad tras el tratamiento, aparente remisio cnicas de citometr a de ujo multiparame trica6 y/o mediante te n en cadena de la polymerase chain reaction (PCR, reaccio polimerasa) cuantitativa. Alcanzar una ERM negativa se ha n y global ma s asociado con una supervivencia libre de progresio prolongadas (Nivel de Evidencia Grado 2)7, pero no se recomienda que se deba intensicar el tratamiento con este objetivo en la ctica cl nica habitual. pra nica Tratamiento de primera lnea de la leucemia linfoctica cro En la tabla 1 se resumen las recomendaciones de tratamiento de nea. primera l Tratamiento del paciente sin comorbilidad utico en estos pacientes es aumentar la El objetivo terape n de rituximab-udarabinasupervivencia global. La combinacio s ecaz ciclofosfamida (R-FC) es el esquema de tratamiento ma (Nivel de Evidencia Grado 1)8,9 (Anexo). Existen otros tratamientos alternativos, como rituximab-bendamustina (R-B), pentostatinaciclofosfamida-rituximab (PC-R) o udarabina-ciclofosfamidaas NCCN 2010)10. Antes de mitoxantrona-rituximab (R-FCM) (gu

iniciar el tratamiento se deben tener presentes los siguientes metros: aclaramiento de creatinina, se desaconseja el uso para logos de purinas en pacientes con un aclaramiento de de ana creatinina inferior a 50 ml/min; anemia hemoltica autoinmunitaria, logos de purinas en pacientes con se desaconseja el uso de ana lisis activa que requieran tratamiento concomitante de la hemo an ser R-B o cicloenfermedad (tratamientos alternativos podr n de hepatitis, fosfamida-rituximab-dexametasona); y reactivacio ase el apartado Tratamiento de complicaciones. ve Tratamiento del paciente con comorbilidades El grupo de pacientes con comorbilidades se puede dividir, a su vez, en 2 subgrupos: gil). Se - Pacientes con comorbilidades graves (paciente fra incluyen aquellos con una esperanza de vida corta debido a n orga nica importante. No hay criterios cl nicos afectacio denidos que ayuden a clasicar a estos pacientes, y se basan utico debe ser en el juicio de cada facultativo. El objetivo terape ntomas y proporcionar la mejor calidad de vida controlar los s posible. Se recomienda tratamiento con Clb, ciclofosfamida, n se corticoides, etc. (Nivel de Evidencia Grado 1). Tambie tico de soporte (eritrorecomienda valorar tratamiento sintoma ticas, etc.). poyetina, factor estimulante de colonias granuloc - Pacientes con comorbilidades moderadas (paciente condicionado). Se incluye a pacientes no candidatos a recibir R-FC y cuya esperanza de vida les hace subsidiarios de recibir tratamientos nicas duraderas. activos que permitan obtener respuestas cl dica criterios Actualmente no se encuentran en la literatura me que denan claramente este subgrupo. Estos pacientes no suelen logos de purinas, y las ser candidatos a tratamientos con ana opciones recomendadas son las combinaciones de R-B, rituximab-Clb y bendamustina en monoterapia (Nivel de Evidencia Grado 2). gico Paciente de muy alto riesgo biolo gico aquel que Se dene como paciente de muy alto riesgo biolo n 17p o mutaciones del gen p53 (Nivel de presenta delecio ndices de respuesta ma s Evidencia Grado 1), ya que tienen bajos, la calidad de las mismas es menor y el tiempo libre de n y la supervivencia son ma s cortos. En caso de detectarse progresio n 17p, se recomienda su ulterior ana lisis en laboratorios delecio ptimo de estos pacientes no esta especializados. El manejo o claramente denido y se basa en estudios retrospectivos. En los nico el objetivo sera obtener individuos candidatos a trasplante aloge s aceptado un nivel adecuado de respuesta, siendo el tratamiento ma el alemtuzumab (Nivel de Evidencia Grado 1)11,12 asociado a a de masas ganglionares voluminosas. corticoides si se acompan Otros esquemas que permiten reducir masa tumoral y obtener cierto grado de respuesta, aunque siempre en menor porcentaje y cter transitorio, son rituximab-ciclofosfamida-adriamicinade cara vincristina-prednisona (R-CHOP), R-FC y ciclofosfamida-udarabina-alemtuzumab-rituximab (CFAR). Tratamiento del paciente refractario y en recada

Tabla 1 nea Recomendaciones para el tratamiento de primera l Tipo de paciente Independiente Con comorbilidades Condicionado gimen Re recomendado R-FC R-Clb R-B B Clb Grado de nivel de evidencia 1 2 2 2 1 Tratamientos alternativos R-B, PC-R, R-FCM

gil Fra Paciente alto riesgo Independiente as Sin adenopat as Con adenopat

Condicionado

Alem ! AloTPH R-FC Alem + corticoides R-CHOP CHOP-Alem R-Clb Alem

1 2

nicosa Ensayos cl CFAR

nicos Ensayos cl 2

nico de progenitores hematopoye Alem: alemtuzumab; AloTPH: trasplante aloge ticos; B: bendamustina; CFAR: ciclofosfamida + udarabina + alemtuzumab + rituximab; CHOP: rituximab + ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona; Clb: clorambucilo; PC-R: pentostatina + ciclofosfamida + rituximab; R: rituximab; R-B: rituximab + bendamustina; R-Clb: rituximab + clorambucilo; R-FC: rituximab + udarabina + ciclofosfamida; R-FCM: rituximab + udarabina + ciclofosfamida + mitoxantrona. a n del panel de expertos. Recomendacio

n de refractariedad Denicio n los criterios del IWLLC (Nivel de Recomendacio n Grado 1), Segu se dene como ausencia de respuesta al tratamiento (fracaso para n de la enfermedad alcanzar al menos respuesta parcial) o progresio ltimo tratamiento recibido. en los 6 meses siguientes al u Tratamiento del paciente refractario n del tratamiento de estos pacientes hay que En la eleccio considerar la comorbilidad asociada y la presencia o no de n de p53 (Nivel de Evidencia Grado 2)13. mutacio

175.e4

J.A. Garca Marco et al / Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1175.e8 Tabla 3 das Recomendaciones para el tratamiento de reca Tipo de paciente Independiente TTP < 24 meses R-FC previo Otros tratamientos TTP > 24 meses R-FC previo Otros tratamientos gimen Re n Grado de recomendacio

n es intentar - Pacientes sin comorbilidades. La recomendacio obtener la mejor respuesta posible para, posteriormente, si cumplen criterios, consolidar la respuesta con un trasplante nico de precursores hematopoye ticos (AloTPH). El trataaloge utica previa y del estado miento de rescate depende de la terape mutacional de p53. Para los pacientes sin mutaciones de p53 que han recibido previamente R-FC se recomienda tratamiento con RB/R-CHOP, y en aquellos pacientes que no hubieran recibido R-FC a administrar este tratamiento como esquema de rescate se podr (Nivel de Evidencia Grado 1)14. En pacientes con mutaciones del s aceptado es alemtuzumab o sus gen p53 el tratamiento ma combinaciones (Nivel de Evidencia Grado 1)13,15. utico es - Pacientes con comorbilidades. El objetivo terape a y mantener una calidad de vida controlar la sintomatolog ptima. Las opciones ma s comunes son R-Clb, R-B o Clb en o n de los tratamientos previos y la situacio n general del funcio paciente (Nivel de Evidencia Grado 2). El alemtuzumab con o n, aunque sin corticoides puede ser utilizado en esta situacio hay que tener en cuenta su toxicidad. Ofatumumab se a en pacientes doblemente refractarios a udarabina recomendar y alemtuzumab16,17. n para los pacientes refractarios es que el La recomendacio a seguirse de una intensicacio n con tratamiento de rescate deber AloTPH si las condiciones lo permiten, y hay consenso en que se xicos. deben utilizar los esquemas no mieloablativos, menos to La tabla 2 recoge las recomendaciones para el tratamiento de pacientes refractarios. n de recadas Denicio n de reca da cl nica viene determinada por el tiempo La denicio n del u ltimo tratamiento hasta la transcurrido desde la nalizacio n de la enfermedad. Se considera que una reca da es reaparicio precoz cuando ocurre durante los 24 meses siguientes al logo de tratamiento con inmunoquimioterapia o trasplante auto ticos (AutoTPH), o durante los primeros precursores hematopoye 12 meses tras quimioterapia15. Los pacientes que recaen de forma stico4. precoz tienen peor prono Tratamiento del paciente en recada da, adema s de los tratamientos En los pacientes en reca previamente recibidos, es importante considerar el grado de n respuesta alcanzada y el tiempo transcurrido desde la nalizacio ltimo tratamiento hasta la reca da, si bien no existe consenso del u en cuanto a la magnitud de este tiempo para indicar un esquema utico nuevo o repetir el tratamiento previo. Tambie n resulta terape relevante llevar a cabo un estudio molecular que incluya un lisis mutacional de p53. La estrategia terape utica en pacientes ana da precoz o tard a es ba sicamente la misma, pero s es con reca

R-B ! TPHa R-CHOP ! TPHa R-FC ! TPHa R-FC ! TPHa R-CHOP R-B R-FC R-B R-Clb

2A

1 1

Condicionado

2A

R-B: rituximab + bendamustina; R-CHOP: rituximab + ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona; R-Clb: rituximab + clorambucilo; R-FC: rituximab + ticos; udarabina + ciclofosfamida; TPH: trasplante de progenitores hematopoye n). TTP: time to progression (tiempo hasta la progresio

importante distinguir entre pacientes con y sin comorbilidad para denir el tratamiento a seguir. s - Pacientes sin comorbilidades. Las opciones de tratamiento ma recomendadas son R-B, R-CHOP y R-FC, dependiendo del das precoces, si el paciente tratamiento previo. En el caso de reca cumple criterios, se recomienda AloTPH. Es importante tener en menes cuenta la toxicidad medular en el retratamiento con reg basados en udarabina. s fre- Pacientes con comorbilidades. Las recomendaciones ma cuentes son R-Clb y R-B, aunque cabe considerar otras opciones menes similares con reduccio n de entre las que se incluyen reg dosis de quimioterapia. La tabla 3 recoge las recomendaciones para el tratamiento de das. pacientes en reca ticos Trasplante de precursores hematopoye en desuso, ya que aunque En general, el AutoTPH esta n, no consigue prolongar la supervivencia libre de progresio n debe tiene efecto sobre la supervivencia global. Su utilizacio s el candidato ido neo el paciente individualizarse, siendo quiza stico, sin donante HLA ide ntico no emparentado con mal prono n actual para AloTPH en (Nivel de Evidencia Grado 3). La indicacio nea incluye solamente a los pacientes con deleciones/ primera l nea son candidatos aquellos mutaciones en p53. En segunda l nea de inmunoquipacientes con refractariedad a la primera l logos de purinas, mutacio n en p53 o mioterapia que incluya ana n 17p, reca da precoz (menor de 24 meses) tras delecio logos de purinas o AutoTPH (Nivel inmunoquimioterapia con ana mite de edad se situ a en 65 an os para de Evidencia Grado 3). El l os para aquellos pacientes con donante no emparentado y 70 an con donantes emparentados15. Tratamiento de las complicaciones s relevantes incluyen infecciones, reactiLas complicaciones ma n de hepatitis, citopenias autoinmunitarias y segundas neovacio como plasias. La tabla 4 resume las principales complicaciones, as n y tratamiento. las recomendaciones para su prevencio n relacionadas con la propia enfermedad Las infecciones esta n de linfocitos T y comple(hipogammaglobulinemia, disfuncio mento) y con el efecto inmunodepresor del tratamiento. Suelen ser s frecuentes en los primeros ciclos de tratamiento, y la adicio n ma de corticoides aumenta notablemente su riesgo. En pacientes

Tabla 2 Recomendaciones de tratamiento en el paciente refractario Tipo de paciente Independiente R-FC previo No R-FC previo Con comorbilidades Clb previo No Clb previo gimen Re R-CHOP ! AloTPHa R-B ! AloTPHa R-FC ! AloTPHa R-Ba R-Clb R-Clba Nivel de evidencia 2A 1 2

nico de progenitores hematopoye ticos; R-B: rituximab + AloTPH: trasplante aloge bendamustina; R-CHOP: rituximab + ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona; R-Clb: rituximab + clorambucilo; R-FC: rituximab + udarabina + ciclofosfamida. a n del panel de expertos. Recomendacio

J.A. Garca Marco et al / Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1175.e8 Tabla 4 Tratamiento de las complicaciones Prolaxis antiinfecciosa Microorganismo Pneumocystis jirovecii CMV gimen Re ximo 6 meses Cotrimoxazol hasta L CD4 > 200/mL o ma n por PCR en pacientes con alemtuzumab. Monitorizacio Tratamiento anticipado con valganciclovir si PCR+ (450 mg/12 h al menos 2 meses tras nalizar alemtuzumab) Prolaxis durante 6 meses si prueba de la tuberculina +

175.e5

n Grado de recomendacio 2A 2A

Tuberculosis Inmunoglobulinas n Infecciones de repeticio n Vacunacio n edad Seguir calendario vacunal segu Vacuna inuenza anual os Vacuna neumococo cada 5 an

3 n Grado de recomendacio 2A n Grado de recomendacio 2A 2A 2A

Citopenias Tratamiento AHAI nea Primera l nea Segunda l Corticoides Rituximab Ciclosporina Inmunoglobulinas Corticoides logos TPO Ana r-HuEPO Productos irradiados Hepatitis Serologa VHC antes de tratamiento logos de nucleo sido si HBsAg+ o HBsAg- con anti-core+ Prolaxis con ana Monitorizar carga viral y/o prolaxis en caso de anti-core + ndrome de Richter S Inmunoquimioterapia (R-CHOP, HiperCVAD o R-EPOCH) +TPH n Grado de recomendacio 2A 2B

Trombocitopenia Anemia n Transfusio

2B 1 2A n Grado de recomendacio 2B 3 3 n Grado de recomendacio 3

tica autoinmunitaria; CMV: citomegalovirus; HBsAg: ant geno de supercie del virus de la hepatitis B; PCR: polymerase chain reaction (reaccio n en AHAI: anemia hemol cadena de la polimerasa); R-CHOP: rituximab + ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona; r-HuEPO: eritropoyetina humana recombinante; TPH: trasplante de ticos; TPO: trombopoyetina; VHC: virus de la hepatitis C. progenitores hematopoye

os con estado funcional adecuado y sin historia menores de 65 an previa de infecciones no se recomienda el uso rutinario de rica ni antibio tica por el bajo riesgo de infecciones prolaxis antiv nicos B (Nivel de Evidencia Grado 3)18. Los enfermos en estadios cl s precoces. o C con IgHV no mutada parecen sufrir infecciones ma nicos B y C os y en estadios cl Los enfermos mayores de 70 an presentan una mayor mortalidad (Nivel de Evidencia Grado 2)19. Se recomienda prolaxis antiinfecciosa primaria de forma generali logos de purinas y zada en pacientes en tratamiento con ana n de alemtuzumab. El tratamiento recomendado para la prevencio n del Pneumocystis jirovecii es cotrimoxazol. La monitorizacio especialmente citomegalovirus (CMV), mediante PCR semanal, esta recomendada en pacientes que reciben tratamiento con alemtuzumab. Si durante el tratamiento el CMV se positiviza y el paciente tico, se puede asociar tratamiento anticipado permanece asintoma n del alemtuzumab; si el paciente con valganciclovir sin interrupcio a atribuible a infeccio n por CMV se debe presenta sintomatolog n de alemtuzumab durante 15 d as, suspender la administracio administrar valganciclovir y posteriormente reintroducir el alemtuzumab, escalando dosis20. No se recomienda prolaxis para ngicas de forma global, pero s en aquellos pacientes infecciones fu que reciban tratamiento corticoideo, especialmente si se combina con quimioterapia o alemtuzumab. No existe consenso sobre el papel de la prueba de la tuberculina y la prolaxis para tuberculosis (se recomienda seguir el protocolo de cada centro). La adminis n de inmunoglobulinas solo se recomienda en pacientes con tracio valores de IgG < 500 mg/dl y al menos 2 episodios infecciosos graves mero de que obliguen a ingreso, ya que, aunque disminuyen el nu infecciones, no mejoran la calidad de vida, no han demostrado

benecio de coste-efectividad ni inuyen en la supervivencia de ctica ma s los enfermos21. Respecto a las vacunaciones, la pra extendida es recomendar el calendario de vacunaciones correspondiente al grupo de edad, evitando las vacunas con virus vivos. Las s relevantes son la vacunacio n anual frente al virus 2 vacunas ma os frente al neumococo. En general, de la gripe estacional y cada 5 an reducida en este grupo de pacientes2224. su efectividad esta n de hepatitis, se debe disponer de una En cuanto a la reactivacio a frente al virus de la hepatitis C y B (VHB) antes de iniciar serolog pico. Se recomienda administrar tratamiento inmunoquimiotera logos de nucleo sido (lamivudina o tenofovir) si el prolaxis con ana HBsAg es positivo o si es negativo con anti-core positivo, y n del ADN del monitorizar la carga viral en pacientes con replicacio s de nalizar el tratamiento VHB al menos hasta 6-12 meses despue (Nivel de Evidencia Grado 2)25,26. a es variada, Las citopenias son frecuentes y su etiolog n de me dula o sea, efectos secundarios del incluyendo inltracio ltimos son ma s frecuentes en tratamiento y autoinmunidad. Estos u n de ZAPmujeres y pacientes con IgHV no mutado y sobreexpresio s frecuentes son la anemia hemol tica 70. Las complicaciones ma autoinmune (AHAI), que ocurre en el 5-10% de los pacientes, la ndrome de Evans y la aplasia pura de serie trombocitopenia, el s roja27. Las citopenias pueden aparecer en cualquier momento e stico de LLC. Con frecuencia aparecen en incluso preceder al diagno n de la enfermedad. Existe consenso el contexto de progresio respecto al uso de corticoides como tratamiento de primera n de la AHAI por anticuerpos calientesy se recomienda eleccio nea. Tambie n se puede rituximab como tratamiento de segunda l utilizar ciclosporina. En el caso de falta de respuesta, es

175.e6

J.A. Garca Marco et al / Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1175.e8

n iniciar el tratamiento de la enfermedad. En recomendable tambie os debe tratarse la enfermedad. En raras la AHAI por anticuerpos fr a. La trombocitopenia ocasiones es necesario realizar esplenectom loga y en casos refractarios puede se trata de forma ana logos de la trombopoyetina4. En cuanto considerarse el uso de ana pico, la recomendacio n ma s aceptada es el uso al soporte hemotera nimo, el primer an o tras de productos irradiados durante, como m tratamiento con udarabina o alemtuzumab. Los factores estimulantes de colonias corrigen la anemia y mejoran la calidad de vida ndose iniciar tratamiento con eritropodel paciente, recomenda yetina humana recombinante cuando los valores de hemoglobina sean  10 g/dl en caso de anemia asociada al tratamiento (Nivel de Evidencia Grado 1)28,29. En cuanto a las segundas neoplasias, entre el 1-10% de los n a un linfoma agresivo pacientes con LLC sufren una transformacio ndrome de Richter). Las manifestaciones cl nicas t picas (s ntomas B, aparicio n de poliadenopat as y afectacio n consisten en s tica destaca la elevacio n de LDH (85% de los extranodal. En la anal a monoclonal. La patogenia pacientes) y la presencia de gammapat ndrome no esta bien denida, pero parece que inuyen el de este s estado mutacional de IgHV y el virus de Epstein-Barr (Nivel de s recomenEvidencia Grado 2)30. El esquema de tratamiento ma menes de poliquimioterapia, como dado es R-CHOP u otros reg hiperCVAD o R-EPOCH. Se debe considerar el trasplante de ticos (TPH) en funcio n de la situacio n progenitores hematopoye de la enfermedad de base y edad del paciente (Nivel de Evidencia n se puede Grado 3)31,32. Se recomienda un AloTPH, aunque tambie ntico. plantear un AutoTPH en pacientes sin donante HLA ide Controversias y aspectos futuros Tratamiento de primera lnea reas dentro de la LLC que Existen distintas controversias y a an ser desarrolladas y analizadas en profundidad en estudios deber futuros. En primer lugar, las escalas de comorbilidad actuales atencio n a la escala deben mejorarse e implementarse (se prestara n espec ca para LLC [CoLLeCT] que se esta pendiente de validacio n es necesaria una denicio n ma s precisa de desarrollando). Tambie n progresiva los factores de riesgo adverso y la incorporacio gicos como factores predictivos de de nuevos marcadores biolo n de la enfermedad en la pra ctica cl nica riesgo de la evolucio s estudios que especiquen en que habitual. Son necesarios ma til la determinacio n de ERM y cua l es la forma ma s pacientes es u correcta de denirla. Las controversias en el tratamiento del paciente funcionalmente independiente se centran en el desarrollo de nuevos uticos. Para los pacientes funcionalmente condiesquemas terape s controvertido es la reduccio n de toxicidades cionados lo ma ltimo, en el paciente de muy relacionadas con el tratamiento. Por u gico la opinio n del panel de expertos es que se deben alto riesgo biolo rmacos que permitan mejorar ensayar nuevas combinaciones de fa los resultados actuales. Tratamiento del paciente refractario y recadas da se En la actualidad las deniciones de refractariedad y reca nicos. Sin embargo, es importante incorpobasan en criterios cl a molecular en la clasicacio n y rar conocimientos de biolog lisis de riesgo de estos pacientes. Existen controversias ana l debe ser el objetivo terape utico en estos relativas a cua pacientes: aumentar la supervivencia o mejorar la calidad de n de esquemas ma s o vida, ya que de esto depende la utilizacio s o menos to xicos. Tampoco menos agresivos y, por tanto, ma aspecto es ma s importante a la hora de existe consenso sobre que n o el denir el tratamiento, si el tiempo hasta la progresio tratamiento previamente recibido.

nica Tratamiento de las complicaciones de la leucemia linfoctica cro denido si es necesario administrar siempre prolaxis No esta n. El uso de inmunoglobulinas antiinfecciosa ni tampoco su duracio es debatido, ya que no aumentan la supervivencia. Con respecto al s del tratamiento de los abordaje de las citopenias, adema ndromes inmunitarios espec cos, en ocasiones indican una s n de la enfermedad y en estos casos se debate cua ndo reactivacio nea. El abordaje prola ctico comenzar un tratamiento de segunda l n del VHB en pacientes portadores se debe discutir de la reactivacio a. Finalmente, no existe un con especialistas en hepatolog ndrome de Richter, consenso claro en el tratamiento del s n de TPH. especialmente en lo referente a la indicacio Conclusiones La LLC es una neoplasia frecuente en pacientes mayores de os en Espan a, existiendo una gran heterogeneidad en su 70 an abordaje. Esto se debe a que en muchos aspectos de la enfermedad no existen estudios denitivos que establezcan tratamientos ndares. Hasta el momento, no existen gu as de consenso esta nacional en este tema. En este trabajo se ha revisado de forma dica disponible y se han realizado una exhaustiva la literatura me serie de reuniones con expertos nacionales para identicar las reas donde existen datos con alto grado de evidencia para a ndar, y denir aquellas a reas donde establecer un tratamiento esta nica. se pueda establecer un consenso en base a la experiencia cl El trabajo incluye distintos aspectos que abarcan desde la n de realizar estudios diagno sticos moleculares y recomendacio sticas, hasta las indicaciones de tratamiento evaluar escalas prono nea, reca da y refractariedad. Tambie n se discute la de primera l n y tratamiento de las complicaciones de la LLC. El prevencio proyecto ha permitido establecer un conjunto de recomendaciones cter pra ctico con sus correspondientes nivel de evidencia y de cara n, que esperamos sea de ayuda para el grado de recomendacio tratamiento de estos enfermos. Conicto de intereses n conicto de intereses. Los autores declaran no tener ningu Agradecimientos Los autores expresan su agradecimiento a los participantes en las reuniones de consenso: Abrisqueta Costa, Pau (Hospital Universitario Vall dHebron, Barcelona), Baltasar Tello, Patricia (Hospital Universitario La Paz, Madrid), Bosch Albareda, Francesc (Hospital Universitario Vall dHebron, Barcelona), Carbonell n, Fe lix (Consorcio Hospital General Universitario, Valencia), Ramo lez, Fernando (Hospital San Pedro de Alca ntara, Carnicero Gonza ceres), Casado Montero, Luis Felipe (Hospital Virgen de la Salud, Ca Toledo), de la Serna Torroba, Javier (Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid), Deben Ariznavarreta, Guillermo (Complexo lez, Julio a), Delgado Gonza Hospitalario Universitario, A Corun nic i Provincial, Barcelona), Donato Mart n, Eva Mar a (Hospital Cl n), Dura n Nieto, Soledad (Complejo (Hospital General, Castello n), Ferra Coll, Christelle (ICO Badalona-Hospital Hospitalario de Jae a Pe rez, Alfonso Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona), Garc a Marco, Jose (Hospital Marina Baixa, Villajoyosa, Alicante),Garc Antonio (Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, a Mun oz, Ricardo (Hospital de San Pedro, La Rioja), Madrid), Garc a Vela, Jose Antonio (Hospital Universitario de Getafe, Garc zquez, Eva (Hospital del Mar, Barcelona), Madrid), Gimeno Va Giraldo Castellano, Pilar (Hospital Universitario Miguel Servet, lez D az, Marcos (Hospital Cl nico Universitario Zaragoza), Gonza lez Barca, Eva (ICO Hospitalet, Hospital de Salamanca), Gonza

J.A. Garca Marco et al / Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1175.e8

175.e7

ngeles (Hospital a A i Herranz, Mar Duran i Reynals, Barcelona), Gon Virgen del Camino, Pamplona, Navarra), Iraheta Reyes, Sandra (Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife),Her ngel (Hospital Universitario Infanta Leonor, ndez Rivas, Jose A na cnico Madrid), Jarque Ramos, Isidro (Hospital Universitario Polite La Fe, Valencia), Lavilla Rubira, Esperanza (Hospital Lucus Augusti, pez Mart nez, Aurelio (Hospital Arnau de Vilanova, Lugo), Lo pez Jime nez, Javier (Hospital Universitario Ramo n y Valencia), Lo a del Carmen (Hospital Insular Cajal, Madrid), Losada Castillo, Mar de Gran Canaria, Las Palmas), Loscertales Pueyo, Javier (Hospital nez Chamarro, Carmen Universitario de La Princesa, Madrid), Mart n, Madrid), Ma rquez Navarro, Jose (Hospital Universitario Quiro Castellano, Encarna Antonio (Hospital de Basurto, Vizcaya), Monzo (Hospital Arnau de Vilanova, Valencia), Moreno Atanasio, Carol ola Prat, (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona), Muntan tua de Terrassa, Barcelona), Olave Rubio, Mar a Ana (Hospital Mu nico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza), Teresa (Hospital Cl Ortiz Pareja, Macarena (Hospital Regional Universitario Carlos laga), Osma Co rdoba, Mar a del Mar (Hospital General Haya, Ma Universitario Morales Messeguer, Murcia), Osorio Prendes, San n, Madrid),o tiago (Hospital General Universitario Gregorio Maran a Fernanda (Hospital General, Alicante), Palmero Cabezas, Mar n de Alcorco n, alver Parraga, Francisco Javier (Hospital Fundacio Pen n, Madrid), Pen a Jesu s (Hospital Cl nico arrubia Ponce, Mar Alcorco rez de Oteyza, Jaime (Hospital Universitario, Valladolid), Pe rez Encinas, Manuel Universitario de Sanchinarro, Madrid), Pe nico Universitario de Santiago de Compostela, A (Hospital Cl rez Ferna ndez, Inmaculada (Hospital Universitario a), Pe Corun laga), Pe rez Lo pez, Cristina (Hospital Virgen de la Victoria, Ma nico Universitario San Carlos, Madrid), Pe rez Persona, Ernesto Cl lava), Podero s Baeta, (Hospital de Txagorritxu, Vitoria-Gasteiz, A n (Hospital Xeral, Vigo, Pontevedra), Ram rez Payer, Concepcio ngel (Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo), R os A Herranz, Eduardo (Hospital Universitario Virgen de Valme, Sevilla), guez Ferna ndez, Alicia (Hospital Universitario Virgen MacaRodr guez Izquierdo, Antonia (Hospital Universitario rena, Sevilla), Rodr Mar a (ICO Gironade Fuenlabrada, Madrid), Roncero Vidal, Jose ngeles (Hospital a A Hospital Josep Trueta, Girona), Ruiz, Mar a, Valencia), Sa nchez Godoy, Pedro (Hospital Francesc de Borja, Gand s, Madrid), Sastre Moral, Jose Luis Universitario Severo Ochoa, Legane (Complexo Hospitalario de Ourense), Simiele Narvarte, Adriana (Hospital POVISA, Vigo, Pontevedra), Solano Ramos, Fernando ora del Prado, Toledo), Soler (Hospital General de Nuestra Sen , Sabadell, Barcelona), Sua rez Campos, Alfons (Hospital Parc Taul n, Cabrera, Alexia (Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negr , Mar a Jose (Hospital Cl nico Universitario Las Palmas), Terol Castera de Valencia). Los autores quieren agradecer la ayuda no restringida n de esta gu a terape utica. a para la elaboracio de Roche Espan Anexo. Pautas de tratamiento de los esquemas actuales en tica cro nica leucemia linfoc
Dosis (mg/m2) a orala R-FC v Ciclo 1 rmaco Fa Rituximab Fludarabina Ciclofosfamida Ciclos 2-6 rmaco Fa Rituximab Fludarabina Ciclofosfamida a intravenosaa R-FC v Ciclo 1 rmaco Fa as D a V

n ) Anexo (Continuacio Dosis (mg/m2) Rituximab Fludarabina Ciclofosfamida Ciclos 2-6 rmaco Fa Rituximab Fludarabina Ciclofosfamida a orala FC v Ciclo 1 rmaco Fa Fludarabina Ciclofosfamida a intravenosaa FC v Ciclo 1 rmaco Fa Fludarabina Ciclofosfamida FCR-litea,b Ciclo 1 rmaco Fa Rituximab Fludarabina Ciclofosfamida Ciclos 2-6 rmaco Fa Rituximab Fludarabina Ciclofosfamida FCM-Rc Ciclo 1 rmaco Fa Rituximab Fludarabina Ciclofosfamida Mitoxantrona Ciclos 2-6 rmaco Fa Rituximab Fludarabina Ciclofosfamida Mitoxantrona B, monoterapiac rmaco Fa nea: Primera l bendamustina da/refractariedad: Reca bendamustina R-B, intravenosoc rmaco Fa nea Primera l Bendamustina Rituximab da/refractariedad Reca Bendamustina Rituximab Clb monoterapia rmaco Fa Clorambucilo 375 25 250 as D 0 1-3 1-3 a V iv iv 30 min iv 1 h

500 25 250

1 1-3 1-3

iv iv 30 min iv 1 h

25 150

1-5 1-5

Oral Oral

25 250

1-3 1-3

iv 30 min iv 1 h

375 20 150

1 2-4 2-4

iv iv iv

500 20 150

1 1-3 1-3

iv iv iv

375 25 200 6

1 1-3 1-3 1

iv iv 30 min iv 1 h iv 30 min

500 25 200 6

1 1-3 1-3 1

iv iv 30 min iv 1 h iv 30 min

100 70

1y2 1y2

iv iv

90 375 500 70 375 500

1y2 1 a 1, ciclos 2-6 D 1y2 1 a 1, ciclos 2-6 D

iv iv iv iv iv iv

0,4-0,8 0,8

375 25 150

0 1-5 1-5

iv Oral Oral

1 y 15 (6 ciclos/4 sem) 1 (hasta 12 ciclos/4 sem)

Oral Oral

500 25 150

1 1-5 1-5

iv Oral Oral

R-Clbc rmaco Fa Clorambucilo Rituximab R-Clbd rmaco Fa Clorambucilo Rituximab

10 375 500

1-7 1, ciclo 1 1, ciclos 2-6

Oral iv iv

8 375

1-7 1, ciclos 1-3

Oral iv

175.e8 n ) Anexo (Continuacio Dosis (mg/m2) 500

J.A. Garca Marco et al / Med Clin (Barc). 2013;141(4):175.e1175.e8 15. Dreger P, Corradini P, Kimby E, Michallet M, Milligan D, Schetelig J. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: The EBMT transplant consensus. Leukemia. 2007;21:127. 16. Wierda WG, Kipps TJ, Durig J, Griskevicius L, Stilgenbauer S, Mayer J, et al. Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2011;117:64508. 17. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, Stilgenbauer S, Williams CD, Hellmann A, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in udarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28:174955. 18. Eichhorst BF, Busch R, Schweighofer C, Wendtner CM, Emmerich B, Hallek M, German CLL Study Group (GCLLSG).. Due to low infection rates no routine antiinfective prophylaxis is required in younger patients with chronic lymphocytic leukaemia during udarabine-based rst line therapy. Br J Haematol. 2007;136:6372. 19. Francis S, Karanth M, Pratt G, Starczynski J, Hooper L, Fegan C, et al. The effect of immunoglobulin VH gene mutation status and other prognostic factors on the incidence of major infections in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2006;107:102333. os E, de la Serna J, Jarque I, Ferra C, Sa nchez-Godoy P, et al. 20. Vallejo C, R Incidence of cytomegalovirus infection and disease in patients with lymphoproliferative disorders treated with alemtuzumab. Expert Rev Hematol. 2011;4:916. 21. Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M, Ben-Bassat I, Leibovici L, Shpilberg O. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: Systematic review and meta-analysis. Leuk Lymphoma. 2009;50: 76472. yhty H, Olander RM, Vilpo J. Response to 22. Sinisalo M, Aittoniemi J, Oivanen P, Ka vaccination against different types of antigens in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2001;114:10710. 23. Safdar A, Rodriguez GH, Rueda AM, Wierda WG, Ferrajoli A, Musher DM, et al. Multiple-dose granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor plus 23valent polysaccharide pneumococcal vaccine in patients with chronic lymphocytic leukemia: A prospective, randomized trial of safety and immunogenicity. Cancer. 2008;113:3837. 24. Yri OE, Torfoss D, Hungnes O, Tierens A, Waalen K, Nordy T, et al. Rituximab blocks protective serological response to inuenza A(H1N1) 2009 vaccination in lymphoma patients during or within six months after treatment. Blood. 2011;8 [Epub ahead of print]. 25. Yagci M, Acar K, Sucak GT, Aki Z, Bozdayi G, Haznedar R. A prospective study on chemotherapy-induced hepatitis B virus reactivation in chronic HBs Ag carriers with hematologic malignancies and preemptive therapy with nucleoside analogues. Leuk Lymphoma. 2006;47:160812. 26. Rossi G, Pelizzari A, Motta M, Puoti M. Primary prophylaxis with lamivudine of hepatitis B virus reactivation in chronic HbsAg carriers with lymphoid malignancies treated with chemotherapy. Br J Haematol. 2001;115:5862. th F, Porpaczy E, Shehata M, et al. Autoimmune 27. Vanura K, Le T, Esterbauer H, Spa conditions and chronic infections in chronic lymphocytic leukemia patients at diagnosis are associated with unmutated IgVH genes. Haematologica. 2008;93: 19126. 28. Osterborg A, Brandberg Y, Molostova V, Iosava G, Abdulkadyrov K, Hedenus M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of recombinant human erythropoietin, epoetin Beta, in hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2002;20:248694. 29. Cazzola M, Beguin Y, Kloczko J, Spicka I, Coifer B. Once-weekly epoetin beta is highly effective in treating anaemic patients with lymphoproliferative malignancy and defective endogenous erythropoietin production. Br J Haematol. 2003;122:38693. 30. Robak T. Second malignancies and Richters syndrome in patients with chronic lymphocytic leukemia. Hematology. 2004;9:387400. 31. Robertson LE, Pugh W, OBrien S, Kantarjian H, Hirsch-Ginsberg C, Cork A, et al. Richters syndrome: A report on 39 patients. J Clin Oncol. 1993;11:19859. 32. Rodriguez J, Keating MJ, OBrien S, Champlin RE, Khouri IF. Allogeneic haematopoietic transplantation for Richters syndrome. Br J Haematol. 2000;110: 8979.

as D 1, ciclos 4-8

a V iv

B: bendamustina; Clb: clorambucilo; FC: udarabina + ciclofosfamida; FCM-R: udarabina + ciclofosfamida + mitoxantrona + rituximab; FCR-lite: udarabina + ciclofosfamida + rituximab, con dosis reducidas de udarabina y ciclofosfamida; RB: rituximab + bendamustina; R-Clb: rituximab + clorambucilo; R-FC: rituximab + udarabina + ciclofosfamida. a as. 6 ciclos/28 d b as +14 de cada ciclo. Rituximab: dosis de 500 mg/m2 en d c 6 ciclos/4 semanas. d 8 ciclos/4 semanas.

a Bibliograf
1. Rozman C, Montserrat E. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 1995;333: 10527. 2. Montserrat E, Bosch F, Rozman C. B-cell chronic lymphocytic leukemia: Recent progress in biology, diagnosis, and therapy. Ann Oncol. 1997;8 Suppl 1:93101. ndez JA, Gonza lez M, Herna ndez JM. Leucemia linfa tica cro nica: diag3. Herna stico y tratamiento. Med Clin (Barc). 2010;135:1728. no hner H, et al. 4. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Do Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: A report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111:544656. 5. Eichhorst B, Goede V, Hallek M. Treatment of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009;50:1718. 6. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for ow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21:95664. 7. Varghese AM, Rawstron AC, Hillmen P. Eradicating minimal residual disease in chronic lymphocytic leukemia: Should this be the goal of treatment? Curr Hematol Malig Rep. 2010;5:3544. 8. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al. Addition of rituximab to udarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: A randomised, open label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376:116474. 9. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, Peterson BL, Gribben JG, Morrison VA, et al. Chemoimmunotherapy with udarabine and rituximab produces extended overall survival and progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia: Longterm follow-up of CALGB study 9712. J Clin Oncol. 2011;29:134955. 10. National Comprehensive Cancer Network guidelines [consultado 20 Oct 2011]. Disponible en: www.nccn.org 11. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, Jaksic B, Dmoszynska A, Wu J, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as rst line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2007;25:561623. 12. Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, Smith L, Harbison J, Webb J, et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood. 2004;103:327881. 13. Gonzalez D, Martinez P, Wade R, Hockley S, Oscier D, Matutes E, et al. Mutational status of the TP53 gene as a predictor of response and survival in patients with chronic lymphocytic leukemia: Results from the LRF CLL4 trial. J Clin Oncol. 2011;29:22239. 14. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P, Warzocha K, Loscertales J, Catalano J, et al. Rituximab plus udarabine and cyclophosphamide prolongs progressionfree survival compared with udarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28:175665.