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Farmacologa:
Antimicrobianos
Q.F. Carmela Ferreyra Paredes VIII Ciclo
Antimicrobianos
El trmino antimicrobianos incluye a los medicamentos utilizados en la
prevencin y el tratamiento de las enfermedades infecciosas, ya sean: De origen natural o biosinttico: ANTIBITICOS (Penicilina) De origen sinttico puro: QUIMIOTERPICOS (Sulfonamidas)
Los trminos: antibitico, antimicrobiano, o quimioterpico, se usa de manera indistinta, adems antibitico se usa como sinnimo de antibacteriano y quimioterpico se asocia a frmacos para el tratamiento del cncer. Al referirnos a antimicrobiano incluimos tambin a los antivirales y antimicticos, mientras que se consideran antiparasitarios a los antiprotozoarios y antihelmnticos.
Antimicrobianos
La historia de los quimioterpicos se inicia con Paul Ehrlich cuando
anunci la eficacia del salvarsn para el tratamiento de la sfilis, iniciando la exploracin sistemtica de las bases moleculares de la
humanidad.
Los A.M. son ligandos cuyos receptores son las protenas de los
m.o. Estas protenas en la que ejercen su accin los AM pueden ser estructuras celulares o reacciones bioqumicas esenciales
betalactmicos.
Ribosomas: en las bacterias constan de subunidades 30S y 50S. La sntesis proteica puede ser inhibida selectivamente por diversos antibiticos: tetraciclinas, aminoglucsidos
cidos nucleicos: -La sntesis quinolonas. de cidos nucleicos puede inhibirse por
- Sntesis de folatos: se inhibe con sulfonamidas y TMP - Sntesis de timidilato: anlogos de pirimidinas (fluoruracilo) y de purinas (mercaptopurina) dan lugar a falsos nucletidos Membrana plasmtica: la membrana bacteriana no contiene esteroles. En ciertas bacterias es ms dbil. Ej: Polimixinas:
Clasificacin:
E: SEGN MECANISMO DE ACCIN: (la ms usada) Inhibicin de la sntesis de pared celular bacteriana:- lactmicos, glucopptidos, fosfomicina, cicloserina, bacitracina, INH, Etambutol, antimicticos imidazlicos Alteracin de la permeabilidad de membrana celular: Colistina, Polimixina, Nistatina, Anfotericina B, Daptomicina, Triazoles. Alteracin de la funcin ribosomal: (sntesis proteica): - Inhibicin reversible (bacteriostticos): Cloranfenicol, Tetraciclinas, macrlidos, clindamicina, estreptograminas. - Inhibicin irreversible (bactericidas) 30-S: Aminoglucsidos Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos: Quinolonas, Rifamicinas, Griseofulvina, pirazinamida, nitroimidazoles Inhibicin de vas metablicas: Sulfonamidas, Trimetoprim.
B: Relacionados al antimicrobiano:: Grupo farmacolgico Espectro antimicrobiano Farmacocintica Dosificacin Duracin del tratamiento Farmacodinamia Eficacia/seguridad/costo Asociaciones
ASPECTOS FARMACOCINTICOS: Penetracin del ATB: En la mayora de casos el patgeno invade un rgano especfico para ser eficaz debe llegar al compartimento
epiteliales
endoteliales),
propiedades
fsico
qumicas,
transportadores de membranas (Glu P) El frmaco puede acumularse en Biocapa formada por bacterias y hongos en prtesis valvulares, catteres IV, prtesis seas. En sitio de infeccin el frmaco puede sufrir diferentes procesos de eliminacin. Los patgenos, en estos compartimentos estn expuestos a cc dinmicas del frmaco.
ASPECTOS FARMACODINMIICOS:
La accin de los antimicrobianos depende especficamente de dos aspectos farmacocinticos: la concentracin y el tiempo, por lo que se puede considerar dos tipos de accin de los antimicrobianos:
Accin dependientes de la concentracin: Su eficacia se relaciona con la concentracin srica: A > cc > xito teraputico. Ej: aminoglucsidos y Quinolonas. Accin dependiente del tiempo: El xito teraputico depende del tiempo de tratamiento en que sus concentraciones superan la CIM. Ej: lactmicos, macrlidos, glucopptidos, tetraciclinas.
Aminoglucsidos y Fluorquinolonas
Logaritmo del n de bacterias viables por mL
10 8
EPA
4
EPA
2 lavado 2 4 6
3 x CBM
Tiempo (horas)
10 8
CBM
5 x CBM de lactmico
6 4
2 lavado 2 4 6 8
Tiempo (horas)
Profilctico o preventivo:
Objetivo:
- Evitar la infeccin en sujetos que an no estn infectados
- Impedir que se desarrolle alguna enfermedad en personas que muestran signos de infeccin.
Profilctico o preventivo: Quirrgica: Se extiende desde 1 h antes de ciruga hasta las primeras 24 h del postoperatorio. Es casi obligatorio en cirugas altamente contaminadas o con alta probabilidad de contaminacin
Las dosis suelen ser < a las usadas en tratamiento. Presintomtico: Dirigido a pacientes de alto riesgo con indicios clnicos o de laboratorio que a pesar de ser asintomticos estn infectados.
Curativo:
Emprico en paciente sintomtico: Basada en datos epidemiolgicos y clnicos. Se puede usar combinaciones de antibacterianos de amplio espectro, identificado el agente causal cambiar a antib. ms especfico y espectro ms reducido. Tratamiento definitivo en pacientes diagnosticados: Cuando se determina con certeza el patgeno causante de la infeccin. Se prefiere monoterapia para reducir riesgo de toxicidad y aparicin de resistencia. As mismo debe ser lo ms breve posible. Farmacoterapia supresora despus de tratamiento: Cuando no se ha erradicado del todo la infeccin y persiste la inmunodepresin. Ej pac. transplantados
Resistencia bacteriana:
Ms del 70% de bacterias intrahospitalarias son resistentes a 1 ms de frmacos antiguos antimicrobianos. En Europa 50% de cepas de neumococo son resistentes a penicilina Estn en aumento las cepas de Haemophyllus y gonococo productores de lactamasa. Existen cepas de enterococos, pseudomonas y enterobacter resistentes a TODOS LOS ANTIBITICOS que existen en E.U.
Resistencia bacteriana: Mecanismos bioqumicos: Mecanismo molecular utilizado por la clula bacteriana para resistir la accin de los antimicrobianos. a) Incapacidad de alcanzar el objetivo: - Modificacin de la permeabilidad que impide la entrada de la droga. Ej ausencia o mutacin de porinas que disminuye ingreso de antibiticos hidroflicos. - Alteracin de sistemas de transporte de la membrana celular para el ingreso a la clula bacteriana. Ej gentamicina - Existencia de bombas de salida que transportan frmacos hacia el exterior. Ej. tetraciclinas, macrlidos, quinolonas, etc.
b) Inactivacin farmacolgica: Produccin de enzimas por la bacteria que inactivan al frmaco: Ej. lactamasas que inactiva a lactmicos. Enzimas modificantes.
Resistencia bacteriana: Mecanismos bioqumicos: d) Objetivo alterado: Alteracin de protenas en las que acta el frmaco. Ej. Mutacin de ADN-girasa que disminuye unin a fluorquinolonas.
e)
Desarrollo de vas metablicas alternas, distintas a las inhibidas por el antibitico: utilizando factores de crecimiento distintos de los de clulas resistentes.
Alteracin de protenas microbianas que transforman profrmacos
f)
Todas las formas de resistencia se deben a cambios en el genotipo: Sin material gentico cromosoma bacteriano extrao: Debida a mutacin en el
Con material gentico extrao: mediante transmisin de caracteres hereditarios de una bacteria dadora a una receptora. Puede ser por Transformacin, transduccin o Conjugacin.
Bombas de expulsin de antibiticos de las bacterias gram negativas. Estn compuestas de al menos tres protenas. La mayor expresin de estas bombas es causa importante de resistencia
Diferentes formas de resistencia mediada por plsmidos: a) Bombas de salida, b) Produccin de enzimas que degradan al antibitico, c) alteracin de los blancos de unin
Tringulo de Davis
HUSPED (paciente)
El husped puede responder con
2
PATGENO
Los microbios pueden responder con a) Resistencia bacteriana b) Productos secundarios de la destruccin de bacterias
FRMACO
Penicilinas
Carbapenems
Cefalosporinas
Monobactmicos
b) Mecanismo: Todos los -lactmicos tienen un mecanismo de accin similar, que incluye: 1) Inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria, al interferir en el acoplamiento cruzado de las cadenas peptdicas laterales de la misma, por unin covalente a las protenas fijadoras de penicilina (PFP PBP), con lo que se bloquea la sntesis de peptidoglucano, principal componente de
la pared bacteriana.
2) Activacin de sistemas autolticos endgenos, ocasionando la muerte de la bacteria.
Si la bacteria es deficitaria en autolisinas los antibiticos lactmicos pueden inhibir su crecimiento sin provocar destruccin bacterias tolerantes a penicilina.
Accin de antibiticos lactmicos en Staphylococcus aureus. La pared bacteriana consiste en polmeros glucopptidos unidos con puentes entre las cadenas laterales de aminocidos. El enlace cruzado es catalizado por transpeptidasa
Fosfomicina
L.Alanina
Cicloresina
D.Alanina
UDP-NAG
Piruviltransferasa
UDP-NAM UDP-NAM-tripptido D-Alanina-D-alanina
Citoplasma
UDP-NAM-tripptido-D-alanina-D-alanina
Membrana Citoplasmtica
Bacitracina
Glucopptidos
Pared Celular
-Lactmicos
D.Alanina
Esquema de la protena 2 de unin a penicilina (PBP 2) de S. aureus. PBP 2 posee 2 actividades enzimticas indispensables para la sntesis de pptidoglucano, una transpeptidasa que cataliza enlaces cruzados y una glucosiltransferasa que une subunidades del polmero glucopptido.
La conformacin espacial de los -lactmicos es muy similar a la del sustrato (dipptido D-alanina) de transpeptidasas, los -lactmicos acetilan el ncleo activo de la serina de las isoenzimas que se transforman en isoenzimas peniciloil, inactivndolas de forma irreversible.
Modelo que ilustra la interaccin entre los componentes que gobiernan la resistencia a los antibiticos lactmicos en Pseudomona aeruginosa
de
algunos
derivados
(Efecto
tiempo
Preparados que resisten la inactivacin enzimtica causada por las bacterias, y de inhibidores enzimticos con o sin actividad antibacteriana propia. Caractersticas farmacocinticas favorables: absorcin oral, buena difusin tisular y aumento muy notable de la semivida logrado con algunos derivados. La mayora se elimina sin cambios por el rin tiles en ITU Poseen amplio margen teraputico.
lactamasa
A) PENICILINAS: CLASIFICACIN
I: Penicilinas naturales o estndar a) Inestables en medio cido: NO va oral - Penicilina G o bencilpenicilina, soluble (i.v. i.m.), t breve
A) PENICILINAS: CLASIFICACIN
III: Penicilinas de amplio espectro: (susceptibles a lactamasa) Aminopenicilinas: Ampliacin de espectro hacia gram(-) - Ampicilina, Amoxicilina, Bacampicilina IV: Penicilinas antipseudomonas o de espectro extendido:
a) Carboxipenicilinas: (3 Generacin) < actividad frente a cocos (+) que aminopenicilinas, activas frente a Pseudomonas, Enterobacter, Proteus.
- Carbenicilina
- Ticarcilina
b)
activas
frente
- Mezlocilina
- Piperacilina - Azlocilina
A) PENICILINAS: CLASIFICACIN
Espectro de actividad
El espectro de actividad de la familia de las penicilinas es amplio. Son activas contra bacterias gram positivas, negativas y anaerobias. Poseen mayor actividad contra las bacterias grampositivas. A pesar de su antigedad y de la profusin de nuevos antibiticos, la penicilina sigue siendo altamente activa contra muchos grmenes y es de primera eleccin para el tratamiento de enfermedades producidas por grmenes
sensibles,
como
las
infecciones
estreptocccicas,
Las aminopenicilinas tienen un espectro de actividad similar a la penicilina G pero son ms activas frente a enterobacterias y otros Gramnegativos.
Debido a su modo de accin, las penicilinas pueden facilitar el acceso de otros antibiticos (como los aminoglicsidos) al interior de la clula actuando sinrgicamente.
A) PENICILINAS: FARMACOCINTICA
ABSORCIN:
DISTRIBUCIN: - La mayora de las penicilinas son insolubles en lpidos por lo que no penetran en las clulas.
- Buena distribucin en rganos y tejidos (pulmn , hgado, rin)
A) PENICILINAS: FARMACOCINTICA
ELIMINACIN: - Vida media breve. (< a 60min, 30 min para penicilina G) - Poco o nada metabolizadas en el organismo - Mayormente por excrecin renal (60-90%)
A) PENICILINAS: RAM
Reacciones de Hipersensibilidad: 0.7-4%. - Las manifestaciones ms comunes de hipersensibilidad consisten en una variedad de erupciones en la piel, generalmente maculopapulares. Tambin puede presentarse urticaria, fiebre, broncoespasmo, vasculitis, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, sndrome de Steven Johnson y anafilaxia. (0,004 a 0,04 % de pacientes) - Se presentan con todo el grupo de penicilinas y por cualquier va. - La fraccin peniciloil es el producto antignico ms importante.
La alergia a una penicilina indica que existe alergia a todas las dems. Puede indicar tambin alergia a cefalosporinas y a imipenem (no hay alergia cruzada con aztreonam). Otras: alteraciones hematolgicas, flebitis, nauseas, vmitos. Los de amplio espectro V.O. infecciones sobreaadidas.
A) PENICILINAS: Usos
Penicilinas estndar: Bencilpenicilina: infecciones por estreptococo, meningococo, enterococo, neumococo, estafilococo no productor de beta lactamasa, Treponema pallidum, Clostridium, otros bacilos gram (+) y anaerobios gram (-) n.p.b.l. Penicilina benzatnica y procanica efecto ms prolongado. Penicilina V en infecciones menores por escasa biodisponibilidad. Penicilinas antiestafiloccicas Infecciones por estafilococos productores de beta lactamasa Infecciones leves a moderadas V.O.
A) PENICILINAS: Usos
Meningitis bacteriana: Bencilpenicilina dosis altas va I.V. Infecciones seas y articulares: Dicloxacilina
Infecciones cutneas y de tejidos blandos: Penicilina G, dicloxacilina. Mordeduras de animales: amoxicilina + Ac. clavulnico
Infecciones de vas respiratorias superiores: sinusitis, otitis, faringitis, bronquitis crnica: Amoxicilina V.O. Infecciones del tracto urinario: Amoxicilina V.O. Gonorrea: Amoxicilina + otros antibiticos Sfilis: Penicilina G benzatnica I.M. (1 vez x semana ,1-3 sem) Endocarditis: Penicilina G + aminoglucsido Infecciones graves por pseudomona: Piperacilina I.V.
bectalactamasas.
A = Anillo dihidrotiazina
B B A A
B = Anillo lactmico
COOH
cefalosporinas
B) CEFALOSPORINAS: CLASIFICACIN
I: CEFALOSPORINAS DE 1 GENERACIN:
- Cefalotina sdica
- Cefazolina sdica - Cefalexina (VO)
- Cefoxitina sdica* (Cefamicinas con OCH3 en 7) III: CEFALOSPORINAS DE 3 GENERACIN: - Cefotaxima - Cefoperazona sdica - Ceftazidima - Cefixima (VO)
- Ceftriaxona - Cefpodoxima
B) CEFALOSPORINAS - FARMACOCINTICA
ABSORCIN: - Va oral: rpida y completa (algunas como cefradina, cefadroxilo, cefaclor, cefuroxima, ceftixima, cefprozil) - Va parenteral: infusin IV la mayora de 3 G y 4 Generacin. - Cefaclor: alimentos Cp a la mitad. DISTRIBUCIN: Ampliamente. Pasan a lquido pleural, sinovial, pericrdico, bilis (alta para ceftriaxona) y a travs de la placenta. - LCR: Escaso para 1 y 2 G (excepto cefuroxima), mejor pasaje para 3 y 4 Generacin. Aumenta en meningitis - La mayora alcanzan msculo, tejidos blandos, huesos.
B) CEFALOSPORINAS:RAM
Las cefalosporinas son muy bien toleradas por su bajo grado de toxicidad y de induccin de alergia, y con una amplia gama de indicaciones, tanto para profilaxis quirrgica como para tratamiento. Hipersensibilidad: Reaccin cruzada con penicilinas (10%) - Anafilaxia, urticaria, broncospamo, rash mculopapular. Potencialmente nefrotxicos: con aminoglucsidos (cefradina) - Cefalotina: necrosis tubular, especialmente en ancianos. Intolerancia al alcohol: Cefradina Por va oral: vmitos, dolor abdominal
B) CEFALOSPORINAS:USOS
1 Generacin: ITU no complicadas, celulitis y abscesos de tejidos blandos, colecistitis no complicadas, infecciones respiratorias altas, neumonas no hospitalarias, profilaxis quirrgica (ortopdica, abdominal) cefazolina 2 Generacin: infecciones respiratorias no hospitalarias (otitis, sinusitis) Infecciones por Haemophyllus (NAC), ETS, infecciones anaerobias mixtas (peritonitis) (cefoxitina), profilaxis en ciruga colorectal y ginecolgica,, 3 Generacin: Infecciones intrahospitalarias, infecciones severas adquiridas en la comunidad, ETS, infecciones por pseudomonas, meningitis bacteriana, neumona hospitalaria.
Cefotaxima y ceftriaxona ms activas contra neumococo resistentes a penicilina.
4 Generacin: Similar a las de 3 generacin. Eficaz contra cepas de estreptococo resistente a penicilina, infecciones por enterobacter.
INHIBIDORES DE LACTAMASA
INHIBIDORES DE LACTAMASA
Amoxicilina + Acido Clavulnico V.O. Infecciones urinarias, respiratorias altas y bajas, mordeduras de animales
Esta combinacin aumenta el espectro contra cepas productoras de betalactamasa de S. Aureus, H. Influenzae, M.catarralis, N. Gonorroeae, E. Coli , proteus, klebsiella, H. Ducrey y ciertas cepas de enterobacterias. Ampicilina + Sulbactan o Tazobactan PAR. Infecciones ginecolgicas e intraabdominales, respiratorias altas y bajas, piel y tejidos blandos, huesos.
Piperacilina Tazobactam: Esta es las ms reciente combinacin de penicilina / inhibidor de betalactamasa para uso parenteral. til en infecciones intraabdominales y plvicas,
de
en la comunidad de moderada a severa, osteomielitis. No aumenta actividad contra pseudomona , porque sta se debe
AZTREONAM : Chromobacterium violaceum Estable frente a lactamasas de gram (-) , incluso metalo lactamasas Espectro: Estrecho: pseudomonas aerobios Gram (-), enterobacterias y
Mecanismo: interacta con PBP (PBP 3, 1), formando estructuras filamentosas en las bacterias. Administracin parenteral. Vida media: 1-2 horas ( en I.R.). Se elimina inalterado.
Son los -lactmicos de ms amplio espectro, actividad y resistencia a las -lactamasas. De bajo p.m. hidroflicos
Espectro: aerobios y anaerobios, Gram (+) y Gram(-), incluyendo listeria, pseudomonas, y la mayora de enterobacterias. (no las productoras de carbapenemasa KPC). EPA largo. Sinergismo con aminoglucsidos y glucopptidos Estable frente a la mayora de lactamasa, tanto de tipo adenosinmonofosfato cclico (AmpC) (constitutiva en E. coli y Shigella), como betalactamasas de espectro extendido (BLEE), pero no a la metalo- lactamasa. El desarrollo de resistencias es infrecuente, pero es importante en P. aeruginosa, S. aureus sobre todo con imipenem, aunque tambin se presenta con Meropenem.
D) CARBAPENEMS: Imipenem: Es inactivado por la dehidropeptidasa I renal (DHP-I). se administra con Cilastatina que bloquea metabolismo renal y evita formacin de metabolito nefrotxico. Usos: Tratamiento de numerosas infecciones hospitalarias graves producidas por bacterias multirresistentes (aerobios y anaerobios): ITU, respiratorias, intrabdominales, aparato reproductor, piel, tejidos blandos, oteoarticulares. (IV)
RAM: Nauseas, vmitos, neurotoxicidad: Convulsiones (imipenem) Recientemente se ha incorporado Doripenem que muestra una tasa de erradicacin microbiolgica frente a Pseudomonas aeruginosa superior a la de meropenem, sin registrarse resistencias durante el tratamiento. til en infecciones intraabdominales nosocomiales complicadas, neumona intrahospitalaria e infecciones urinarias.
D) CARBAPENEMS: Imipenem: se administra por va IV, se elimina por rin siendo inactivado por deshidropeptidasa 1 ( lactamasa renal) metabolito nefrotxico administrar con Cilastatina (inhibidor de deshidropeptidasa renal) para favorecer eliminacin activa. Usos: Tratamiento de numerosas infecciones hospitalarias graves producidas por bacterias multirresistentes (aerobios y anaerobios): ITU, respiratorias, intrabdominales, aparato reproductor, piel, tejidos blandos, huesos, articulaciones. (IV)
Recientemente se ha incorporado Doripenem que muestra una tasa de erradicacin microbiolgica frente a Pseudomonas aeruginosa superior a la de meropenem, sin registrarse resistencias durante el tratamiento. til en infecciones intraabdominales nosocomiales complicadas, neumona intrahospitalaria e infecciones urinarias.
GLUCOPPTIDOS: VANCOMICINA
Espectro: Gram (+) : S. Aureus, S.pyogenes, S. Neumoniae, S.faecalis, Corynebacterium, actinomyces, clostridium, enterococos.
Mecanismo: Unin irreversible a la terminacin D-alanil-Dalanina de las unidades precursoras inhibiendo la polimerizacin o reaccin de transglucosilasas. ADME: Va oral: NO absorcin. va parenteral (I.V.)
Las bacterias resistentes a Vancomicina mutan el terminal del pentapptido D-ala-D-ala en D-ala-D-Lac. Ello origina una prdida de un puente H y una mucho menor afinidad de la vancomicina por este pptido.
GLUCOPPTIDOS: VANCOMICINA
ADME:
Por infusin I.V. Rpida : Sndrome del hombre rojo por liberacin de histamina
- Flebitis, dolor en sitio de inyeccin
endocarditis,
osteomielitis,