CLAUDIA MARCELA SOLIS ZARAZUA ODONTOPEDIATRIA CAP. 17.- RESPUESTA INMUNITARIA CONTRA TUMORES.

El trmino vigilancia inmunolgica propuesto por Burnet, denota una de las principales funciones fisiolgicas del sistema inmunitario, la cual se encarga de identificar, prevenir el crecimiento de clulas transformadas y destruirlas antes que se transformen en clonas peligrosas capaces de formar tumores malignos.El cncer se origina por la proliferacin de clulas transformadas, es decir, el crecimiento sin control de tumores malignos. Etiologa. La transformacin de una clula normal a maligna puede originarse por mutaciones espontneas en los genes que ocurre al azar, o bien inducidos por cancergenos qumicos, fsicos o biolgicos Factores fisicoqumicos. Entre los carcingenos qumicos, se incluyen una infinidad de sustancias naturales y artificiales talos como el alquitrn, metilcolantreno, nicotina, algunos solventes, frmacos y aditivos en algunos alimentos. La radiacin ionizante causa daos en el DNA, lo cual ocasiona mutaciones, rotura de cromosomas y arreglos anormales. Por otro lado, la radiacin ultravioleta, induce cncer cutneo, en las partes expuestas al sol, en particular en individuos con xerodermia pigmentosa en los que existe un mecanismo defectuoso de reparacin del DNA. Carcingenos virales. Los virus que causan cncer se conocen como virus oncognicos, algunos de ellos provocan cambios en las clulas infectadas por los oncogenes que portan; en otras ocasiones los virus no contienen oncogenes, sin embargo pueden participar en la transformacin neoplsica de las clulas al proporcionar un promotor fuerte que se integra cerca de alguno de los oncogenes celulares. Los oncogenes tambin estn presentes en las clulas normales de los huspedes como protooncogenes u oncogenes, su funcin est regulada normalmente por los antioncogenes. Cuando los antioncogenes son inactivados por ruptura o por mutacin, los oncogenes se sobreactivan y las clulas normales se transforman en clulas cancerosas. Los virus oncgenos pueden dividirse en los tipos DNA o RNA, segn la informacin gentica que contengan. La transformacin produce efectos directos sobre la expresin y funcin de los genes del husped; se ha encontrado que el DNA de diversos virus humanos contiene oncogenes potenciales que se han asociado con procesos malignos. Estos incluyen relaciones entre infeccin por virus de Epstein-Barr y linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodkin y carcinoma nasofarngeo, as como entre el virus del papiloma humano y el cncer cervicouterino. Antgenos en clulas tumorales. Los tumores malignos expresan diversos tipos de molculas que pueden ser reconocidos como antgenos extraos por el sistema inmunitario. En los cnceres humanos y animales se han identificado varios antgenos tumorales que pueden ser reconocidos por los linfocitos T y B. la primera clasificacin de los antgenos tumorales se bas en sus patrones de expresin y son los siguientes: Antgenos virales asociados a tumor (AVAT). Los virus DNA y RNA se han asociado con el desarrollo de tumores en humanos y animales. Los tumores inducidos por oncovirus, contienen genomas provirales integrados en el genoma y pueden expresar sus protenas virales. Una

caracterstica particular en los tumores inducidos por virus DNA y RNA, es la elevada frecuencia con que estos tumores afectan a individuos inmunosuprimidos. Antgenos de trasplante especficos de tumores (ATET). Aquellos que se expresan en clulas tumorales, pero no en las normales. Estos antgenos se observan en tumores inducidos por carcingenos qumicos o fsicos y tambin en tumores espontneos. Una caracterstica esencial de los ATET es su enorme diversidad, lo que determina que se induzcan respuestas inmunitarias muy diversas y a la vez especficas de cada tumor. Antgenos tumorales asociados a tumor (ATAT). Estos antgenos son compartidos por varios tipos tumorales que derivan de un mismo tejido y se expresan tambin en las clulas normales, por lo que inducen respuestas inmunitarias dbiles y poco protectoras. Desde el punto de vista diagnstico son de gran utilidad, as como para evaluar respuestas teraputicas, recadas entre otras aplicaciones. Los antgenos oncofetales mas utilizados en el diagnstico son: -fetoprotena (AFP), el antgeno carcinoembrionario (ACE), CA-15-3 tumores de mama, CA 19-9 tumores de ovario y CA 125 tumores de colon. Productos de oncogenes y genes supresores de tumores mutados. Diversos tumores expresan genes cuyos productos son necesarios para la transformacin maligna. Generalmente estos genes son derivados de mutaciones puntuales, deleciones, translocaciones cromosmicas o inserciones de genes vricos afectando a protooncogenes o genes supresores de tumores. Ya que estos genes alterados no se expresan en clulas normales, los pptidos derivados de ellos pueden estimular respuestas de linfocitos T. Productos de otros genes mutados. Los antgenos tumorales pueden ser producidos por genes mutados cuyos productos no se relacionan con el fenotipo transformado. Los antgenos de trasplante especficos de tumor (ATET), son mutantes de varias protenas celulares de husped. Se ha demostrado que distintos tumores murinos, inducidos por el mismo carcingeno, expresan antgenos de trasplante diferentes. Tales antgenos son variados ya que los carcingenos que desencadenan los tumores producen mutaciones aleatorias en los genes del husped. Protenas celulares con expresin excesiva o anmala. Los antgenos tumorales pueden ser protenas celulares normales que se expresan de manera aberrante, induciendo una respuesta inmunitaria. Algunos antgenos tumorales son protenas normales que se producen en baja concentracin en las clulas normales, pero que se expresan en exceso en las tumorales. Antgenos tumorales codificados por genomas de virus oncgenos. Los virus DNA inducen el desarrollo de tumores en el humano as como en animales de experimentacin, los cuales se expresan en el ncleo, citoplasma o la membrana plasmtica de las clulas tumorales. Entre los que afectan al ser humano se encuentran el virus de Epstein-Barr que se ha asociado a linfomas de estirpe B y carcinoma nasofarngeo; y el virus del papiloma humano relacionado con el cncer cervicouterino. Antgenos oncofetales. Se define como protenas que se expresan en elevadas concentraciones en los tejidos del feto en desarrollo y en clulas cancerosas, pero no en los tejidos de los adultos. Se cree que los genes que codifican estas protenas estn reprimidas durante el desarrollo, pero que cuando la clula sufre una transformacin maligna la represin desaparece. Los dos antgenos oncofetales mejor caracterizados son el ACE y la AFP.

El ACE es una protena membranal glucolisada, que forma parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Es una molcula de adhesin intercelular que favorece la unin de las clulas tumorales entre s. De forma normal el ACE, se encuentra en concentraciones elevadas en las clulas del intestino, pncreas e hgado durante los dos primeros trimestres de la gestacin; sin embargo su concentracin es baja en la mam lactante y en la mucosa normal del colon del adulto. La AFP es una glucoprotena sintetizada en el saco vitelino y el hgado fetal. En la vida adulta esta protena es sustituida por la albmina, y en el suero solamente existe en baja concentracin. Antgenos glucolipdicos y glucoprotenicos alterados. Los glucolpidos y glucoprotenas de las membranas de clulas normales, se expresan en concentraciones elevadas o anmalas en la mayora de los tumores humanos o experimentales, lo cual se ha asociado con la capacidad de infiltracin de los tejidos sanos por clulas transformadas y la capacidad para causar metstasis. Como ejemplos de estas molculas alteradas se encuentran los ganglisidos, antgenos de grupos sanguneos y mucinas. Antgenos de diferenciacin especficos de tejidos. Son antgenos especficos de determinadas lneas celulares o de estadios de diferenciacin. La deteccin de marcadores de superficie caractersticos de la lnea celular B, tales como el CD10 o CD20, permiten diagnosticar a los linfomas como tumores derivados de los linfocitos B. los anticuerpos en respuesta a estos marcadores, se utilizan en la inmunoterapia del cncer. Marcadores tumorales en cncer. Los marcadores tumorales (MT) son molculas de superficie de las clulas o protenas intracelulares, que han sido detectados en tejido neoplsico. Dichos MT son liberados en la circulacin sangunea y los niveles se modifican de acuerdo a la evolucin y curso clnico de la enfermedad. Los MT han sido utilizados como herramientas tiles para diagnstico y monitoreo del curso de la enfermedad neoplsica, ya que generalmente existe una relacin entre los valores del MT y el desarrollo de la enfermedad por lo que les confiere a algunos de ellos valor pronstico. Respuesta inmunitaria hacia los tumores. Se ha sugerido que la inmunidad antitumor juega un papel importante en la proteccin contra los tumores. La respuesta inmunitaria hacia los antgenos de tumor, se desarrolla de forma semejante a lo que ocurre con cualquier otro antgeno. Las clulas dendrticas (DC) son las APC ms potentes y efectivas para presentar antgenos tumorales a los linfocitos Th (CD4) y Tc (CD8) en los ganglios linfticos. Macrfagos. Los macrfagos con importantes en la inmunidad tumoral, su funcin primordial es la fagocitosis de elementos tumorales y la presentacin de los antgenos a los linfocitos Th (CD4). Se cree que los macrfagos destruyen clulas tumorales, a travs de la liberacin de enzimas lisosmicas, la produccin de intermediarios reactivos del oxgeno (IRO) y el ido ntrico entre otros. Clulas citotxicas. Los linfocitos Th (CD4) y Tc (CD8) han sido encontrados en pacientes con cncer, as como tambin las clulas asesinas naturales (NK) que efectan la destruccin de las clulas tumorales. El reconocimiento de las clulas tumorales por los linfocitos Th y Tc, es mecanismo antgeno-especfico y est restringido por molculas del MHC I (Tc CD8) o MHC (Th CD4).

Clulas asesinas naturales. Las clulas asesinas naturales (NK) son eficientes en la destruccin de clulas tumorales. Cuentan con mecanismos citolticos semejantes a los linfocitos Tc, aunque el reconocimiento de antgenos tumorales no se efecta mediante un receptor antignico especfico. Una va de activacin de las clulas NK es a travs del receptor para la porcin Fc de la IgG, mediante un mecanismo conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). Dentro de los mecanismos involucrados en la destruccin de las clulas tumorales, se encuentran los siguientes: La formacin de poros en la clula tumoral, por efecto de una protena granular presente en los grnulos citoplasmticos de las clulas citotxicas, llamada perforina. La accin de diversas citocinas tales como el factor de necrosis tumoral beta (TNF- o linfotaxina) producida por los linfocitos T. Apoptosis (muerte celular programada) a travs de la interaccin de la molcula Fas (CD95), expresada en la mayora de las clulas incluso en las tumorales, con su ligando FasL el cual se expresa en los linfocitos Th, Tc y las clulas NK.

Anticuerpos. La funcin primordial de la respuesta inmunitaria humoral ante los tumores, es la produccin de anticuerpos que sean reactivos hacia los antgenos tumorales, lo cual ha sido comprobado por la deteccin de anticuerpos dirigidos hacia los antgenos de los tumores en el suero de los pacientes con procesos tumorales. Algunos tumores estimulan la produccin de anticuerpos antitumor aunque raramente son tumor-especficos, estos estn dirigidos principalmente contra las protenas del citoesqueleto o los antgenos nucleares Evasin de la respuesta inmunitaria. Ordinariamente el sistema inmunitario es capaz de prevenir el desarrollo de los tumores, sin embargo cuando ocurren fallas en el sistema de vigilancia, se desarrollan tumores como resultado de una alteracin en le eficiencia de la respuesta inmunitaria o en la inmunogenicidad y propiedades inherentes del tumor. Dentro de los mecanismos involucrados en la evasin de la respuesta inmunitaria se encuentran los siguientes: La rpida proliferacin de las clulas tumorales, lo que supera la capacidad de respuesta del sistema inmunitario. Prdida o disminucin en la expresin de molculas del MHC. Funciones defectuosas de las CD y los linfocitos T (LT), tales como la incapacidad de respuesta por parte de las CD y los LT, defectos en la sealizacin celular. La formacin del tumor en sitios inmunolgicamente privilegiados, los cuales no son detectados por el sistema inmunitario. Deficiencia en la expresin de molculas coestimuladoras (B7) en las clulas del sistema inmunitario. La formacin de los tumores dentro de una matriz de tejido conectivo, lo cual los hace inaccesibles al sistema inmunitario. La produccin de factores inmunosupresores pro las clulas tumorales, tales como el factor de crecimiento transformador (TGF-), la IL-10 y la prostaglandina E-2 (PGE-2). La incapacidad de expresin de las molculas de adhesin por factores secretado por las clulas tumorales en lo endotelios vasculares adyacentes al tumor, evitando as la salida de las clulas mediadoras la inmunidad antitumoral. La proliferacin de clulas cancerosas en pacientes con inmunodeficiencia. La cantidad del antgeno tumoral, al inicio de la enfermedad es insuficiente para estimular la respuesta inmunitaria del husped.

La modulacin antignica que desarrollan las clulas cancerosas, lo cual evita ser reconocido por las clulas del sistema inmunitario. El desprendimiento de los antgenos tumorales que reaccionan con los anticuerpos y los linfocitos especficos para el tumor.

Cncer oral. Es el cncer localizado en la cavidad bucal (compuesta por labios, dientes, encas, mucosa bucal, el piso de la boca y el paladar duro o parte superior de la boca) y la orofarnge. La mayora de los cnceres orales inician en las clulas planas (clulas escamosas) que revisten la superficie de la boca, lengua y labios por lo que son conocidos con el nombre de carcinoma de clulas escamosas. El cncer oral puede diseminarse (ocasiona metstasis) a travs del sistema linftico, por lo que las clulas pueden colonizar los ganglios linfticos en el cuello o bien diseminarse a otras partes del cuerpo. Factores de riesgo. La boca es una regin donde cualquier cambio puede ser identificado de forma inmediata, lo cual permite una deteccin temprana del cncer oral. El cncer oral es ms comn en el sexo masculino que en el femenino, lo cual posiblemente se asocie con los hbitos de fumar, beber alcohol y una mayor exposicin al sol. Otros estudios han demostrado evidencias del efecto que las prcticas de higiene y el estatus de salud oral tienen sobre el desarrollo de cncer. Una higiene inadecuada, el uso de prtesis dentales y los enjuagues bucales (con alcohol), tambin son factores que se han asociado con el desarrollo de cncer oral. Tipos de tumores. El cncer oral se encuentra entre los 10 ms comunes en el mundo, por lo que la deteccin temprana y un tratamiento adecuado ofrecen una buena oportunidad para la cura. Los tumores orales que pueden desarrollarse en las diversas reas de la boca y la garganta, se clasifican en benignos (no cancerosos), precancerosos cuando la lesin puede transformarse a maligna, y los cancerosos o malignos. Los sntomas comunes del cncer oral, incluyen la aparicin de placas blanquecinas dentro de la boca o en los labios, y de placas rojas. Las placas blancas, tambin conocidas como leucoplaquia son las ms comunes, y algunas veces se transforman en malignas. La presencia de placas blanquecinas y rojas (eritroleucoplaquia) han sido relacionadas con procesos malignos. Las placas rojas, tambin conocidas como eritroplaquia, son brillantes, lisas y con frecuencia se transforman en malignas. Inmunoterapia. En los pacientes con carcinoma de clulas escamosas y otros tipos de cnceres, se han reportado funciones deficientes en diversas poblaciones celulares, entre las que se encuentran los LT, las clulas NK, as como la deficiencia en la produccin de citocinas. El objetivo fundamental del tratamiento del cncer con inmunoterapia, es actuar sobre las clulas del sistema inmunitario para que estas respondan de una manera ms efectiva contra el cncer, con poco o ningn efecto sobre las clulas sanas. Citocinas. A) Interferones (IFN), grupo de protenas sintetizadas en respuesta a los patgenos, as como tambin para optimizar la respuesta del sistema inmunitario hacia el cncer. B) Interleucinas (IL), protenas que incrementan el crecimiento y la actividad de las clulas del sistema inmunitario, y que han sido empleadas para el tratamiento de diversos cnceres humanos. La IL-2 ha sido utilizada como monoterapia o en combinacin con terapia celular adoptiva.

C) Factores estimulantes de colonias (CSF, GM-CSF Y G-CSF) e IL-11 actan a nivel de mdula sea (donde se producen los eritrocitos, leucocitos y plaquetas) incrementando la divisin celular, lo cual fortalece al sistema inmunitario y permite a los pacientes resistir dosis elevadas de agentes quimioteraputicos. Anticuerpos monoclonales (AcMc). Son tiles en el diagnstico y tratamiento del cncer. Para tal fin, los AcMc se han conjugado con radioistopos, frmacos antitumorales y molculas citotxicas, los que sern depositados de manera exclusiva en la zona del tumor sin daar clulas sanas. Vacunas. Las vacunas estimulan al sistema inmunitario para que aumente su capacidad de identificar y destruir clulas cancerosas. Existen diversos tipos de vacunas para el cncer, algunas de las cuales contienen clulas de cncer provenientes del propio paciente que han sido muertas pro radiacin, por lo que no pueden inducir tumos pero sin inducir una respuesta inmunitaria. En vista de que las clulas tumorales inducen una respuesta inmunitaria dbil, por la carencia de molculas coestimuladoras (B7) y la no expresin de las molculas del MHC II, la vacunacin con clulas tumorales transfectadas con genes que codifican para B7, posteriormente irradiadas y administradas en el paciente han mostrado inmunidad protectora. Terapia celular. A) Adaptativa o especfica: se lleva a cabo mediante la transferencia de clulas asesinas activadas por linfocinas (LAK) o de linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) a pacientes con un proceso tumoral. TIL. Son linfocitos aislados del tumor y que son cultivados in vitro. Los TIL son muy eficientes en la destruccin de clulas tumorales. LAK. Son clulas linfoides derivadas de pacientes sanos o con cncer, que son cultivadas con IL-2 y que son capaces de destruir clulas tumorales que son resistentes a la accin de las clulas NK. La mayora de la actividad LAK proviene de las clulas NK. La inmunoterapia de LAK e IL-2, ha sido empleada exitosamente en pacientes con cncer cuya terapia convencional no ha dado buenos resultados. B) Innata o inespecfica: las clulas dendrticas juegan un papel importante en la respuesta inmunitaria antitumor, ya que son clulas presentadoras de antgeno capaces de reconocer antgenos tumorales con gran eficiencia. Generalmente las CD se encuentran inmaduras en los tejidos perifricos, en donde maduran y reconocen antgeno. Posteriormente viajan a los ganglios linfticos en donde estimulan a los LT CD4 y CD8.