UNIVERSIDAD PEDAGOGICA Y TECNOLOGICA DE COLOMBIA ASIGNATURA: GENETICA Enfermedad ENFERMEDAD DE HUNTINGTON: es un trastorno neurodegenerativo progresivo con un fenotipo caracterizado

por corea, distonia, falta de coordinacin, deterioro las clulas neuronales y atrofia del ncleo caudado y el putamen. Tipo Herencia de AUTOSOMICA DOMINANTE cognitivo y trastorno de la conducta. Hay una prdida progresiva y selectiva de ESCUELA DE MEDICINA

Gen afectado

Huntingtina,HTT; o HD (disease huntington); o IT15 (Interesting trascripcion)

Parte de este gen es una seccin repeticin de trinucletidos, que vara en longitud entre individuos y entre generaciones. Cuando la longitud de esta seccin repetida alcanza un cierto umbral, se produce una forma alterada de la protena, denominada protena mutante huntingtina (mHtt).

Ubicacin del (locus) Protena

gen CAG Q,, regin poliQ

4p16,3, secuencia de bases de ADN CAG, repetida muchas veces (CAGCAGCAG)

Huntingtina: se expresa en todas las clulas de los mamferos, concentraciones

mayores en cerebro y testculos, con menores cantidades de hgado, corazn y pulmones. Interacta con protenas que participan en trascripcin, sealizacin celular y el trasporte celular. Estudios en animales demuestran que participa en el desarrollo embrionario, y su ausencia est relacionada con muerte embrionaria, es un agente anti-apoptotico en prevencin la muerte celular programada y

controla la produccin del factor neurotrofico derivado del cerebro (protege las neuronas y regula la neurognesis). Facilita el trasporte vesicular, la trascripcin sinptica y controla la trascripcin de genes neuronales

m Htt: protena mutante toxica para clulas cerebrales principalmente, dao

temprano es evidente en el cuerpo estriado (movimiento, humor y funcin la protena puede dejar fragmentos ms cortos constituido de partes de expansin de poliglutaminas. La naturaleza polar de la glutamina causa interacciones con otras proteinas abundantes. As, las hebras de molculas mHtt se forman enlaces de hidrgeno entre s, forman un agregado de proteinas que dan lugar a un plegado anormal, estos forman cuerpos de inclusiones dentro de las clulas que

cognitiva superior).Durante la modificacin postraduccional de mHtt, escisin de

forman interferencia indirecta. El exceso de agregados de protenas se agrupan en

axones y dendritas y detienen la trascripcin de trasmisores genticamente debido sobre las protenas chaperonas, que ayudan a las protenas se pliegan y eliminar

a las vesculas no se pueden mover por el citoesqueleto, los cuales son: efectos las que estn mal plegadas; interacciones con las caspasas, que desempean un glutamina en las clulas nerviosas, deterioro de la produccin de energa en las

papel en el proceso de eliminacin de las clulas, los efectos txicos de la clulas, y los efectos en la expresin de genes. Los efectos citotxicos de mHtt estn expresa principalmente en el cuerpo estriado. protena presentes en algunas regiones del cerebro

fuertemente reforzada por la interaccin con una protena llamada Rhes, que se Funcin de la Mutante: aumenta la velocidad de desintegracin de cierto tipos de neuronas

Tipos

mutaciones

de Repeticin de trinucleotidos. Mutaciones alelicas. Desorden de repeticin de trinucleotidos, causado por longitud de repeticin superior a un gen normal y La prevalencia de la enfermedad de Huntington se calcula entre 4 y 7 casos por 100.000 personas. No existen en Colombia estudios de prevalencia pero si fuera la misma del resto del mundo sera de esperar que en el pas existieran entre 1.520 y 2.660 casos y en Antioquia aproximadamente entre 240-430 casos. media de 35 aos.

Incidencia (Mundial Colombia)

El rango de la edad de comienzo es amplio, entre 15-65 aos, con una Menos del 10% de los pacientes se enferman antes de los 21 aos y cerca casos se inician los sntomas antes de los 15 aos (inicio juvenil) y un porcentaje an menor los comienza despus de los 60 aos.

del 25%-35% lo hacen despus de los 50 aos; en menos del 3% de los

enfermedad 14 aos

El promedio de edad a la muerte es de 50 a 55 aos y el de duracin de la

La prevalencia es alta en el norte de Europa y baja en frica y Asia. La mutacin es ms frecuente en la poblacin caucsica fundadores.

El nmero de tripletas ms comn en la poblacin normal es de 15-20.

Hay ms de un origen de la mutacin pero hay pocos cromosomas En Colombia existen muy pocos estudios sobre la enfermedad de Huntington. 1987publicaron un trabajo sobre caractersticas neuropsicolgicas en

familias colombianas con diagnstico clnico de EH pero en ese entonces an no se poda hacer la comprobacin molecular. Alfonso y col. (1995-1996) publicaron los primeros estudios de esta enfermedad en Colombia con caracterizacin gentico-molecular. Acosta y otras regiones de la costa Atlntica y en Facatativ Estos autores encontraron 7 familias positivas en Barranquilla, Juan de

Caracterstic relevantes d,

as genticas Mutaciones dinmicas (expresivida anticipacin, penetrancia, o, pleiotropism otros) Anticipacin gentica

Reduced- penetrancia

entre

Manifestacio nes clnicas

TRIADA: Corea, rigidez y demencia. la corea antes de los 10 aos.

FASE PRODROMICA: psicosis leve, y sntomas del comportamiento que precede en Manifestaciones terminan en la muerte con una media de edad de 17 aos

Los sntomas de la enfermedad de Huntington comnmente se hacen evidentes entre las edades de 35 y 44 aos, pero puede comenzar a cualquier edad, desde la infancia hasta la vejez. personalidad, la cognicin y habilidades fsicas, los sntomas fsicos son generalmente los primeros en hacerse notar, ya que los sntomas cognitivos y psiquitricos no suelen ser lo suficientemente grave como para ser reconocido por su cuenta en las etapas anteriores. Casi todas las personas con la enfermedad de Huntington, finalmente exhibe parecido fsico sntomas, pero la aparicin, progresin y extensin de los sntomas cognitivos y psiquitricos varan significativamente entre individuos. En las primeras etapas, hay cambios sutiles en la

Los sntomas fsicos ms caractersticos iniciales son movimientos espasmdicos, al azar, e incontrolables llamados corea. La corea puede ser exhibido inicialmente como inquietud general, pequeos movimientos sin querer iniciadas o incompleta, falta de coordinacin o lentitud de movimientos oculares sacdicos. Estos anormalidades motoras menores suelen preceder a los signos ms evidentes de

disfuncin motora por lo menos tres aos. La apariencia clara de sntomas como

rigidez, retorcindose movimientos o posturas anormales aparecen como la

enfermedad progresa. Estos son signos de que el sistema en del cerebro que es

responsable del movimiento se ha visto afectada. Funciones psicomotoras cada vez muscular es afectada. Consecuencias ms comunes son la inestabilidad fsica, expresin facial anormal y dificultades para masticar, tragar y hablar, la desnutricin. Los trastornos del sueo son tambin sntomas asociados. Juvenil

ms deteriorada, de manera que cualquier accin que requiere el control

dificultades para comer normalmente causan la prdida de peso y puede llevar a HD difiere de estos sntomas en que generalmente avanza ms rpido y corea se convulsiones son un sntoma comn de este tipo de HD.

exhibe brevemente, en todo caso, con la rigidez es el sntoma dominante. Las Las capacidades cognitivas se deterioran progresivamente. Especialmente afectados son las funciones ejecutivas que incluyen la planificacin, flexibilidad apropiadas y la inhibicin de las acciones inapropiadas. cognitiva, pensamiento abstracto, la adquisicin de reglas, iniciar las acciones enfermedad progresa, los dficits de memoria tienden a aparecer. Reportado memoria a largo plazo, incluyendo dficits en episdica (memoria de la propia A medida que la

deficiencias van desde los dficits de memoria a corto plazo para problemas de vida), procedimiento (memoria del cuerpo de la forma de realizar una actividad) y memoria de trabajo. Los problemas cognitivos tienden a empeorar con el tiempo, en ltima instancia conduce a la demencia. Este patrn de dficit que se ha tpicos de demencias corticales, por ejemplo, Enfermedad de Alzheimer. llamado un sndrome de demencia subcortical para distinguirlo de los efectos Reportado manifestaciones neuropsiquitricas son la ansiedad, la depresin, una agresividad y el comportamiento compulsivo, el ltimo de los cuales pueden

pantalla reducida de emociones (embotamiento afectivo), el egocentrismo, la causar o empeorar las adicciones, como el alcoholismo, el juego, e hipersexualidad. Dificultades en el reconocimiento de expresiones negativas de otras personas tambin se han observado. La prevalencia de estos sntomas es muy variable entre los estudios, con tasas estimadas de prevalencia de trastornos psiquitricos entre el 33% y el 76%. Para muchos pacientes y sus familias, estos los sntomas son algunos de los aspectos ms inquietantes de la enfermedad, a institucionalizacin, ideacin menudo afectan el funcionamiento diario y que constituyen motivo de frecuentes que en la poblacin general.

suicidas y los intentos de suicidio son ms

Huntingtina mutada se expresa en todo el cuerpo y asociada con anormalidades

en los tejidos perifricos, que son causados directamente por tal expresin fuera

del cerebro. Estas alteraciones incluyen la atrofia muscular, insuficiencia cardaca, intolerancia a la glucosa, la prdida de peso, osteoporosis y atrofia testicular Diagnstico Diagnostico clnico: movimientos involuntarios

Escala de Huntington: motor, conductual, cognitivo, evaluaciones funcionales Antecedentes familiar: riego solo 5% optan por pruebas geneticas Pruebas genticas:

anlisis de sangre: que cuenta el nmero de repeticiones de CAG en cada uno de los alelos HTT. (si es negativo no tiene la enfermedad)

Tomografa axial computarizada, imagen de resonancia magnetica: atrofia del nucleo caudado, atrofia cerebral estado avanzado Tcnicas de neuroimagen funcional, como la fMRI y PET puede mostrar cambios herramientas experimentales, y no se utiliza clnicamente. Diagnostico gentico preimplantacion DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: Pruebas prenatales: muestras vellosidades corionicas atrofia

en la actividad cerebral antes de la aparicin de los sntomas fsicos, pero son

neuroferritopenia, corea acantosica, neurogeneracion asociada a pentotenato quinasa, sndrome de Mc Leod Tratamiento No hay cura.

dentatorrubial-pallydolusyan,

Cuidado multidisciplinario: terapia fsica, terapia ocupacional, terapia del habla Tetrabenazina Neurolpticos y benzodiacepinas. ESTUDIO: Amantadina, remacedina: hipocinesia y rigidez; antiparkinsonianos: hipercinesia mioclonica; acido valproico Sntomas psiquitricos: inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, comportamiento.

mirtazapina: depresin; antipsicoticos atipicos: psicosis y alteraciones del Manejo nutricional: prdida de peso y dificultades para comer; agentes espesantes; gastrostoma endoscpica percutnea Pronstico

60% signos y sntomas de la enfermedada varia con la edad; en edad mas temprana progresa tempranamente Esperanza de vida: 20 aos despus de la aparicin de sntomas visibles

Mortalidad se debe a complicaciones de la coordinacin muscular y en menor seguido de ENFERMEDAD CARDIACA, de las muertes de alta definicin,

medida. Mayor riesgo NEUMONIA, causa muerte en 1_/3 de personas afectadas,

Suicidio.

Otras alteraciones relacionadas asfixias, lesiones por cadas y desnutricin. Caso clnico Paciente mujer de 18 aos de edad, ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (Resumen) (UCI) tras realizar una sobreingesta medicamentosa con finalidad autoltica. ANTECEDENTES:

Patolgicos: Dx de asma en la infancia. Crisis convulsivas desde los 16 aos en tratamiento con oxcarbacepina. desconocida por la paciente. Quirrgicos: Cesrea a los 16 aos, con ligadura tubrica intracesrea Txico-alergicos: Consumidora de cannabis desde los 11 aos. Ex-consumidora de cocana y herona intravenosa. Ocasional consumo de alcohol. ANTECEDENTES FAMILIARES de Corea de Huntington.

Madre fallecida en hospital psiquitrico a los 37 aos, epilptica y diagnosticada Abuelo materno diagnosticado clnicamente de Corea de Huntington.

Tas maternas en tratamiento psiquitrico, presentando temblor en extremidades, numerosos antecedentes penales por agresin e intento de homicidio con arma blanca. CURSO CLNICO:

una de ellas en silla de ruedas. Padre con abuso perjudicial de alcohol, con

Adoptada a los 3 aos de edad. La paciente contacta a los 5 aos con un psiclogo por encontrarle su madre adoptiva muy inquieta. No seguimiento ni control hasta los 12 aos. Ingresa durante 3 meses en un hospital infantil por alteraciones conductuales y heteroagresividad dirigida contra su madre. Varios episodios de autoagresividad a los 15 aos, con intento autoltico por

venoclisis y precipitacin desde un vehculo en marcha, que precisa ingreso hospitalario. Dos ingresos hospitalarios tras sobreingestas medicamentosas UCI. (oxcarbacepina) con intencin suicida, requiriendo en ambas ocasiones ingreso en Traslado a una clnica psiquitrica. En dicho hospital permanece ingresada hasta alcanzar la mayora de edad. Recibe los diagnsticos de: Otros Trastornos Psicticos No Orgnicos Trastorno Mixto de la Personalidad drogas

Trastornos mentales y del comportamiento debidos al consumo de mltiples Trastorno Disociativo (y de conversin),

Con tratamiento al alta haloperidol gotas 30-30-30, clorpromazina 25mg 1-1-1,

levomepromazina 25mg 0-0-1, diacepam 10mg 1-1-1, flunitrazepam 1mg 0-0-

1 y oxcarbacepina 300mg 1-1-1.

Durante su internamiento protagoniza dos fugas del centro, un gesto suicida por sobreingesta medicamentosa con oxcarbacepina y una agresin con un cuchillo a otra paciente, sin causarle heridas graves. nueva sobreingesta medicamentosa. ENFERMEDAD ACTUAL:

A los seis das del alta del hospital ingresa de nuevo en UCI de hospital por una

Mujer de 18 aos que es trasladada a urgencias de madrugada tras ser recogida

por los servicios de emergencias en una estacin de metro. Donde se halla con disminucin del nivel de conciencia (con un Glasgow de 10 puntos) secundaria a sobreingesta de oxcarbacepina e intoxicacin enlica. Ingresa UCI. Las tres horas presenta dos episodios de crisis generalizada tnica, que ceden tras la administracin de 13 mg de diazepam intramuscular. realizan carga de fenitona (5 ampollas), pasando posteriormente perfusin de cido valproico. Posteriormente presenta una crisis parcial en hemicuerpo izquierdo. Por lo que

Se le hace un TAC craneal, que resulta normal, y un EEG, informado con actividad focal lesiva en zona fronto-temporal izquierda. INTERCONSULTA POR PSIQUITRA:

Refiriere la paciente que el da anterior, tras una discusin con un chico desconocido con quien acababa de mantener relaciones sexuales

Consume una elevada cantidad de alcohol (hasta 10 botellas de cerveza) y comienza con alucinaciones auditivas imperativas que le ordenan que se suicide

S las que obedece e ingiere los comprimidos de oxcarbacepina en la cocina de su domicilio, en el cual se encuentra sus tos;

A continuacin se dirige al metro, donde es atendida por los servicios de emergencia.

Expresa posibles ideas sobrevaloradas de perjuicio centradas en sus tos. Ingresa en la Planta de Agudos del Psiquiatra.

Prdida de conocimiento

Que cede con una ampolla de diazepam intramuscular

Esa misma noche presenta un episodio consistente en:

Junto con supraversin ocular

Convulsin generalizada con movimientos tnico-clnicos

Sin prdida del control de esfnteres

La Madre refiere: Que desde el alta de la clnica psiquitrica seis das antes, la paciente se encuentra:

Muy activa, entrando y saliendo continuamente de casa, muy maquillada, con ropa provocativa y con gran desinhibicin sexual.

Informa que desde hace unos 2 aos, poco despus del nacimiento de su hija, presenta gran irritabilidad, con innumerables episodios de auto y heteroagresividad, tanto fsica como verbal.

Niega haber presenciado soliloquios, risas inmotivadas o perplejidad, pero s comenta que en alguna ha observado conductas de escucha, y al ser preguntada la paciente responda que su abuela le hablaba.
Adems: Autoinduccin de vmitos tras las comidas, argumentando que quiere

adelgazar. Presenta avidez por el alimento, realizando la ingesta compulsiva y maniobra de Heimlich para evitar la asfixia.

muy rpidamente, con varios atragantamientos Hasta el punto de practicarse la Se Ordena: Interconsulta a Neurologa para el control de las crisis patologa.

Citogentica para descartar la Enfermedad de Huntington como origen de su Durante la estancia Hospitalaria present ms de 120 episodios convulsivos,

contabilizndose hasta 54 crisis epilpticas, con: prdida sbita de conocimiento, brusca cada al suelo, con algn traumatismo craneoenceflico leve, Alguna movimientos tnico clnicos generalizados. Por otro lado, protagoniz mltiples en regin cervical, sobreingesta medicamentosa, present innumerables gestos autolesivas, tales como la ingesta de plsticos y cristales. TRATAMIENTO precedida de sensacin de mareo, duracin de entre 1 y 2 minutos, con violentos intentos autolticos durante su internamiento: varios por ahorcamiento, venoclisis

La nica medicacin que ha conseguido cierta contencin ha sido 100mg de pipotiazina intramuscular cada dos semanas, adems de medicacin para control de crisis convulsivas (cido valproico 1.500 mg al da, lamotrigina 125 mg al da) EXAMENES PRACLNICOS: Se encuentra:

SPECT: en las proyecciones transversas, sagitales y coronales se observan caudado izquierdo.

captacin irregular en corteza. Hipoperfusin en el putamen derecho y cabeza del Magnetoencefalografa: signos de afectacin de estructuras centro-temporales de hemisferio izquierdo EEG: actividad focal lesiva en zona fronto-temporal izquierda.

INTERCONSULTA A CITOGENTICA: La paciente presenta un alelo normal y otro alelo expandido del gen IT15, asociado a Enfermedad de Huntington, lo que confirma el diagnstico. Bibliografa

CATTANEO E, CHIARA ZUCCATO,Normal huntingtin function: an alternative approach to Huntington's disease, Nature Reviews Neuroscience 6, 919930 (December 2005) | doi:10.1038/nrn1806

http://hdresearch.ucl.ac.uk/wp-content/uploads/bjorkqvist_wild_et_al.pdf

Alcocer L-I, Yez Sez, Reyes Moln. Enfermedad de Huntington juvenil: 2010;38:28594.

presentacin de un caso y revisin bibliogrfica. Actas Esp Psiquiatr. Roos RAC. Huntingtons disease: a clinical review. Orphanet J Rare Dis. 2010;5(1):40. http://omim.org/entry/143100

Evidence-based guideline: Pharmacologic treatment of chorea in Armstrong. February 2011.

Huntington disease. American Academy of Neurology. Melissa J. http://www.news-medical.net/health/Huntingtons-Disease-Prognosis%28Spanish%29.aspx