Residents Clinic 51 Varn de 52 aos con anormalidad de las enzimas hepticas y elevacin de la ferritina

Presentacin inicial: Un varn de 52 aos, concurre para una evaluacin mdica general. Sus antecedentes incluyen obesidad 2 (ndice de masa corporal de 32 kg/m ), hipertrigliceridemia e hipoglucemia en ayunas. Un perfil de laboratorio efectuado 4 aos antes evidenci elevacin persistente de las transaminasas, con GOT de 51 U/l (8-48) y GPT 64 U/l (7-55) y ferritina srica elevada 675g/l (24-336), hipertrigliceridemia con 186 mg/dl y serologa negativa para VHB y VHC. Examen fsico: Hipertensin arterial (170/90 mmHg), hepatomegalia indolora con borde palpable a 2 traveses de dedo por debajo del reborde costal derecho. No se observaron estigma de hepatopata crnica ni esplenomegalia. Antecedentes: Consuma alcohol regularmente (2 bebidas por noche) hasta hace 4 aos, momento en que refiere haber abandonado el hbito. El paciente no regres a la consulta en los siguientes 4 aos, ya que afirma no haber percibido sntomas y su concurrencia a la evaluacin es consecuencia de un pedido de su esposa. Una nueva revisin de su historia clnica Un nuevo examen de la historia clnica mostr una presin sagunea elevada en los ltimos aos, consistente con hipertensin arterial. Sus enzimas hepticas y ferritina se mantuvieron elevadas a pesar del cese de la ingesta de alcohol, con (GOT de 55 U/l, GPT de 88 U/l y ferritina de 885 g/l). Se inici tratamiento con Hidroclorotiazida y seguimiento programado para evaluacin clnica y pruebas de laboratorio de funcin heptica.

1. Dada la historia inicial y los hallazgos del examen: Cul de las siguientes sera le etiologa menos probable que explique los trastornos del paciente ?

a. b. c. d. e.

Esteatosis heptica no alcohlica Hemocromatosis La hepatitis autoinmune Talasemia mayor La hepatitis alcohlica aguda

Esteatosis heptica no alcohlica: Es la causa ms comn de persistencia de resultados anormales en las pruebas bioqumicas de funcin heptica. Engloba varios subtipos histolgicos que incluyen la esteatosis heptica simple no alcohlica, la esteatohepatitis no alcohlica y la cirrosis asociada con el hgado graso. Se la reconoce como un componente importante del sndrome metablico. La mayora de los pacientes con esteatosis heptica no alcohlica son asintomticos y el 75 % tiene hepatomegalia en el examen fsico. Las pruebas bioqumicas alteradas se pueden encontrar hasta en un 80% de los pacientes con hgado graso no alcohlico. La elevacin de la GPT suele ser ms importante que la de la GOT, en contraste con el patrn tpico de la enfermedad heptica alcohlica, con la que comparte la elevacin de la ferritina srica. Hemocromatosis hereditaria: Comprende varios trastornos hereditarios de la homeostasis del hierro caracterizados por el incremento de su absorcin intestinal que resulta en la formacin de depsitos tisulares. Al comienzo, la clnica es inespecfica. Sin embargo, la progresin de la enfermedad produce dao

Tomado, traducido y adaptado de: 52-Year-Old Man With Liver Enzyme Abnormalities and Elevated Ferritin Level Eric M. Nelsen, (MD); Darrell B. Newman, (MD) and Seth Sweetser, (MD). Residents Clinic. Mayo Clinic Proceedings, enero de 2012

de los rganos blanco y desarrollo de los hallazgos clsicos, como hiperpigmentacin curtnea, resistencia a la insulina, hepatomegalia y compromiso articular. Los pacientes con hemocromatosis hereditaria a menudo presentan incremento de la saturacin de transferrina saturacin y ferritina elevada. Debera considerarse la hemocromatosis en cualquier paciente con resultados anormales en las pruebas de evaluacin del metabolismo del hierro y de la funcin heptica. Hepatitis autoinmune: Enfermedad heptica inflamatoria crnica que resulta de la prdida de la tolerancia inmunolgica al tejido heptico. Su diagnstico requiere la exclusin de otras enfermedades crnicas del hgado con caractersticas similares, incluyendo esteatosis heptica no alcohlica, adems de la deteccin de autoanticuerpos circulantes que contribuyen a la confirmacin de su presencia. En algunos casos,se puede evaluar la realizacin de una biopsia de hgado si el diagnstico no es claro y persiste el nivel de sospecha. Talasemia mayor: Sus manifestaciones clnicas y de laboratorio reflejan incremento de la destruccin de glbulos rojos y hematopoyesis extramedular. La hepatomegalia es importante al inicio de la enfermedad y puede progresar a cirrosis secundaria al aumento de los depsitos de hierro. La elevacin de GOT y GPT, as como de los marcadores de colestasis, son hallazgos comunes de laboratorio, como tambin las anormalidades de la sntesis (actividad de protrombina, KPTT, fibrinogenemia y albuminemia). Por lo tanto, las alteraciones de la funcin heptica son frecuentes y sobremanera variables. Hepatitis alcohlica: Los rasgos clnicos caractersticos son fiebre, hepatomegalia (habitualmente dolorosa a la palpacin y con frecuencia expresada por dolor abdominal difuso), ictericia, nuseas, vmitos y anorexia. En el laboratorio se observa elevacin de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina. El patrn de elevacin de transaminasas (proporcin o cociente) en este caso es menor de 1, con bilirrubinemia normal, datos no consistentes con hepatitis alcohlica aguda. Teniendo en cuenta sus resultados de laboratorio y el hecho de que el paciente se halla asintomtico, la hepatitis alcohlica aguda sera la causa menos probable de su trastorno (Sumado al hecho de que refiere haber abandonado el hbito de consumir alcohol). Dadas las alteraciones leves y crnicas de las pruebas de funcin heptica, acompaadas de alteraciones del metabolismo (obesidad, dislipemia) y la presencia de hipertensin arterial. Al ssospecha de esteatosis heptica no alcohlica se mantiene elevada en este caso y lidera la lista del diagnstico diferencial. El paciente es citado para una evaluacin posterior.

2. En esta instancia: Cul de las siguientes es la mejor prueba para la evaluacin de este paciente con resultados anormales de las pruebas de funcin heptica?

a. b. c. d. e.

Biopsia heptica Elastografa por resonancia magntica Electroforesis de hemoglobina Saturacin de transferrina Cupruria de 24 horas (Excrecin urinaria de cobre libre)

Biopsia heptica: Por lo comn se la utiliza en el diagnstico y evaluacin de la severidad de numerosas enfermedades hepticas. No obstante, este procedimiento se realiza generalmente luego de que se ha completado la evaluacin clnica y de laboratorio. Se trata de un procedimiento invasivo y puede ocasionar en dolor en un 20 % de los pacientes y / o complicaciones severas (hemorragia, hemobilia) en un 0,5 %. Adems, al evaluarse slo una pequea parte del hgado, es frecuente el error de muestreo con los consiguientes falsos negativos. Por ello, la biopsia heptica no estara indicada en esta instancia. Elastografa por resonancia magntica: Slo informa sobre el estadio de fibrosis y no ayuda a distinguir entre las causas de lesin heptica, de modo que el aporte a la determinacin de la etiologa es nulo y su realizacin no es necesaria en este caso.

Electroforesis de hemoglobina: Un diagnstico de la y -talasemia menor se sospecha ante el hallazgo de microcitosis con elevacin del recuento eritrocitario en sangre perifrica y ausencia de ferropenia. En este caso, el volumen corpuscular medio y el nivel de hemoglobina eran normales, descartando fuera de betatalasemia menor. Saturacin de transferrina: Dada la marcada elevacin de la ferritina srica y la alteracin en las pruebas bioqumicas de funcin heptica, debera considerarse como etiolofa la hemocromatosis hereditaria tipo 1 o asociada al gen HFE. Por lo tanto, la medicin de la ferremia y la capacidad total de fijacin del hierro sera el mejor paso en este momento con el fin de calcular saturacin de transferrina (rango de referencia para adultos: 15-45 % en ayunas), prueba de eleccin en paciente con sobrecarga de hierro y sospecha de Hemocromatosis hereditaria. Un valor superior al 45 % es la primera manifestacin fenotpica de la Hemocromatosis hereditaria relacionada con HFE. La saturacin de transferrina ms sensible y especfica para el diagnstico de esta entidad que el dosaje de ferritina srica que puede ser normales en personas jvenes con hemocromatosis hereditaria relacionada con HFE o elevada en personas afectadas por una variedad de condiciones, incluyendo varias enfermedades crnicas del hgado, ciertos tumores malignos, y otros trastornos inflamatorias. Cupruria de 24 horas: La recoleccin de orina de 24 horas para la medicin de la excrecin de cobre libre es la prueba de eleccin de para detectar enfermedad de Wilson. Nuestro paciente es de una edad relativamente avanzada tomando en cuenta la incidencia de esta patologa y los hallazgos clnicos y de laboratorio no respaldan la sospecha de la enfermedad de Wilson. El total de fijacin del hierro en la capacidad de nuestro paciente fue 280 g/dl con una concentracin srica de hierro de 109 g/dl, por lo que su saturacin de transferrina fue de 39 %, lo que hace poco probable el diagnstico de hemocromatosis hereditaria relacionada con HFE.

3. Sobre la base de la informacin disponible: Cul de las siguientes pruebas sera ms til para la obtencin de un diagnstico en este paciente?

a. b. c. d. e.

Ecografa abdominal (hepatobiliopancretica) Anlisis del gen HFE Glucemia en ayunas y dosaje de hemoglobina glicosilada Deteccin de anticuerpos Anti-msculo liso Evaluacin de Transferrina deficiente en carbohidratos

Ecografa abdominal: Los estudios de imgenes se obtienen a menudo durante la evaluacin de las anomalas bioqumicas hepticas inexplicables o ante la sospecha se sospecha de esteatosis heptica no alcohlica. La ecografa la ms utilizada. En pacientes con esteatosis heptica, tpicamente revela aumento de la ecogenicidad del parnquima. Por lo tanto, la ecografa heptica sera una prueba simple y no invasiva para apoyar el diagnstico de hgado graso no alcohlico en nuestro paciente. Anlisis del gen HFE: La mutacin ms comn asociada con sobrecarga de hierro clnica es la mutacin C282Y del Gen HFE. La genotipificacin del HFE es costosa e se indica slo en pacientes con una saturacin de transferrina mayor de 45%. Este paciente probablemente tiene el sndrome de sobrecarga dismetablica de hierro (DIOS [Dysmetabolic Iron OIverload Syndrome]) o resistencia a la insulina con sobrecarga heptica asociada. El mecanismo de la sobrecarga de hierro no se comprende por completo, sin embargo, se ha implicado la expresin alterada de mltiples genes mltiples reguladores del metabolismo del hierro en hgado y duodeno. En la prctica clnica, la sobrecarga dismetablica de hierro representa la ms frecuente condicin de sobrecarga de hierro, con ms de 10 casos por cada uno de hemocromatosis hereditaria y se desarrolla en el 15 % de los pacientes con el sndrome metablico. Su relevancia clnica de es objeto de debate, pero es importante reconocer que puede llevar a pruebas innecesarias de genotipificacin.

Glucemia en ayunas y hemoglobina glicosilada: El paciente tiene muchas caractersticas del sndrome metablico. Se deben realizar evaluaciones adicionales para un diagnstico de diabetes mellitus tipo 2 mediante la medicin de glucemia en ayunas y niveles de hemoglobina glicosilada. Sin embargo, estas no seran las mejores pruebas para explicar la causa de anomalas bioqumicas hepticas. Deteccin de anticuerpos Anti-msculo liso: Su presencia apoya la diagnstico de Hepatitis autoinmune, pero su sola positividad no es diagnstica porque un 20 % de los pacientes con hgado graso no alcohlico son positivos. La presentacin de este paciente es ms acorde con sndrome metablico y esteatosis heptica no alcohlico y la medicin de autoanticuerpos puede dar lugar a confusin diagnstica. Transferrina deficiente en carbohidratos: Una isoforma de la transferrina, deficiente en carbohidratos, parece tener una sensibilidad de 70 % y una especificidad de 90 % para los consumidores importantes de alcohol. El dosaje de transferrina deficiente en carbohidratos rara vez se utiliza en la prctica clnica y no es validado como mtodo de deteccin. El paciente fue sometido a una ecografa heptica, que revel aumento de la ecogenicidad consistente con hgado graso. Se formul un diagnstico presuntivo de hgado graso no alcohlico y se le aconsej bajar de peso.

4. En base al diagnstico presuntivo: Cul de los siguientes pasos sera el ms apropiado en la evaluacin y manejo de esta situacin clnica?

a. b. c. d. e.

Biopsia heptica Flebotoma Administracin de corticoides Trasplante de hgado Administracin de vitamina E

Biopsia heptica: Su papel en el diagnstico y manejo del hgado graso no alcohlico es controvertido. Muchos consideran a la esteatosis heptica no alcohlica como un diagnstico de exclusin y la mayora de los pacientes con este trastorno no se someten a biopsia heptica, ya que los resultados no suelen afectar el manejo. Sin embargo, la biopsia heptica puede alterar el tratamiento en pacientes con enfermedad avanzada (esteatosis heptica no alcohlica asociada a cirrosis). Se han identificados varios factores de riesgo clnicos y bioqumicos para la progresin de la enfermedad, lo que ayuda a seleccionar los pacientes que pueden beneficiarse con la biopsia heptica. La identificacin de fibrosis avanzada o cirrosis justificara el screening de carcinoma hepatocelular y evaluar una estrategia teraputica ms agresivo. Flebotoma: Mtodo sencillo y eficaz para eliminar el exceso de hierro en pacientes con manifestaciones clnicas de sobrecarga. 500 ml de sangre entera contienen unos 250 mg de hierro. Aunque la flebotoma ha demostrado ser eficaz en la reduccin de la sobrecarga de hierro en pacientes con hgado graso no alcohlico, no constituira una intervencin adecuada en este momento debido a que la saturacin de transferrina es normal y la falta de signos y evidencias de afeccin de rgano blanco. Administracin de corticoides: Mejoran la supervivencia a corto plazo en pacientes con hepatitis alcohlica grave. Sin embargo, en este caso, la presentacin clnica no es consistente con hepatitis aguda alcohlica y los corticoides no estn indicados en los pacientes con hgado graso no alcohlico. Trasplante de hgado: Este paciente no tiene evidencia de enfermedad heptica en fase terminal y hay pocos datos para orientar hacia un trasplante de hgado en los pacientes con hgado graso no alcohlico. Administracin de vitamina E: Se ha demostrado que mejora las caractersticas histolgicas de la esteatohepatitis no alcohlica. En un estudio controlado reciente, la vitamina E, en comparacin con el placebo, se asoci con una tasa significativamente ms alta de mejora en la esteatohepatitis no alcohlica. La importancia clnica de este hallazgo no ha sido determinada, as como se han estudiado los efectos a largo plazo de esta terapia.

En este caso, junto con el manejo de sus comorbilidades y el plan de descenso de peso, la biopsia heptica podra considerarse una opcin razonable para evaluar la presencia de cirrosis. Se inici metformina para su diabetes recin diagnosticada y se alent a que bajara de peso. La biopsia se aplaz ante la ausencia de manifestaciones evidentes de enfermedad heptica avanzada.

5. Cul de las siguientes afirmaciones es la ms precisa en cuanto a la progresin de la enfermedad en los pacientes con esteatosis heptica no alcohlica?

a. b. c. d. e.

La presencia de inflamacin en la biopsia inicial y la edad son predictores independientes de progresin a fibrosis avanzada La gravedad de la obesidad es un predictor positivo de la progresin a la fase terminal de enfermedad heptica Los pacientes con hgado graso no alcohlico y niveles elevados de enzimas tienen una esperanza de vida equivalente a la de la poblacin general La hipertensin es un factor de riesgo independiente para la progresin de la enfermedad El gnero es un factor de riesgo independiente para la progresin de la enfermedad

La historia natural de los pacientes con hgado graso no alcohlico no est bien definido. Aunque los datos sobre su pronstico son limitados, varios estudios han identificado los factores de riesgo independientes de progresin a la cirrosis. En una reciente revisin sistemtica, la evaluacin de los factores de riesgo para la progresin de la enfermedad, slo la edad y la inflamacin en la biopsia inicial se han mostrado como factores de riesgo independientes. Otros marcadores tradicionales como obesidad, diabetes, gnero e HTA no se mostraron como predictores de rogresin a enfermedad heptica avanzada. Es importante reconocer que la esteatosis heptica no alcohlica no es una patologa benigna y que los niveles elevados de enzimas y las alteraciones en las pruebas de funcin heptica se asocian con peor supervivencia a largo plazo. El aumento de mortalidad asociada con esteatohepatitis no alcohlica principalmente resulta de la enfermedad cardiovascular y en menor medida se relacionada con el hgado propiamente dicho. Nuestro paciente fue interiorizado en las implicancias de su diagnstico. Se adhiri a su rgimen de medicamentos y en el seguimiento, su hemoglobina A1c fue 6,1 % y su tensin arterial de 125/75 mm Hg. Sin embargo, no tuvo xito con la prdida de peso y no estaba interesado en cualquier tratamiento o pruebas de diagnstico. Discusin: Aproximadamente el 30 % de los adultos en los pases desarrollado de occidente padecen hgado graso no alcohlico y su prevalencia aumenta hasta el 70-90 % entre los obesos o diabticos. Los pacientes con esteatosis heptica no alcohlica tpicamente cumplen con los criterios diagnsticos para el sndrome metablico (obesidad abdominal, hipertensin arterial, dislipidemia y diabetes mellitus). El hgado graso no alcohlico es considerado la manifestacin heptica del sndrome metablico y puede tener una presentacin variada que va desde la elevacin asintomtica de las enzimas hepticas hasta la cirrosis descompensada. Una manifestacin recientemente reconocida del hgado graso no alcohlico en obesos es sobrecarga heptica de hierro en ausencia de hemocromatosis (asociada o no a HFE) que se denomina sndrome de sobrecarga dismetablica de hierro (DIOS) y que se caracteriza por elevacin de la ferritina con saturacin de transferrina normal. Se postula que la fisiopatologa del DIOS puede deberse a un estado inflamatorio relacionado con la obesidad con la produccin de citoquinas proinflamatorias desde el tejido adiposo que conduce a la sobre regulacin de la produccin heptica de hepcidina que es el regulador clave de la homeostasis del hierro y aumenta en los trastornos inflamatorios generalizados. Es importante reconocer el DIOS porque el tratamiento se dirige a los componentes del sndrome metablico y no a lograr la deplecin de hierro como en la hemocromatosis. La prevalencia de esteatosis heptica no alcohlica est

aumenta en paralelo con el constante incremento observados en la prevalencia de la obesidad y de la diabetes y diabetes tipo. A medida que envejece la poblacin de Estados Unidos y ms personas llegan a ser ms obesos, la prevalencia de esteatosis heptica no alcohlica seguir aumentando y se convertir en la causa ms importante de enfermedad heptica crnica. Aunque los resultados de un estudio reciente utilizando vitamina E para el tratamiento esteatohepatitis no alcohlica son prometedores, es poco probable que los problemas puedan resolverse por completo con slo esta medicacin. En la actualidad, el manejo de los pacientes con esteatosis heptica no alcohlica se limita a la reduccin de peso por medio de dieta y la actividad fsica, junto con el tratamiento de los componentes individuales del sndrome metablico que puede conducir a una disminucin de la incidencia esperada de complicaciones relacionadas con la esteatosis heptica no alcohlica. Adems, la terapia mdica dirigida a los factores de riesgo metablicos es extremadamente importante dada la creciente evidencia de que la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en estos pacientes. Un rea de inters comn para los mdicos que tratan a pacientes con elevacin persistente de las enzimas hepticas y esteatosis heptica no alcohlica es el potencial para causar dao heptico adicional con la adicin de un agente hipolipemiante como las estatinas. Sin embargo, los pacientes con hiperlipidemia que tienen niveles elevados de enzimas hepticas no poseen mayor riesgo de hepatotoxicidad que aquellos con niveles normales de transaminasas. Dado que la enfermedad cardiovascular es la causa ms importante de morbi mortalidad en estos pacientes, es mandatorio que sus factores de riesgo cardiovascular se modifiquen agresivamente y las estatinas no deben ser discontinuadas en pacientes con elevacin leves de las enzimas hepticas o en los que desarrollan incremento asintomtico transaminasas mientras reciben estatinas.

Puntos clave

1.

La esteatosis heptica no alcohlica es la causa ms comn de persistencia de resultados anormales en las pruebas bioqumicas de funcin heptica 2. La esteatosis heptica no alcohlica y alcohlica, as como la hemocromatosis hereditaria presentan niveles de ferritina elevados y alteraciones en las pruebas bioqumicas de funcin heptica 3. La saturacin de transferrina es ms sensible y especfica que el dosaje de ferritina en el diagnstico de hemocromatosis hereditaria relacionada al gen HFE 4. La genotipificacin del HFE (la mutacin ms comn asociada con sobrecarga de hierro clnica es la C282Y) se indica slo en pacientes con saturacin de transferrina mayor de 45%. 5. Un 30 % de los adultos en los pases desarrollados de occidente padecen hgado graso no alcohlico y su prevalencia aumenta hasta el 70-90 % entre obesos o diabticos. 6. Los pacientes con esteatosis heptica no alcohlica cumplen con los criterios diagnsticos para el sndrome metablico (obesidad abdominal, hipertensin arterial, dislipidemia y diabetes mellitus). 7. El hgado graso no alcohlico es considerado la manifestacin heptica del sndrome metablico y puede tener una presentacin variada, desde elevacin asintomtica de las enzimas hepticas hasta una cirrosis descompensada 8. El sndrome de sobrecarga dismetablica de hierro (DIOS) que se caracteriza por elevacin de la ferritina con saturacin de transferrina normal, es una manifestacin recientemente reconocida del hgado graso no alcohlico en obesos 9. Es importante reconocer el DIOS porque el tratamiento se dirige a los componentes del sndrome metablico y no a lograr la deplecin de hierro como en la hemocromatosis. 10. La prevalencia de la esteatosis heptica no alcohlica aumenta de modo paralelo a la de la obesidad y de la diabetes tipo 2, encaminndose a ser la causa ms frecuente de hepatopata crnica 11. El tratamiento de los componentes individuales del sndrome metablico (dislipemia, HTA, hiperglucemia) puede conducir a una disminucin de la incidencia esperada de complicaciones relacionadas con la esteatosis heptica no alcohlica