CARACTERISTICAS

DE

LOS

FARMACOS

UTILIZADOS

EN

EL

TRATAMIENTO DE LAS CONVULSIONES AGUDAS Y DE LOS ESTADOS CONVULSIVOS

Jos Luis Herranz y Ana Argumosa Neuropediatra. Hospital Universitario M. Valdecilla. Santander.

Direccin:

Prof. Jos Luis Herranz Neuropediatra Hospital Universitario Marqus de Valdecilla 39008 Santander (Espaa) E.mail: jherranz@nacom.es

INTRODUCCIN La especial trascendencia de las crisis convulsivas est sustentada por diversos motivos: a) su elevada frecuencia, puesto que 5 de cada 100 personas van a padecer alguna crisis convulsiva a lo largo de su vida, 75% de ellas antes de los 15 aos de edad; b) la gran ansiedad que condicionan las convulsiones agudas; c) las consecuencias potenciales de las convulsiones cuando se prolongan en forma de estado convulsivo o status convulsivo, situacin que se produce cuando la convulsin se prolonga de manera ininterrumpida durante ms de 30 minutos o, lo que es ms frecuente, cuando las convulsiones de menor duracin recidivan una o ms veces, sin recuperarse la conciencia entre las mismas, y todo ello se prolonga durante ms de 30 minutos. La frecuencia y la gravedad de las secuelas, as como el riesgo de muerte, son tanto mayores cuanto ms se prolongan las crisis convulsivas. De hecho, como se recoge en la Figura 1, las descargas paroxsticas de las neuronas de la corteza cerebral van a condicionar lo siguiente: 1) estmulo del sistema nervioso vegetativo, con aumento de la presin arterial, taquicardia, hiperglucemia e hipertermia; 2) aumento del metabolismo cerebral mayor consumo de oxgeno y de glucosa- gracias al incremento del flujo sanguneo cerebral; 3) contracciones musculares, que contribuye tambin al aumento de temperatura sistmica y del ncleo supraptico, lo que lleva a la secrecin inapropiada de hormona antidiurtica, hiponatremia y descenso del umbral convulsivo, que contribuye al mantenimiento de las descargas paroxsticas neuronales.

Durante la primera fase de la convulsin estn preservadas la homeostasis y la autorregulacin cerebral, pero cuando se prolonga la crisis convulsiva ms de 30 minutos, fracasan la homeostasis y la autorregulacin cerebral y sistmica,

producindose hipotensin arterial, hipertensin intracraneal, hipoxia cerebral, hipoglucemia e instalacin de diversos crculos viciosos, que pueden llevar al fracaso heptico y renal, a la coagulacin vascular diseminada y a la muerte. De modo que, cuanto ms se prolonga la crisis convulsiva, tanto mayor el nmero y la intensidad de esos crculos viciosos que concluyen en secuelas y riesgo de muerte (1, 2, 3). De ah que el principal objetivo del tratamiento de las convulsiones agudas sea la interrupcin inmediata de la actividad paroxstica neuronal y de la actividad convulsiva (4, 5, 6, 7). Para conseguirlo, deben seleccionarse frmacos cuyas caractersticas ideales son las siguientes (8):

1. Disponibilidad para su utilizacin por va intravenosa. 2. Eficacia clnica en convulsiones agudas de cualquier etiologa y en estados epilpticos de cualquier tipo (generalizados, focales, no convulsivos). 3. Potencia suficiente, que permita la utilizacin de volmenes pequeos, de modo que se puedan administrar en un breve periodo de tiempo. 4. Penetracin rpida en el SNC, para que sea inmediato el efecto clnico. 5. Permanencia en el SNC, para que el efecto conseguido sea duradero, y haya menos riesgo de recidivas. 6. Buena tolerabilidad, es decir, ausencia de efectos adversos intolerables y graves. 7. Posibilidad de utilizacin posterior del frmaco por va oral, de modo que se pueda prolongar el efecto conseguido por va parenteral mediante una terapia de mantenimiento.

Los frmacos utilizados habitualmente en el tratamiento agudo de las convulsiones agudas fenobarbital, fenitona, diacepam, valproato- cumplen estas condiciones en

diferente medida (Tabla 1) (8), puesto que tienen unas caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas muy diversas, que se refieren ms adelante. En cualquier caso, debe reconocerse que:

1. La cintica de los frmacos es sensiblemente diferente por va parenteral y por va oral: La absorcin es inmediata por va parenteral, a diferencia de la va oral. Midazolam y fosfenitona tambin se absorben inmediatemente por va intramuscular, y diacepam y valproato por va rectal. Para poder actuar rpidamente, los frmacos deben atravesar la barrera hematoenceflica, propiedad que va a depender de su liposubilidad. Los frmacos antiepilpticos son muy liposolubles, en general, distribuyndose rpidamente en el compartimento perifrico, con el descenso consiguiente de su concentracin en plasma.

2. La cintica de los frmacos antiepilpticos se modifica durante las convulsiones: Se alteran el pH, la vida media de distribucin y la ligazn a las protenas plasmticas. El pH sanguneo desciende ms que el pH del LCR, gradiente que facilita el paso del frmaco al cerebro. Aumenta el flujo sanguneo en los msculos y disminuye en el hgado y en el rin, con lo que se prolonga la vida media de eliminacin. La barrera hematoenceflica es ms permeable durante las convulsiones, lo cual facilita el paso del frmaco al cerebro.

3. Lo ms importante es la cintica de los frmacos en el cerebro, no en el plasma: La concentracin cerebral del frmaco no es equivalente a la concentracin en el plasma. No se conoce bien la cintica cerebral de los frmacos antiepilpticos cuando se administran por va parenteral. Lo ms importante sera conocer la concentracin de los frmacos en los receptores, en los canales inicos y en las sinapsis. El cerebro debe ser considerado como un compartimento en el que se suman el componente extracelular + celular + lpidos + LCR. En el modo de actuar de cada frmaco va a influir el compartimento que es ms relevante para su cintica.

Adems de todas estas premisas, se refieren a continuacin las particularidades del fenobarbital, de la fenitona, del diacepam y del valproato cuando se utilizan por va parenteral.

FENOBARBITAL Poco soluble en lpidos, el fenobarbital (PB) se ioniza con el pH sanguneo. Tras su inyeccin intravenosa se distribuye, en un primer lugar, en rganos muy vascularizados como el hgado, el corazn y el rin; despus en cerebro, msculo e intestino; y, finalmente, en rganos muy ricos en lpidos (9). Por esta razn, su entrada en el SNC no es inmediata, sino que se suele demorar 30 minutos. Sin embargo, el hipermetabolismo cerebral que condiciona la crisis epilptica acelera de tal modo el metabolismo del PB que, a los 3 minutos de su inyeccin, alcanza concentraciones suficientes en SNC para yugular la crisis convulsiva. Las caractersticas del fenobarbital, as como las dosis de choque y de mantenimiento se refieren en la tabla 2, y los efectos adversos en la tabla 3.

En algunas ocasiones el PB puede producir una parada respiratoria que, aunque breve, puede ser mortal, siendo el riesgo mayor cuando se administra previamente una benzodiacepina. Por otra parte, la hipotensin arterial, que depende de la dosis inyectada, limita la utilizacin de dosis elevadas de PB. La administracin de PB por va intravenosa ocasiona hipoventilacin en 13,2%, hipotensin arterial en 34,1% y trastornos del ritmo cardaco en 3,3% de casos (9).

FENITOINA La fenitona (PHT) es un frmaco muy liposoluble, de tal forma que sus concentraciones cerebrales son 3 a 5 veces superiores a las plasmticas, lo que explica la relativa rapidez con la que se produce la respuesta teraputica. Las concentraciones de PHT en SNC se mantienen despus de varias horas, lo que justifica la prolongacin de su efecto anticonvulsivante durante muchas horas (Tabla 1) (11, 12), pero tambin la necesidad de controlar sus niveles plasmticos durante los primeros das del tratamiento, para prevenir la toxicidad del frmaco. Debido a su insolubilidad, la PHT se comercializa mezclada con etanol y con propilenglicol, siendo esta ltima sustancia la responsable de casi todos los efectos secundarios que se producen tras la inyeccin intravenosa del frmaco (quemazn local, dolor local, hipotensin y arritmias) (Tabla 3). La mala solubilidad de la PHT es tambin la responsable de su cristalizacin cuando se administra por va intramuscular, con una absorcin irregular y lenta, a lo largo de varios das, y la produccin de zonas hemorrgicas, abscesos estriles y necrosis muscular en el lugar de la inyeccin. En recin nacidos y en nios menores de 3 meses la absorcin de la PHT por va oral es lenta e incompleta, siendo la va intravenosa la nica forma de administrar correctamente el frmaco, con lo que se limita su utilizacin en estas edades. A

diferencia del PB, la PHT no deprime el sensorio y afecta menos la frecuencia respiratoria (Tabla 3). De hecho, en el estudio aleatorizado doble-ciego de Treiman y col (10) la administracin intravenosa de PHT induce hipoventilacin en 9,9%, hipotensin arterial en 27% y trastornos del ritmo cardaco en 6,9% de casos. Para evitar o minimizar los efectos adversos de la PHT se recomienda inyectarla en venas gruesas, evitando venas delgadas de la mano, mueca o pi. El contenido de la ampolla de disolvente (propilenglicol + etanol + agua bidestilada) debe intruducirse en el vial de PHT y agitar, pudiendo tardar 10 minutos para que se concluya la disolucin, tiempo que puede acortarse calentando el vial con la mano o con agua tibia. La solucin final es estable porque tiene un pH de 12, no debiendo exponerse al aire, porque absorbe CO2 y se acidifica, acelerando la precipitacin de la sal, que se ver como una pelcula blanca en la superficie del lquido. El vial ya disuelto debe utilizarse lo antes posible, aunque puede conservarse 2 horas en condiciones de asepsia y a temperatura de 15-30 grados. Antes de administrar la PHT por va intravenosa, debe diluirse con suero fisiolgico (concentracin de 1 a 10 mg de PHT por cada ml de suero fisiolgico), no debiendo utilizarse suero glucosado ni glucosalino, porque la disminucin de la concentracin de sodio favorece la precipitacin en menos de 30 minutos. Antes de administrar la PHT se debe lavar la vena con suero fisiolgico, no administrando nunca otros frmacos simultneamente ni en el mismo gotero ni en la misma va. La velocidad de inyeccin de la PHT debe ser muy lenta, para evitar flebitis, hipotensin arterial y arritmia, recomendndose una velocidad de inyeccin inferior a 50 mg/min en el adulto y en el nio y de 1 a 3 mg(kg/min en el recin nacido. Esta velocidad de inyecccin debe reducirse ms todava en ancianos y cuando se utilizan venas de pequeo calibre. Siempre que sea posible debe utilizarse una bomba de infusin, para asegurar la regularidad de la administracin, si es posible con un filtro

para evitar la entrada de precipitados en el caso de que se formen. Finalizada la administracin de PHT, lavar la vena de nuevo con suero fisiolgico. Durante la administracin de PHT intravenoso debe monitorizarse la frecuencia cardaca, la frecuencia respiratoria y la presin arterial. Si aparecen hipotensin o arritmias, debe reducirse o interrumpirse la administracin de PHT, as como si se produce una extravasacin del frmaco. Al administrar PHT se intenta yugular una convulsin aguda alcanzando niveles plasmticos teraputicos, entre 10 y 20 g/ml, lo que suele conseguirse con una dosis inicial de 15-20 mg/kg en recin nacidos, de 18-20 mg/kg en nios y de 15-18 mg/kg en adultos. La dosis de mantenimiento debe instaurarse a las 12 horas de la dosis inicial, siendo su cuanta de 3-4 mg/kg/da en recin nacidos, de 8-10 mg/kg/da en nios y de 5 mg/kg/da en adultos, repartidos en una o dos dosis diarias.

DIACEPAM El diacepam (DZP) penetra rpidamente en el SNC, y alcanza concentraciones altas en menos de 1 minuto, pero pasa muy pronto a los compartimentos grasos perifricos, por lo que su accin no suele prolongarse ms de 20-30 minutos, con el riesgo consiguiente de recidivas (Tabla 1). El DZP se absorbe tambin con mucha rapidez cuando se administra por va rectal en forma de solucin, pero no como supositorio. Esta rpida absorcin del DZP por va rectal se est aprovechando especialmente para el tratamiento de las convulsiones agudas all donde se producen, lo que ha reducido considerablemente la frecuencia de status convulsivos, el nmero de ingresos hospitalarios y simultneamente el gasto (4, 13, 14, 15). Al igual que la fenitona, el diacepam es insoluble en agua, por lo que tambin se utiliza como disolvente el propilenglicol, de modo que tiene los mismos riesgos de reacciones locales y de

hipotensin arterial. Adems, el DZP puede deprimir el nivel de conciencia y el centro respiratorio, especialmente cuando se administra simultneamente con barbitricos (Tabla 3). En pacientes con sndrome de Lennox-Gastaut, el DZP por va intravenosa puede inducir un status tnico. En el estudio randimizado doble-ciego de Treiman y col (10) la administracin simultnea de DZP + PHT induce hipoventilacin en 16,8%, hipotensin arterial en 31,6% y trastornos del ritmo cardaco en 2,1% de pacientes, frente a 9,9%, 27% y 6,9%, respectivamente, en los que fueron tratados exclusivamente con PHT intravenosa. El clonacepam es una benzodiacepina con propiedades similares a las del diacepam, pero con una vida media es ms larga, lo que le confiere un efecto clnico ms prolongado y menos riesgo de recidivas. A pesar de estas ventajas evidentes, se emplea mucho menos frecuentemente que el DZP, probablemente porque, al no haberse comercializado en USA, no se ha podido incluir el las pautas habituales de tratamiento de las convulsiones agudas. La situacin contraria se da con el loracepam, aparentemente la benzodiacepina con mayores ventajas farmacocinticas y

farmacodinmicas, actualmente la preferida en USA en el tratamiento inicial de las convulsiones agudas, pero que no est comercializado en Espaa. Sin embargo, tambin induce hipoventilacin en 10,3%, hipotensin arterial en 25,8% y trastornos del ritmo cardaco en 7,2% de pacientes (10).

VALPROATO. Tras su inyeccin intravenosa, el valproato (VPA) pasa al cerebro con una rapidez similar a la del DZP y superior a la de la PHT (16) (Tabla 1), habindose referido un xito en el tratamiento de convulsiones agudas y status convulsivos en 81% de pacientes (17, 18), tasa ms elevada que la obtenida en el estudio aleatorizado doble-ciego de

10

Treiman y col (10), en el que se refiere eficacia del loracepam en 64,9%, del fenobarbital en 58,2%, de la fenitoina en 43,6% y de la asociacin fenitoina + diacepam en 55,8% de pacientes. La incidencia de efectos adversos sistmicos y locales del VPA intravenoso es muy baja, siendo excepcional la induccin de alteraciones cardiovasculares ( 19) (Tabla 3). Es recomendable no utilizarlo en nios con alteraciones hepticas agudas, debiendo considerarse un riesgo mayor de hepatotoxicidad en los nios menores de 2 aos con politerapia, con errores congnitos del metabolismo, con epilepsias graves que acompaan al retraso mental y con alteraciones cerebrales orgnicas (20). Para prepararlo se inyectan los 4 ml de suero fisiolgico en el vial de 400 mg de VPA y se agita. El VPA sdico es muy soluble en agua, por lo que se disuelve con rapidez y no precipita. La concentracin obtenida es de 100 mg/ml, mantenindose estable la solucin durante 24 horas. Para administrar cantidades pequeas, puede facilitarse la inyeccin disolvindolo en suero fisiolgico, glucosalino o glucosado. Slo debe administrarse por va intravenosa, no por va intramuscular, y aunque no se han descrito incompatibilidades con otros frmacos, no deben administrarse simultneamente en el mismo gotero ni por la misma va. La administracin del VPA intravenoso en 3-5 minutos es muy bien tolerada, por lo que no es necesario recurrir a la inyeccin ms lenta del frmaco En relacin con la dosis, cuando el paciente que tiene la crisis convulsiva no est tomando VPA por va oral, se administran 15-20 mg/kg de VPA y, en casos resistentes, una dosis suplementaria de 10 mg/kg a los 10-20 minutos. Pauta que es vlida para recin nacidos, nios, adultos y ancianos. La dosis de mantenimiento se inicia a los 30 minutos, con una infusin contnua (20) (figura 2): Recin nacidos: 0,25 mg/kg/hora si no recibe inductores enzimticos asociados, y de 0,5 mg/kg/hora si los recibe, hasta que se pueda pasar a via oral.

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Nios de 1 a 9 aos: 1 mg/kg/hora sin inductores, o 1,5 mg/kg/hora con inductores enzimticos. Nios mayores de 9 aos y adultos: 0,5 mg/kg/da sin inductores, o 1 mg/kg/hora con inductores. Mayores de 65 aos: 0,25 mg/kg/hora sin inductores, o 0,5 mg/kg/hora con inductores enzimticos.

CONCLUSION Teniendo en cuenta los datos referidos previamente, en las figuras 3 y 4 se sugiere la pauta para el tratamiento de nios y adolescentes con convulsiones agudas y status convulsivos, respectivamente, propuestas por Campistol y cols (21), que coinciden con las conclusiones de este artculo. En pacientes peditricos, si persisten las crisis convulsivas a pesar de la administracin de DZP por va rectal o por va intravenosa, se preconiza la utilizacin de valproato intravenoso, porque tiene una eficacia similar pero una mejor tolerabilidad que los frmacos empleados hasta ahora en estas situaciones clnicas, es decir, fenitona o fenobarbital. Unas pautas similares sern desarrolladas prximamente en pacientes adultos.

12

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13

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14

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TABLAS Y FIGURAS Tabla 1: Caractersticas del frmaco ideal y de los frmacos empleados habitualmente en el tratamiento de las convulsiones agudas. PB: fenobarbital; PHT: fenitona; DZP: diacepam; VPA: valproato Tabla 2: Caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de los frmacos utilizados en el tratamiento de las convulsiones agudas. PB: fenobarbital; PHT: fenitona; DZP: diacepam; CZP: clonacepam; VPA: valproato. BIC : bomba de infusin contnua. EMC: errores congnitos del metabolismo. Tabla 3: Efectos adversos de los frmacos utilizados para el tratamiento intravenoso de las convulsiones. PB: fenobarbital; PHT: fenitona; DZP: diacepam; VPA: valproato. Figura 1: Fisiopatologa del status convulsivo. HTA: hipertensin arterial. SIADH: secrecin inapropiada de hormona antidiurtica. Figura 2: Utilizacin de valproato parenteral en recin nacidos, nios, adultos y ancianos que no toman valproato por va oral. Figura 3: Pauta teraputica en las convulsiones en nios mayores de 1 mes de edad. PB: fenobarbital; PHT: fenitona; DZP: diacepam; VPA: valproato; CZP: clonacepam; MDL: midazolam; r: rectal; iv: intravenosa; in: intranasal; sl: sublingual; io: intrasea; VMI: velocidad mxima de infusin; BIC: bomba de infusin continua; EA: efectos adversos. (Tomada de Campistol y col, 1999). Figura 4: Pauta teraputica en el status convulsivo. PB: fenobarbital; CZP: clonacepam; iv: intravenosa; VMI: velocidad mxima de infusin; BIC: bomba de infusin continua; EA: efectos adversos. (Tomada de Campistol y col, 1999).

Caractersticas ideales Disponible iv Eficacia amplia Potencia suficiente Rapidez Persistencia en SNC Tolerabilidad

PB

PHT

DZP

VPA

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Mantenimiento PB
Administracin Presentacin (iv) Dosis inicial (mg/kg) Mantenimiento (mg/kg/da) Velocidad de infusin (mg/min) Concentracin mx en LCR
iv Luminal 1 amp = 200 mg 10-20 3-5 60 5-15 min

PHT
iv Fenitona 1 vial = 250 mg 15-20 7 30 10 min

DZP
r / iv Valium 1 amp = 10 mg 0.5 2 1 min

CZP
iv / sl Rivotril 1 amp = 1 mg 0.2-0.5 0.2-0.8 (BIC) 0.2 1 min

VPA
iv / r Depakine inyectable 1 vial = 400 mg 20 24-48 (BIC) 10 5-10 min

18

Duracin efecto Contraindicaciones

+++ DZP

++ cardiopata

+/PB

+ PB

+++ Hepatopata, pancreatopata, coagulopata, ECM

PB Sedacin Depresin respiratoria Hipotensin arterial Asistolia Flebitis Duradera Si Si Rara No

PHT No No Intensa Si Si

DZP Transitoria Si (con PB) Si No Si

VPA No No No No No

19

Status tnico

No
HIPOTENSIN ARTERIAL

No

Si

No

N supraptico

HIPERPIREXIA

HTA

Taquicardia

Hiperglucemia

HIPOGLUCEMIA

Estimulacin del SN vegetativo SIADH consumo de GLU hiponatremia

DESCARGAS NEURONALES PAROXSTICAS

metabolismo cerebral

consumo de O2

Contracciones musculares de la convulsin

flujo sang cerebr Inhibicin del centro respiratorio

HIPERTENSIN INTRACRANEAL
flujo sang cerebral

Hipoventilacin pulmonar

Hipoxia general

Acidosis lctica resistencias vasc cerebral Vasodilatacin cerebral

HIPOXIA CEREBRAL

EDEMA CEREBRAL

20

DOSIS DE CHOQUE 15-20 mg / kg

Casos resistentes 10 m/ kg a los 10-20 minutos

DOSIS DE MANTENIMIENTO Recin nacido Si recibe inductores enzimticos Nios 1-9 aos Nios > 9 aos y adultos > 65 aos 0.5 mg/kg/hora

0.5 mg/kg/hora 1.5 mg/kg/hora 1 mg/kg/hora

21

No recibe inductores enzimticos

0.25 mg/kg/hora 1 mg/kg/hora

0.5 mg/kg/hora 0.25 mg/kg/hora

C
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i l a c i n m i e n t o i t o r i z a c l e s : 2 0 -

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h i p o t e n s i a m s i g s t / o k l gi a , p a r a d a c a T R A I N D B l o q u e o d i s m i n u i r h e p t i c a c a r d i a c o h i p o t e n

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s i c e d e A d m i n 1 0 m g / m a n t e n L a L I D s e r e t i r , 1 i s t r k g i m s e a l e 6 a r a t i e a n g / k g / h o L i d o c P B l e n t o a q u e y a V n t o 5 m g F/ d m i n i s t r a t a m e n t e e m

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c a r d i a c o t r a i n d i c a c i o n e s : p o r f i r i a a g u d a i n t e

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RESUMEN Objetivo: Valorar las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de los frmacos utilizados en el tratamiento de las convulsiones aguda y de los estados convulsivos. Mtodos: Tras subrayar la trascendencia clnica de las crisis convulsivas y la fisiopatologa de los estados convulsivos, se indican las caractersticas ideales de los frmacos que deben utilizarse para su tratamiento. A continuacin se analizan las caractersticas farmacocinticas, eficacia y toxicidad de fenobarbital, fenitoina, diacepam y valproato por va parenteral Resultados: Aunque la eficacia es similar en los cuatro frmacos por va parenteral, el valproato tiene menos efectos adversos. Conclusiones: El valproato parenteral debe ser incorporado a las pautas habituales del tratamiento de las convulsiones. Se adjunta la pauta recomendable en el tratamiento de convulsiones agudas y de estados convulsivos en la infancia, sugiriendo el desarrollo de unas pautas similares para pacientes adultos. Palabras clave: Convulsiones. Estados convulsivos. Fenobarbital. Fenitona. Diacepam. Valproato.