Pilar Mazzetti Soler y el Equipo de Investigadores del Centro de Investigacin en Neurogentica Instituto Nacional de Ciencias Neurolgicas

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Enfermedad multifactorial, interaccin genes ambiente Exposicin socio-ambiental? Herencia no mendeliana

Concordancia en gemelos
Acmulo familiar de casos Marcadores de riesgo gentico
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Gemelos Monocigoticos

Gemelos Dicigticos

40 % de concordancia (20 a 40%)

4 % de concordancia en gemelos de igual sexo (2 a 5%)

Estudios de gemelos en diferentes poblaciones concuerdan

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Acmulo de casos

Tipo de patologa encontrada

30 % a 75% de heredabilidad para hombres y mujeres Tendencia a bsqueda de parejas con caractersticas semejantes Caso ndice con 28% de familiares en primer grado con TDAH versus 5 % en controles Padre con TDAH = hijo con siete veces ms riesgo de TDAH que hijo de padres no afectados

Tendencia al mismo fenotipo Tendencia a comorbilidades semejantes

Transmisin paterna predominante

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No hay genes determinantes Ambiente fsico

Ambiente social
Ambiente fsico Ambiente social

Algunos genes con efecto individual Efecto combinado ms importante

Varios genes con mnimo efecto individual Efecto combinado

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 Ambiente

=> modificacin del genoma

Adversa: obesidad Favorable: ejercicio

Epigentica

= modificacin de actividad de genes mediante metilacin y otros mecanismos Alelos sensibles a influencia del ambiente explican diferencias entre individuos genticamente semejantes Herencia epigentica trasgeneracional: transmisin de cambios en el gen de un individuo a su descendencia
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 DAT1 DRD4

BDNF HTR1B

SNAP5
5HTT HTR1B DBH

SLC6A2
SLC6A4 SNAP25)

Asociaciones frecuentes
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Asociaciones en GWAS
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Desordenes de aprendizaje (15 a 25%) Desordenes de lenguaje (30 a 35%) Disfuncin social-adaptativa (ej.: desordenes del espectro autista 10%) Labilidad emocional

Desrdenes del nimo 15 a 20% Desorden de ansiedad 20 a 25%

Defectos de balance y coordinacin motora (60%) Obesidad, problemas de sueo Riesgo potencial posteriormente en la vida:

Desorden oposicin-desafo (40%) Desrdenes de conducta (20%) Abuso de sustancias (15%) Comportamiento delictivo
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Tomado de: Spruyt K, 2011

Impulsividad: componente de varias entidades psiquitricas Preferencia por gratificacin inmediata, se pierde valor de gratificacin potencial en el tiempo: dopamina y circuitos frontoestriados Grupos con dificultad en control de impulsos TDAH + oposicin/desafo = tendencia a elecciones impulsivas que persiste Elecciones impulsivas en situaciones reales modificables por tratamiento, en situaciones hipotticas poco modificables

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Transportador de DA: dosis de variante DAT110/6 (dos copias versus una copia) Enzima catablica COMT: polimorfismo COMTVal158Met

Tomado de Dopamine, impulsivity and ADHD. Y Paloyelis et al, Neuropsychopharmacology (2010) 35, 24142426
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Receptor de DA tipo 2 y problemas de conducta, asociados a alelo 1

Impulsividad y abuso de sustancias, 104 adolescentes en hospitalizacin psiquitrica

Asociacin con alelo 1 (+) Asociacin con alelo 2 (-)

Tomado de Espsito-Smythers et al. Pharmacol Biochem Behav. 2009 September ; 93(3): 306312
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 Herencia

materna:

Desrdenes de conducta Oposicin

Herencia

paterna:

Depresin Sobreexpresin paterna de alelo de riesgo en DAT1

Asociacin

a abuso de sustancias, personalidad antisocial y limtrofe, desorden de control de impulsos (cleptomana, tricotilomana, juego patolgico)
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Asociacin constante en TDAH con gen del DRD2, alelo 1

Adolescentes Adultos con cuadro persistente

Estudios funcionales:
Cambio en reactividad en estriado ventral durante exposicin a recompensa Asociacin significativa en TDAH Vinculado a alelo 1

Asociacin no restringida a TDAH:

Gilles de la tourette TOC Adicciones

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Asociacin entre polimorfismo en DRD2 y otras vas vinculadas a DA:

DRD4 genotipo 7 repeticiones Alelo Met de COMT Alelo DAT1

Relacin con respuesta neural alterada durante inhibicin del comportamiento: menor inhibicin Rasgo especfico con heredabilidad de hasta 80% Asociacin entre impulsividad y comportamiento de bsqueda de novedades:

Gen DRD4 (genotipo con 7 repeticiones) Heredabilidad de 30 a 40%

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