Rev Hematol Mex 2011;12(Supl.

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Enfoque diagnstico de las neoplasias mieloproliferativas

Manuel A Lpez Hernndez

INTRODuCCIN ace 11 aos, en el XLI Congreso de la AMEH, se consider apropiado incluir una actualizacin, como parte del programa educativo, de los Sndromes Mieloproliferativos1. Se discutieron las cuatro patologas entonces consideradas: Leucemia Crnica Mieloide, Policitemia Vera, Trombocitemia Esencial y Metaplasia Mieloide Agnognica. Bsicamente fueron las mismas que integraron la primera clasificacin formal acreditada a W Dameshek, en 1951. En el 2001, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), en la clasificacin de las neoplasias mieloides, incluy estos sndromes en una categora mas amplia: Leucemia Neutroflica Crnica, Leucemia Eosinoflica Crnica /sndrome hipereosinoflico y Enfermedades Mieloproliferativas Crnicas inclasificables. Adems, al conjunto, lo denomin Enfermedades Mieloproliferativas Crnicas, en lugar de Sndromes Mieloproliferativos. El descubrimiento de alteraciones genticas y moleculares - y su relacin con observaciones clnicas y citomorfolgicas -, ha motivado nuevos enfoques y cambios en la denominacin y categorizacin de stos sndromes2. En la nueva clasificacin de la OMS3 hay dos novedades iniciales: la denominacin del grupo cambia, una vez ms, de Enfermedades Mieloproliferativas Crnicas a Neoplasias Mieloproliferativas (NMP) y

quedan como Leucemia Crnica Mieloide BCR-ABL1 positiva (LCM), Leucemia Crnica Neutroflica (LCN), Policitemia Vera (PV), Mielofibrosis Primaria (MFP), Trombocitemia Esencial (TE), Leucemia Crnica Eosinoflica (LCE), Mastocitosis y Neoplasias Mieloproliferativas no clasificables (NPMNC). En la nueva clasificacin se insiste en la identificacin de estas enfermedades mediante criterios clnicos, morfolgicos, y genticos. Por supuesto, este marco conceptual tiene implicaciones diagnsticas, pronsticas y teraputicas. El abordaje diagnstico inicial de las NMP est resumido en la siguiente forma:
Visceromegalia Sangre Hematopoyesis Celularidad en M sea Blastos en M Osea Maduracin Morfologa Comn Aumento de una ms lineas mieloides Efectiva Aumentada o normal en ET < 10% en fase crnica Presente Relativamente normal

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Tal abordaje implica la prctica rutinaria de biopsia de la mdula sea orientada a la bsqueda de cambios morfolgicos de los megacariocitos, en el estroma y en la identificacin de lineas celulares especficas; estos cambios pueden ser criterios para definir ciertos subtipos. No se considera completo el diagnstico sin estudios de cariotipo y tcnicas para la identificacin de genes. La necesidad de investigarlos, como el JAK2 V617F, ha modificado los algoritmos diagnsticos para PV, MFP y TE. Sin embargo, aunque el gene no exista, los restantes criterios clnicos, citomorfolgico y dems, deben cumplirse para alcanzar la clasificacin exacta3.

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Leucemia Crnica Mieloide

La ms frecuente de las NMP. Su incidencia anual llega a 2 casos por 100000 habitantes. Sus caractersticas clnicas, hemticas, mieloides y genticas son bien conocidas, as como su evolucin natural. No ser discutida mayormente.
Leucemia Crnica Neutroflica

7. Sin evidencia de PV, MFP o TE. 8. Sin evidencia sndrome mielodisplsico mielodisplsico/mieloproliferativo a. Sin displasia granuloctica b. Sin displasia en otras series mieloides c. Monocitos <1 x 109/L
Policitemia Vera

Se define por persistente leucocitosis con neutrfilos y hepatoesplenomegalia en ausencia de Ph+; no hay anormalidad en la cuenta de mieloblastos. Debe excluirse la neutrofilia reactiva. En la revisin de la literatura abundan los informes de casos aislados4 y la referencia, casi constante, de 150 casos globalmente consignados. En la mayor casustica que pude encontrar5, se colectaron 14 casos. Fueron identificados en una serie de 4 598 casos de LCM. La proporcin femenino/masculino fue 8/6; el promedio de edad de 65 aos (lmites 37-81); la mayora con esplenomegalia; leucocitos de 46 x 109/L (limites 11109 x 109/L), con 84% de neutrfilos (lmites 68-95%); tres enfermos tuvieron plaquetas inferiores a 10 x 109/L y en los restantes fueron normales; seis pacientes tuvieron hemoglobina normal y los otros mostraron anemia; la fosfatasa alcalina en los neutrfilos estuvo aumentada. Cuatro enfermos permanecen vivos (5 a 73 meses), uno luego de trasplante alognico de clulas progenitoras; los fallecidos son ocho (2 a 38 meses). Las causas de muerte: infeccin pulmonar (1), crisis blastica (1), cloroma (2), y hemorragia cerebral (6). No se refiere un tratamiento standard. Dos de quienes estn vivos no han recibido tratamiento. Por supuesto, los estudios citogenticos fueron normales.Los criterios necesarios para el diagnstico, sealados por la OMS3: 1. Leucocitosis >25 x 109/L a. Neutrofilia > 80% b. Granulocitos inmaduros <10% c. Mieloblastos <1% 2. Biopsia de mdula sea hipercelular a. Predominio de granulocitos neutrfilos con maduracion normal. b. Mieloblastos <5% c. Megacariocitos normales 3. Hepatoesplenomegalia 4. Sin causa que ocasione neutrofilia reactiva. a. Sin neoplasia subyacente 5. Ausencia de Ph+ o gene de fusin BCR-ABL 1 6. Ausencia de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1

Es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por incremento en la produccion de eritrocitos, independiente de los mecanismo que regulan normalmente la eritropoiesis. Virtualmente todos los afectados tienen la mutacin somtica del gene Janus 2 quinasa (JAK 2 V617F). Se reconocen tres fases: 1) una fase prodrmica con poca eritrocitosis; 2) una etapa policitmica asociada con aumento extremo de la masa eritroctica; 3) la fase de agotamiento, con citopenias, mielofibrosis, hematopoyesis extramedular, hematopoyesis inefectiva e hiperesplenismo3. La existencia de JAK 2 V617 confiere predisposicin gentica a la adquisicin de NMP. El riesgo de desarrollar una NMP, en los descendientes de quien la padece, es siete veces mayor6. Adems, la cantidad de clulas, con el gene mutante, impacta el fenotipo de los afectados de PV. El porciento de clulas con el gene, en 338 pacientes con PV tuvo relacin directa con los niveles de hemoglobina (p= 0.001), cifra de leucocitos (0.001), esplenomegalia (0.001) e hipercelularidad en la mdula sea (0.002) e inversa con la cifra de plaquetas (p=0.001)7. El criterio diagnstico aceptado3 es: Criterios Mayores 1. Hemoglobina > 18.5 g/dL (16.5 g/dL en mujeres) 2. Existencia de KAK 2 V617F u otra mutacin comparable (JAK 2 exon 12) Criterios Menores 1. Biopsia de mdula sea hipercelular (panmielosis). 2. Eritropoyetina srica debajo del lmite normal 3. Formacin de colonias eritroides endgenas in vitro
Mielofibrosis Primaria

Es una NMP identificada por proliferacin, bsicamente, de megacariocitos y granulocitos en la mdula sea que, posteriormente, se asocia con fibrosis (reticulina colgeno) y hematopoyesis extramedular. Puede evolucionar a osteoesclerosis. En la etapa fibrtica son caractersticas la hepatoesplenomegalia, leucoeritroblastosis y eritrocitos
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en forma de lgrima. Se considera la existencia de JAK 2 y/ MPL como criterios mayores8 pero las alteraciones clnicas, citomorfolgicas e histolgicas son imprescindibles, como se advierte en el criterio diagnstico: Criterios Mayores 1. Hiperplasia de megacariocitos atpicos, acompaados de fibrosis (reticulina/colgeno). En ausencia de fibrosis hay proliferacin de granulocitos y eritropoyesis normal o disminuda. 2. Sin criterios de LCM Ph+, PV, otra neoplasia mieloide sndrome mielodisplasico. 3. Jak 2 V617F u otro marcador clonal (MPL W515K/L). En ausencia de estos marcadores, falta de evidencia infeccin, enfermedad autoinmune u otra neoplasia. Criterios Menores 1. Leucoeritroblastosis 2. Incremento de deshidrogenasa lctica. 3. Anemia 4. Esplenomegalia
Trombocitemia Esencial

Es una NMP caracterizada por trombocitosis sostenida (iguales o superiores a 450 x 109/L), incremento en megacariocitos maduros y episodios de trombosis hemorragia. Antes de la presente clasificacin, la OMS consideraba un lmite inferior de plaquetas de 600 x 109/L. La existencia de algunos pacientes con episodios de trombosis/hemorragia, con cuentas plaquetaria inferiores, motiv la decisin de disminuir el lmite inferior3. Esto permite incluir numerosos enfermos en el grupo de TE; pero tambien podran incluirse enfermos con condiciones independientes. Por esto, la OMS insite en que se cumplan los siguientes criterios diagnsticos: 1. Incremento sostenido igual o mayor de 450 X 109/L 2. Incremento en el nmero de megacariocitos maduros, sin alteraciones de serie roja o granuloctica. 3. Sin criterios para PV, MFP o LCM, sndrome mielodisplsico (SMD) u otras NMP 4. Con JAK2V617F MPL W515K/L. En su ausencia, sin evidencia de trombocitosis reactiva.
Leucemia Eosinoflica Crnica

daados por citocinas, enzimas u otras protenas originadas en los eosinfilos. Este trmino debe ser seguido por la aclaracin No especificada en otra forma. La eosinofilia adquirida se distingue, operativamente, en secundaria, clonal e idioptica. La primera incluye la causada por infecciones, drogas, condiciones alrgicas y vasculitis. La clonal se distingue de la idioptica por la evidencia histolgica, citolgica o molecular de neoplasia subyacente. En la clasificacin de la OMS3, se reconocen dos subcategoras, la LEC (no clasificada en otra forma) y la asociada a neoplasias linfoides o mieloides que involucran mutaciones de factores derivados de las plaquetas o fibroblastos. El criterio diagnstico para la LEC es: 1. Eosinofilia igual o mayor a 1.5 x 109 /L 2. Sin Phi, BCR-ABL 1, otra NMP SMD/NMP 3. Sin reestructuracin de PDGFRB t(5;12)(q3135;p13) 4. Sin gene de fusin FIP1L1-PDGFRA reestructuracion PDGFRA FGFR1 5. Menos de 20% de blastos en sangre o mdula sea. 6. Sin inv(16)(p13. 1q 22) t(16;16)(p 13.1; q22) ni evidencia de leucemia aguda mieloblstica.
Mastocitosis

Es una proliferacin clonal y neoplsica de mastocitos que se acumulan en uno o ms tejidos, rganos, aparatos o sistemas. Sus distintas variantes y las alteraciones clnicas asociadas, dependen del rgano infiltrado. Hay tres variedades: 1) Mastositosis cutnea, con infiltracin confinada a la piel y de curso benigno; 2) Mastocitosis sistmica, con infiltracin a piel, mdula sea y otros rganos con evolucin de indolente a agresiva y que incluye la leucemia mastoctica; 3) Mastocitosis sistmica asociada a una alteracin clonal en alguna linea celular hematolgica distinta10. Los criterios diagnsticos para los diferentes tipos y subtipos son numerosos y rebasan la amplitud de sta revisin.
Neoplasia Mieloproliferativa no clasificable

Es una NMP con proliferacin clonal de precursores eosinoflicos que ocasiona eosinofilia, en sangre y mdula sea, con infiltracin a tejidos y rganos que son
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Esta designacin es aplicable a casos con datos clnicos y hematolgicos bien definidos, como propios de NMP, pero que no llenen el criterio diagnstico de uno de ellos que cumplan el de ms de uno. La existencia de Ph+, BCR-ABL1, PDGFRA, PDGB FGR1 excluye el diagnstico de NMPNC.

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Es frecuente que las NMPNC se encuentren en uno de tres grupos: 1) Etapas tempranas de PV, TE o MF, cuando la enfermedad no ha tenido tiempo de desarrollarse; 2) Etapas avanzadas de una NMP cuando datos de mielofibrosis, transformacin o displasia obscurece el diagnstico; 3) Coexistencia de un trastorno neoplsico inflamatorio que modifica datos clnicos o hematolgicos. La NMPNC no debe establecerse si hay datos clnicos insuficientes, muestras de aspirado o biopsia, de la mdula osea, insuficientes o de mala calidad. La existencia de mieloptisis puede inducir cambios fibrticos o esclerticos, en la mdula osea y ocasionar manifestaciones sugestivas de NMPNC. En este caso el hallazgo de JAK2V617F, otra mutacin de JAK2 o de MPLK distinguir una NMP de otra condicin, aunque no todas las NMPNC expresarn aquellas mutaciones.

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