FACULTAD LA SALUD ESCUELA

CIENCIAS DE PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

PATOLOGIA GENERAL

DOCENTE ALUMNOS

: :

CICLO

V 2011

INTRODUCCION
Al inicio del siglo XXI el cncer de cuello uterino ocupa el segundo lugar en incidencia en el mundo, siendo el ms frecuente en las mujeres de pases en desarrollo; las tasas ms altas se han encontrado en frica Sub Sahariana, Asia del Sur, el Caribe y Amrica Latina. Para el ao 2000 se calcul que habra 470,606 casos nuevos reportados y 233,372 defunciones entre todas las mujeres del mundo; adems se calcul que ms del 80% de esta carga se presentara en los pases menos desarrollados, donde esta enfermedad es la principal neoplasia maligna entre las mujeres. En la regin de Amrica Latina y el Caribe se pronosticaron 92,136 casos y 37,640 defunciones, con incidencias muy altas como la de Hait con 93 casos nuevos por 100,000, Bolivia con 59 casos nuevos por 100,000 y Ecuador 44 casos nuevos por 100,000 habitantes. En el Per la incidencia se calcula en 40 casos nuevos por 100,000, ocupando el primer lugar a nivel nacional con una tasa de mortalidad de 15.8 por 100,000 habitantes. Histricamente el cncer de cuello uterino ha sido el modelo de prevencin primaria y secundaria con una alta probabilidad de diagnstico temprano mediante el examen citolgico ideado por Papanicolaou el ao de 1940. En 1974 Zur Hausen identifico el ADN del PVH en cncer de cuello uterino, inicindose una serie de estudios que buscaban establecer la relacin entre ambos; La asociacin qued establecida a finales de los 80. Continuaron los estudios y para finales de los 90 se encontr que ms del 95% del cncer de cuello uterino est asociado al PVH, hasta que en el ltimo decenio hemos observado el desarrollo de las vacunas contra este virus, cuyos resultados inciales son muy esperanzadores. Todo esto ha hecho que el enfoque del cncer de cuello uterino haya cambiado de direccin y hoy sabemos que es una enfermedad de transmisin sexual, con factores de riesgo relacionados a la salud sexual, como las relaciones sexuales a temprana edad, comportamiento sexual inadecuado, promiscuidad, higiene inadecuada, multiparidad, niveles socioeconmicos y de educacin bajos, uso prolongado de anticonceptivos orales, tabaquismo; por lo que es importante precisar que gran parte de la prevencin consiste en educar sobre estos aspectos en los colegios y en la deteccin precoz de lesiones premalignas.

CNCER DE CUELLO UTERINO

DEFINICIN Es el crecimiento incontrolado de clulas anormales que se forma en los tejidos del cuello uterino, parte inferior del tero que se abre en la

parte superior de la vagina, adems de desarrollar la capacidad de infiltrar rganos locales y desarrollar crecimiento a distancia; es de crecimiento y

desarrollo lento que puede durar de 10 a 15 aos en malignizarse, puede ser asintomtica en el estadio inicial y presentar sangrado vaginal anormal como sntoma principal en el estadio avanzado, siendo la causa principal la infeccin por el virus del papiloma humano (VPH); Las primeras anormalidades detectables en las clulas superficiales del crvix se denominan displasias, que es un estado anterior a la malignidad. sta podr evolucionar a cncer preinvasivo, que slo se propaga a las capas ms superficiales del crvix, y posteriormente se extiende a las capas ms profundas y a otros rganos de la pelvis.

ANATOMIA DEL CUELLO UTERINO El cuello uterino es la parte fibromuscular inferior del tero. De forma cilndrica o cnica, mide de 3 a 4 cm. de largo y 2,5 cm. de dimetro. Lo sostienen el ligamento redondo y los ligamentos uterosacros, que van de las partes laterales y posterior del cuello uterino a las paredes

de la pelvis sea; la mitad inferior del cuello uterino, llamada hocico de tenca o porcin vaginal, penetra en la vagina por su pared anterior, mientras la mitad superior queda por encima de la vagina. El conducto cervical desemboca en la vagina por el llamado orificio cervical externo. El tamao y la forma del cuello uterino varan segn la edad, el nmero de partos y el momento del ciclo hormonal de la mujer. El de las mujeres que han tenido algn hijo es voluminoso, y el orificio externo se presenta como una ancha hendidura transversal. El orificio cervical externo de las nulparas presenta el aspecto de una pequea abertura circular en el centro del cuello uterino. La porcin del cuello uterino exterior al orificio externo se llama exocrvix. Es la parte ms fcilmente visualizable en la exploracin con espculo. La porcin del cuello uterino interior al orificio externo se denomina endocrvix, para cuya visualizacin es preciso estirar o dilatar el orificio externo. El conducto cervical, que atraviesa el endocrvix, conecta la cavidad uterina con la vagina y se extiende del orificio interno al externo, por el que desemboca en la vagina. Su longitud y anchura varan segn la edad y el momento del ciclo hormonal de la mujer. El cuello uterino est recubierto por epitelio escamoso estratificado no queratinizante (exocrvix) y por epitelio cilndrico (conducto cervical). Estos dos tipos de epitelio confluyen en la unin escamosocilndrica. Las clulas basales se dividen y maduran para formar las siguientes capas celulares, llamadas parabasales, que tambin tienen ncleos relativamente grandes y oscuros, y citoplasma basfilo de color azul verdoso. Estas clulas siguen diferencindose y madurando hasta constituir capas intermedias de clulas poligonales con citoplasma abundante y ncleos redondos pequeos que forman un entramado como una cesta. Al proseguir la maduracin, se forman las clulas grandes y sensiblemente planas, de ncleo pequeo, denso y

picntico y citoplasma transparente, de las capas superficiales. En trminos generales, de la capa basal a la superficial, estas clulas aumentan de tamao mientras se reduce el de su ncleo. UNION ESCAMO-CILINDRICA La unin escamoso-cilndrica se presenta como una lnea bien trazada con un escaln, por la diferente altura del epitelio pavimentoso y del cilndrico. La ubicacin de la unin escamosocilndrica con relacin al orificio cervical externo vara en la vida de una mujer y depende de factores como la edad, el momento del ciclo hormonal, los traumatismos del parto, el uso de anticonceptivos orales o el embarazo. La unin escamoso-cilndrica visualizable en la niez, perimenarquia, pospubertad y primeros tiempos del perodo reproductivo se denomina UEC original, pues representa el empalme entre el epitelio cilndrico y el epitelio pavimentoso original de la embriognesis y la vida intrauterina. Tras la pubertad y durante el perodo reproductivo, los genitales femeninos crecen por influencia estrognica. El cuello uterino se hincha y agranda y el conducto cervical se alarga. Esto conlleva la eversin del epitelio cilndrico de la parte inferior del conducto cervical hacia el exocrvix Esto es lo que se llama ectropin o ectopia, visualizable como un exocrvix francamente rojizo. El ectropin se hace mucho ms pronunciado durante el embarazo.

La accin del tampn del moco que cubre las clulas cilndricas se perturba cuando el epitelio cilndrico del ectropin se ve expuesto al entorno vaginal cido. Esto conduce a la destruccin y, en ltimo trmino, al reemplazo del epitelio cilndrico por epitelio escamoso metaplsico neoformado. Por metaplasia entendemos el cambio o reemplazo de un tipo de epitelio por otro.

El proceso metaplsico suele comenzar en la UEC original y desplazarse centrpetamente hacia el orificio externo durante el perodo reproductivo hasta la perimenopausia. En esta zona se produce
la transformacin fisiolgica a metaplasia escamosa, transformacin anormal en el cncer cervicouterino. as como la

PATOGENIA El virus del papiloma humano El VPH es un virus ADN de doble cadena circular, con cpside icosadrica, fuertemente ligado como factor causal del cncer de crvix. Existen ms de 200 tipos distintos de VPH, de los cuales, al menos 25 afectan al tracto genital femenino y, de acuerdo a su asociacin con lesiones preinvasivas y cncer, se agrupan en: alto riesgo (tipos 16, 18, 45, 56), moderado riesgo (tipos 31, 33, 35, 51, 52) y bajo riesgo (tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44), siendo el VPH 16 el responsable hasta en el 50% de todos los cncer cervicales. El genoma del VPH posee 8000bp de longitud y codifica ocho regiones de lectura abierta que regulan la sntesis de protenas tempranas (E1, E2, E5, E6, E7) y tardas (L1, L2) de acuerdo a su expresin durante el ciclo de vida viral. Fisiopatologa
La unin escamo-columnar del epitelio cervical es la zona ms susceptible a la infeccin por VPH, de ah que sea el lugar ms frecuente (hasta el 90%) de localizacin del carcinoma. El epitelio cervical exhibe una organizacin estratificada, en donde las clulas de la capa basal conservan la

capacidad mittica. Como resultado de la divisin celular, se da origen a dos clulas idnticas; una de ellas migra al estrato inmediatamente superior para completar su diferenciacin terminal y la segunda permanece en el estrato basal como clula de ciclado lento y de recambio. Al ocurrir la infeccin por VPH, el genoma viral es sintetizado en las clulas basales a partir de copias episomales, afectando a la progenie, en donde una clula perpetuar la infeccin, y aquella destinada al cambio de estrato epitelial, presentar la expresin de genes tardos, dando inicio a la fase vegetativa del ciclo de vida del VPH.
Durante la infeccin del epitelio de las mucosas, los viriones deben alcanzar en primer lugar las clulas basales no diferenciadas. Por ello, se piensa que el virin VPH infecta tejidos epiteliales a travs de microabrasiones que permiten un acceso ms fcil a las zonas basales del epitelio. Una vez en contacto con las clulas objetivo, el virin se asocia con receptores putativos como son las alfa integrinas, la heparina y las lamininas. Los viriones entran en las clulas epiteliales basales por endocitosis mediada

por vesculas recubiertas de clatrina y/o caveolina, dependiendo del tipo de VPH. Una vez en el interior celular, el genoma viral es transportado al ncleo por mecanismos desconocidos, donde se mantiene como un minicromosoma circular libre. Se transcriben entonces los genes tempranos (E), lo que permite realizar una replicacin del ADN inicial que resulta en un nmero de copias de entre 50-100 genomas virales por clula. A partir de este momento, el genoma viral se replica en promedio una vez por ciclo celular, cuando las clulas basales se dividen, y los genomas virales se reparten a partes iguales entre las clulas hijas.

Cuando las clulas basales entran en el proceso de diferenciacin que las convertir en queratinocitos, a medida que migran hacia las capas superiores del epitelio, tiene lugar una explosin en la replicacin del ADN viral, conocida como replicacin vegetativa. Adems, en las capas superiores del epitelio del husped se desencadena un complejo mecanismo de transcripcin en cascada y se expresan los genes tardos L1 y L2, que son las protenas estructurales que encapsidan los genomas virales amplificados. El ensamblaje de los viriones hijos tiene lugar en el ncleo, liberndose cuando se descaman las clulas muertas del epitelio del husped, de manera que el ciclo de vida viral continua. Actualmente se desconocen las seales intracelulares que regulan la transicin del virus hacia la replicacin vegetativa durante la diferenciacin de los queratinocitos. Los oncogenes virales E6 y E7 modifican el ciclo celular, consiguiendo mantener el queratinocito diferenciado en un estado propicio para la replicacin del genoma viral y la expresin tarda de los genes estructurales. Los papilomavirus no poseen enzimas para replicar su ADN, por lo que para replicar sus genomas de ADN de doble hebra utilizan la maquinaria de la clula husped. Como la replicacin vegetativa tiene lugar en los queratinocitos diferenciados, que normalmente no se dividen y no replican su ADN, el virus debe inducir la sntesis de ADN celular: sta es la funcin de la protena viral E7. La protena diana ms importante de E7 es el producto del gen supresor tumoral denominado pRb(Retinoblastoma), y adems las protenas asociadas p107 y p130. La protena pRb es uno de los principales reguladores del ciclo celular, que funciona unindose e inhibiendo la actividad del factor de transcripcin E2F. Cuando pRb libera E2F, ste activa la expresin de genes implicados en la progresin en el ciclo celular y en la sntesis de ADN. E7 se une a pRb, inactivndolo, de manera que la clula entra en la fase S del ciclo celular y se activa la maquinaria de replicacin del ADN, necesaria para la amplificacin del genoma viral. Los productos del gen E7 de los tipos de alto riesgo VPH 16 y 18 se unen a pRb con mayor afinidad que protenas E7 de virus nooncognicos, como VPH 6 y 11, lo cual explica en parte las diferencias en su capacidad oncognica.

Por su parte, el producto del gen E6 de los tipos VPH 16 y 18 se caracteriza por su capacidad de mediar la destruccin de la protena p53, a travs de la va proteoltica mediada por ubiquitina. La protena p53 es el producto de otro gen supresor tumoral, que se ha denominado el guardin del genoma, por su funcin central en la reparacin del ADN daado y la activacin de la apoptosis (muerte celular programada) cuando las lesiones no pueden repararse. La protena p53 es por ello fundamental para mantener la integridad del genoma y destruir las clulas daadas, potencialmente tumorignicas. De hecho, estudios clnicos muestran que ms del 50% de los casos de cncer en humanos presentan mutaciones en p53. Los papilomavirus oncognicos, la funcin principal de E6 es dirigir la degradacin de p53, de manera que se inhibe la apoptosis de la clula infectada, mantenindola con vida hasta que ha generado una cantidad suficiente de progenie viral. La accin conjunta de E7 (inhibiendo pRb) y E6 (degradando p53) produce un efecto sinergstico en la activacin del ciclo celular, dando como resultado la proliferacin descontrolada de las clulas infectadas por el virus que, asociado al efecto anti-apopttico resultante de la inactivacin de p53, es una potente combinacin oncognica. Sin embargo, el objetivo final del virus no es inducir una transformacin maligna en la clula husped, sino replicar su genoma para finalizar un ciclo de vida productivo; y para replicarse en clulas diferenciadas, el virus debe actuar sobre las vas indicadas. Las clulas que han sido transformadas por papilomavirus en clulas cancerosas son incapaces de replicar el genoma viral, ya que stas slo contienen una parte del genoma del virus que se ha integrado en su genoma, por lo que el virus no puede replicarse de forma independiente ni generar viriones. Por ello, slo una pequea proporcin de individuos infectados con VPH presentan cncer, ya que la integracin del ADN viral en el genoma celular es un suceso que ocurre con muy baja frecuencia. Clasificacin histolgica Se identifican diferentes subtipos de cncer cervical:
Carcinoma de las clulas escamosas, que se origina a

expensas del epitelio pavimentoso; es el ms frecuente (aproximadamente 80% de los casos); el precursor inmediato de este carcinoma son las Neoplasias cervical intraepitelial, que son lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado; Adenocarcinoma cervical, que constituye el 15% de los casos y se desarrolla a partir de lesiones precursoras denominadas adenocarcinoma in situ;

 Carcinomas

adenoescamosos y neuroendocrinos, que constituyen el 5% restante de los casos.

Todos los tipos de tumores indicados estn provocados por VPH de alto riesgo oncognico (sobre todo VPH 16 y 18). Todos presentan las mismas caractersticas clnicas y los mismos factores de riesgo, pero los adenocarcinomas, carcinomas adenoescamosos y neuroendocrinos se detectan peor en los anlisis de rutina, por lo que suelen detectarse en fases ms avanzadas. Lesiones precursoras del carcinoma del cuello uterino Son lesiones puramente intraepiteliales, es decir, se encuentran por encima de la membrana basal que separa el epitelio escamoso del estroma. Se localizan en la zona de transformacin, esto es, en la mucosa endocervical (pliegues glandulares), pero con metaplasia pavimentosa del epitelio de revestimiento. En este epitelio metaplstico se producen las lesiones. Histolgicamente se caracterizan por: hiperplasia epitelial (que se manifiesta en aumento del nmero de capas del epitelio), anaplasia (desdiferenciacin celular) y atipias celulares: el conjunto de estas alteraciones constituyen la displasia epitelial . Existen desorden celular (no se reconocen las capas propias del epitelio escamoso), aumento de la relacin ncleo-citoplasma, anisocariosis (diferentes tamaos nucleares), hipercromasia nuclear y mitosis. Cuando estas alteraciones se encuentran predominantemente en el tercio basal del epitelio, son poco acentuadas y se produce maduracin de las clulas ms all del tercio inferior del epitelio: la lesin corresponde a una displasia leve. Cuando son ms acentuadas y abarcan hasta los dos tercios basales del epitelio, se trata de una displasia moderada. Cuando son aun ms acentuadas y comprometen ms all de los dos tercios inferiores del epitelio, pero no todo el espesor, la lesin corresponde a una displasia avanzada y cuando compromete el 100% del espesor sin ningn signo de maduracin de las clulas hacia los estratos superiores, se trata de un carcinoma in situ. Existe una segunda nomenclatura para estas lesiones precursoras, segn la cual se habla de neoplasias intraepiteliales (NIE): a la displasia leve se le llama NIE I; a la moderada, NIE II; a la avanzada y al carcinoma in situ, NIE III.

Figura 6.6 Representacin esquemtica de las lesiones precursoras del carcinoma escamoso invasor del cuello uterino (segn Kurman (Editor) (1987) Blaustein's Pathology of the Female Genital Tract, Springer, New York; modificado)

ESTADIOS O ETAPAS DEL CANCER CERVICO-UTERINO Estadio 0, o carcinoma en situ, es el cancer muy temprano. Las clulas anormales solo se encuentran en la primera capa de celulas que recubre el cuello uterino, no atravieza la membrana basal. Estadio I: confinado al cuello del tero. Estadio II: se extiende ms all del cuello pero no se extiende a la pared de la pelvis; afecta a la vagina en su parte superior sin afectar el tercio inferior. Estadio III: el carcinoma se extiende a la pared pelviana; en la exploracin al tacto rectal no existe espacio entre el tumor y la pared pelviana; el tumor se extiende adems al tercio inferior de la vagina. Estadio IV: puede infiltrar la pared de la vejiga urinaria o el recto; esta forma incluye diseminacin con metstasis. El pronstico y la supervivencia para los carcinomas invasivos depende sobre todo del estadio al que se detecta el cncer en primer lugar, y en menor medida del tipo celular predominante en el tumor.

FACTORES DE RIESGO PARA EL CNCER DE CUELLO UTERINO Un factor de riesgo es cualquier cosa que afecte las probabilidades de una persona de tener una enfermedad. Algunos factores de riesgo, como el fumar, se pueden controlar, Otros, como la edad o la raza de la persona, no se pueden cambiar. No obstante, tener uno o hasta varios factores de riesgo no necesariamente significa que se padecer la enfermedad. Las mujeres sin ninguno de estos factores de riesgo raramente llegan a padecer cncer de cuello uterino. Por otro lado, mientras que estos factores de riesgo aumentan las probabilidades de tener cncer de cuello uterino, muchas mujeres que los tienen no llegan a padecer la enfermedad. Dentro de los factores de riesgo que aumentan la probabilidad de padecer de cncer de cuello uterino tenemos: Factores de riesgo relacionadas a la salud sexual 1. Inicio de relaciones sexuales a temprana edad. 2. Tener multiples parejas sexuales. 3. Pareja masculina con multiples parejas sexuales actuales o del pasado. Fumar Las mujeres que fuman son alrededor de dos veces ms propensas a padecer cncer de cuello uterino que las que no fuman. Al fumar, muchos qumicos causantes de cncer ingresan a los pulmones. Estas sustancias dainas son llevadas al torrente sanguneo por todo el cuerpo, as como a otros rganos. Se han detectado subproductos del tabaco en la mucosidad cervical de mujeres fumadoras. Infeccin con el VIH El virus de inmunodeficiencia humana o HIV, es el virus que causa SIDA. Tambin puede ser un factor de riesgo para el cncer de cuello uterino. La infeccin con el VIH hace que el sistema inmunitario de una mujer est menos apto para combatir el VPH y los tumores cancerosos en sus primeras etapas. Infeccin con clamidia Esta infeccin es un tipo de bacteria que puede infectar los rganos sexuales femeninos. Su contagio es mediante las relaciones sexuales. Puede que una mujer no sepa que est infectada a menos que se le practique un examen de clamidia cuando se le haga su examen plvico. Algunos estudios sugieren que las mujeres que se hayan infectado en el pasado o que actualmente estn infectadas, estn en un mayor riesgo de padecer cncer de cuello uterino.

Alimentacin Una alimentacin con poco contenido de frutas y verduras est asociada con un riesgo aumentado de cncer cervical. Adems, las mujeres que tienen sobrepeso tienen un mayor riesgo.

Pldoras anticonceptivas El uso de pldoras anticonceptivas por periodos prolongados aumenta el riesgo del cncer de cuello uterino. Diferentes investigacin concluyen que el riesgo del cncer de cuello uterino aumenta mientras ms tiempo se tomen las pldoras, pero el riesgo se reduce nuevamente despus de que deje de tomarlas. Embarazos mltiples Las mujeres que han tenido tres o ms embarazos completos tienen un riesgo mayor de llegar a tener cncer de cuello uterino. Nadie sabe realmente la razn para esto. Edad joven al momento del primer embarazo completo Las mujeres que tuvieron su primer embarazo completo a la edad de 17 aos o menos son dos veces ms propensas a llegar a tener cncer de cuello uterino que las que tuvieron su primer embarazo a los 25 aos o ms . Ingresos bajos Las mujeres con pocos recursos tienen un riesgo mayor del cncer de cuello uterino. Esto puede deberse a que no puedan pagar para una buena atencin mdica, incluyendo pruebas de Papanicolaou realizadas rutinariamente. DES (dietilestilbestrol) Este medicamento hormonal que fue usado entre 1940 y 1971 por algunas mujeres que se pensaba que estaban en un mayor riesgo de aborto espontneo. Las hijas de las mujeres que tomaron este medicamento mientras estaban embarazadas con ellas tienen un riesgo ligeramente ms alto de cncer de vagina y cuello uterino. Antecedentes familiares El cncer de cuello uterino puede ser hereditario en algunas familias. Si la madre o hermana ha tenido cncer de cuello uterino, sus probabilidades de llegar a padecer la enfermedad son de dos a tres veces ms alto que si nadie en su familia hubiera tenido la enfermedad. Esto puede deberse a que dichas mujeres son menos aptas en combatir la infeccin con el VPH que otras mujeres.

SNTOMAS: En su primera fase no presenta sntomas, El cncer cervical comienza con cambios lentos y progresivos en las clulas normales y tarda varios aos en desarrollarse. Estos cambios progresivos comienzan con la invasin y destruccin de los vasos sanguneos que irrigan el cuello uterino los sntomas que se pueden presentar abarcan: Dolor en el bajo vientre (Hipogastrio). Dolor durante las relaciones sexuales o despus de ellas. Molestias urinarias; Disuria, Polaquiuria, Tenesmo vesical y Hematuria (casos avanzados). Dolor de espalda y piernas (casos avanzados). SIGNOS: Flujo vaginal continuo que puede ser plido, acuoso, rosado, marrn, sanguinolento o de olor ftido. Sangrado anormal, el cual puede comenzar y parar entre los periodos menstruales regulares Sangrado despus de las relaciones sexuales, los lavados vaginales o un examen plvico. Sangrado menstrual abundante, el cual puede durar ms de lo usual. Sangrado despus de la menopausia. Prdida de peso, fatiga y fracturas seas (casos avanzados).

BIBLIOGRAFIA
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Sexta Edicin.

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