Actualizacin sobre el queloide y la cicatriz hipertrfica Dr. A. Arosemena y Dr. R.

Arosemena Act Terap Dermatol 2007; 30: 238

NOTAS TERAPUTICAS

Actualizacin sobre el queloide y la cicatriz hipertrfica

Dr. Alejandro Arosemena S.* y Dr. Reynaldo Arosemena S.**
* MDICO ESPECIALISTA EN CIRUGA GENERAL 1 AO DEL CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN CIRUGA PLSTICA Y RECONSTRUCTIVA. UNIVERSIDAD DEL SALVADOR, BUENOS AIRES, ARGENTINA.

** MDICO DERMATLOGO, SUBESPECIALISTA EN CIRUGA DERMATOLGICA. CLNICA DERMATOLGICA AROSEMENA, CIUDAD DE PANAM, PANAM.

INTRODUCCIN

La piel es un rgano que se encuentra en contacto con el medio ambiente y tiene como funcin proteger al organismo de las agresiones externas.
Una vez que se produce una injuria sobre la piel, se desencadena una serie de mecanismos para reparar y mantener la integridad de la misma. La formacin de una cicatriz es el final de este evento. Esta cicatriz puede ser casi imperceptible o exagerada. Una cicatrizacin exagerada ya habia sido descrita en el Papiro de Smith alrededor del ao 1700 antes de Cristo1, pero no fue hasta el ao 1802 en que Alibert2 describi este cuadro. Mancini3 en 1962 y Peacock4 en 1970, definieron cicatriz hipertrfica como una cicatriz excesiva que sobresale encima del nivel cutneo y cuyos lmites se mantienen confinados dentro de la lesin original, mientras que en el queloide, estos lmites sobrepasan la lesin original. La incidencia de cicatrizacin queloidea es difcil de determinar. Cosman y col.5 en una revisin de tres grandes series, encontraron una incidencia ba238 | Act Terap Dermatol | 2007 | 30

sada en impresin clnica de entre 4.5 y 16 % en una poblacin predominantemente negra e hispana. La incidencia de cicatrizacin hipertrofica es ms elevada que la del queloide, segn la revisin de la literatura.6 El mecanismo preciso de la cicatrizacin normal y anormal siempre ha sido un misterio, que ahora se esta entendiendo. Conceptualmente se basa en una serie de seales bioqumicas complejas que regulan este proceso. Esta revisin hace hincapi en la cicatrizacin normal y sus variantes, asociando las novedades en el tratamiento del queloide y la cicatriz hipertrfica.

PROCESO NORMAL DE CICATRIZACIN

El proceso normal de cicatrizacin es la sumacin de pasos que se sobreponen, los cuales incluyen la inflamacin, proliferacin y la remodelacin.
La inflamacin es el proceso inicial y est dado como respuesta a la injuria inicial y activado por la cascada de la coagulacin la cual se caracteriza por

la liberacin de citoquinas que estimulan la quimiotaxis de los neutrfilos y los macrfagos hacia la herida. Despus de 48-72 h el proceso de cicatrizacin sufre una transicin hacia una fase proliferativa que puede durar hasta 6 semanas. Los fibroblastos son reclutados en la herida para sintetizar una serie de productos que van a reparar el tejido y que eventualmente se llamarn matriz extracelular. El tejido de granulacin est compuesto por procolgeno, elastina, proteoglicanos y cido hialurnico y estos darn como consecuencia la formacin de un soporte estructural para reparar el defecto. Los miofibroblastos son fibroblastos modificados ricos en una sustancia llamada actina que inician la contraccin de la herida y una vez cerrada la misma favorecen su maduracin. La matriz extracelular es degradada y la fibras inmaduras de colgeno tipo III son modificada a fibras maduras de colgeno tipo I. El balance entre la produccin y degradacin de los componentes de la cicatriz son la manera de regular el proceso cicatrizacin y esto traer como consecuencia una ptima organizacin de las fibras y la mayor elasticidad posible en el tejido cicatrizal. Este proceso de cicatrizacin amerita de mltiples pasos que son regulados por seales bioqumicas muy complejas que hasta ahora se estn comprendiendo. El factor transformador de crecimiento (TGF)-, las protenas mitgenas activadas(MAP) y las metaloproteinas de la matriz (MMPs) trabajan juntas para regular el proceso de cicatrizacin normal. Estas molculas efectoras son reguladas por seales y estas a su vez controlan las fases de la cicatrizacin. Este sistema complejo, es muy vulnerable y cualquier seal anmala puede producir una cicatrizacin anormal.7-9

CICATRIZ HIPERTRFICA VERSUS QUELOIDE

L a cicatriz hipertrfica y el queloide son patologas o desrdenes fibroproliferativos de la dermis, que se presentan slo en humanos y que ocurren despus de una ciruga, quemaduras, inflamacin o cualquier tipo de trauma.
La cicatriz hipertrfica es una lesin fibrosa, eritematosa, levantada y pruriginosa que se forma dentro de los bordes iniciales de una herida, habitualmente en un rea de tensin. Suelen tener un patrn de regresin espontnea, aunque sea parcial y tiene poca tendencia a la recidiva posterior a la reseccin quirrgica. La cicatriz queloidea es una lesin con aspecto tumoral, color rojo rosado o prpura y a veces hiperpigmentada. Los contornos estn bien demarcados, pero son irregulares sobrepasando los mrgenes iniciales de la herida. El epitelio sobre la lesin es delgado y puede presentar reas focales de ulceracin. Puede presentar prurito y dolor. Raramente involuciona en forma espontnea y la recidiva es muy frecuente posterior a la reseccin quirrgica.10 Los trminos de cicatriz hipertrfica y queloide se usan de forman intercambiable, aunque tienen similitudes clnicas, existen muchas diferencias histopatologicas y bioqumicas que sugieren entidades distintas. Cabe resaltar que dentro de las diferencias histopatolgicas de las cicatrices hipertrficas estn la composicin fibras de colgeno tipo III orientadas de forma paralela a la epidermis con abundantes ndulos que contienen miofibroblastos y filamentos de colgeno de gran tamao. En contraste el queloide esta compuesto por fibras de colgeno tipo I y III desorganizadas, con pocas celularidad y sin ndulos ni fibroblastos en exceso.

Ambas lesiones demuestran un exceso de produccin de mltiples protenas originadas por los fibroblastos que sugieren una persistencia patolgica o una falla en mecanismo contraregulador de la clulas que se encargan de la cicatrizacin. Se puede afirmar que la verdadera diferencia entre el queloide y la cicatriz hipertrfica es la falla en la fase de remodelacin que existe en el queloide. El mecanismo por el cual se ve aumentada la cantidad de colgeno no es por un exceso en el nmero de fibroblastos, sino por un aumento en la produccin de protenas de matriz,

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en este caso el colgeno, lo cual se ha documentado mediante estudios experimentales que muestran un incremento en el RNAm encargado en parte de la produccin de dichas sustancias. Asimismo, se ha podido documentar el hecho de que la degradacin en estas protenas de matriz est disminuida. El RNAm encargado de parte de la sntesis de colagenasas est disminuido en estos tejidos, lo que se va a traducir en una disminucin en la sntesis de la colagenasa. Esto trae como consecuencia la persistencia de un colgeno viejo, reparado de manera aleatoria, sin una degradacin ni organizacin adecuada (remodelacin). La alteracin en la remodelacin de la cicatriz tambin se ve alterada por una diferencia en la composicin de los proteoglicanos de la herida. Estas heridas suelen tener una mayor concentracin de "versican" un proteoglicano que aumenta el contenido de agua en la matriz, alterando el proceso de reorganizacin de las fibras de colgeno, traduciendo en la presencia de un tejido ms rgido. Asimismo la disminucin en la concentracin del proteoglicano "decorin" afecta la remodelacin, pues no va a permitir la formacin de fibras ms finas de colgeno. Los factores de crecimiento son sustancias indispensables en la modulacin de los procesos durante la cicatri240 | Act Terap Dermatol | 2007 | 30

zacin. Especficamente se han encontrado que el Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas (PDGF), el Factor de Crecimiento Tisular Beta (TGF-), Factor de Crecimiento parecido a la Insulina (IGF) estimulan la proliferacin, la migracin fibroblstica y la sntesis de colgeno pero tambin tienen que ver con la modulacin de la accin de la colagenasas. Bajo cierto efecto deletreo alteran su accin coordinada de estas sustancias trayendo como consecuencia problemas en la cicatrizacin. Tambin se conoce factores autorreguladores antifibrticos, se han encontrado la accin del interferon I y II, los cuales tienen receptores universales en todas las clulas humanas. Su accin sobre los fibroblastos es disminuir la tasa de transcripcin de algunos genes que especficamente en los fibroblastos, se traduce en una disminucin en la tasa de proliferacin fibroblastica y en una disminucin en la sntesis de colgeno y fibronectina. Si se observa un queloide al microscopio electrnico, se denotan formaciones nodulares que estn com-

puestas de colgeno compacto intersticial reducido. Entre stos se pueden observar procesos citoplasmticos con abundantes filamentos intracelulares y cisternas del retculo endoplasmtico rugoso. Los vasos sanguneos presentan su lmen parcial o totalmente ocludo. La lmina basal se encuentra engrosada. Los fibroblastos tiene una forma estrellada con grandes procesos citoplasmticos (filipodias) y un ncleo lobulado en el centro de la clula. Este los procesos citoplasmticos se puede observar con frecuencia la presencia de colgeno intracelular. Existen numerosas clulas plasmticas perivasculares con grnulos intracelulares. Con tcnicas histoqumicas es posible distinguir algunas caractersticas de los queloides. Con anticuerpos monoclonales contra el antgeno nuclear de proliferacin celular se puede observar que los queloides expresan una alta densidad de ste y que es mantenida en el tiempo, lo cual que indica una actividad proliferativa continua. Se ha observado tambin que existe una relacin inversa entre la presencia de clulas fusadas drmicas CD34+ y la sntesis de colgeno

CLASIFICACIN DE LAS CICATRICES: (VANCOUVER SCAR SCALE) Cicatriz madura Cicatriz inmadura: Cicatriz hipertrfica lineal: Plana, ligeramente coloreada. Ligeramente elevada, rojiza, asocia prurito y dolor. Elevada, asocia prurito y se limita al borde de la incisin. Aparece semanas despus de la ciruga. La maduracin completa es a los 2 aos. Abarca toda la extensin de la lesin, es elevada, rojiza y asocia prurito.Cicatriz de quemadura. Una elevacin focal, pruriginosa que se extiende sobre tejido nornal, no tiene regresin. Si se reseca, asocia alto porcentaje de recidiva. De gran tamao, elevado (>0.5 cm), asocia dolor y prurito, se extiende sobre tejido normal.

Cicatriz hipertrfica:

Queloide menor:

Queloide mayor:

tipo I en los queloides, cuyo significado no est an aclarado. Otro marcador de actividad y proliferacin es la tincin de plata de las regiones nucleares, que es mayor en los fibroblastos de los queloides comparados con los fibroblastos de la piel normal.

RESUMEN DE CARACTERSTICAS CLNICAS

CICATRIZ HIPERTRFICA CICATRIZ QUELOIDEA

1. Ms frecuente en superficie de flexin (articulaciones, abdomen). 2. Casi siempre en zonas de tensin. 3. Aparece precozmente despus de la ciruga. 4. Tamao se relaciona con la injuria. 5. Lmites dentro de la cicatriz inicial. 6. Tendencia a mejorar espontneamente con el tiempo. 7. Desaparece con terapia compresiva. 8. Recidiva rara despus de ciruga.

ALTERNATIVAS TERAPUTICAS

Tratamiento preventivo:
Si bien algunos queloides y/o cicatrices hipertrficas se desarrollan sobre sitios de trauma o infeccin y llegan a ser evaluados por los mdicos una vez establecidos, nuestro deber es prevenir aquellos en que el cirujano interviene. Primero que todo debemos estar atentos a pacientes o heridas con alto riesgo de desarrollar una cicatriz queloidea. Se trata de pacientes de raza negra, antecedentes personales o familiares de alteraciones en la cicatrizacin, cierres cutneos a tensin, cicatrices ubicadas en la regin esternal, lbulo de la oreja u hombros y las heridas que presentaron cicatrizacin retardada (2da. intencin, 3ra. intencin). En todas las cirugas y especialmente en aquellas con algunos factores de riesgo para desarrollar una cicatriz hipertrfica o queloidea, debemos tomar las siguientes consideraciones14: Evitar intervenciones quirrgicas en reas de mayor incidencia de cicatrizacin queloidea, como por ejemplo hombros, dorso, regin pectoral. Tener en cuenta la raza negra. Orientar las incisiones cutneas segn las lneas de fuerza de piel. Manipular la piel en forma atraumtica.

1. Ms frecuente en orejas, hombros y regin preesternal. 2. No se relaciona directamente con tensin cutnea. 3. Puede aparecer meses despus de la ciruga. 4. Tamao desproporcionado respecto a la injuria. 5. Lmites sobrepasan la cicatriz inicial. 6. No mejora con el tiempo de evolucin. 7. No desaparece con terapia compresiva. 8. Recidiva frecuente post ciruga.

Regular el uso del electrocauterio. Suturar las incisiones con el mnimo de tensin posible. Evitar todos aquellos elementos que favorezcan la inflamacin: cuerpos extraos, material de sutura inadecuado (sutura trenzada tipo seda o poliglactina). Evitar la infeccin de la herida quirrgica. Tratamiento compresivo (presoterapia): Ropa compresiva. Placas y geles de silicona. Botones auriculares. Tratamiento curativo: En la mayora de los casos de las cicatrices hipertroficas, la reseccin y el cierre simple sin tensin tiene una buena respuesta.15,16 En cuanto a los queloides son muchas las alternativas que se han utilizado con distintos grados de xito y recurrencias. La principal dificultad

para su anlisis es la falta, en la mayora de los casos de estudios, de mtodos estandarizados de tratamiento y de medicin de los resultados. A continuacin se revisarn algunas alternativas teraputicas utilizadas en la actualidad. Tratamiento quirrgico: La excisin quirrgica simple de los queloides se asocia a una tasa de recurrencia de 50 al 100%, por lo que es una alternativa que eventualmente caer en desuso. La tasa de recurrencia se puede disminuir en parte al utilizar tcnicas de colgajos de rotacin que disminuyan la tensin en la zona afectada. Por definicin propia del queloide, la ciruga puede nicamente concebirse asociada a otros tratamientos, dado que sta ocasionar una reactivacin del proceso inflamatorio. Permite esencialmente reducir el volumen del queloide lo que permite disminuir las dosis de los tratamientos complementarios.15 Corticoides Intralesionales: Es una de las terapias ms utilizadas en la actualidad, en especial con acetnido

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de triamcinolona. Las comunicaciones sobre su efectividad son muy variables, estimndose en un 50% a 80% de acuerdo a diversos estudios. El efecto de esta teraputica sera la inhibicin de la transcripcin de ciertos genes de protenas de la matriz extracelular ( procolgeno a1 (I) y a1 (III), fibronectina, TGF- y otras citoquinas), adems de reducir la sntesis de a-macroglobulina, un inhibidor de la sntesis de colagenasa. Tambin se ha observado que produce una disminucin en la viscosidad de la matriz extracelular. Entre los efectos adversos de tratamiento con la inyeccin intralesional de corticoides se puede mencionar dolor, atrofia de la piel, lesiones vasculares tipo telangectasias, necrosis de la piel infiltrada, ulceracin,despigmentacin.7,14,17 Presoterapia: Esta se populariz en la dcada de los 70 luego que los mdicos se dieron cuenta de que las medias compresivas utilizadas en los pacientes quemados hacan que las cicatrices "maduraran" ms rpido asociando una disminucin notable del eritema y el grosor de las mismas18. El fenmeno de la compresin sobre las heridas no est claro del todo, pero se postula que una degeneracin local de los fibroblastos por hipoxia o por gradientes de temperaturas hacen la diferencia. Slo es eficaz en los queloides jvenes y para prevenir las recidivas despus de la exresis quirrgica. Posee una accin antiinflamatoria, principalmente antiedematosa. La presin ejercida debe ser superior a los 25 mmHg, permanente y prolongada de 6 meses a 1 ao. Si se utiliza como terapia de prevencin tiene una tasa de xito de un 75%.19 Algunas zonas corporales se prestan para utilizacin de este mtodo, como son la regin frontal, esternal, extre-

midades mientras que otras son ms difcil de manejar con esta opcin como son la regin inguinal y cervical. Se utilizan diferentes mtodos: Ropa compresiva: Debe adaptarse perfectamente a la regin del cuerpo a tratar. Generalmente de tela elstica tipo lycra de diferentes dimetros, otras opciones son el neopreno. Mientras ms tiempo se utiliza la prenda, mejor ser el resultado. Botones en los lbulos de la oreja: Generalmente se aplican luego de la reseccin del queloide y se extiende su uso por un lapso de tiempo de 4-6 semanas luego del retiro de la sutura. Placas de silicona: Debe aplicarse como mnimo durante 12 horas en el transcurso del da y ser lavado con el fin de no irritar la piel. Cada placa puede utilizarse por un perodo mximo de 2 semanas o cuando la placa pierda la adhesividad y deben tener un tamao mayor al rea a tratar (12 cm mayor al borde de la cicatriz). Su efectividad se ha estimado en aproximadamente un 60%, en especial cuando son utilizados en cicatrices recientes. Tambin se pueden utilizar en forma de gel o cremas con similares resultados. La silicona, funciona como una membrana impermeable que mantiene la herida hidratada, simulando un estrato crneo, sin embargo no altera la temperatura, ni la presin de oxgeno ni ejerce presin local. Efectos adversos son mnimos e incluyen maceracin de la piel, erosin y rash, los cuales resuelven con el retiro del producto. Lser: Aunque se ha utilizado para el tratamiento de los queloides, los resultados no han sido muy alentadores. El lser de dixido de carbono tiene las ventaja de reducir la prdida de sangre, disminucin del dolor

posoperatorio y deja menos cicatrices, sin embargo la excisin con el lser de CO2 tiene un porcentaje de recidiva de 50%, que si se compara con una excisin simple es muy similar.20 Lo que se est utilizando es la combinacin del lser CO2 con otras modalidades que incluyen interfern, triamcinolona y placas de silicona. Debido al costo del equipo y sus resultados, que son muy similares a otros mtodos, hacen que no sea una buena opcin. Otra posibilidad es el lser de luz pulsada de 585 nm. El mecanismo de accin consiste en la termolisis de la molcula de hemoglobina, que trae como consecuencia un dao microvascular, una necrosis coagulativa y eventualmente hipoxia. Tambin disocia los haces de colgeno. Tiene el inconveniente de que la melanina es un cromforo competitivo de la luz pulsada de 585 nm y esto reduce su efecto en especial en pieles oscuras que son las ms propensas a los queloides. Radioterapia: Generalmente se utiliza luego de la reseccin del queloide, su dosis total recomendada es de 10-15Gy. La radiacin logra actuar sobre las estructuras de colgeno y aumenta la apoptosis de los fibroblastos, trayendo como consecuencia una normalizacin de la poblacin celular. El riesgo de carcinognesis existe pero es muy bajo, no se recomienda irradiar a pacientes peditricos, mujeres embarazadas ni reas con estructuras viscerales vecinas. La eficacia de este tratamiento va desde 65-99%.23,24 Crioterapia: Consiste en un enfriamiento y calentamiento secuencial que trae como consecuencia muerte celular y reorganizacin tisular en especial en la disposicin de las fibras de colgeno. Tiene una eficacia

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reportada del 50-85% asociando aplanamiento de la herida y mejora de los sntomas. La hipopigmentacin o la despigmentacin son las complicaciones ms temidas.25 Tratamiento farmacolgico: Hay varios medicamentos, adems de los corticoides, que se estn utilizando actualmente para el tratamiento de la cicatriz hipertrfica y queloide. Los ms importantes son: 5-Fluorouracilo: Es un agente antiproliferativo anlogo a la pirimidina, con reconocida trayectoria para otros desrdenes. Su accin sobre los fibroblastos es inhibitoria y produce cierto grado de remodelacin siendo ms efectivo sobre la cicatrices hipertrficas que para los queloides. Su aplicacin es intralesional y amerita mltiples aplicaciones para sostener respuestas aceptables.26 La dosis recomendada es de 0,2-0,4 ml/cm2 de lesin, de una solucin de 25 mg/ml de 5 FU, dos veces por semana, 2 o 3 meses segn evolucin.27 Bleomicina: Es otro agente antiproliferativo, de uso tpico e intralesional de uso reciente y con poca experiencia, acta de forma directa sobre fibroblastos y as produce regresin de la cicatriz. Efectos secundarios reportados son hiperpigmentacin, fiebre, rash y fibrosis pulmonar.28 Bloqueadores de canales de calcio: El verapamilo, utilizado como antihipertensivo, se est aplicando de forma intralesional luego de una reseccin de queloides reduciendo la

inflamacin debido a una disminucin de la agregacin plaquetaria y disminucin de la actividad de los neutrofilos, asociando una inhibicin de la sntesis de colgeno por los fibroblastos y la activacin de las colagenasas que traen como consecuencia un remodelamiento de la cicatriz.29 Interfern: Citoquina secretada por los Linfocitos T cooperadores que acta como agente antifibrtico. La utilizacin del interfern de forma intralesional es una terapia que cursa con efectos secundarios importantes. Hay varios subtipos que se estn utilizando (&,2b).31 El Imiquimod al 5%, que se us inicialmente para las verrugas genitales, carcinoma basocelula y queratosis actnica ,se puede utilizar en los casos de queloides de los lbulos de la oreja una vez que han sido resecados, con buena respuesta, ya que induce la codificacin de citoquinas en el sitio de aplicacin, principalmente del interfern. Los efectos adversos incluyen pirexia, sndrome catarral y mialgias.30 Acido retinoico: Conocido derivado de la vitamina A, promueve la regresin de tejido cicatrizal patolgico e inhibe la proliferacin de fibroblastos favoreciendo la epitelizacin. Se recomienda aplicar una solucin de cido retinoico al 0.05% tres veces por semana. Efectos secundarios descritos son fotosensibilidad, irritacin de la herida y atrofia de la piel.32

Vitamina E: El tocoferol es un agente antioxidante liposoluble que acta a nivel de la dermis reticular reduciendo la cantidad de radicales libres y como estabilizador de membrana. A pesar de mltiples estudios utilizndolo de forma tpica no se ha podido documentar ninguna accin benfica ni a corto ni a largo plazo sobre las cicatrices hipertrficas ni en queloides.32,33 Terapia Futura: El TGF- es el factor de crecimiento que ms tiene que ver con la patognesis del queloide. Se sabe que TGF-1, TGF-2 promueven la cicatrizacin excesiva, mientras que TGF-3 promueve una cicatrizacin fisiolgica. El nuevo armamentario teraputico apunta hacia los agonistas de TGF-3 y los antagonistas TGF-1 y TGF-2.30

CONCLUSIONES
pesar de mltiples dcadas de investigacin y mucha devocin sobre el tema de la cicatrizacin de las heridas, la fisiopatologa de la cicatriz hipertrfica y el queloide todava no est completamente comprendida y esto trae como consecuencia que tengamos un arsenal teraputico que ofrecen resultados inconsistentes y subptimos. El total conocimiento de la bioqumica de la cicatrizacin mediada por los factores de crecimiento y su efecto sobre la matriz, har que se pueda obtener los mejores resultados posibles para resolver estas cicatrices; hay que recordar que la mejor terapia es la prevencin.

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BIBLIOGRAFA

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