ACTUALIZACIONES

Microcirculacin coronaria: anatoma, fisiologa y fisiopatologa. Su implicancia en el estudio de la perfusin miocrdica con eco-contraste
EDUARDO M. ESCUDERO, RICARDO RONDEROS, DIOMEDES CORNELI Magister de Ultrasonido en Cardiologa, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad de La Plata. Instituto de Cardiologa. La Plata. Direcci n postal : Eduardo M. Escudero. Calle 6 N 212. 1900 La Plata. Pcia de Buenos Aires. Argentina.
Index - Summary

La presencia de dolor anginoso con evidencias de isquemia miocrdica sin encontrar lesiones definidas en vasos epicrdicos en un significativo nmero de pacientes, llev a varios investigadores a considerar que la enfermedad o disfunci n de la microcirculacin coronaria puede ser la base fisiopatolgica que permita interpretar esas alteraciones. En los ltimos aos, los conocimientos de la fisiologa de la circulacin coronaria, principalmente los relacionados con la microcirculacin, han avanzado sustancialmente, aportando nuevos fundamentos en esa direccin. La necesidad de conocer el estado de la perfusin miocrdica para la resolucin de problemas cl nicos concretos ha determinado el desarrollo de diversas metodologas que permiten su estudio, comprendiendo un amplio rango que va desde las que se aplican para estudios in vitro hasta las utilizadas en el hombre. La reciente incorporacin de sustancias ecorrealzadoras que, inyectadas por va endovenosa, atraviesan el capilar pulmonar y llegan a las cavidades izquierdas, ha generado un significativo inters en la aplicacin del estudio de ecocontraste para el anlisis de la perfusi n miocrdica. Si bien clsicamente se considera que el principal factor de regulacin del flujo a nivel de la microcirculaci n se basa en factores metablicos, en la actualidad se sabe que diferentes sustancias provenientes del endotelio vascular juegan tambin un significativo rol en esos mecanismos. Es as que la liberacin de adenosina, dixido de carbono o protones por parte del miocito se asocia a la sntesis de factor de relajaci n endotelial, xido ntrico, prostaglandinas o factor natriurtico por parte de las clulas endoteliales en respuesta a cambios en las fuerzas que la sangre ejerce sobre las paredes del vaso (tensil-stress y/o shear stress) para la regulacin del flujo. El empleo del eco-contraste para el anlisis de la perfusin miocrdica tiene sobradas evidencias experimentales y en su aplicacin en el hombre. Sin embargo, la opacificaci n del miocardio generada a partir de la administraci n de ecorrealzadores depende de varios factores que no son solamente el estado de la microcirculacin coronaria. Varios interrogantes no han sido an resueltos como que las imgenes obtenidas pueden representar solamente el volumen de sangre en los vasos y no el flujo. Por otra parte, evidencias experimentales han demostrado que a travs del anlisis de la intensidad de la seal generada cuando la sustancia de contraste llega a determinadas regiones en funcin del tiempo, se puede cuantificar el flujo regional. En el futuro las investigaciones basadas en los avances tecnolgicos en las diferentes reas debern integrar los estudios de biologa molecular, la realizaci n de mediciones de parmetros fisiolgicos y la utilizacin de tcnicas no invasivas para dilucidar diferentes aspectos de la fisiologa y la fisiopatologa de la microcirculacin coronaria. En este escenario el eco-contraste se constituye en una importante herramienta que posiblemente, en un futuro no muy lejano, se transforme en la tcnica de eleccin para evaluar perfusi n en forma no invasiva en el hombre. Rev Fed Arg Cardiol 2001; 30: 53-61 La presencia de dolor anginoso con evidencias de isquemia mioc rdica sin encontrar lesiones significativas en vasos epicrdicos en un significativo nmero de pacientes, llev a varios investigadores a considerar que la enfermedad o disfuncin de la microcirculacin coronaria, puede ser la base fisiopatolgica que permita interpretar esas alteraciones 1,2 . En los ltimos aos los conocimientos de la fisiologa de la circulaci n coronaria, principalmente los relacionados con la microcirculacin, han avanzado sustancialmente, aportando nuevos fundamentos en esa direcci n 3 . Para estudiar la microcirculaci n coronaria se utilizan diferentes metodologas a nivel experimental in vitro e in vivo 3 . Por otra parte se han propuesto estudios radioisotpicos, angiogrficos y, ms recientemente, la opacificacin miocrdica por inyeccin de ecorrealzadores, para la evaluacin de la perfusin miocrdica en el hombre 4-6 . El objetivo de este anlisis est enfocado en establecer un nexo entre los elementos bsicos de la fisiologa normal y la fisiopatologa de la microcirculacin coronaria con la informaci n obtenida al utilizar estudios de ecocontraste en el anlisis de la perfusin mioc rdica. Esta relacin debe servir para mejorar la interpretacin de estos estudios, teniendo en cuenta el creciente inters por los mismos y la cercana de la posibilidad de aplicacin a los estudios de rutina. Bases estructurales de la microcirculacin coronaria Anatmicamente, el rbol coronario est conformado por arterias epicrdicas de conduccin, arteriolas, capilares, vnulas y venas. Esta base estructural, que define el continente de la sangre que circula por el coraz n, puede ser representada por dos compartimientos con sus respectivos anlogos fsicos: conductos rgidos (los vasos epicrdicos) y una cmara de mezcla (el segmento de la circulacin, con vasos de dimetro menor de 300 micrones, definido como microcirculacin) como se refleja esquemticamente en la Figura 1.

Figura 1 . El esquema representa las principales secciones del rbol circulatorio coronario que pueden dividirse fundamentalmente en un sistema de conductos, las arterias, como lo representa la analoga de la parte inferior, y una cmara de mezcla que estara representada por la microcirculacin.

En el cerdo, cuyo rbol coronario es muy similar al del hombre, el sistema coronario contiene en su totalidad (arterias epicrdicas de conduccin, arteriolas, capilares, v nulas y venas) aproximadamente 12 ml de sangre cada 100 g de masa ventricular izquierda; 3,5 ml/100 g en el compartimiento arterial; 3,8 ml/100 g en el capilar; y 4,9 ml/100 g en el venoso. El volumen de sangre en los vasos intramiocrdicos es aproximadamente de 4,5 ml/100 g y reside principalmente (> 60%) en la microcirculaci n 7-9 . En la Figura 2 se puede ver una representacin esquemtica de esta distribucin.

Figura 2 . La sangre contenida en la circulaci n coronaria tiene una distribucin similar en los segmentos arteriales, capilares y venosos. En el miocardio se encuentran 4,5 ml/100 g, estando ms del 60% en la microcirculacin (vasos de dimetro menor de 300 micrones). Tope

Las diferentes caractersticas anatmicas y funcionales de los vasos en las distintas reas del miocardio han sido denominadas pequeos dominios o pequeos imperios (microdomains) por su similitud con ciertas caractersticas de los componentes de una protena (protein microdomain) en la determinaci n de sus funciones 3. Para entender esa significacin, podemos destacar, por ejemplo, que el intercambio de agua y solutos se lleva a cabo nicamente en la regin capilar y las vnulas postcapilares, mientras que la resistencia vascular reside, principalmente, a nivel de las arteriolas. Por otra parte, los factores nerviosos, metablicos, miognicos y de las fuerzas ejercidas por la sangre sobre el endotelio vascular que inducen mecanismos de vasoconstriccin o vasodilataci n, regulando la resistencia al flujo, act an cada uno en sitios especficos de la microcirculacin 10 . La organizacin de estos vascular microdomains estar a determinada por factores que inducen a una especializacin fenotpica de clulas endoteliales y musculares lisas. Por ejemplo, la expresin de receptores adrenrgicos alfa-1 y alfa-2, que difiere a lo largo de los diferentes segmentos vasculares, puede ser modulada estirando clulas musculares lisas aisladas, obtenidas de segmentos de arterias coronarias 11,12 . Caractersticas funcionales de la microcirculacin coronaria La circulaci n coronaria depende, como la del resto de los circuitos del organismo, de las fuerzas que impulsan el desplazamiento de la sangre [diferencia de presin entre la presin de entrada (artica) y la de salida (seno coronario)] y de la resistencia encontrada por el flujo para su circulaci n 13 . De todas maneras, se deben puntualizar ciertos fenmenos que identifican a la circulaci n coronaria y la diferencian de la circulaci n sangunea en otros rganos. Debido a la actividad metablica del miocardio se produce una significativa extraccin de oxgeno de la sangre arterial, con importante desaturaci n a nivel de la sangre del seno coronario. Este hecho implica la necesidad de generar aumentos del flujo ante cualquier adaptacin que incremente la actividad metablica del miocardio 14 . El transcurrir de vasos a travs del propio msculo cardaco genera, a su vez, cambios de dimetro en los

mismos, con la consiguiente modificacin de la resistencia coronaria, independientemente de las necesidades metablicas. Los efectos mec nicos de la contracci n mioc rdica sobre la pared de los vasos son mayores en las capas internas (endocardio) donde, a su vez, la demanda metablica es mayor 15,16 . Por otra parte, distintas observaciones experimentales han demostrado que la distribucin regional del flujo coronario en el m sculo cardaco no es realmente azarosa. Aparentemente existe cierta regla que determina una mayor similitud de la misma en territorios vecinos en relacin con las regiones m s alejadas 17,18 . Las variaciones espaciales de perfusi n no est n absolutamente resueltas, aunque pareciera que pueden atribuirse a variaciones regionales en el metabolismo. Esta interpretacin se basa en resultados que evidencian una estrecha correlacin entre el flujo y la capacidad de transporte en las diferentes regiones del miocardio 19 . Esa heterogeneidad es tambin evidente en aspectos estructurales, bioqumicos y funcionales de las clulas endoteliales a nivel de los distintos sectores vasculares (arterias, arteriolas, capilares y vnulas) de las diferentes regiones 15 . La correcta interaccin mecanoenergtica entre los vasos coronarios y el miocardio debe estar, teniendo como base lo analizado, correctamente ajustada para obtener un adecuado equilibrio entre oferta y demanda a trav s de complejos mecanismos de regulacin vascular altamente desarrollados, como se esquematiza en la Figura 3.

Figura 3 . De acuerdo con las caracter sticas particulares de la circulaci n coronaria es necesaria la existencia de precisos mecanismos de regulaci n a nivel de la microcirculaci n. Tope

Clsicamente se ha considerado que las seales metab licas, a punto de partida del miocito, son las encargadas de generar el ajuste entre oferta y demanda, principalmente a travs de la liberacin de adenosina que, actuando sobre receptores especficos en las fibras musculares lisas, produce la dilatacin del vaso 20 . Sin embargo no es la adenosina el nico agente que interviene en la regulacin del flujo coronario 21 . Recientes investigaciones han demostrado que mltiples molculas producidas localmente a partir, por ejemplo, de variaciones de presin (tensil-stress ) y/o de las fuerzas longitudinales sobre el endotelio generadas por el flujo sanguneo ( shear-stress ) son liberadas actuando como seales modificadoras del dimetro de los vasos 22 . La Figura 4 pone en evidencia que ante cambios en la presi n arterial o en la magnitud y/o velocidad del flujo, el endotelio libera distintas sustancias (prostaglandinas, factor de relajacin endotelial, pptido natriur tico, xido ntrico) que generan, a su vez, seales intracelulares en el m sculo liso del vaso, determinando un menor o mayor grado de contraccin del mismo. La produccin de adenosina, como se ha sealado, de iones hidr geno o de dixido de carbono por parte del miocito tambin interviene en estos mecanismos de regulacin.

Figura 4 . En este esquema se representan los diferentes factores que, liberados desde el miocito o desde el endotelio de la microcirculacin actan sobre la musculatura lisa de los vasos de resistencia modific ndola para regular el flujo.

La respuesta miognica ha sido demostrada directamente en la microcirculacin coronaria y se produce en vasos que afectan significativamente la resistencia 21 .

La disminucin de la presin arterial (tensil-stress ) dentro de esos vasos, secundaria a una oclusin de la arteria que alimenta esa parte de la microcirculaci n o al aumento de la actividad metablica de la clula mioc rdica, regulara la resistencia coronaria a trav s de esos mecanismos. Si bien no se ha podido comprobar todava que las modificaciones del flujo (shear-stress) determinen cambios en el dimetro de los vasos de resistencia, parecera que las variaciones del shear-stress tienen cierto papel en el condicionamiento de las respuestas a los cambios metablicos 22,23 . Por otra parte se ha corroborado que la disminucin de ese estrs provoca una dilatacin de las vnulas, contribuyendo significativamente a los mecanismos de autorregulacin 24 . En efecto, cuando se produce una cada de las resistencias por dilatacin arteriolar, la participacin de las venas en la resistencia a la circulacin aumenta entre un 10% y un 30%; en esta situacin, una dilatacin de las mismas, dependiendo de la cada de flujo, contribuye a disminuir la presin en el lecho capilar, impidiendo de esa forma la produccin del edema de miocardio. Si bien el exacto mecanismo de integracin actividad metablica-flujo no est totalmente dilucidado, basados en los microdomains sealados se puede desarrollar una hiptesis para entender los principios de esa integraci n 25,26 . El aumento de la actividad metablica actuara sobre las arteriolas pequeas (< 30 micrones), las m s sensibles a los requerimientos metablicos, disminuyendo la resistencia y aumentando la perfusin. Ante la cada de presi n como consecuencia de esa dilatacin, en los vasos de mayor dimetro que se encuentran en los segmentos previos a las pequeas arteriolas, las arteriolas de mediano tamao (30 a 60 micrones) sensibles a cambios de presi n tambin se dilatan, disminuyendo an ms la resistencia. Estas modificaciones determinan un aumento del flujo en las arteriolas de mayor calibre (120 a 150 micrones), generando a su vez una dilataci n flujo-dependiente (aumento del shear-stress ) de las mismas. Este ltimo hecho incrementa el flujo y la presin en direccin descendente, generando ante ese aumento de presin (tensil-stress) un ligero estmulo vasoconstrictor que permitir a a las arteriolas pequeas recuperar su posibilidad de volver a responder ante nuevas necesidades metablicas. Si bien este esquema, como queda representado en la Figura 5, no ha podido ser todava comprobado, permite entender la real integraci n de diferentes estmulos y mecanismos para la adaptacin del flujo a los cambios metablicos.

Figura 5 . An lisis de la inte gracin longitudinal de los mecanismos de regulacin del flujo coronario. Producido un aumento de la demanda metablica los vasos de menor dimetro (en la porcin superior de la figura) se dilatan; esto genera una disminucin de la presin en los de mayor dimetro que estn ubicados previamente a los anteriores (en el medio) liberndose sustancias desde el endotelio que generan su dilatacin; los vasos de mayor dimetro por encima (porcin inferior) al aumentar el flujo t erminaran de integrar la regulaci n, produciendo sustancias endoteliales en respuesta al shear-stress.

Otro hallazgo reciente en la microcirculacin general, que se est investigando a nivel coronario, es la posible vinculacin entre las clulas endoteliales y las musculares lisas, a travs de la propagacin de seales elctricas, como si fuera un verdadero sincicio funcional 27,28 . La variacin en la permeabilidad de los pequeos vasos coronarios, determinada probablemente por cambios en diferentes tipo de protenas localizadas a nivel de los complejos de unin entre las c lulas, en la matriz extracelular, en las clulas endoteliales y en factores moduladores de la producci n de xido ntrico, son otros de los factores a considerar en estos mecanismos de adaptaci n 29 . Cuando se analizan las caractersticas de la distribucin del flujo o de la perfusin en determinada rea del miocardio no debe olvidarse la importancia de la circulacin colateral. Las colaterales se hacen angiogrficamente visibles cuando se produce una oclusin completa o al menos muy significativa de un vaso mayor 30 . En un evento isqumico agudo, la circulacin colateral puede proveer suficiente flujo como para mantener al msculo viable o prevenir el infarto o la muerte sbita 31 . Todava hay muchos interrogantes sobre la forma en que se ponen en funcionamiento los vasos existentes o qu estmulo determina la aparicin de nuevos vasos colaterales.
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Metodologa de estudio de la microcirculacin coronaria In vitro

Han sido desarrolladas varias metodologas para aislar segmentos de la circulacin coronaria a los efectos de analizar la vasomotilidad en forma independiente del efecto del msculo cardaco 21,22 . El avance en las tcnicas de aislamiento celular ha permitido la obtencin de clulas endoteliales de diferentes tejidos, pudiendo de esa forma ser analizados aspectos aislados de la funcin de esas clulas 32,33 . In vivo El estudio a nivel experimental de la microcirculacin coronaria tiene una significativa limitacin debido al permanente movimiento de los vasos dentro del msculo cardaco. Los vasos epicrdicos han sido estudiados desde 1980 utilizando microscopios con sistema de video, lo cual permite detener la imagen y eliminar parte del efecto del movimiento 34 . Recientemente se ha desarrollado un mtodo similar pero utilizando una aguja como transductor para poder obtener informacin de la circulaci n en el endocardio. El agregado de sistemas de video de alta resolucin y alta velocidad ha aumentado el rendimiento de esta metodologa de estudio invasivo 35 . La nica tcnica experimental no invasiva que puede ofrecer imgenes de la microcirculacin coronaria in vivo es la tomografa microcomputarizada utilizando rayos X (micro-TAC), la cual llega a identificar 1 ml de volumen con resoluci n de 10 micrones 36,37 . En el hombre La informaci n sobre algunos aspectos de la microcirculacin coronaria en el hombre ha sido obtenida empleando diferentes m todos, como la angiografa, la utilizaci n de radioistopos, la resonancia magntica nuclear, la tomografa axial computada y el eco contraste 4-6,38,39 . Eco-contraste en la evaluacin de la microcirculacin coronaria La opacificaci n del miocardio a trav s de la inyecci n intracoronaria de agentes que tengan la capacidad de reflejar los ultrasonidos (ecorrealzadores), fue obtenida por primera vez en 1980 40 . Subsecuentemente, durante la inyecci n de diferentes tipos de contraste en la aurcula izquierda, el ventrculo izquierdo, la raz artica o, m s recientemente, a travs de una vena superficial, se ha demostrado un aumento en la intensidad de las seales reflejadas desde el miocardio, fenmeno referido como efecto de contraste miocrdico con eco. La distribuci n espacial de este efecto dentro de la pared ventricular y el cambio de intensidad en funcin del tiempo (Figura 6) constituyen las bases para el estudio de la perfusin mioc rdica con esta metodologa. El efecto de contraste en el miocardio parecera depender de una serie de variables, no todas dependientes de la microcirculacin 41 .

Figura 6 . En esta figura se representa, por un lado, una imagen ecocardiogrfica del corazn con el realce de intensidad de ecos en el miocardio como consecuencia de la llegada de las burbujas inyectadas en la circulacin. Esos ecorrealzadores alcanzan el rbol coronario, superpuesto en la imagen del eco, y se desplazan hacia la microcirculaci n, como se puede ver en el corte histolgico del recuadro de la derecha. En el recuadro inferior se observa la relacin intensidad de seal en funcin del tiempo en el rea de inters marcada sobre el ecocardiograma.

Sin embargo, el eco-contraste es una tcnica que permite obtener informacin anatmica y funcional de la microcirculaci n con significativa confiabilidad 42 . Los trazadores utilizados fluyen libremente en la sangre con una reologa similar a la de los glbulos rojos, sin abandonar el compartimiento vascular. La relativa concentracin de los mismos en las diferentes regiones del miocardio, identificadas por el aumento del brillo determinado por la mayor cantidad de superficies reflectantes, refleja a su vez el volumen relativo de sangre dentro de los vasos mioc rdicos. Teniendo en cuenta que la mayor proporcin de la microvasculatura miocrdica son capilares (cerca del 60%), el eco-contraste ofrece la posibilidad de evaluar parte de la perfusi n mioc rdica en el nivel en el que se genera la transferencia de oxgeno a los miocitos 43 . La utilizacin de los ultrasonidos para su deteccin permite obtener imgenes con una definici n especial (< 1 mm), superior a la obtenida utilizando PET y/o SPECT, aunque de menor significacin que la de la RMN, con una resoluci n temporal de 30 a 120 Hz, superior a la ofrecida por otras tcnicas . En las Figuras 7 y 8 mostramos una imagen de un estudio de perfusin utilizando ecorrealzadores y un an lisis de videodensitometra para cuantificacin del flujo sobre la misma imagen. Ambos corresponden a un estudio realizado en nuestro laboratorio a un paciente con infarto de miocardio.

Figura 7 . Imagen correspondiente a un estudio realizado en un paciente de 56 aos que curs un infarto de miocardio anteroapical. Se administr constraste de primera generacin (levovist) por va endovenosa y a trav s de la tcnica de gatillado 1/3 se obtuvo esta imagen. La vista est tomada desde la ventana apical (cuatro cmaras), pudiendo visualizarse la presencia de contraste en la cavidad ventricular y en las paredes del miocardio. Se puede ver la falta de contraste en la regin apical, como resultado de la ausencia de flujo en esa zona por oclusi n de los vasos.

Figura 8 . Sobre el estudio anterior se efectu un anlisis off-line de la intensidad de la seal (videodensitometra) seleccionando diferentes reas de inters: una del interior de la cavidad del ventrculo izquierdo, otra de la regi n con buena perfusin y la restante de la regin mal perfundida. En los grficos correspondientes, intensidad en funci n del tiempo, se puede ver la diferencia en la morfolog a de las curvas segn el rea. Se aprecia cmo la escasa llegada de ecorrealzadores en la regin apical produce una curva de configuracin plana.

De todas formas, y a pesar de la importante y til informacin que brinda el eco-contraste para el estudio de la perfusin mioc rdica y del creciente inters observado en este campo de la ecocardiografa, el significado de la intensidad regional del contraste permanece an en terreno de discusi n, y las potenciales utilidades cl nicas de esta t cnica an estn en etapa de estudio.
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CONCLUSION Si bien la mayora de los sndromes coronarios agudos y crnicos se asocian con la presencia de lesiones coronarias en arterias epicrdicas, ltimamente ha sido destacado el papel de la microcirculaci n coronaria en la interpretacin de algunos de esos episodios. Diversas investigaciones realizadas en los ltimos aos sobre aspectos anatmicos, fisiolgicos y de biologa molecular han proyectado a la microcirculacin coronaria como una nueva rea de inters dentro del estudio de la circulacin coronaria. Es importante considerar la necesidad de orientar las investigaciones clnicas para seguir interpretando el cada vez ms significativo rol de la microcirculaci n coronaria en la fisiopatologa de los episodios isqumicos y la vinculacin que puede existir entre la disfuncin de la microcirculacin y el desarrollo de isquemia, an ante la ausencia de lesiones limitantes del flujo. Para lograr esos objetivos, es necesario, entre otras cosas, mejorar los mtodos no invasivos que con su alta resolucin y sensibilidad se constituyen en herramientas esenciales para la documentacin de las alteraciones de perfusin y su posterior interpretaci n fisiopatolgica. Por ltimo se debe enfatizar que las investigaciones deberan utilizar todos los recursos posibles, desde la biologa molecular hasta las mediciones o la cuantificacin de flujos, para el estudio de la regulaci n de la microcirculaci n. En este aspecto, el eco-contraste es un recurso muy interesante porque por su versatilidad, su alto rendimiento y su relativo bajo costo, puede transformarse en la metodologa ideal para la evaluacin de la perfusin en el hombre. SUMMARY CORONARY MICROCIRCULATION: ANATOMY, PHYSIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY; IMPLICATIONS TO ECHO PERFUSION IMAGING

Although acute and chronic coronary syndrome are commonly due to coronary flow-limiting atherosclerotic plaque in epicardial coronary arteries, the participation of coronary microcirculation in the pathophysiology of myocardial ischemia is important. During the past decade, significant anatomical, functional and molecular biological observations have been made regarding coronary microcirculation. On the basis of these multidisciplinary investigations, integrated physiology of the coronary microcirculation has emerged as a new area. Future research needs to encompass both basic and clinical investigation. There is a great need for inquiry into basic mechanisms at a variety of scientific levels, from integrative techniques to decipher complexities of gene expression at all levels of the coronary vasculature. It cannot be emphasized strongly enough that many important fundamental mechanisms, such as metabolic hyperemia, are still poor understood. Conversely clinically oriented investigations will be indispensable to understand the role of microcirculation in human disease and determining whether is a link between coronary microvascular dysfunction and inducible myocardial ischemia. There is an strong need for further refinement of non invasive methodologies, such as PET, MRI, contrast-echo. These techniques with higher resolution and greater sensitivity, will be central to documenting clinical consequence of coronary microvascular pathology conditions and establishing the relationship between heterogeneity of flow and metabolism in humans. Finally, it is necessary to emphasize that investigations should incorporate the many technological advances of molecular biology in conjunction with physiological measurements to best elucidate the regulation or the coronary microcirculation in health and disease. In this scenario the echo-contrast is a very interesting tool and it is possible than in the future will become the leading for assessing myocardial perfusion in humans. Bibliografa
1. Cannon RO, Camini PG, Epstein SE: Pathophysiological dilemma of syndrome X. Circulation 1992; 85: 883-892. 2. Tanaka M, Fugiwara H, Onodera T y col: Quantitative analysis of narrowings of intramyocardial small arteries in normal hearts, hypertensive hearts, and hearts with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1987; 75: 1130-1139. 3. Chilian WM: Coronary microcirculation in health and disease: summary of and NHLBI workshop. Circulation 1997; 95: 522 -528. 4. Eigler N, Schhlen H, Whiting JS, Pfaff JM, Zeiher A, Gu S: Digital angiographic impulse response analysis of regional myocardial perfusion. Circ Res 1991; 68: 870-880. 5. Glover DK, Ruiz M, Edwards NC y col: Comparison between thallium-201 and 99m Tc-sestamibi uptake during adenosine -induced vasodilatation as a function of coronary stenosis severity. Circulation 1995; 91: 813-820. 6. Kaul S, Senior R, Dittrich H, Raval U, Khattar R, Lahiri A: Detection of coronary artery disease with myocardial contrast echocardiography. Circulation 1997; 96: 785-792. 7. Kassab GS, Lin DH, Fung YB: Morphometry of pig coronary arterial trees. Am J Physiol 1993; 265: H350-H365. 8. Kassab GS, Lin DH, Fung YB: Morphometry of pig coronary venous system. Am J Physiol 1994; 267: H2100 -H2113. 9. Kassab GS, Lin DH, Fung YB: Topology and dimensions of pig coronary capillary network. Am J Physiol 1994; 267: H319-H325. 10. Kuo L, Davies MJ, Chilian WM: Longitudinal gradients for endothelium-dependent and -independent vascular responses in the coronary circulation. Circulation 1995; 92: 518-525. 11. Chilian WM: Functional distribution of alpha 1- y alpha 2- receptors in the coronary microcirculation. Circulation 1991; 84: 2108-2122. 12. Jones CH, DeFily DV, Patterson J, Chilian WM: Endothelium-dependent relaxation competes with alfa 1 - and alfa 2- adrenergic constriction in the coronary microcirculation. Circulation 1993; 87: 1264-1274. 13. Klocke FJ: Coronary blood flow in man. Prog Cardiovasc Dis 1976; 29: 117-165. 14. Hoffman JIE: Transmural myocardial perfusion. lang=EN-US style='font-size:8.0pt;color:windowtext'>Prog Cardiovasc Dis 1977; 29: 429-464. 15. Hoffman JIE: Heterogeneity of myocardial blood flow. Basic Res Cardiol 1995; 90: 103-111. 16. Yada T, Hiramatsu O, Kimura A y col: In vivo observation of subendocardial microvessels of the beating porcine heart using a needle -probe videomicroscope with a CDD camera. Circ Res 1993; 72: 939-946. 17. Gonzalez F, Bassingthwaighte JB: Heterogeneity in regional volumes of distribution and flows in the rabbit heart. Am J Physiol 1990; 258: H1012 H1024. 18. Austin RE Jr, Aldea GS, Coggins DL, Flynn AE, Hoffman JIE: Profound spatial heterogeneity of coronary reserve: discordance between patterns of rating and maximal myocardial blood flow. Circ Res 1990; 67: 319-331. 19. Caldwell JH, Martin GV, Raymond GM, Bassingthwaighte JB: Regional myocardial flow and capillary permeability: surface area products are nearly proportional. Am J Physiol 1994; 90: 103 -111. 20. Kanatsuka H, Camping KG, Eastham CL, Dellsperger KC, Marcus ML: Comparison of the effects of increased myocardial oxygen consumption and adenosine on the coronary microvascular resistance. Circ Res 1989; 65: 1296 -1305. 21. Kuo L, Davis MJ, Chilian WM: Myogenic activity in isolated subepicardial and subendocardial coronary arterioles. Am J Physiol 1988; 255: H1558 H1562. 22. Kuo L, Davis MJ, Chilian WM: Endothelium-dependent, flow induced dilatation of isolated coronary arterioles. Am J Physiol 1990; 259: H1063 H1070. 23. Kuo L, Davis MJ, Chilian WM: Interaction of pressure-and flow-induced responses in porcine resistance vessels. Am J Physiol 1991; 261: H1706 H1715. 24. Kuo L, Arko F, Chilian WM, DAvis MJ: Coronary venular responses to flow and pressure. Circ Res 1993; 72: 607-615. 25. Kuo L, Davis MJ, Chilian WM: Longitudinal gradients for endothelium-dependent and -independent vascular responses in the coronary circulation. Circulation 1995; 92: 518-525. 26. Kuo L, Davis MJ, Chilian WM: Endothelial modulation of arteriolar tone. News Physiol Sci 1992; 7: 5 -9. 27. Xia J, Little TL, Duling BR: Cellular pathways of the conducted electrical response in arterioles of hamster cheek pouch in vitro. Am J Physiol 1995; 269 (Heart Circ Physiol 38): H2020-H2038. 28. Little TL, Beyer EC, Duling BR: Conexin 43 and conexin 40 gap functional proteins are present in arteriolar smooth muscle and endothelium in vivo. Am J Physiol 1995; 268: H729-H739. 29. Yuan Y, Granger HJ, Zawieja DC, De Fily DV, Chilian WM: Flow modulates coronary venular permeability by a nitric oxide-related mechanism. Am J Physiol 1992; 263: H641 -H646. 30. Schaper W: Comparative arteriography of the collateral circulation. En: Schaper W, Schaper J (eds): The collateral circulation of the heart. Elsevier, New York, NY, 1971. 31. Marcus ML: The coronary collateral circulation. En: Schaper W, Schapper J (eds): The coronary circulation in health and disease. McGraw-Hill, New York, NY, 1983. 32. Gerritsen ME, Carley W, Milici AJ: Microvascular endothelial cells: isolation, identification and activation. Adv Cell Culture 1988; 6: 35-66. 33. Nishida M, Carely WW, Gerritsen ME, Ellingsen O, Kelley RA, Smith TW: Isolation and characterization of human and rat cardiac microvascular endothelial cells. Am J Physiol 1993; 264: H639 -H652. 34. Nellis SH, Liedtke AJ, Whitessell L: Small coronary vessel pressure and diameter in an intact beating rabbit heart using fixed -position and freemotion techniques. Circ Res 1981; 49: 342-353. 35. Kajiya F, Goto M: Integrative physiology of coronarymicrocirculation. Jap J Physiol 1999; 49: 229 -241. 36. Flannery BP, Dickman HW, Roberge WG, D Amico KL: Three-dimensional X-ray micro tomogrpahy. Science 1987; 237: 1439 -1444. 37. Yada T, Hiramatsu O, Kimura A: Direct in vivo observation of subendocardial arteriolar response during reactive hyperemia. Circ Res 1995; 77: 622-631. 38. de Roos A, van der Wall EE: Evaluation of ischemic heart disease by magnetic resonance imaging and spectroscopy. Radiol Clin North Am 1994; 32: 581 -592. 39. Buchtal SD, den Hollander JA, Merz CN y col: Abnormal myocardial phosphorus -31 nuclear magnetic resonance spectroscopy in women with chest pain but normal coronary angiograms. N Engl J Med 2000; 342:829-835. 40. De Maria AN, Bommer WJ, Riggs K: Echocardiographic visualization of myocardial perfusion by left heart and intracoronary injections of echo contrast agent. (Abstract). Circulation 1980; Supple III: III-143. 41. Rovai D, De Maria A, LAbbate A: Myocardial contrast echo effect: the dilemma of coronary blood flow and volume. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 12-17. 42. Ronderos R, Boskis M, Chung N y col: Correlation between myocardial perfusion abnormalities detected with intermittent imaging using intravenous perfluorocarbon microbubbles and radioisotope imaging during high dose dypiridamol stess echo. (Abstract). J Am Coll Cardiol 2000; 35 (suppl A): 425 A. 43. Kaul S, Jayaweera AR: Coronary and myocardial blood volumes. Noninvasive tools to assess the coronary microcirculation? Circulation 1997; 96: 719-724. 44. Kaul S: Myocardial contrast echocardiography. 15 years of research and development. Circulation 1997; 96: 3745-3760.

"La experiencia no es lo que a un hombre le ocurre, sino lo que el hombre hace con las cosas que le ocurren." ALDOUS HUXLEY
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