Artículo publicado en la revista LiberAddictus.

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Fisiología de la dopamina en el sistema

límbico: núcleo accumbens y
extensión amigdalina
(Monografía 2)

Philippe Leff y Benito Antón*

Núcleo accumbens y aprendizaje asociativo

El empleo de los neurolépticos para caracterizar y estudiar farmaco-
ógicamente los receptores dopaminérgicos, permitió demostrar que
la dopamina —además de funcionar como neurotransmisor en vías
dopaminérgicas nigroestriatales— evidencia que por lo menos algunos
receptores dopaminérgicos (D1/D3), excluyendo los receptores D2, bien
pudiesen estar involucrados en procesos de aprendizaje asociativo.
Desde hace tiempo se había demostrado que el bloqueo de receptores
D1 con un antagonista selectivo SCH23390, así como múltiples drogas
psicotrópicas, como psicoestimulantes tipo anfetaminas, alcaloides opiáceos,
tipo morfina, benzodiazepinas, como el diazepam, incluso algunos drogas
aversivas como la naloxona, el PCP, y el litio, producían alteraciones en la
adquisición, más no en la expresión, de conductas de aprendizaje, como la
denominada preferencia ambiental o de lugar.
Un mecanismo que podría explicar la inhibición de la adquisición de conductas
de aprendizaje, como en el caso de las anfetaminas, es el antagonismo de
las propiedades de reforzamiento inducido por estas drogas. Sin embargo,
este fenómeno no puede ser explicado mediante el efecto de drogas como la
naloxona, litio o diazepam, drogas que no son capaces de liberar dopamina al
medio extracelular, o en forma similar, el PCP, que es capaz de liberar dopamina
al medio extracelular, pero mediante un mecanismo no dopaminérgico
independiente, como el bloqueo de receptores glutamaérgicos, por ejemplo el
receptor NMDA. Asimismo, esta droga produce efectos aversivos en la adquisición
de conductas apetitivas en animales experimentales. En general, estos
resultados obtenidos a lo largo de más de una década, han permitido postular
que la dopamina, como los receptores dopaminérgicos D1/D3, pudiesen estar
involucrados en la adquisición de conductas de aprendizaje, como es el caso de
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la adquisición de conductas de apetito o apetitivas. Asimismo, se ha involucrado
a la dopamina en el aprendizaje motivacional de conductas aversivas que están
relacionadas con mecanismos de aprendizaje asociativo. Más recientemente,
el empleo de paradigmas de aversión gustativa condicionadas (conditioned
taste aversion paradigm) ha permitido investigar el papel fisiológico de los
receptores dopaminérgicos D1, en relación con la adquisición de aprendizajes
de tipo asociativo (CTA) En este tipo de paradigmas, la exposición de un sabor
novedoso —por ejemplo, la sacarina— es presentada al animal posteriormente
a la inyección intraperitoneal de drogas altamente aversivas, como es el litio,
dado que produce síntomas de malestar visceral. Como resultado de esta
asociación, litio/sacarina, la sacarina se convierte en un factor aversivo. De
acuerdo con varios autores, la microinyección tisular de antagonistas selectivos
del receptor D1, como el antagonista SCH 39166 (25-50 mg), posterior a
la exposición de la sacarina, en el hipotálamo lateral, impide la adquisición
de este aprendizaje asociativo de tipo aversivo. Por ejemplo, otros estudios,
donde se ha empleado la administración de este antagonista dopaminérgico,
han demostrado que su infusión a la coraza externa del núcleo accumbens
(nucleus accumbens shell) cinco minutos posteriores a la ingesta líquida de
sacarina, altera la adquisición de este evento de aprendizaje (CTA) inducido
por el litio, administrado una hora después. Asimismo, la infusión de este
antagonista dopaminérgico, 45 minutos después de la exposición de sacarina
en la región central del NAc (NAC core) o en la porción medial del núcleo de la
estría terminalis (BSTM, por sus siglas en inglés) no afecta la adquisición de
esta conducta de aprendizaje. Estos resultados permiten predecir que existe
un periodo crítico de tiempo necesario de corto plazo, que se requiere para
que el cerebro determine y perciba el estímulo gustativo, el cual es alterado
mediante la administración de antagonistas dopaminérgicos del receptor D1.
Este periodo crítico, sin lugar a duda, corresponde al periodo de formación y
almacenamiento de trazos de memoria de corto-plazo, sobre el aprendizaje
de un estímulo gustativo novedoso, el cual posteriormente es asociado con
el estado negativo aversivo inducido por el litio. En resumen, estos estudios
permiten predecir, que la activación de receptores dopaminérgicos D1, por
medio de la dopamina en la coraza externa del NAc, tiene un papel relevante
en el aprendizaje del valor motivacional intrínseco del sentido del gusto, así
como del estímulo contextual asociado.
En este contexto, existen pruebas experimentales indirectas que han
aportado evidencias sobre el papel funcional de la DA/ receptor D1 en el
NAc, con respecto al aprendizaje asociativo. En este caso, se ha observado
que la infusión de antagonistas selectivos del receptor dopaminérgico D2,
como el sulpirido, incrementa la liberación de dopamina en el NAc, lo que
induce el establecimiento y la consolidación de un aprendizaje asociativo.
Por tanto, aunque se puede implicar la importancia de la transmisión
dopaminérgica en el NAc en fenómenos o eventos de aprendizaje asociativo,
no se puede descartar que otras regiones relacionadas estructuralmente
con esta región límbica también estén implicadas. Por ejemplo, estudios
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recientes demuestran que la postinfusión de agonistas parciales del
subtipo de receptores dopaminérgicos D3/D2, como es el caso de la droga
sintética 7-OH-DPAT, en el núcleo central amigdalino, mas no en la porción
basolateral de éste, favorece la adquisición de respuestas condicionadas
de acercamiento a estímulos específicos. Estos resultados asociados a las
observaciones experimentales descritas anteriormente (véanse monografías
anteriores a este capítulo), en donde se demuestra la capacidad de las
drogas psicoadictivas para incrementar la concentración de DA en el núcleo
medial de la estría terminalis (BSTM), región que representa una extensión
de la amígdala central y, por tanto, integrada a lo que hoy denominamos
extensión amigdalina, pueden postular que las drogas de abuso facilitan el
aprendizaje asociativo, mediante la estimulación del sistema dopaminérgico
mesocorticolímbico, no solamente en el NAc, sino también en regiones
pertinentes que integran la extensión amigdalina, estructuras importantes
relacionadas con la consolidación de fenómenos motivacionales (véanse
monografías anteriores, donde se describen los circuitos emocionales de
las emociones).

Núcleo accumbens y relación con el fenómeno motivacional

Múltiples son las observaciones experimentales que, mediante el empleo de
la microdiálisis cerebral, han permitido demostrar respuestas conductuales
de naturaleza motivacional, en relación con las propiedades motivacionales
de diversos estímulos. Asimismo, resultados semejantes han sido también
demostrados mediante la infusión intracerebral de drogas (psicoadictivas y
psicotrópicas), de donde se ha podido postular que el NAc, y dependiendo la
subregión de esta estructura, que la DA está involucrada en la adquisición y
expresión de conductas motivacionales. Esto es, la adquisición de conductas
de motivación se consolida en la coraza externa del NAc y la expresión de
éstas se determina en la porción central de la misma. Estas observaciones
están fundamentadas, primero, en el hecho de que la coraza externa del
NAc está relacionada con el procesamiento de aprendizajes asociativos y,
por ende, la adquisición de tales conductas motivacionales asociadas a la
subregión límbica, como se ha descrito anteriormente. El papel de que la
porción central del NAc medie la expresión de conductas motivacionales,
surge inicialmente por la denominación y coincidencia de que ciertos
autores han catalogado a esta subregión como una estructura límbica de
interfase entre la motivación y la acción. La razón de esta observación
trivial proviene de previos estudios conductuales y neuroanatómicos,
donde grupos de investigadores no podían delimitar la porción central de
la porción externa del NAc, y por la facilidad de localizar o delimitar la
porción interna o central más fácilmente; múltiples estudios farmacológicos
relacionados con la expresión de conductas motivacionales relacionaron la
porción central del NAc, como la responsable de la génesis de la expresión
de tales conductas. Por tanto, si bien existe una coincidencia entre los
resultados obtenidos por medio de estos estudios, la confirmación de que
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esta subregión del NAc, medie la expresión de respuestas conductuales, ha
sido demostrada mediante lesiones muy restringidas del NAc (porción central),
infusión de drogas locales, y mediante estudios de microdiálisis cerebral. De
la misma forma, diversos estudios que emplearon un sinnúmero de técnicas
experimentales así como metodologías alternativas (estudios sensorimotores,
incentivos motivacionales, amplificación de señales entrantes, etcétera) han
demostrado la participación de la dopamina y, por ende, de la transmisión
dopaminérgica, en la expresión de conductas de tipo motivacional. Estudios
recientes, han demostrado que esta porción del NAc está más bien relacionada
con respuestas conductuales de tipo instrumental. Esto es, la porción central
del NAc está relacionada con aprendizajes de tipo instrumental. Este proceso
involucra el aprendizaje, la asociación o la contingencia entre el estímulo de
reforzamiento y la respuesta conductual que adquiere el valor más predecible
para que se presente el estímulo de reforzamiento.
Estudios farmacológicos han demostrado que la expresión de este tipo
de aprendizaje es, específicamente, alterado por drogas antagonistas del
receptor glutamaérgico NMDA, como la droga (AP-5). Cuando ésta se infunde
localmente a la porción central o interna del NAc, el bloqueo de receptores
gluta-maérgicos altera la adquisición de este tipo de aprendizaje, más
cuando está administrada a la coraza externa del NAc, indistintamente de la
concentración del antagonista, no previene el desarrollo y la expresión de
esta conducta motivacional.
La infusión de esta droga en la porción central del NAc no previene el
aprendizaje conductual asociativo de tipo Pavloviano, esto es, entre
asociaciones estímulo-recompensa. Por tanto, diversos autores proponen
que el aprendizaje de tipo instrumental involucra incentivos, de tal forma
que el componente anatómico-funcional que activa este tipo de aprendizaje
en la porción central del NAc es alterado mediante la manipulación del
sistema de transmisión glutamaérgico, mediado por receptores NMDA.
Diversas observaciones que apoyan los resultados previos expuestos,
sobre la mediación del aprendizaje instrumental por parte de la porción
interna del NAc, están relacionadas con los efectos que producen las lesiones
citotóxicas dirigidas a esta región del núcleo accumbens sobre la expresión
de conductas de aproximación condicionantes, donde el animal que aprende
a acercarse a un objetivo, aprende a operar un instrumento, con el fin de
obtener un estímulo de reforzamiento recom-pensante. Por tanto, la porción
central está implicada en la regulación y la activación de un “componente
de compor-tamiento instrumental” así como de mecanismos que regulan
procesos fisiológicos involucrados en el reforzamiento secundario a estímulos
recompensantes.

Propiedades de las drogas adictivas y su

comparación con reforzadores convencionales
Una similitud que existen entre los efectos que producen las drogas
de abuso y otros reforzadores de naturaleza no farmacológica, es la
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respuesta conductual que se inducen, asociadas a los mismos cambios
neuroquímicos que ambos inducen. De esto se deduce que ambos
reforzadores, sean drogas o no, son capaces de estimular el sistema de
transmisión dopaminérgico, preferentemente en la coraza externa del
NAc. Las drogas no psicoestimulantes comparten, conjuntamente, con
reforzadores convencionales (alimentos aperitivos, sexo) la capacidad de
activar el sistema opioide endógeno, particularmente el receptor opioide
mu, localizado en el área ventrotegmental (VTA) del mesencéfalo. De ahí que
podemos establecer que las drogas de abuso producen, a nivel central, los
efectos neuroquímicos de los cuales son sujetos los reforzadores naturales
cuando estimulan el substrato anatómico-funcional mediante el que median
sus efectos motivacionales de reforzamiento y recompensa.
Una diferencias que existe entre los reforzadores convencionales y
las drogas adictivas, es que estas últimas presentan una resistencia en
sus efectos estimulantes sobre la transmisión dopaminérgica en la capa
externa del NAc, durante los efectos modulación adaptativa. Esto es, por
ejemplo, a diferencia de los reforzadores convencionales (v.g., alimentos
gustativos), la estimulación dopaminérgica inducida por las drogas en el
NAc, no produce habituación inmediata en un sólo ensayo. La ausencia
de habituación significa que las drogas adictivas activan la transmisión
dopaminérgica en el NAc en forma ilimitada, esto es, que no está limitada a
una historia previa de adicción, solamente a la disponibilidad de la droga en
cuestión presente. Por tanto, la falta o ausencia de producir una respuesta
de modulación adaptativa representa una anormalidad en los mecanismos
finos que regulan la activación fásica de la transmisión dopaminérgica en el
NAc (capa externa), mecanismo implicados en funciones de aprendizaje. Una
alternativa es la que surge de la hipótesis como resultado de la estimulación
repetitiva del sistema de transmisión dopaminérgica inducido por las
drogas psicoadictivas: los estímulos asociados a la recompensa de la droga
producen un valor motivacional excesivo y, por tanto, el sistema es capaz
de adquirir una importancia funcional en el control del comportamiento en
forma dominante, situación que ocurre durante el fenómeno adictivo.
Este evento o fenómeno, ocurrente durante la adicción a drogas de abuso,
no es la única anormalidad que se presenta en relación con reforzadores
naturales o convencionales. Otro aspecto fundamental es que la adicción
cae dentro de una propiedad definida como resistencia a una modulación
negativa, esto es, los eventos de recompensa producidos por la droga
poseen un carácter no decremental debido a la falta de saciedad a la
droga de abuso. Esta propiedad de las drogas de abuso asegura que el
efecto recompensante de éstas se mantiene constantemente, a pesar de
su continua biodisponibilidad, facilitando de esta forma, el aprendizaje de
tipo asociativo. Se podría especular que las propiedades de recompensa
de las drogas experimentan un cambio decremental como resultado de
la tolerancia desarrollada. La tolerancia desarrollada a los efectos de
recompensa de las drogas no resulta por una reducción en la eficacia de
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la droga, sino por un cambio del tono afectivo basal a un estado afectivo
menor, que corresponde a un estado de abstinencia. Por tanto, como
resultado de este evento, las drogas mantienen sus propiedades de
reforzamiento positivo durante la abstinencia, en donde un factor nuevo
es introducido, la disforia inducida por la abstinencia, evento fisiológico
que favorece el mantenimiento mediante un mecanismo de reforzamiento
negativo, como la autoadministración de la droga.
Una de las propiedades fundamentales que poseen las drogas de abuso,
que determinan estas diferencias neuroadaptativas con respecto a los
reforzadores naturales, es que las drogas psicoadictivas no dependen, como
los reforzadores convencionales que activan receptores específicos en circuitos,
sino que se extienden desde la periferia hasta el SNC, involucrando áreas que
procesan las emociones, las asociaciones, así como las áreas relacionadas con
la percepción de estímulos y el procesamiento de las emociones. Las drogas
penetran el cerebro y, directamente, activan mecanismos neuronales críticos,
que en forma indirecta resultan activados por los reforzadores naturales o
convencionales. Como resultado de este salto, esto es, la activación de un
mecanismo de cortocircuito, las drogas escapan a los procesos de modulación
neuroadaptativa. Las respuestas de modulación adaptativa inducida por los
reforzadores naturales son esenciales para el procesamiento de un aprendizaje
normal. Por tanto, dado que las drogas de abuso carecen de esta propiedad,
las drogas conllevan un aprendizaje defectuoso y deficiente. Este mecanismo
de aprendizaje inducido por las drogas es lo que hoy definimos y entendemos
por el fenómeno de la adicción.

Tolerancia y dependencia
Diversas teorías contemporáneas y remotas han puesto énfasis en la
importancia de los mecanismos de tolerancia y dependencia. Con base en
estas teorías, la adicción se puede definir como el resultado de cambios
inducidos por la exposición crónica a las drogas, lo que hace que un organismo
cree una dependencia a éstas para mantener sus funciones normales y la
homeostasis. Desde antaño, diversas teorías se referían al modelo de adicción
con base en las manifestaciones de dependencia física, que se expuso como
un factor de la adicción al consumo reiterado de las drogas psicoadictivas.
Teorías recientes han puesto mayor énfasis en la dependencia emocional que
en la dependencia física, como un factor motivacional en la adicción a drogas
de abuso. La ventaja de esta nueva versión sobre el fenómeno adictivo,
en relación con las teorías de dependencia remotas, es que la dependencia
emocional posee propiedades comunes, como un factor denominador, a
diferentes clases de drogas, en tanto que la dependencia física, como es
juzgada por medio de la fenomenología de una abstinencia física, difiere
entre múltiples drogas. La dependencia emocional puede expresarse como
un estado de anhedonia y disforia; este estado está vinculado a mecanismos
de reforzamiento negativo, que contribuyen al mantenimiento de la
autoadministración de las drogas de abuso.
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 Estudios recientes, demuestran la correlación neuroquímica entre un
estado aversivo durante la abstinencia con la disminución in vivo de la
transmisión dopaminérgica en el NAc, como ha sido corroborado por
ensayos de microdiálisis en animales experimentales. Estos cambios han
sido demostrados durante los estados de abstinencia a múltiples drogas,
como es el caso de la morfina, las anfetaminas, el etanol y el D-9-THC.
Estos cambios parecen estar disociados de los signos físicos de abstinencia.
Por tanto, la reducción en la transmisión dopaminérgica en el NAc es un
fenómeno que parece ser más sensible, de mayor duración y que muestra,
en general, una relación más directa de signos de dependencia que los
signos físicos de abstinencia.
La reducción de la transmisión dopaminérgica en el NAc, posterior a la
exposición crónica de una droga de abuso, puede ser interpretada en dos
formas diferentes:

a) Como resultado de un mecanismo de adaptación, en donde

los sistemas neuronales exitatorios endógenos, que hacen
aferencia sobre el sistema de transmisión dopaminérgico,
alteran su tono de actividad, secundario a los efectos de
estimulación dopaminérgica inducida por las drogas de abuso.
b) Como resultado de un estado aversivo, inducido por la
abstinencia al consumo habitual de las drogas.

De acuerdo con la primera interpretación, la reducción de la liberación

de DA en el NAc sería la causa del estado negativo que se presenta durante
la abstinencia, en tanto que en el segundo caso, sería resultado del estado
negativo de la abstinencia misma.
En consecuencia con la segunda interpretación, existe la evidencia de que
un estado aversivo que se generaliza, por ejemplo, con la administración
química de pentilenetetrazol, se produce durante la abstinencia. Este estado
aversivo puede estar relacionado a un incremento de DA en la corteza
prefrontal (PFCX), como ocurre durante la abstinencia inducida y precipitada
a la morfina. Este incremento de DA en la PFCX y la reducción del mismo
neurotransmisor en el NAc pueden observarse durante la aplicación de
estímulos aversivos suaves, como el pinchamiento de la cola del animal
modelo (rata), o estímulos aversivos fuertes, como el nado forzado.
Estas observaciones son consistentes con la hipótesis postulada de que
la reducción de la liberación de DA en el NAc y su incremento en la PFCX
son una respuesta fisiológica del sistema de transmisión dopaminérgica
que se obtiene, en forma invariable, durante los estados aversivos de la
abstinencia al consumo de drogas de abuso.

Sensibilización
La exposición repetitiva a drogas de abuso induce una sensibilización en la
estimulación de la liberación presináptica de DA inducida por las drogas de
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abuso, en la región ventral y dorsal del estriado. La mayoría de los estudios
que demuestran el incremento de la liberación de DA no han distinguido
los efectos entre la capa externa (shell) y la porción central del NAc. Sin
embargo, trabajos experimentales más recientes, que emplean la técnica
de microdiálisis cerebral, han estudiado las respuestas de liberación de
dopamina en la porción central y externa del NAc, en animales sensibilizados
conductualmente a drogas de abuso del tipo de la morfina, la anfetamina
y la cocaína. En ninguna de las tres instancias se encontraron respuestas
de sensibilización en la liberación de DA inducido por las drogas, en la capa
externa del NAc; sin embargo, en el caso de la morfina, se observó una
ligera pero significativa reducción en la respuesta de liberación de DA. En
la región central del NAc se pudo detectar que dosis diferentes de morfina
(0.5, 1.0 mg/kg) producen una respuesta de sensibilización en la liberación
de DA estriatal, así como de anfetaminas (0.25, 0.5 mg/kg), mas no para
cocaína, administrada en dos diferentes dosis (5.0, 1.0 mg/kg).
Estos resultados indican que los efectos de sensibilización conductual
no están asociados a cambios en la estimulación presináptica de dopamina
inducida por las drogas de abuso en la porción externa del NAc. Tal como lo
demuestra la porción interna o central del NAc, parece no existir una relación
consistente entre los efectos producidos por las diferentes drogas de abuso,
aun cuando se trata de la misma familia de drogas (cocaína y anfetaminas),
así como entre la sensibilización en la liberación de DA a nivel presináptico y
los efectos de sensibilización conductual inducidos por las diferentes drogas
psicoadictivas. Estos estudios concuerdan con otros más que han reportado
la ausencia de correlación entre la sensibilización conductual (incremento
de la conductas motoras) y la sensibilización farmacológica, con base en las
respuestas de liberación presináptica de DA en el NAc.
Por otro lado, existen consistencias dramáticas en cuanto a cambios
funcionales en la expresión de marcadores neuronales de las vías estriado-
nigrales, en diferentes modelos experimentales de sensibilización a fármacos
y drogas, incluyendo las técnicas de denervación. Por ejemplo, empleando
el modelo de denervación unilateral de la vía estriado-nigra inducido con
6-OH-DA (modelo empleado para inducir respuesta de sensibilización),
la administración intracerebral de agonistas dopaminérgicos induce una
respuesta conductual de sensibilización dependiente de la activación de
receptores dopaminérgicos D1, que inducen giro contralateral al sitio de
denervación, induciendo, asimismo, una sobreexpresión neuronal de la
enzima descarboxilasa del ácido glutámico, la expresión de precursores
proteicos de péptidos bioactivos como la preprotakinina y la preprodinorfina,
en neuronas que proyectan terminales nerviosas a la pars reticulata de
la sustancia nigra, y que expresan receptores dopaminérgicos D1. De
igual froma, la administración intermitente de anfe-taminas, cocaína y
morfina eleva la expresión celular de prodinorfina entre otros péptidos
bioactivos, particularmente en la porción dorso-lateral del estriado, región
involucrada en mediar los efectos conductuales motores en el fenómeno de
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sensibilización a drogas de abuso. Estos estudios revelan que el fenómeno
de sensibilización conductual inducido por drogas de abuso, parecen tener
mayor importancia a nivel posináptico que a nivel presináptico. El hecho
de que estos cambios ocurran en la porción dorsal del estriado (caudo-
putamen dorsal) y no en la región del NAc, es consistente con los cambios
motores que se dan durante la sensibilización conductual.
Por tanto, todas estas observaciones hacen relevante concluir varios
puntos:

1. La sensibilización es un término genérico que, colectivamente,

está relacionado con eventos y síndromes conductuales,
inducidos por la exposición crónica de drogas, y que comparten
una característica común que es el incremento de las
respuestas motoras inducidas ante la administración de una
droga psicoadictiva; sin embargo, difieren en los mecanismos
celulares de inducción que generan tales respuestas.
2. A pesar de las diferencias entre las diferentes drogas sobre los
mecanismos de inducción en las respuestas de sensibilización
conductual, hay una característica común que comparten todas
las drogas: los efectos de sensi-bilización que éstas producen
en las vías de transmisión dopaminérgica a nivel posináptico.
3. Por tanto, la sensibilización en la liberación de DA a nivel
presináptico en el NAc, más que la causa de los eventos de
sensibilización conductual, bien pudieran ser secundarios
a los cambios posinápticos de las neuronas receptivas de la
transmisión dopaminérgica, como ocurre en la región dorsal
del estriado.

En este contexto, varios autores, estudiosos del fenómeno adictivo a los

psicoestimulantes, han propuesto una teoría de sensibilización incentiva
para explicar el fenómeno adictivo, que asume que la exposición repetida de
drogas induce un estado de sensibilización en las neuronas dopaminérgicas,
de tal forma, que los estímulos asociados a la autoadministración de drogas,
producen una sensibilización incrementada en el sistema de transmisión
dopaminérgica en las áreas mesocorticolímbicas, que resulta en un estado
incentivo de deseo por el consumo de una droga (en ingles, craving).
Esta teoría puede argumentarse de la siguiente manera: si las neuronas
dopaminérgicas resultan sensibilizadas por las drogas, deberían responder
en forma similar, esto es, ser sensibles a estímulos relacionados con las
drogas como a estímulos no relacionados con éstas. Sin embargo, esta
proposición resultaría incompatible con los requerimientos de la especificidad
del estímulo en el fenómeno adictivo, esto es, que la adicción a una droga, el
comportamiento motivacional, está centrada, exclusivamente, en la droga
como estímulo, excluyendo los estímulos no adictivos o no relacionados
con la droga. De acuerdo con esta teoría, los estímulos condicionantes
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asociados a la droga así como las señales externas asociadas al consumo
de drogas, inducen y potencian la estimulación del sistema de transmisión
dopaminérgico en el NAc. Sin embargo, contrariamente a esta predicción,
experimentos conductuales operantes, como es el caso de la presentación
operante de una luz o un tono auditivo, en modelos de animales sujetos
a la adicción a psicoestimulantes, la predicción de la infusión intravenosa
(asociado al estímulo de luz o sonido) de cocaína, no induce un incremento
en la respuesta de liberación de DA en el NAc, a partir del primer ensayo de
extinción. La infusión no contingente de una sola dosis de cocaína, que actúa
como un poderoso incentivo en la presión de una palanca (que permite la
autoadministración voluntaria de la droga) en ratas entrenadas para auto-
administrarse cocaína, induce un incremento en la liberación de DA en el
NAc, en relación con animales controles sujetos a la autoadministración de
solución salina. Estos resultados implican que los estímulos asociados a
las drogas, así como las señales asociadas a éstas no parecen incrementar
la actividad del sistema dopaminérgico en el NAc, in vivo. Esta conclusión
permite apoyar la hipótesis formulada previamente, que los estímulos
gustativos condicionantes, en general, no inducen liberación de DA en la
capa externa del NAc.
Por tanto, los mecanismos de sensibilización más que ser inductores
de los eventos de una adicción, parecen tener mayor relevancia en los
mecanismos relacionados con la génesis de la psicosis a psicoestimulantes.
Múltiples evidencias clínicas parecen indicar que esta condición es
resultado de un efecto directo de la droga adictiva, cuyos efectos parecen
estar modulados por los cambios adaptativos inducidos por el patrón de
escalamiento de la dosis, durante la exposición a una droga de abuso. Este
patrón de autoadministración, puede estar relacionado con la expresión de
una estrategia que permite compensar las respuestas rápidas de tolerancia
inducida a los efectos hedónicos, y los efectos del rush producido por los
psicoestimulantes. Dentro de este marco de hallazgos científicos, podemos
definir que la sensibilización y la expresión de ésta como psicosis son,
sin duda, efectos colaterales que surgen durante el establecimiento del
fenómeno adictivo, con el consumo crónico de las mismas; una cuota que
tiene que ser pagada por el sujeto adicto en su búsqueda compulsiva por
el placer.

Nueva hipótesis del fenómeno adictivo:

La adicción como un aprendizaje asociativo aberrante
Las drogas adictivas comparten, en conjunto con los reforzadores naturales,
dos propiedades que, si bien son necesarias, no son suficientes para hacerlas
responsables del fenómeno adictivo.
Las propiedades de recompensa que inducen las drogas no necesariamente
consisten en la obtención de sensaciones de placer, como sentirse high
o la presencia de una sensación pseudoorgasmo como el rush, eventos
comunes que ocurren con la administración IV de anfetaminas o heroína;
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sin embargo, las sensaciones obtenidas pueden tomar otras formas de
expresión mucho más ligeras, como alivio de la tensión, reducción de fatiga,
mejoramiento de habilidades y actividades motoras, y un incremento en
el estado de alerta. A cada una de estas variedades de manifestaciones
clínicas, le corresponde una variedad de mecanismos neuroquímicos
que pueden enmarcarse como eventos de recompensa a las drogas de
abuso. De esta forma, los mecanismos de recompensa a las drogas, al
igual que los mecanismos de recompensa a estímulos convencionales,
pueden ser mediados por la estimulación final del sistema GABAérgico,
el sistema opioide endógeno, el sistema dopaminérgico, colinérgico
mediante receptores de nicotina, o el sistema de transmisión canabinoide
endógeno, por medio de la a activación de sus receptores canabinoides
(en el cerebro, los receptores CB1). Estos mecanismos neuroquímicos,
que bien pudiesen estar mediando los efectos de placer y recompensa
a las drogas de abuso, contrastan con aquellos mecanismos comunes
que determinan entre las muy diversas clases de drogas, el aprendizaje
asociativo, que están relacionados con la estimulación del sistema de
transmisión dopaminérgica en la capa externa del NAc.
Tanto las drogas de abuso como los recompensantes naturales, poseen
una propiedad común, la de producir eventos de recompensa mediante la
liberación de DA en el NAc, pero difieren en los cambios neuroadaptativos
que surgen mediante la exposición repetida a las drogas. Por ejemplo, la
exposición repetida de los reforzadores naturales resulta en una devaluación
de sus propiedades recompensantes, debido a la saciedad del incentivo;
y asimismo, produce una reducción en las propiedades de aprendizaje
asociativo como resultado de la habituación que induce el estímulo en la
respuesta de la activación de los circuitos neuronales dopaminérgicos en la
coraza externa del NAc. Estos cambios neuroadaptativos, no implican que
exista una reducción en la eficacia del reforzamiento positivo de la droga.
Claro está que el efecto adictivo de las drogas es el de incrementar la
actividad motora, debido al incremento de las propiedades de sensibilización
que éstas producen durante la administración repetitiva. Este fenómeno de
sensibilización inducido por las drogas no implica que esté involucrado un
incremento en los mecanismos de recompensa y, a su vez, sea directamente
proporcional a un incremento en las propiedades de aprendizaje de tipo
asociativo.
Por lo tanto, la adicción se puede ver como resultado de cuatro factores:

a) Por las propiedades recompensantes de las drogas.

b) La capacidad de éstas por activar el sistema de transmisión
dopaminérgica en la coraza externa del NAc.
c) La resistencia de las propiedades que poseen las drogas,
previamente expuestas, en producir respuestas de adaptación
negativa (saciedad y/o habituación), posterior a la exposición
repetida de una droga.
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 d) La capacidad de las drogas para inducir cambios neuroadap-
tativos, que resultan en la génesis de un estado emocional
negativo, ocurrente durante la abstinencia.

La acción de todos estos factores resulta ser dependiente del tiempo, por
lo que podemos asumir que la adicción sufre diferentes fases o etapas:
La primera etapa se refiere al uso controlado o limitado de una droga
(honeymoon, por su expresión en lenguaje anglosajón), por parte de un sujeto
que la adquiere en situaciones accidentales, como, por ejemplo, eventos
estresantes de la vida, curiosidad, presiones sociales, factores sociales,
características de personalidad, etcétera. Estos eventos permiten al sujeto
entrar en contacto con una droga, caracterizándolo como sujeto propenso
a la exposición a drogas. Por lo tanto, las propiedades de reforzamiento de
las drogas (primer factor) facilitarán la ulterior exposición a la droga, en
tanto que las propiedades de aprendizaje asociativo facilitarán la liberación
de DA en el NAc (segundo factor), promoviendo, entonces, la adquisición de
estímulos incentivos que predicen la viabilidad de la droga. En esta etapa
el sujeto responde únicamente al estímulo de la droga y no a estímulos
incentivos asociados al consumo de ésta. Asimismo, el sujeto responde a
la droga, en forma limitada o controlada como una respuesta normal de
motivación.
Con la exposición repetida de la droga el sujeto entraría a la segunda etapa,
considerada como la fase de abuso de droga. En esta etapa, la asociación
entre los efectos recompensantes de la droga y los estímulos relacionados
con la droga, en asociación con la estimulación sensibilizada, no habituante
del sistema dopaminérgico, en la coraza externa del NAc (tercer factor),
da como resultado que los estímulos relacionados con la droga adquieren
un valor motivacional excesivo, lo que conlleva a la compulsividad en la
ingesta de la droga, asociada a la gran necesidad por consumirla (definido
en ingles como craving).
La tercera etapa, o etapa de adicción, se caracteriza por las mismas
condiciones establecidas en la etapa previa, además de los fenómenos
de dependencia y tolerancia. En esta etapa surge la abstinencia como un
elemento que genera un estado emocional negativo (cuarto factor) que
determina el mantenimiento de la relación motivacional sujeto-droga, en los
intervalos de tiempo cuando los estímulos-incentivos condicionados por la
droga no están presentes o no son viables. El estado de abstinencia refuerza
y amplifica las propiedades incentivas de los estímulos asociados al consumo
de la droga. En este contexto, es pertinente mencionar que aun bajo la
presencia de un estado emocional negativo inducido por la abstinencia, la
droga continúa siendo un reforzador positivo que se mantiene, a pesar de
que las propiedades hedónicas de la droga (rush) se hayan reducido por el
desarrollo de una tolerancia. Estos eventos, que relacionan las propiedades
positivas de reforzamiento y las propiedades de recompensa de las drogas,
constituyen las bases biológicas que promueven el escalamiento de las
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dosis de drogas, así como las conductas asociadas a la ingesta de drogas,
como es el caso de la adicción a los psicoestimulantes.

Agradecimientos
Proyecto INP-2040 y Fundación Gonzalo del Río Arronte.

Nota
*Investigadores del Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente”
(INPRF)

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