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Cap 1

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Hasta este momento hemos enfocado nuestra atención sobre las
causas y mecanismos bioquímicos generales de la lesión celular. En
esta sección volcaremos nuestra atención sobre las vías subyacentes
a la secuencia de sucesos por los cuales la lesión reversible se hace irre-
versible,
dando lugar a la muerte celular, principalmente necrosis.
Como se ha comentado previamente, los primeros cambios
asociados con las diversas formas de lesión celular son la produc-
ción disminuida de ATP, la pérdida de la integridad de la mem-
brana celular, los defectos en la síntesis de proteínas, el daño en el
citoesqueleto y el daño en el DNA. Con ciertos límites, la célula
puede compensar esos trastornos y, si disminuye el estímulo lesi-
vo, volverá a la normalidad. Sin embargo, la lesión persistente o
excesiva hace que las células traspasen el umbral hasta la lesión
irreversible
(ver Fig. 1-8). Esto se asocia con un gran daño en todas
las membranas celulares, hinchazón de lisosomas y vacuolización
de las mitocondrias con capacidad reducida para producir ATP. El
calcio extracelular penetra en la célula y los almacenes de calcio
intracelulares se vacían, dando lugar a la activación de enzimas
que pueden catabolizar membranas, proteínas, ATP y ácidos
nucleicos. Tras esto, existe una pérdida continua de proteínas,
coenzimas esenciales y ácidos ribonucleicos a través de la mem-
brana plasmática hiperpermeable, perdiéndose metabolitos celu-
lares que son vitales para la reconstitución del ATP y agotando
aún más los fosfatos intracelulares de alta energía.
Los mecanismos moleculares que conectan la mayoría de las
formas de lesión celular con la muerte celular final se nos escapan
por varias razones. Primeramente, existen claramente muchas
vías de lesión celular, no todas ellas invariablemente letales. En
segundo lugar, las numerosas macromoléculas, enzimas y organe-
las dentro de la célula son tan estrechamente interdependientes
que es difícil distinguir una lesión primaria de efectos secundarios
(y no necesariamente importantes). En tercer lugar, el «punto de
no retorno» en el que ha habido un daño irreversible todavía es en
gran parte indeterminado; así, no tenemos un punto de corte pre-
ciso para separar causa y efecto. Finalmente, es posible que no
haya una vía final común única por la que mueren las células. Por
lo tanto, es difícil definir el estadio más allá del cual la célula está
irrecuperablemente condenada a la destrucción. ¿Y cuándo
muere realmente la célula? Dos fenómenos caracterizan consis-
tentemente la irreversibilidad. El primero es la incapacidad de
revertir la disfunción mitocondrial
(falta de fosforilación oxidativa
y producción de ATP) incluso después de la resolución de la agre-

sión original. El segundo es el desarrollo de intensos trastornos en la
función de membrana.
Como se mencionó antes, la agresión a las
membranas hsosomales da lugar a liberación de sus enzimas al
citoplasma; las hidrolasas acidas se activan con la disminución del
pH intracelular de una célula isquémica y degradan los compo-
nentes citoplásmicos y nucleares. Esta disolución de la célula
lesionada es característica de la necrosis, uno de los patrones reco-
nocidos de la muerte celular. Existe también una liberación dise-
minada de enzimas celulares potencialmente destructivas al espa-
cio extracelular, con daño de los tejidos adyacentes y una
respuesta del huésped (Capítulo 2). Cualesquiera que sean los
mecanismos del daño de membrana, el resultado final es una libe-
ración masiva de materiales intracelulares y un aflujo masivo de
calcio, con las consecuencias descritas anteriormente.
Merece la pena subrayar que la liberación a la circulación peri-
férica de proteínas intracelulares a través de la membrana celular
degradada proporciona un medio de detectar la lesión y muerte
celular específica de tejido utilizando muestras de suero sanguí-
neo. El músculo cardíaco, por ejemplo, contiene una isoforma
específica de la enzima creatincinasa y de la proteína contráctil
troponina; el hígado (y específicamente el epitelio de las vías bilia-
res) contiene una forma termorresistente en la enzima fosfatasa
alcalina, y los hepatocitos contienen transaminasas. La lesión irre-
versible y la muerte celular en estos tejidos se reflejan, en conse-
cuencia, en niveles aumentados de tales proteínas en la sangre.

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