GENERALIDADES DE METABOLISMO

FOSFOCALCICO

RESIDENCIA DE ENDOCRINOLOGIA
HOSPITAL TEODORO ALVAREZ
-JUNIO 2010-
GENERALIDADES
 Huesos planos: omóplatos, cráneo y pubis
 Huesos cortos: vértebras carpo y tarso
 Huesos largos: extremidades

HUESO CORTICAL: 80% de la masa del

esqueleto, determina su forma y provee
mucha de su fuerza.
El modelado del hueso cortical altera la forma
del esqueleto
El hueso crece en longitud a partir
de la placa epifisiaria y la metáfisis.
TEJIDO OSEO
oEs un tejido conectivo especializado, formado osteocitos, matriz extracelular
orgánica de fibras (90% colágena) y una substancia fundamental
(glucosaminoglicanos [GAG] o polisacáridos protéicos en su forma de
proteoglicanos) producida por los osteocitos y que sirven de cimentación para la
colágena mineralizada.
oTambién contiene agua representando un 25% del peso total del hueso vivo,
de la cual el 85% se encuentra en la matriz orgánica y celdillas de hidratación
que rodean a los cristales
oSu característica principal es su alto contenido en sales minerales que se
combinan con la matriz orgánica.
oEl componente orgánico le proporciona flexibilidad y elasticidad.
oEl componente inorgánico o mineral, principalmente cristales de hidroxiapatita
(Ca10 (PO4)6 (OH)2) constituyen del 60% al 70% de su peso seco y le dan su
consistencia sólida.
oEl hueso sirve de reservorio principal para el calcio (98%) el 2% restante está
en la circulación
ESTRUCTURA OSEA
Al microscopio, el hueso se clasifica como:
 Primario (inmaduro): es el primero que se forma durante el desarrollo fetal y
en la reparación ósea. Tiene osteocitos en abundancia y haces irregulares de
colágena. El contenido mineral es menor que en el secundario.

 Secundario (maduro): compuesto por láminas paralelas o concéntricas de 3 a

7 um de grosor. Los osteocitos están dispersos regularmente entre y en las
láminas. Las fibras de colágena están dispuestas paralelamente dentro de las
láminas.

OSIFICACION
Endocondral: requiere la presencia de tejido cartilaginoso. Crecimiento de
huesos largos y vertebras.

Intramembranosa: la formación del hueso tiene lugar dentro del tejido mesenqui-
matoso. Huesos planos y crecimiento por aposición de periostio
 MODELADO Y REMODELADO ÓSEO
 MODELADO: En las metáfisis, el crecimiento óseo se asocia a fenómenos de
reabsorción en la superficie externa y de formación en la interna, mientras que,
en las diáfisis, ocurre lo contrario. Este proceso se denomina modelado óseo y
permite que los distintos huesos conserven su forma durante el crecimiento.
 Es llevado a cabo por osteoblastos y osteoclastos y lleva a un aumento neto de la
masa ósea con una forma que es particularmente dada por la reasorción de los
osteoclastos. Esta programado geneticamente e influenciado por fuerzas mecánicas .
Se encuentra aumentado durante el crecimieto puberal. Las alteraciones del mode-
lado pueden causar deformidades óseas.

 REMODELADO: resulta de la reasorción y formación de tejido óseo coordinada.

Se lleva a cabo a lo largo de toda la vida. Es mas activa y ocurre de manera mas
temprana en el hueso trabecular.
 ACTIVACION: preosteoclastos por acción de factores de crecimiento y
citoquinas son estimulados y se diferencian en osteoclastos maduros.
 RESORCIÓN: osteoclastos digieren la matriz mineral.
 REVERSA: finaliza la resorción
 FORMACIÓN: osteoblastos sintetizan nueva matriz ósea.
 QUIESCENCIA: nueva superficie de hueso formada.
 REMODELADO ÓSEO
 En el adulto, cerca de un 8% del tejido óseo es renovado anualmente.
 La diferencia entre el volumen de hueso formado y el de hueso reabsorbido, por unidad de tiempo, se denomina balance óseo.
 La máxima masa ósea se alcanza entre la segunda y tercera década de la vida y depende de factores genéticos (gen del receptor
de la vitamina D) y ambientales (ingesta de calcio, ejercicio físico).
 De los 30 a los 40 años el balance óseo es igual a cero y la masa ósea permanece estable.
 A partir de los 40 años se instaura un balance negativo y la masa ósea disminuye de manera progresiva. En el hombre, la pérdida
se realiza a una velocidad constante (un 0,5% anual) mientras que en la mujer se acelera durante los años de la menopausia.
Esta pérdida "fisiológica" de masa ósea determina que al inicio de la octava década los hombres hayan disminuido su masa ósea
en un 20% y las mujeres en un 30%.
 El remodelado óseo está sometido a un control sistémico (hormonas) y a un control local (factores locales).
 Son especialmente importantes la hormona paratiroidea y la vitamina D pero intervienen también las hormonas tiroideas, los
esteroides sexuales, los glucocorticoides, la insulina y la hormona del crecimiento. Algunas de estas hormonas tienen una acción
directa sobre las células óseas; otras actúan de manera indirecta modulando la síntesis o la actividad de factores locales.
 El control local del remodelado óseo se lleva a cabo a través de una serie de factores de crecimiento (insulina-like,
transformantes de la familia ß, fibroblásticos, derivados de las plaquetas ) y citocinas (IL-1, IL-6, IL-11, factor de necrosis
tumoral, factores estimuladores de colonias) de acción autocrina o paracrina. Estos factores locales son producidos por las
células óseas y las células medulares adyacentes (células hematopoyéticas, linfocitos, macrófagos). Los factores locales
intervienen en el control de la actividad funcional de las células y son clave para el acoplamiento entre osteoclastos y
osteoblastos. Los células de linaje osteoblástico (lining cells) a través de la producción de factores locales (IL-6, IL-11) son
capaces de activar a los osteoclastos y de esta manera contribuir al inicio de los ciclos de remodelado. A su vez, ciertos factores
liberados por los osteoclastos o por la matriz ósea bajo la acción de estas células son capaces de activar a los osteoblastos.
Osteoblastos producen RANKL ( Receptor Activator of Nuclear factor
KB Ligand), que pertenece a la su-perfamilia TNF (factor de necrosis
tumoral)

RANKL se une a su receptor RANK presente en pre-cursores

osteoclásticos y osteoclastos.

La expresión de RANK es inducida por M-CSF (factor

estimulante de colonias de monocitos)

La union del RANKL al RANK activa una serie de se-

ñales intracelulares que conducen a la estimulación

de los precursores osteoclasticos y su diferenciación

en osteoclastos maduros.

Actualmente se presume que también se activa la pro-ducción de

interferón B el cual a través de su receptor se ligaria en los precursores
osteoclásticos cercanos inhibiendo la diferenciación en osteoclastos.

A su vez los osteoblastos producen OSTEOPROTE-GERINA que es

una proteína soluble que se une al RANKL impidiendo su union con el
RANK.
 HORMONAS
CALCIOTROPICAS

+ REABSORCION RENAL DE CALCIO

PTH - REABSORCION RENAL DE FOSFORO CA P
+ SINTESIS RENAL DE 1-25 OH vit D
+ OB y OC

+ ABSORCION INTESTINAL DE CA Y P
VIT D
+ REABSORCION RENAL DE CA Y P CA Y P
- SINTESIS DE PTH

- RESORCION OSEA
CALCITONINA
- REABSORCION RENAL DE CA Y P CA Y P
 La PTH estimulando la resorción ósea y aumentando la
reabsorción tubular de calcio es la responsable del
mantenimiento minuto a minuto de la calcemia.

 El ajuste de la absorción intestinal de calcio, que requiere la

activación de la 1α(OH) lasa renal, tarda 24-48 hs.
 OTRAS HORMONAS
 GH: estimula cartílago de crecimiento, aumenta el remodelado óseo.
 Glucocorticoides: disminuyen la absorción intestinal de Ca, estimulan la
resorción ósea al aumentar la expresión de RANKL en los osteoblastos,
suprimen el remodelado óseo secundario a la depleción de osteoblastos ya que
inhiben la replicación de los precursores osteoblásticos y su diferenciación en
osteoblastos maduros.
 Hormonas Tiroideas: son cruciales para el desarrollo y diferenciación del
cartílago de crecimiento y aumentan la respuesta a la GH. Hipertiroidismo
aumenta la resorción ósea, Hipotiroidismo menor talla.
 Insulina: estimula la síntesis de colágeno por los osteoblastos
 Hormonas sexuales: cruciales para el crecimiento puberal y cierre de las epífisis.
Su deficiencia aumenta la resorción ósea. Los estrógenos inhiben la expresión de
RANKL, inhibiendo la activación de osteoclastos.
OSTEOCLASTO

OSTEOBLASTO
 PTH
 Sintetizada y secretada por las células principales de paratiroides (preproPTH,
proPTH)
 84 aa,
 Actividad biologica en 34 residuos del terminal NH2
 VN: 10-65 pg/ml

La hipocalcemia es el estímulo más potente para la secreción de PTH.

La respuesta secretoria es mínima con calcemias mayores a 11 mg/dl, y máximas
con calcemias menores a 7 mg/dl.

ESTIMULAN INHIBEN
Hipocalcemia Hipercalcemia
Hiperfosfatemia Hipermagnesemia
Hipomagnesemia leve Hipomagnesemia severa
Beta adrenergicos Calcitriol
Calcitonina Somatostatina
Cortisol Aluminio
GH
 Es un receptor transmembrana acoplado a
Proteína G
 Porción extracelular: sensa cambios de Ca
 7 dominios transmembrana: mandan la se-
ñal por lo cual se suprime o estimula la se-
creción de PTH.
 El CaSR determina el “set point” en la se-
creción de PTH: LA CONCENTRACION
DE CALCIO EN LA CUAL LA SECRE-
CION DE PTH ES DEL 50%
 PTH Y RIÑON
 Estimula reabsorción tubular de Ca, estimulando la 1-alfa-hidroxilasa que si bien controla el 10% del
total de la reabsorción, tiene importantes efectos.
 Inhibe la reabsorción de Fosforo, para prevenir la formación de fosfato de calcio que se depositaría
en los tejidos blandos, reduciendo el efecto hipercalcemiante.
 Potencia la reabsorción de Magnesio a nivel de la rama ascendente del asa de Henle.
 Estimula la síntesis de 25-OH-vitaminaD-alfa1-hidroxilasa a nivel mitocrondrial.

PTH Y HUESO
 Receptores en Osteoblastos
 Estimula la producción de RANKL e inhibe la producción de OSTEOPROTEGERINA.
 Incrementa la diferenciación de precursores a osteoclastos y su actividad.
 Administración continua estimula la resorción ósea
 Administración intermitente estimula la formación ósea

PTH NTESTINO
 Actua indirectamente estimulando la producción de Vitamina D, favoreciendo la absorción intestinal
de Ca y P.
VITAMINA D
 Vitamina liposoluble
 Requerimientos del adulto: 400 UI/ dia.
 Valores “deseables”: 25 (OH) D > 40 ng/ml o > 100 nmol
 Fuentes de Vit D: exposición solar y la dieta (productos lácteos enriquecidos, yema de huevo, aceite
de pescado)

Formas de vit. D:
 Vitamina D2 (ergocalciferol), se produce por clivaje de un precursor de origen vegetal.
 Vitamina D3 (colecalciferol), se origina por proteolisis del 7 dehidrocolecalciferol.
 Puede ser incorporada a través de la dieta o ser sintetizada en la piel a través de la reacción fotolítica.

Acciones:
 Estimula la absorción intestinal de Ca y P, acción mediada por una proteína ligadora de Ca, la
calbindina D.
 Osteblastos: favorece la síntesis de osteocalcina e inhibe la síntesis de colágeno; estimula la
producción de RANKL e inhibe la producción de Osteoprotegerina
 Niveles elevados de Vitamina D inhiben la producción de PTH.
SINTESIS:

Exposición a la radiación ultravioleta

Piel (7 dehidrocolesterol) 25 OH D3 ES INDICADOR

DEL STATUS DE VITAMINA D
Higado: 25 OHasa DEL ORGANISMO, vida media de
2-3 sem
Pre-vitamina D3 (25 OH vit D2, 25 OH vit D3)
Riñon: 1alfa Ohasa ESTIMULAN: PTH , hipoP
INHIBEN: Ca, 1,25 Vit D, FGF 23

1,25 OH2 D3 (calcitriol) vida media 6-8 hs

CALCITONINA
 Hormona peptídica de 32 AA, producida por las células C o parafoliculares
de paratiroides

 Principal función: inhibe al osteoclasto inhibe la resorción ósea

(hipocalcemiante)
 Inhibe reabsorción tubular de fosfato (fosfaturica)

 Control de la secreción depende del calcio sérico: aumenta la secreción en

respuesta a la hipercalcemia
CALCIO
 Calcio total VN: 8.5 -10.5 mg/dl.
 Calcio iónico VN: 4,5-5,5 mg/dl

La concentración sérica depende de varios factores:

 Edad, sexo

 Albúmina: por cada gramo de descenso de albúmina, desciende 0.8 mg el calcio total

 Ph: a mayor Ph mayor afinidad por albúmina y menor Cai. Cada varia-ción de 0.1 del Ph
produce un cambio de 0.12 mg/dl de calcio.
 Ritmo circadiano: pico a las 10 hs y nadir a las 6 – 8 hs (variacion 0.3%)

 Hormonas: 1-25 OH D3, PTH, calcitonina

 Dieta

El calcio sérico circula en 3 fracciones:

 Unido a proteínas (40%) (90 % unido a albúmina)

 Formando complejos con fosfato, lactato, citrato (10%)

 Iónico (50%)

Porcion
ultrafiltrable
 BALANCE DE CALCIO

 Ingesta VO: 1g Ca
 150-200 mg se absorben
 1 Kg almacenado en huesos
 300-500 mg se liberan por
reasorción o son depositados
durante la formación ósea
 10 g son filtrados por el riñón
por día, y se reabsorbe el 98%

La calcemia se controla en parte por el balance del calcio absorbido en

Intestino y el eliminado por el riñón. El hueso constituye el mayor reservorio
ABSORCION INTESTINAL
Tiene lugar fundamentalmente en el ileon (80%) y en
menor medida yeyuno y duodeno.
2 mecanismos de absorción:

 Pasiva: no saturable, paracelular, a favor de gradiente.

8 – 23 %
 Activa: saturable, transcelular, en contra de gradiente, regulada por
vitamina D

La absorción de calcio a nivel intestinal esta

regulada fundamentalmente por VIT D
 Absorción depende de: el aporte dietario, nivel de VIT D, edad
(disminución de receptores de vit D en > 65 años)
REABSORCION RENAL

 Absorción pasiva, no saturable, paracelular, a favor de

gradiente
 Absorción activa, saturable, transcelular, en contra de
gradiente, regulada por hormonas

El calcio es reabsorbido en múltiples sitios:

 Tubulo proximal (65%)
 Asa de henle (25%) Pasiva, asociada a
reabsorción de sodio

 Tubulo contorneado distal (10%) Activa, regulada

por PTH y VIT D
 FOSFORO
VN: 2,5-4,5 mg/dl (Niños: 4-6 mg/dl)
La mayor parte del fósforo del organismo se encuentra formando cristales de hidroxiapa-
tita en el hueso y además en ac. nucleicos, proteínas, enzimas y membranas celulares.

El fosforo serico circula en 3 fracciones:

 Unido a proteinas (10%)
 Formando complejos con calcio, fosfato y magnesio (35%)
 Ionico (55%) Porción
ultrafiltrable

A diferencia del calcio, la concentración serica varia ampliamente y depende de:

 Sexo (varones > concentraciones)
 Edad: niños > niveles (efecto de GH e IGF 1)
 Ph
 Ritmo circadiano: pico a las 20 y nadir a las 11 hs
 Hormonas: Vit D, PTH, insulina, GH – IGF 1, FGF 23
 dieta
ABSORCION INTESTINAL

 Mecanismo pasivo: no saturable, paracelular, a favor de gradiente (importante durante las

comidas)

 Mecanismo activo: saturable, transcelular, en contra de gradiente, a través de cotransportadores

Na-P,
 Estimulado por 1,25 OH2D y disminución de P dietario,
 Inhibido por GC, aumento del P dietario y quelantes

REABSORCION RENAL

Dado que el P circula en bajo porcentaje unido a proteínas (10%), la mayor

proporción es ultrafiltrable.
Esto hace que el riñón (TP) sea el principal órgano regulador de la homeostasis
del P, mediante el cotransportador Na-P (proceso activo)
 Estimulado principalmente por 1,25OH2D,
 Inhibido por PTH, PTHrp, calcitonina, GH
En casos de aumento del P, la PTH tiene 2 efectos opuestos:
 Aumenta la excrecion urinaria de fosforo
 Aumenta la síntesis renal de Vit D, con el consiguiente aumento
de la absorción intestinal de P

Existen otras sustancias que en condiciones fisiológicas podrían

contrarrestar este efecto: FACTORES FOSFATURICOS O
FOSFATONINAS

 Inhiben la reabsorcion tubular de fosforo a nivel renal

 Inhiben la sintesis de 1,25Oh2D

El único factor que cumple con los dos requisitos es el FGF 23

 MAGNESIO
 VN: 1.6-2.6
 25 gs
 2/3 en hueso
 1/3 fluídoextracelular y tejidos blandos􀀹

 3 fracciones en el suero:
 55% iónico
 15% formando complejos con Ca y P
Porción
ultrafiltrable
 30% unido a proteínas

 Se absorbe fundamentalmente en el ileon, 5% se elimina por orina

 Riñón principal órgano que regula su concentración sérica modificando su absorción o excreción a
nivel del asa de Henle.

 AUMENTAN REABSORCIÓN: PTH, Vitamina D, depleción de volumen extracecular, hipocalcemia.

 DISMINUYEN LA REABSORCIÓN: Aumento del volumen extracelular, vasodilatadores renales,
hiperglucemia, hipercalcemia, diuréticos de asa, diuresis osmótica
 ESTUDIOS DE LABORATORIO P/CA
 Laboratorio general  Laboratorio específico
 Hemograma
 Rutina
 Testosterona (total y biodisponible) en hombres
 Eritrosedimentación
 Tirotrofina
 Proteinograma electrofo-
 Cortisol urinario
rético

 Laboratorio del metabolismo mineral  Laboratorio del remodelamiento óseo

 Calcio
 Fosforo sangre y  Formación ósea:
 Magnesio orina de
Fal o FAO
 Ionograma 24 hs
Osteocalcina
 Creatinina
 PTH
 25-hidroxivitamina D
 Resorción ósea:
 Ca/ Cr u 2 hs Desoxipiridinolina
 Reabsorción tubular de fósforo Crosslaps
 Excreción fraccional de magnesio NTXo CTX
 CALCIURIA
 REABSORCIÓN TUBULAR DE CA
 REABSORCION TUBULAR PROXIMAL
 Sin gasto de energía
 Reabsorción pasiva de Na
 REABSORCION TUBULAR DISTAL
 Reabsorción activa de Na
 Regulación hormonal

 ORINA 24 Hs: Absorción intestinal

 100 -200 mg (mujeres) y 300 mg (hombres)
 1-4 mg/kg/ día
 Indice Ca/Cr 24 hs: 0.10-0.30
 ORINA 2 Hs: Reabsorción tubular y remodelado óseo
 Indice Ca/Cr 2 hs: 0.05-0.11
FOSFATURIA
o Fosfaturia de 24 hs: 400-1300 mg/día
o Clearancede fósforo: Pu(mg/24hs)1.72
14.4 Ps supcorp
VN: 8-15

oReabsorción Tubular de P (RTP) : (1-ClP ) * 100

Clcreat
VN: > 85%

MAGNESURIA
oMagnesuria de 24 hs: 73 –122 mg/24hs

oExcreción fraccional de magnesio (EFMg): Mgu x Creats x 100

Mgs x Creatu
VN: 3 a 5 %
 Densitometría Osea

Sitio gr/cm2 T- Score Z-Score

medido
CL gramos de nº de DS por arriba o nº de DS en
mineral por por debajo de la DMO relación a igual
media de la población sexo y edad
área
CFI adulta joven
En niños y
premenopáusicas

Clasificación de los valores de DMO:

Normal: hasta -1
Osteopenia: < -1 hasta – 2,5
Osteoporosis: < - 2,5
Osteoporosis severa: < - 2,5 más fractura
 Densitometría Osea

 T- score: Postmenopáusicas
Varones ≥ 50 a

 Z- score: Premenopáusicas
Varones < 50 a
Niños y adolescentes
Muy ancianos ??

 Z-score < -2: sugerente de causa 2° de osteoporosis