Fármacos que regulan la función

de canales iónicos

Cátedra de Química Medicinal

Facultad de Farmacia y Bioquímica
Universidad de Buenos Aires
Canales de calcio voltaje dependiente

Los canales de Ca++ son poros selectivos al ión Ca++ y representan la vía mas importante de entrada
éste en células exitables: musculares, neuronales y glandulares.

Al abrirse, permiten el ingreso selectivo de iones Ca++ a través del canal, iniciándose una variedad de
procesos intracelulares: contracción muscular, la secreción de neurotransmisores, la expresión génica,
etc.

ESTRUCTURA

Los canales de calcio están constituídos por

proteínas oligoméricas y se conforman por
una subunidad principal α1, que hace de poro
y sensor del cambio de potencial, mas
diversas subunidades reguladoras o auxiliares
que pueden variar de acuerdo al tejido en
cuestión.
Canales de calcio voltaje dependiente
Clasificación

Según propiedades farmacológicas o biofísicas, son denominados:

• T: En gran variedad de células exitables y no exitables, ausentes en células cromafines y

neuronas simpáticas. Son bloqueados por amilorida, tetrametrina y fenitoína.

• L: Son los más estudiados, ampliamente distribuídos en células exitables y en la mayoría no

exitables. Es vía más importante de entrada de iones Ca ++ en las células del músculo
cardíaco. Son bloqueados por 1,4-dihidropiridinas (en musculatura vascular disminuye tono),
benzotiazepinas, fenilalquilaminas y difenilmetilalquilaminas.

• N: Son un grupo heterogéneo de canales necesitan grandes despolarizaciones para su activación.

Parecen ser específicos del sistema nervioso.

• P: Están relacionados con modulación de la actividad neuronal.

• Q: Se los ubica en neuronas granulares de hipocampo y cerebelo.

• R: Se los clasifica en dos familias: sensibles a 1,4-DHP y canales insensibles a 1,4-DHP. Los
últimos se hallan exclusivamente en tejido neuronal.

Según rango de voltaje necesarios para su activación, son denominados:

• Canales de Ca++ de bajo umbral: El único es el canal de tipo T.

• Canales de Ca++ de alto umbral: Son los canales de tipo L, N, P, Q y R.

Bloqueantes de canales de calcio

Familias estructurales

1,4-Dihidropiridinas: Nifedipina.
Muy selectivas a la musculatura
lisa, se las utiliza para tratar
hipertensión.

Difenilmetilalquilaminas: Flunarizina.
Utilizada en enfermedades vasculares.
Bloqueantes de canales de calcio

Benzotiazepinas: Diltiazem.
Actúan preferentemente en
miocardio, utilizado como
antihipertensivo y
antianginoso.

Fenilalquilaminas: Verapamilo.
Actúan preferentemente en miocardio,
utilizado como antiarritmico (tipo IV),
antihipertensivo, antianginoso y
taquiarritmias supraventriculares.
Bloqueantes de canales de calcio
Bloqueantes de canales de calcio
1,4-Dihidripiridinas

Atractores de electrones
aumentan la actividad.
o > m >> p
Si hay centro estereogénico, hay
R5 estereoselectividad.

Los anillos deben tener ángulo de

torsión adecuado.
Antagonismo óptimo
se da con ésteres >
cetonas > CN > H O O

R1 R2

R4
R3 N
H

Grupos alquilos
o aminoalquilos
pequeños
Tolera cadenas
largas
Imprescindible
Bloqueantes de canales de calcio
1,4-Dihidripiridinas

(R)-(+) Bloqueador potente

Bloqueantes de canales de calcio
1,4-Dihidripiridinas
Bloqueantes de canales de calcio
1,4-Dihidripiridinas

(S)-(-) Activador potente.

En ambos casos el cambio del éster por hidrógeno invierte la actividad, pero esta es más débil.
Otros bloqueantes de canales de calcio
Biscromonas

Bloquean canales de calcio en mastocitos inhibiendo la liberación de histamina.

Bloqueantes de canales de potasio
Sulfonilureas

Tolbutamida: De primera generación

Glibenclamida: De segunda generación

Son hipoglicemiantes orales porque provocan la liberación de insulina en células beta del páncreas.
Provienen de la observación de efectos secundarios de las sulfonamidas antibacterianas. El
prototipo es la Carbutamida.
Activadores selectivos de canales de potasio

Minoxidil: Por su acción como vasodilatador periférico también se lo utiliza como antialopécico
Inhibidores de ATPasa Na+/K+
Glucósidos cardiotónicos

Se utilizan en en tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias por mecanismos de

reentrada y falla de miocardio.

La digoxina, como la digitoxina, son inhibidores de la bomba Na+/K+, provocando el aumento de la

concentración de sodio y calcio intracelular. El aumento de calcio intracelular lleva a una mayor activación
de la proteínas contráctiles (actina y miosina).

Digoxina Digitoxina
Aglucon: Ciclopentanoperhidrofenantreno
funcionalizado

Resto azúcar
 Antiulcerosos

Inhibidores de la ATPasa H+/K+

Antihistamínicos anti-H2
Antiulcerosos
Inhibidores de ATPasa H+/K+
Prazoles
Inhiben irreversiblemente la actividad de ésta ATPasa ubicada en las células parietales de la
mucosa gástrica disminuyendo la secreción de ácido.

Omeprazol Lanzoprazol
Inhibidores de ATPasa H+/K+
Prazoles

Requieren previa activación en medio ácido (se activan en las mismas células parietales).
Se los debe considerar profármacos.
Inhibidores de ATPasa H+/K+
Prazoles
Regulación de la secreción gastrica de H+
Anti-H2

Son fármacos obtenidos por diseño racional a partir de farmacomodular la molécula de

Histamina.

Se pensaron desde sus inicios como antagonistas selectivos para el diseño de nuevos
farmacos antiulcerosos.

Desde 1920 se sabía que la histamina estimulaba la secreción gástrica. En los Años 50 se
buscan inhibidores a la histamina como estimulante de la secreción gástrica, y recién a fines
delos 60 se obtienen antagonistas puros.

H
NH2 N NH2

HN HN
N N NH

Histamina: Agonista H1 y H2 Guanilhistamina: Agonista parcial H2

Regulación de la secreción gastrica de H+
Anti-H2

 
NH2 NH2

HN N
N NH

Tautomero Nt-H Tautomero N-H

Regulación de la secreción gastrica de H+
Anti-H2
Estiramiento de cadena Interacción puente de
Grupo muy básico: Interacción
lateral mejora interacción hidrógeno en el RH2
iónica en el RH2
del grupo tiourea

CH3
H
N NH2 H
Obtención de N NH
HN diversos análogos
HN
N NH
N S

Burimamida: Primer anti-H2 puro

Aumenta tautomero T.

H3C CH3
H3C CH3
H
N NH H
N NH
S
HN S
HN
N N
N S
NC Bioisostero no clásico
Metiamida: muy tóxica
Cimetidina: Primer anti-H2 de uso terapéutico

Atractor por efecto inductivo resulta

en el anillo de imidazol un pKa
semejante a la histamina. Aumenta
tautomero T.
Regulación de la secreción gastrica de H+
Anti-H2

A CH3

H
N NH
B C

Restos

A: H, CH2NR2

B: Arilo o heterociclo N, O, S

C: S o CH2

R: S, NCN, CHNO2
Regulación de la secreción gastrica de H+
Anti-H2