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Nanomedicina:
apliacin de la nanotecnologa
en la salud
Laura M. Lechuga
Grupo de Nanobiosensores y Aplicaciones Bioanalticas
Centro de Investigacin en Nanociencia y Nanotecnologa (CIN2)
Consejo Superior de Investigaciones Cientficas

Resumen
La nanomedicina, aplicacin de la nanotecnologa en las ciencias de la salud, es la rama de la
nanotecnologa que se perfila como la de mayor
proyeccin en un futuro prximo debido a sus
importantes aplicaciones, especialmente diagnsticas y teraputicas. La deteccin temprana
de enfermedades, su tratamiento precoz personalizado y un preciso seguimiento posterior
de su evolucin sern posibles en los prximos
aos gracias a la aplicacin de las herramientas
nanotecnolgicas que se estn desarrollando
actualmente. Los importantes avances en este
campo podran dar lugar a sistemas de diagnosis
y tratamientos teraputicos de mayor eficacia
que los existentes, lo que redundara en una
mayor calidad de vida para el hombre. Una autntica revolucin se vislumbra en el horizonte
del cuidado de la salud y la tecnologa mdica.

Introduccin:
qu es la nanomedicina?
Desde hace unos aos la nanotecnologa se
est perfilando como un rea emergente en
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ciencia y tecnologa que nos est conduciendo

a una nueva revolucin industrial. La nanotecnologa se define como el desarrollo de ciencia y
tecnologa a niveles atmicos y moleculares, en la
escala de aproximadamente 1-100 nm, para obtener una comprensin fundamental de fenmenos
y materiales en dicha escala nanomtrica y para
crear y usar estructuras, dispositivos y sistemas que
tengan nuevas propiedades y funciones debido a
su tamao. Nanomtro (del latn nanus, enano)
significa la milmillonsima parte de 1 metro. Lo
ms interesante de la nanotecnologa no es la
posibilidad de trabajar con materiales de reducidas dimensiones, sino el cambio a menudo radical que sufren las propiedades fsicas y qumicas
de la materia cuando se trabaja a esta escala: la
conductividad elctrica, el color, la resistencia o
la elasticidad, entre otras propiedades, se comportan de manera diferente a como lo hace el
material volumtrico (fig. 1). Por ello, la nanotecnologa tiene gran aplicacin en diferentes
campos, entre los que destacan los materiales,
la electrnica, la medicina y la energa. Se han
alcanzado ya avances significativos en la fabricacin de materiales de mayor dureza y resistencia, ordenadores ms veloces y con mayor
capacidad de procesamiento gracias a los microprocesadores con componentes nanotecno-

9a edicin del curso de Biotecnologa Aplicada a la Salud Humana

Baln de ftbol
220.000.000 nm

Microchip ordenador
70 nm

Hormiga
10.000.000 nm

Cabello humano
80.000 nm

Nanoprisma de oro
lado 50 nm

Nanotubos de carbn
anchura 1,4 nm

Virus polio
10 nm

Molcula de C60
0,7 nm

Glbulos rojos
7.000 nm

Molcula de ADN
anchura 2 nm

tomo de hidrgeno
0,1 nm

Figura 1. Las medidas de la nanotecnologa.

lgicos, diagnsticos mdicos ms eficaces o la

obtencin de energa a bajo coste y respetuosa
con el medio ambiente. Ya existen multitud de
productos nanotecnolgicos en el mercado,
como cosmticos ms eficaces y protectores,
raquetas de tenis ms flexibles y resistentes, gafas que no se rayan, ropa que no se arruga ni se
mancha, por citar algunos ejemplos.
La irrupcin de la nanotecnologa en las ciencias de la salud ha dado lugar a una nueva disciplina denominada nanomedicina, cuyo objetivo
principal es el desarrollo de herramientas para
diagnosticar, prevenir y tratar enfermedades
cuando estn todava en estados poco avanzados o en el inicio de su desarrollo. La nanomedicina estudia interacciones a la nanoescala y para

ello utiliza dispositivos, sistemas y tecnologas que

incluyen nanoestructuras capaces de interactuar
a escala molecular y que se interconectan a nivel
micro para interaccionar en el nivel celular. Uno
de los grandes retos en este proceso reside en
el desarrollo de nanoterapias, dirigidas especficamente a los tejidos y rganos enfermos,
evitando daar a las clulas sanas circundantes y,
por tanto, evitando los temidos efectos secundarios de los tratamientos actuales.
En los orgenes de la nanotecnologa se lleg
a predecir la fabricacin de nanorobots, que
se inyectaran directamente y atacaran selectivamente los tejidos daados, incluso protegiendo de ataques externos y reparando posibles
desperfectos. A pesar de que esto sigue siendo
Nanomedicina: ampliacin de la nanotecnologa en la salud

99

ciencia ficcin, s se puede afirmar que se ha

avanzado notablemente en el diseo de nanoestructuras que incorporan distintas funcionalidades y pueden desempear un papel muy similar.
El progresivo aumento que se observa de graves dolencias como el cncer, las enfermedades
cardiovasculares, la diabetes, o las enfermedades
neurodegenerativas (Alzheimer y Parkinson),
para las que no existen tratamientos definitivos,
hacen necesarios nuevos mtodos diagnsticos
y teraputicos ms rpidos, eficaces y especficos que los actuales y que adems reduzcan al
mximo los costes implicados. La nanomedicina
promete resolver algunos de estos grandes retos mediante la capacidad de detectar de forma
precoz la presencia de enfermedades (como el
cncer) o la capacidad de regenerar los rganos
y tejidos que estn daados dentro del organismo proporcionado un diagnstico precoz,
una terapia adecuada y un seguimiento posterior efectivo de la evolucin del paciente. En un
futuro prximo se podr incluso disponer de
tratamientos individualizados a distancia en el
propio hogar o lugar de trabajo del paciente.
La nanomedicina agrupa tres reas principales: el nanodiagnstico, la liberacin controlada de frmacos (nanoterapia) y la medicina
regenerativa. El nanodiagnstico consiste en el
desarrollo de sistemas de anlisis y de imagen
para detectar una enfermedad o un mal funcionamiento celular en los estadios ms tempranos
posibles tanto in vivo como in vitro. La nanoterapia pretende dirigir nanosistemas activos que
contengan elementos de reconocimiento para
actuar o transportar y liberar medicamentos
exclusivamente en las clulas o zonas afectadas,
a fin de conseguir un tratamiento ms efectivo,
minimizando los efectos secundarios. La medicina regenerativa tiene como objetivo reparar o
reemplazar tejidos y rganos daados aplicando
herramientas nanotecnolgicas.
Dado que es imposible abarcar con profundidad todas las tecnologas que pueden surgir
de conceptos basados en nanomateriales y
nanodispostivos, se han seleccionado para este

100

captulo algunos ejemplos clave de avances

conseguidos en las tres lneas principales de la
nanomedicina, haciendo especial hincapi en el
rea del nanodiagnstico.

Nanodiagnstico
El objetivo del nanodiagnstico es la identificacin de enfermedades en sus estadios iniciales en el nivel celular o molecular e, idealmente,
al nivel de una sola clula, mediante la utilizacin
de nanodispositivos y sistemas de contraste.
Una identificacin temprana permitira una rpida capacidad de respuesta y la inmediata aplicacin del tratamiento adecuado, ofreciendo as
mayores posibilidades de curacin.
Los nanosistemas de diagnstico se pueden
utilizar in vitro o in vivo. El diagnstico in vivo normalmente requiere que los dispositivos puedan
penetrar en el cuerpo humano para identificar
y (idealmente) cuantificar la presencia de un determinado patgeno o de clulas cancergenas,
por ejemplo. Esto conlleva una serie de problemas asociados con la biocompatibilidad del material del dispositivo, pero adems requiere de
un sofisticado diseo para asegurar su eficacia y
minimizar los posibles efectos secundarios. Por
su parte, el diagnstico in vitro ofrece una mayor
flexibilidad de diseo, ya que se puede aplicar a
muestras muy reducidas de fluidos corporales o
de tejidos, a partir de los cuales se puede llevar
a cabo una deteccin especfica (de patgenos
o defectos genticos, p. ej.) en tiempos muy
cortos, con gran precisin y sensibilidad. Debido
a estas diferencias fundamentales, se prev que
la deteccin in vitro usando nanodispositivos llegue al mercado de una forma mucho ms rpida y se pueda consolidar ms fcilmente que los
mtodos in vivo.
Dentro del nanodiagnstico, dos son las
principales reas de trabajo: los nanosistemas
de imagen y los nanobiosensores, dispositivos
capaces de detectar en tiempo real y con una
alta sensibilidad y selectividad agentes qumicos

9a edicin del curso de Biotecnologa Aplicada a la Salud Humana

y biolgicos. Los principales sistemas de nanodiagnstico dentro de estas dos grandes reas
se recogen en la tabla 1.

Nanosistemas de imagen
Estos sistemas se basan en el uso de nanopartculas, generalmente, semiconductoras, metlicas o magnticas, como agentes de contraste para marcaje in vivo. Estos nuevos sistemas
permiten aumentar la sensibilidad y dan mayor
contraste en las tcnicas de imagen.
Uno de los primeros sistemas de nanopartculas que se han propuesto para marcaje celular e identificacin de zonas daadas o tumores son las nanopartculas de semiconductores,
tambin conocidas como puntos cunticos
(quantum dots).
Cuando el tamao de estos semiconductores se reduce a unos pocos nanmetros (tpicamente entre 1 y 10 nm), se produce una
modificacin de su estructura electrnica, de
tal manera que se pierde la caracterstica estructura de bandas y surgen niveles electrnicos
discretos. Esta nueva estructura electrnica les

Tabla 1. Resumen de los sistemas de nanodiagnstico ms desarrollados

Principales sistemas de nanodiagnstico
Dispositivos de nanodiagnstico
Nanobiosensores
Biochips genmicos y protemicos
Lab-on-a-chip
Diagnstico por imagen
Resonancia magntica muclear
Espectroscopia y fluorescencia
Microscopios de campo prximo (AFM, STM)
Microscopia y tomografa electrnica
Marcadores y agentes de contraste
Puntos cunticos
Nanopartculas magnticas
Nanopartculas metlicas

confiere una respuesta ptica (fluorescencia, en

particular) que vara con el tamao. Por lo tanto,
se pueden fabricar puntos cunticos del mismo
material que emiten luz en diferentes longitudes
de onda (con distintos colores) dependiendo
de su tamao, por lo que son extremadamente
tiles como marcadores biolgicos (fig. 2).
De entre la gran variedad de materiales que
se han estudiado, los semiconductores ms utilizados son los de CdSe y CdTe, ya que se pueden producir en grandes cantidades mediante
procesos qumicos, con un excelente control
del tamao, lo que permite obtener bandas de
emisin estrechas e intensas en una amplia variedad de colores y con un tiempo de vida muy
prolongado. Todas estas caractersticas, a las que
se puede aadir que la excitacin de puntos
cunticos de distintos tamaos se puede realizar
con una nica lmpara (permitiendo as realizar
marcajes mltiples de forma simultnea), han
promovido su desarrollo como competencia a
los marcadores moleculares habituales. Existen
ya mltiples demostraciones de la utilidad de
los puntos cunticos para la localizacin de pequeos tumores, lo cual significa que se podra
proceder a su extirpacin inmediata. En la figura
2 se muestran algunos ejemplos.
Sin embargo, el diseo de los puntos cunticos
(al igual que otros sistemas de nanopartculas)
es bastante ms complicado. No es suficiente
con obtener un material de alta luminiscencia y
estabilidad, la nanopartcula tambin debe llegar
a su destino de forma selectiva e, idealmente,
debe eliminarse del organismo una vez realizada su funcin para evitar efectos secundarios.
Uno de los problemas a resolver es la captacin
de las nanopartculas por los macrfagos antes
de alcanzar la zona afectada. Para ello es necesario recubrir las nanopartculas con materiales
que acten como una capa de invisibilidad, p.
ej., con polmeros como el polietilenglicol. Una
vez resuelto este problema, es preciso indicarles cmo localizar el tumor, y para ello hay que
recubrir su superficie con biomolculas (biorreceptores, como anticuerpos monoclonales) con

Nanomedicina: ampliacin de la nanotecnologa en la salud

101

afinidad selectiva hacia un compuesto especfico de la zona a reconocer (p. ej., la clula cancerosa). As, hay ciertas protenas o molculas
que se encuentran en mayor proporcin en la
membrana de las clulas cancerosas (como los
receptores de cido flico o la hormona luteinizante) y son caractersticas de cada tipo de
cncer. Cuando los puntos cunticos en funcin
con el biorreceptor especfico se acercan a una
muestra que contiene dicha protena, se produce una reaccin de reconocimiento biomolecular (fig. 2), de forma que se acumularn all, permitiendo la deteccin mediante iluminacin con
luz ultravioleta y observacin de la emisin de
fluorescencia caracterstica del punto cuntico
empleado. La eliminacin de las nanopartculas
a travs del hgado o los riones parece ser bastante eficiente para los tamaos de los puntos
cunticos, pero pueden existir problemas ligados a procesos de agregacin, que es necesario
resolver en algunos casos.

Hasta ahora, los experimentos in vivo con

puntos cunticos se han realizado con animales, pero se prev que una vez superados los
controles de las agencias de salud, se puedan
realizar estos ensayos en seres humanos.
Otra posibilidad para los agentes de contraste
es emplear nanopartculas metlicas, ya que su
frecuencia de resonancia (el color) es muy sensible a su tamao y a su forma, lo cual permite
disearlas para que absorban o dispersen luz en
la regin espectral que interese. Por ejemplo, se
pueden fabricar nanopartculas de oro que sean
muy eficientes absorbiendo o reflejando luz en
el infrarrojo cercano (700-900 nm), donde los
tejidos son ms transparentes, de forma que es
posible disear mtodos de marcaje celular, en
una forma similar a lo que se ha descrito para
los puntos cunticos. Uno de los mtodos utilizados se denomina tomografa de coherencia
ptica (optical coherence tomography, OCT), y
permite obtener mapas tridimensionales de los

Figura 2. A) Disoluciones de puntos cunticos de distintos tamaos, con color de fluorescencia caracterstico para cada tamao. B) Esquema de funcionamiento de un punto cuntico. C) Imgenes de
experimentos en los que se han inyectado puntos cunticos y cmo se acumulan en clulas u rganos
daados..
102

9a edicin del curso de Biotecnologa Aplicada a la Salud Humana

tejidos y detectar las zonas en las que se han

acumulado las nanopartculas.
Otra posibilidad es utilizar nanopartculas
magnticas (tpicamente xidos de hierro como
la magnetita) para aumentar el contraste en medidas de resonancia magntica. Estas nanopartculas podran sustituir a los marcadores actuales
de metales pesados, reduciendo su toxicidad.
Adems, el carcter magntico de estos materiales podra facilitar su transporte a travs del
organismo mediante la utilizacin de un campo
magntico externo (como un imn).

marcadores fluorescentes o radioactivos y con

una alta sensibilidad y selectividad, todo tipo de
sustancias qumicas y biolgicas.
Un biosensor es un dispositivo integrado por
un receptor biolgico (enzimas, ADN, anticuerpos, etc.) preparado para detectar especficamente una sustancia y un transductor o sensor,
capaz de medir la reaccin de reconocimiento
biomolecular y traducirla en una seal cuantificable (fig. 3). Los dos constituyentes del biosensor estn integrados conjuntamente y es precisamente esta ntima unin la que le confiere a
los dispositivos biosensores sus especiales caractersticas de sensibilidad y selectividad. Otra
de las caractersticas fundamentales que hace
atractivos a los biosensores es la posibilidad de
realizar el anlisis de la sustancia a determinar
en tiempo real y de forma directa (sin necesidad de marcador) a diferencia de cualquier an-

Nanobiosensores
Dentro del nanodiagnstico, los principales
dispositivos de anlisis que se estn desarrollando son los nanobiosensores, dispositivos capaces de detectar en tiempo real, sin necesidad de

S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O
S(CH2)6-N=CH(CH2)3-CH
O

Muestras

analtico

Superficie del nanosensor

Receptor Biolgico
Transductor

Proceso datos

Seal

Figura 3. A) Esquema del funcionamiento de un biosensor. B) Fabricacin de nanobiosensores con tecnologa microelectrnica. El biosensor est formado por un transductor similar a los circuitos integrados
de silicio y una capa bioreceptora para el anlisis especfico.
Nanomedicina: ampliacin de la nanotecnologa en la salud

103

lisis biolgico o clnico que siempre requiere un

marcador (ya sea fluorescente o radioactivo).
Todo ello confiere a los biosensores la posibilidad de realizar no slo un anlisis cualitativo
(s/no) y cuantitativo, sino tambin la posibilidad
de evaluar la cintica de la interaccin (constante de afinidad, asociacin, disociacin, etc.) y, por
tanto, elucidar los mecanismos fundamentales
de dicha interaccin. Las tcnicas de anlisis de
laboratorio ms habituales, ya sea de sustancias
qumicas o biolgicas, suelen ser laboriosas, consumen mucho tiempo y en la mayora de la ocasiones requieren personal especializado para su
empleo. Frente a ellas, los biosensores ofrecen
la posibilidad de hacer medidas directas, continuas, de forma rpida y con alta sensibilidad.
El trmino nanobiosensor designa a los
biosensores cuyas propiedades vienen moduladas por la escala nanotecnolgica con la que
estn fabricados. Los nanobiosensores pueden
mostrar una sensibilidad mucho mayor que la
de los dispositivos convencionales y adems
ofrecen las ventajas del pequeo tamao y la
portabilidad, lo que posibilita su utilizacin en
cualquier lugar, como el hogar o la consulta del
mdico. Con estos nanodispositivos la cantidad
de muestra para hacer el anlisis es relativamente baja (de micro a nanolitros), lo que significa
que los mtodos de extraccin de muestras de
pacientes pueden ser menos invasivos y menos
traumticos. Adems podran ser fcilmente introducidos en el interior del cuerpo humano,
proporcionando datos mucho ms fiables del
estado de salud real de un paciente.
Dentro de los desarrollos de nanobiosensores
son de destacar los nanobiosensores fotnicos,
nanoplasmnicos, basados en nanoestructuras
(nanopartculas, nanotubos de carbono, nanoalambres, etc.) y los biosensores nanomecnicos.

Biosensores nanofotnicos
Los biosensores nanofotnicos han demostrado un nivel de sensibilidad extremo para la
deteccin directa de protenas y ADN. En estos
sensores (tambin llamados de onda evanescen-

104

te) se hace uso de la forma particular en que se

transmite la luz en el interior de los circuitos
pticos; esta transmisin tiene lugar a lo largo
de la gua ptica mediante mltiples reflexiones
internas. A cada reflexin, una componente de
la luz, denominada onda evanescente, se propaga en el medio que envuelve a la gua. La longitud de penetracin de la onda evanescente es
de unos cientos de nanmetros y ofrece una
oportunidad nica e ideal para medir cualquier
interaccin biomolecular que tenga lugar en su
interior. Con estos sensores es posible evaluar
concentraciones de protenas en el nivel picomolar o variaciones de una nica base en el
ADN en tan slo unos minutos, necesitando
volmenes de muestra del orden de microlitros
y, en ocasiones, las muestras a analizar (orina,
suero) no necesitan un pretratamiento previo.
Los nanosensores fotnicos tambin permiten
la medida en el interior de una nica clula de su
estado metablico. Para este fin existen nanosensores que consisten en una fibra ptica muy
afilada (su extremo final tiene slo 30-50 nm)
lo que le permite penetrar a travs de la membrana celular sin causar ningn dao y sin alterar
el funcionamiento normal de la clula. La fibra
ptica se biofuncionaliza con receptores especficos antes de su introduccin. Una vez dentro, la
nanosonda puede detectar especies qumicas y
sealizar procesos moleculares en localizaciones
especficas del interior de la clula. La deteccin
se realiza a travs de la interaccin del campo
evanescente de la luz que circula por la fibra ptica con la interaccin biomolecular, debida al biorreceptor especfico anclado en la superficie del
extremo final de la fibra. Con esta tcnica se abre
la posibilidad de identificar cambios patolgicos
dentro de una clula individual e incrementar el
conocimiento sobre las funciones celulares in vivo,
como la divisin celular, la apoptosis, el funcionamiento de las nanomquinas biolgicas, etc.

Biosensores nanoplasmnicos
El biosensor de Resonancia de Plasmn Superficial (SPR) est basado en la variacin de

9a edicin del curso de Biotecnologa Aplicada a la Salud Humana

reflectividad de una capa metlica en contacto

con un medio biolgico. El biosensor SPR ha
sido ampliamente desarrollado, cientos de publicaciones aparecen cada ao en la literatura
especializada y numerosas compaas lo comercializan en diferentes versiones. Este sensor permite detectar de forma directa concentraciones
en el rango nanomolar de forma directa y sin
necesidad de marcadores fluorescentes.
En este sensor se deposita una capa metlica
delgada (generalmente una capa de oro de 50
nm de espesor) sobre un material dielctrico (p.
ej., un cristal). Excitando la interfase del metal y
el dielctrico en condiciones de reflexin interna total, se obtiene una resonancia plasmnica
para un cierto ngulo de incidencia de la luz,
resonancia que se manifiesta en una absorcin
de la luz y, por tanto, un mnimo agudo en la
intensidad de la luz reflejada. La caracterstica
ms interesante de este efecto es que el ngulo de resonancia al que se genera la onda
plasmnica (de carcter evanescente) es muy
sensible a cualquier variacin que tenga lugar
en la superficie metlica, como puede ser una
inmunorreacin o cualquier otro tipo de interaccin biomolecular. La interaccin se detecta
entonces como una variacin del ngulo de resonancia. En la figura 4 se muestra el esquema
de un sensor de SPR y su mecanismo de funcionamiento.
Como alternativa, se estn desarrollando actualmente biosensores basados en el fenmeno
de resonancia de plasmn en nanopartculas. En
el caso de stas, y debido a su pequeo tamao,
la oscilacin de los electrones est muy localizada en ciertas zonas de las nanopartculas (v.
mapas de intensidad en la fig. 4), por lo que el
fenmeno se denomina resonancia de plasmn
superficial localizada (LSPR). Tal como se indica
en la figura 4, la adsorcin de (bio)molculas
sobre las nanopartculas provoca cambios de
color, que se pueden emplear para la deteccin.
A pesar de que los lmites de deteccin podran
ser similares que los obtenidos con los biosensores SPR, el sistema experimental es mucho

ms sencillo en LSPR, ya que se mide transmisin en lugar de reflexin y adems se puede

facilitar la miniaturizacin.
En ambos casos, los dispositivos permiten
portabilidad y requieren una cantidad de muestra relativamente baja (de micro a nanolitros)
para hacer el anlisis y ya se ha demostrado su
utilidad en la deteccin de protenas en el nivel nanomolar en muestras de pacientes (orina,
suero) sin necesidad de pretratarlas o de mutaciones puntuales en las cadenas de ADN sin
necesidad de marcadores fluorescentes.
Existen otros mtodos de deteccin que hacen uso del fenmeno de LSPR de una forma
diferente. Por ejemplo, se han desarrollado detectores de ADN basados en los cambios de
color que se producen debido a la agregacin
de nanopartculas de oro marcadas con cadenas de ADN complementarias a la que se intenta reconocer.

Biosensores nanomecnicos
Otro tipo de nanobiosensor con grandes
perspectivas en nanodiagnstico son los biosensores nanomecnicos, que emplean como
sistema de transduccin la deflexin nanomtrica de una micropalanca o el desplazamiento
de su frecuencia de resonancia al interaccionar
con el sistema biolgico. El cambio en la posicin y movimiento de la micropalanca inducido por el reconocimiento molecular ocurre a
escala de unos pocos nanmetros, y de aqu
deriva el nombre de biosensores nanomecnicos. La figura 5 muestra las imgenes de
algunos de estos sensores. Las micropalancas
tienen un rea sensora muy pequea (del orden de 1.000 m2), lo que permite el anlisis
de cantidades de sustancia inferiores al femtomol. Adems se fabrican con tecnologa
microelectrnica estndar, lo que proporciona
produccin en masa a bajo coste y permite la
fabricacin de miles de micropalancas en un
mismo proceso, que podran ser empleadas
para la deteccin simultnea de miles de analitos de la misma muestra.

Nanomedicina: ampliacin de la nanotecnologa en la salud

105

Desarrollos como los nanosensores fotnicos

o los nanomecnicos, fabricados a miles gracias
a la tecnologa microelectrnica, abren un camino para la fabricacin de nanobiochips genmicos y protemicos, que a diferencia de los
actuales biochips, llevan incorporado un sistema
de transduccin de la interaccin (no se necesitaran marcadores fluorescentes), con los que
sera posible conseguir en muy poco tiempo
una inmensa cantidad de informacin gentica
y protemica que permitir elaborar vacunas,
identificar mutaciones indicativas de enferme-

dades, identificar nuevos frmacos, identificar

patgenos, etc. de forma mucho ms rpida que
utilizando las tecnologas convencionales.

Sistemas laboratorio-en-unchip
La integracin en sistemas lab-on-a-chip
ser otra de las reas fundamentales de trabajo,
que permitir la descentralizacin de las medidas. El trmino lab-on-a-chip (o laboratorio
en un chip) describe el desarrollo de platafor-

A
Photodetectora array

LASER

II

I
II

priam

Au layer
Flow of anlytea
B
1.200
Scattering Intensity

800

400

450

500
550
Wavelength (nm)

600

Figura 4. A) Funcionamiento de un biosensor SPR. La interaccin biomolecular que tiene lugar sobre
el oro se detecta mediante el desplazamiento de la curva plasmnica. B) Fotografas de microscopia
electrnica de nanopartculas de oro (esferas y cilindros) y la localizacin de la resonancia plasmnica.
La resonancia vara cuando se colocan los analitos en la superficie.

106

9a edicin del curso de Biotecnologa Aplicada a la Salud Humana

mas integradas y miniaturizadas donde tienen

lugar complejas reacciones qumicas y bioqumicas. Estas plataformas se estn constituyendo
como una tecnologa revolucionaria en el sector clnico. Las micro y las nanotecnologas han
proporcionado las herramientas necesarias para
llevar a cabo esta innovacin en el diagnstico
molecular, al permitir la fabricacin e integracin
de micro/nanobiosensores, microcanales, microactuadores, etc. en un mismo chip. El empleo de
estos dispositivos aporta las ventajas de rapidez
en el anlisis, reducido volmenes de muestra,
alto grado de automatizacin y su carcter porttil y desechable.
Un simple microsistema con nanosensores incorporados podra ofrecer un diagnstico completo a partir de una gota de sangre mediante
la identificacin (de otra manera imperceptible)
de cambios moleculares; esto implica que los
anlisis podran hacerse a domicilio. Cuando se
empiecen a reemplazar los caros y lentos anlisis
de laboratorio por estos anlisis de microchips
ms baratos, rpidos y cmodos, el impacto en
organizaciones sanitarias y sus pacientes ser
muy importante.
Pero, a pesar de estos incipientes desarrollos,
todava queda mucho camino por recorrer y para
al futuro, sera deseable contar con nanodisposi-

tivos que cumplieran la mayora de los siguientes

requisitos: robusto, barato, posibilidad de multianalito, deteccin a niveles de pico/femtomolar o
incluso en el nivel de una sola molcula, rpidos y
directos, porttiles, de fcil manejo por parte de
personal no especializado, de multiuso o suficientemente barato para ser de un nico uso.
El trabajo futuro se encamina tanto al desarrollo
de nuevas estrategias de inmovilizacin y de proteccin, para permitir nanobiosensores completamente reversibles y regenerables y que puedan
funcionar in situ en muestras complejas (como
es la sangre) y que sean biocompatibles para ser
implantados in vivo. La inclusin de los nanodispositivos en el interior del cuerpo preservando
su funcionalidad ser un logro paradigmtico en
nanodiagnstico. Los nanobiosensores implantados podran funcionar como centinelas dentro
del cuerpo humano y emitir una seal de alarma
ante la aparicin de las primeras clulas enfermas.
Ya se han obtenido pequeos avances (a nivel
micro), como pldoras con cmaras de imagen
que pueden tragarse, sensores que pueden realizar medidas in vivo durante operaciones, etc. Est
ser sin duda una de las grandes reas de trabajo
de la nanomedicina en los aos venideros. La figura 6 recoge una visin del empleo futuro de
los dispositivos nanobiosensores.

Figura 5. Biosensores nanomecnicos empleados en nanodiagnstico.Las micropalancas se doblan unos nanmetros cuando
tiene lugar una reaccin de reconocimiento molecular en su
superficie. El nanobiosensor de
matrices de micropalancas puede emplearse como biochip de
ADN o protemico segn la
biofuncionalizacins.

Nanomedicina: ampliacin de la nanotecnologa en la salud

107

Liberacin controlada
de frmacos
La nanomedicina se ha propuesto como una
posible solucin para el desarrollo de nuevos
sistemas de liberacin controlada de frmacos.
La idea consiste en utilizar nanoestructuras que
transporten el frmaco hasta la zona daada y,
solamente cuando han reconocido esa zona, lo
liberen como respuesta a un cierto estmulo.
Para ello es necesaria la previa encapsulacin o
desactivacin de los frmacos para que no acten durante su trnsito por el cuerpo hasta llegar al lugar afectado, de forma que mantengan

intactas sus propiedades fsico-qumicas y que

se minimicen posibles efectos secundarios en
otras zonas del cuerpo. Una vez que el frmaco
ha llegado a su destino, debe liberarse a una
velocidad apropiada para que sea efectivo, lo
cual se puede hacer mediante una variacin de
ciertas condiciones (pH o temperatura, p. ej.)
en la zona daada, o mediante un control preciso de la velocidad de degradacin del material
encapsulante, permitiendo que la liberacin del
frmaco sea controlada.
Para la administracin de frmacos se ha propuesto una gran variedad de nanoestructuras,
como nanopartculas, nanocpsulas, dendrme-

Nanobiosensores en urgencias

Tecnologas
Nanofotnica
Nanotubos, nanopartculas
Nanomecnica, NEMS

Beneficios
Datos en tiempo real e in-situ
Imagen a nivel celular
Herramientas quirrgicas de precisin guiadas por sensores

Nanobiosensores en la consulta

Beneficios
Anlisis completo en minutos
Diagnsticos rpidos y precisos
Tratamientos especficos y personalizados

Tecnologas
Biochips
Nanoarrays de alta densidad

Nanobiosensores en casa

Tecnologas
Wireless
Dispositivos porttiles con batera
Displays de alta resolucin

Beneficios
Auto pruebas diagnsticas simples
Transmisin automtica de datos a historial clnico

Figura 6. Futuro de la utilizacin de nanobiosensores como sistemas de nanodiagnstico. Adaptado de

General Electric.
108

9a edicin del curso de Biotecnologa Aplicada a la Salud Humana

Nanopartculas

Dendrmeros

Nanocpsulas
polimricas

Liposomas

Figura 7. Diferentes tipos de nanosistemas que pueden emplearse en la dosificacin de frmacos.

ros, liposomas, micelas, nanotubos, conjugados

polimricos, microgeles, etc. (fig. 7). La nanotecnologa permite que la liberacin del frmaco
sea mnimamente invasiva, ya que estos nanosistemas pueden atravesar poros y membranas
celulares. Otra gran ventaja es que la efectividad
del medicamento se ve incrementada mediante
el control preciso de la dosis requerida y del
tamao, la morfologa y las propiedades superficiales del compuesto.
En la actualidad ya se encuentran disponibles
en el mercado numerosos frmacos desarrollados basados en principios de la nanotecnologa;

algunos de ellos se recogen en la tabla 2, as

como la fase de desarrollo en la que se encuentran actualmente.

Terapia basada
en nanopartculas
Adems de elementos de reconocimiento y
diagnstico, las nanopartculas pueden utilizarse tambin como agentes teraputicos. Una
vez que las nanopartculas se unen a tejidos

Tabla 2. Ejemplos de frmacos nanoestructurados

Nano estructura

Fase de desarrollo

Ejemplos

Liposoma

Aprobado por la FDA

DaunoXone, Docil

Albuminoso

Aprobado por la FDA

Abraxane

Micela polimrica

Ensayos clnicos

Genesol-FM, SP1049C, NK911, NCQ12,

NC105, NC-6004

Conjugado polmero/frmaco

Ensayos clnicos

XYQTAX, Pegamotrecan, APS346, etc.

Liposoma dirigido

Ensayos clnicos

MCC-465,MBP-426, SGT-53

Nanopartcula de polmero

Ensayos clnicos

FCE28069 (PK2), CALAA-01

Partcula inorgnica o metlica

Ensayos clnicos (oro) y

preclnicos

Nanotubos de carbono, partculas de slice,

nanopartculas de oro

Dendrmero

Ensayos preclnicos

Poliamidoamina (PAMAM)

Nanomedicina: ampliacin de la nanotecnologa en la salud

109

daados o a clulas cancerosas, se puede inducir su calentamiento mediante aplicacin de un

campo magntico de baja intensidad (para nanopartculas magnticas) o por irradiacin con
luz infrarroja (para nanopartculas metlicas). A
pesar de que los mecanismos son diferentes, en
ambos casos el calentamiento provoca la destruccin de las clulas tumorales por hipertermia, sin afectar a las clulas o tejidos sanos que
las rodean. La utilizacin de esta tecnologa para
el tratamiento del cncer evitara los graves problemas de efectos secundarios de los actuales
tratamientos de quimioterapia o radioterapia.
Estos experimentos ya han demostrado
su utilidad en pacientes humanos. Una de las
principales nanoterapias es la desarrollada por
la empresa alemana MagForce Nanotechnologies AG, que ha recibido recientemente (julio
de 2010) la aprobacin de la Agencia Europa.
El sistema de nanoterapia de MagForce se basa
en el uso de nanopartculas de xido de hierro
recubiertas de aminosilano. La aplicacin concreta, recientemente aprobada para su uso en la
clnica para tratamiento de tumores cerebrales,
consiste en inyectar estas nanopartculas magnticas en la zona del tumor y posteriormente
aplicar un campo magntico alternante de alta
frecuencia, que produce un calentamiento local
de la zona tumoral debido la vibracin de las
nanopartculas y, por consiguiente, la destruccin de las clulas cancerosas. La terapia podra
aplicarse a diferentes tipos de tumores slidos.
La aprobacin de este nuevo mtodo teraputico abre las puertas a los mtodos teraputicos
basados en la nanotecnologa.

Nanomedicina regenerativa
La nanomedicina regenerativa se ocupa de la
reparacin o sustitucin de tejidos y rganos
enfermos o daados mediante la aplicacin de
mtodos procedentes de la terapia gnica, la
terapia celular, la dosificacin de sustancias biorregenerativas y la ingeniera de tejidos, estimu-

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lando los propios mecanismos reparadores del

cuerpo humano. Las principales aportaciones
de la nanotecnologa a la medicina regenerativa
estn relacionadas con la produccin de nuevos
materiales y sistemas de soporte, la utilizacin
de clulas madre embrionarias y adultas y la
produccin de molculas bioactivas que sirvan
como seales de diferenciacin celular.
En la ingeniera de tejidos, la nanotecnologa
puede jugar un papel predominante, al facilitar
nuevos materiales y tcnicas que permiten una
integracin de los tejidos de forma ms eficiente por la posibilidad de generar microambientes ms propicios para la regeneracin tisular.
La principal dificultad radica en encontrar materiales adecuados que permitan la fabricacin
de estructuras que mantengan activo el rgano
afectado mientras se regenera la zona daada.
Entre los materiales que se estn utilizando
cabe destacar los nanotubos de carbono, las
nanopartculas como hidroxiapatita o zirconia,
las nanofibras de polmeros biodegradables, los
nanocomposites, etc.
Uno de los mayores logros es el desarrollo
de biomateriales con capacidad de imitar a la
matriz extracelular, constituyendo un autntico
soporte, idntico al que aparece de forma natural en las clulas, sobre el que pueden crecer las
clulas progenitoras para posteriormente implantarlo en el paciente y as reparar o sustituir
el rgano daado.
Tambin se pueden utilizar superficies nanoestructuradas que pueden actuar como incubadoras de lneas celulares, favoreciendo el
proceso de diferenciacin celular. Un ejemplo
se muestra en la figura 8, donde una superficie
nanoestructurada con nanotubos de carbono
ha permitido el crecimiento y proliferacin de
redes neuronales; tambin puede observarse
una estructura tridimensional con huecos ordenados, fabricada mediante replicacin inversa
de un cristal opalino, en cuyo interior se han
crecido hepatocitos. Esta estructura podra proporcionar la rigidez necesaria para mantener el
hgado mientras se desarrolla el crecimiento de

9a edicin del curso de Biotecnologa Aplicada a la Salud Humana

las clulas encargadas de regenerarlo.

Otra posibilidad es el diseo de biomateriales
inteligentes que incorporen en su seno molculas de sealizacin que, una vez insertadas en
el paciente, sean liberadas de forma gradual y
activen la regeneracin tisular in vivo.
Gracias a la nanomedicina, las clulas madre
pluripotenciales y los factores de sealizacin sern componentes esenciales de implantes inteligentes y multifuncionales que podrn reaccionar
en funcin del microambiente que le rodee y facilitar entonces la regeneracin del tejido daado
de forma especfica y en el mismo lugar.
Es de prever tambin que se puedan desarrollar nanoestructuras artificiales que puedan
detectar y reparar daos en el organismo, de la

misma forma que las nanoestructuras naturales

lo hacen (p. ej., los linfocitos de la sangre). As,
se ha propuesto de forma terica la fabricacin
de unas nanoestructuras para sustituir la hemoglobina, denominadas respirocitos. Los respirocitos son clulas rojas nanofabricadas con una
enorme capacidad para transportar oxgeno y
que puede permitir pasar varias horas bajo el
agua sin respirar. Segn los clculos de su creador, con una inyeccin de respirocitos podramos
vivir con el corazn parado durante 4 horas o
bucear durante 2,5 horas. Otros interesantes
desarrollos incluyen motores biomoleculares,
interruptores moleculares o nanoagujas que penetren en el ncleo de clulas vivas con un alto
grado de precisin para realizar ciruga celular.

Figura 8. A) Red bidimensional nanoestructurada con nanotubos de carbono y utilizada como soporte
para la proliferacin de redes neuronales. B) Imgenes de microscopia electrnica del crecimiento de
osteoblastos. C) Crecimiento de vasos sanguneos artificiales. D) Crecimiento de clulas de fibroblasto
sobre un sustrato nanoestructurado.

Nanomedicina: ampliacin de la nanotecnologa en la salud

111

Conclusiones
El enorme avance de la nanotecnologa durante las ltimas dcadas ha permitido grandes
desarrollos en muchos campos, incluidas las
ciencias de la salud. Los conceptos de la nanotecnologa se estn aplicando en mtodos de
diagnstico ms sensibles, sistemas de terapia y
de administracin controlada de frmacos, as
como en herramientas que permiten la regeneracin de tejidos y rganos daados. Los sistemas y mtodos descritos en este captulo son
solamente ejemplos seleccionados de la ingente
actividad que se est desarrollando en miles de
laboratorios de todo el mundo para mejorar
las condiciones de salud y la calidad de vida de
toda la sociedad.
En el futuro, estos sistemas se integrarn en
microchips implantables que permitirn la administracin programada de frmacos con un tratamiento personalizado y que, al mismo tiempo,
podrn medir los parmetros vitales del paciente y trasmitir esta informacin directamente a
una estacin central de datos, para tener controlado al paciente mientras ste hace su vida
normal.Ya existen chips subcutneos para medir
de forma continua parmetros cruciales como
el pulso o la temperatura, nanopartculas que
pueden reconocer, detectar y atacar selectivamente clulas cancerosas, as como nanosensores que permiten detectar en fluidos biolgicos
cantidades extremadamente bajas de molculas
que revelan la existencia de cncer u otras enfermedades. Se estn fabricando actualmente
dispositivos laboratorio-en-un-chip y se ha
pasado a la etapa de ensayo clnico para nanopartculas que realizan una liberacin controlada de frmacos. Sin embargo, los largos procesos de aprobacin en los sectores mdicos y
farmacuticos pueden significar que los beneficios para la salud slo podrn apreciarse a largo
plazo. Aunque todava es necesario llevar a cabo
una gran cantidad de investigacin y desarrollo,

112

no cabe duda de que la nanotecnologa seguir

sorprendindonos con avances que redundarn
en una mejora de la calidad de vida de nuestra
envejecida sociedad y que ayudar a resolver
los problemas causados por las principales enfermedades (cncer, desrdenes neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares).

Referencias
Bogunia-Kubik K, Sugisaka M. From molecular biology
to nanotechnology and nanomedicine. BioSystems.
2002;65:123.
Cancer NANOTECHNOLOGY PLAN: an strategic
initiative to transform clinical oncology and basis research through the directed application of nanotechnology NCI, NIH, USA (2004)
(http://nano.cancer.gov/alliance_cancer_nanotechnology_plan.pdf)
European Science Foundation Policy Briefing, ESF Scientific Forward Look on nanomedicine (2005) www.esf.
org
Ferrari M. Cancer nanotechnology: opportunities and
challenges. Nat Rev Cancer. 2005;5:161.
Fortina P, Kricka LJ, Surrey S, Grodzinski P. Nanobiotechnology: the promise and reality of new approaches to molecular recognition. Trends Biotechnol.
2006;23:168.
Gonzlez JM, Lpez M, Ruiz G. Informe de vigilancia
tecnolgica en nanomedicina. Crculo de innovacin
en biotecnologa. Comunidad de Madrid, 2007. http://
nihroadmap.nih.gov
Jain KK.The role of nanobiotechnology in drug discovery.
Drug Discov Today. 2005;10(21):1435-42.
Kubik T, Bogunia-Kibik K, Sugisaka M. Nanotechnology on
duty in medical applications. Curr Pharm Biotechnol.
2005;6:17.
Moghimi SM, Hunter AC, Murray JC. Nanomedicine: current status and future prospects. FASEB J.
2005;19:311.
NIH Roadmap: Nanomedicine. 2004, NIH, USA
Technology Platform on nanomedicine: nanotechnology
for health. Strategic Research Agenda for NanoMedicine. 2006.
Vasir JK, Reddy MK, Labhasetwar V. Nanosystems in drug
targeting: opportunities and challenges. Current Nanoscience. 2005;1:45.
Visin estratgica de la nanomedicina en Espaa. Informe de la Plataforma Espaola de Nanomedicina.
(www.nanomedspain.net)
www.magforce.com

9a edicin del curso de Biotecnologa Aplicada a la Salud Humana