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Profarmacos
Profarmacos
Introduccin
Propiedades farmacocinticas
Toxicidad animal
Razones de mercado
Falta de eficacia
Efectos adversos en humanos
Miscelneos
Anlogo
Profrmaco
pro
BARRERA
A
B
pr
S. Cabrera
hidrlisis qumica
o enzimtica
A. Dez-Torrubia
receptor
no actividad
receptor
no afinidad
receptor
actividad
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Profrmaco
Clasificacin de profrmacos
HO
N
H
N
H
Acetanilida
(inactivo)
Paracetamol
(activo)
SO2NH2
NH2
N
20% de stas. Adems, podemos encontrar algunos profrmacos entre los compuestos comercializados ms vendidos,
como por ejemplo el omeprazol (anticido), el valaciclovir
(antiviral) o el enalapril (antihipertensivo). Sin embargo, tan
slo se ha comenzado a explotar su gran potencial ya que
el reciente descubrimiento y comprensin de diversos fenmenos biolgicos permitirn el diseo de profrmacos ms
sofisticados, ms seguros y mejor dirigidos.[6]
SO2NH2
N
H2N
H2N
Sulfanilamida
(activo)
Prontosil
(inactivo)
frmaco
BARRERA
(trans)portador
frmaco
frmaco
profrmaco
hidrlisis qumica
o enzimtica
frmaco
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O
O
H+
S
O
N
H
H
N
N
H
N+
S
O
Omeprazol
(profrmaco)
O
O
H
N
N+
O
O
N
S
sulfenamida
(especie activa)
H
N
N+
S
OH
cido sulfnico
Diseo de profrmacos
Como hemos sealado anteriormente, el diseo de profrmacos obedece a un intento de superar las barreras que impiden el desarrollo de una molcula como un frmaco efectivo.
Estas barreras pueden ser de tres tipos:[10]
Farmacuticas: problemas de formulacin derivados de
una baja solubilidad, estabilidad qumica insuficiente,
propiedades organolpticas desagradables (tales como
mal sabor u olor) o producir irritacin o dolor.
Farmacocinticas: deficiente biodisponibilidad oral (bajos
niveles de frmaco en sangre tras la ingestin oral). Otros
objetivos tambin son aumentar la duracin de accin del
frmaco y conseguir el transporte selectivo a un rgano o
tejido determinado.
Farmacodinmicas: toxicidad que afecta a algn rgano y
su funcin (toxicidad sistmica).
Adems, muchas de las propiedades desfavorables mencionadas estn interrelacionadas, con lo que modificando una
se pueden variar otras, lo que le confiere una mayor complejidad al proceso de diseo de un profrmaco. As, por ejemplo,
el aumento de la solubilidad acuosa de una molcula puede
mejorar la solubilidad
mejorar la estabilidad qumica
mejorar el sabor y el olor
reducir la irritacin y el dolor
incorporar a nuevas formulaciones farmacuticas
mejorar la absorcin oral
reducir el metabolismo presistmico
mejorar la absorcin por rutas no orales
variar el tiempo de accin del frmaco
transporte selectivo del agente activo al rgano o tejido deseado
Cabe destacar que la mayora de los profrmacos comercializados, o que se encuentran en fase de desarrollo clnico, han sido diseados principalmente con dos objetivos:
mejorar su biodisponibilidad (es decir, aumentar los niveles
de frmaco en la sangre) y conseguir su accin en lugares
especficos como rganos o tejidos.[9,11] A continuacin, se
ilustran algunos ejemplos de profrmacos diseados con estos
fines, destacando principalmente ejemplos del campo de los
antivirales en el que nuestro grupo de investigacin tiene una
gran experiencia.
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210
NH2
O
O
O
N
H
S O
N
O
O
hidrlisis
N
H
fosfatasa alcalina
N
OH
O
S
O
NH2
OH
O P
OH
Amprenavir
Fosamprenavir
NH
O
O
N
NH
O
O
N
H
hidrlisis
H
N
Ph
aminopeptidasas
O
N
H
H
N
O
O
CAM 4562
100 g/ml
HO
N
HO
O
N
DPP-IV/CD26
N
HO
O
HO
N
N
OH
OH
Vidarabina
[Val-Pro-Val-Pro]-[vidarabina]
34.74 mg/ml
0.47 mg/ml
NH
O
NH2
NH
N
Cara Apical
D Efflux pump
Transportador
Apical
Ph
OH
CAM 4451
2 g/ml
CC
D
Cara Basolateral
A
C
Va Paracelular
Transportador
Basolateral
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N
N
NH2
in vivo
NH
NH2
HO
Famciclovir
Penciclovir
Un buen ejemplo de las ventajas competitivas a nivel industrial que puede proporcionar una aproximacin profrmaco es
el de los inhibidores selectivos de la neuraminidasa de los virus
influenza tipo A y tipo B (comnmente conocida como gripe
aviar o gripe A) oseltamivir y zanamivir. As, el oseltamivir,
comercializado como Tamiflu por Roche (Figura 7), es un
profrmaco de administracin oral en forma de ster etlico que
se absorbe bien y rpidamente en el intestino, dando lugar a un
aumento de la biodisponibilidad oral del 5% al 80% respecto
al frmaco patrn RO-64-0802. Oseltamivir es hidrolizado por
accin de la carboxilesterasa 1 humana liberando altos niveles
del frmaco en el plasma.[23] Por el contrario, el zanamivir,
comercializado como Relenza por GlaxoSmithKline, presenta
una elevada polaridad que imposibilita su absorcin en el intestino y por tanto su administracin va oral. Por este motivo,
zanamivir slo se comercializa en forma de inhalador.
OH
H
O
O
HN
O
NH2
Oseltamivir, Tamiflu
(Roche)
HO
COOH
OH
HN
HN
O
H2N
O
NH2
NH
H2N
N
O
HO
Valganciclovir
Zanamivir, Relenza
(GlaxoSmithKline)
H2N
O
H2N
H2N
H2N
O
HN
Valaciclovir
HN
HO
O
HO
N
N
NH2
N
N
O
HO
CH3
OH
OH
O
Valinato de levovirina
H2N
Valopicitabina
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HO
N
H
colinesterasas
no especficas
O
O
NMe2
Bambuterol
HO
N
H
OH
Terbutalina
en pacientes con la enfermedad de Parkinson, que no atraviesa la barrera hemato-enceflica. El profrmaco de dopamina,
denominado levodopa, s que atraviesa la barrera hematoenceflica debido a que es sustrato del transportador de aminocidos neutros LAT1 expresado en dicha barrera. Una vez
en el tejido cerebral, levodopa es descarboxilada a dopamina
(frmaco activo), donde ejerce su accin (Esquema 8).[34]
CO2
O
HO
HO
OH
NH2
HO
dopa descarboxilasa
NH2
HO
Levodopa
Dopamina
O
O
HN
F
N
N
(a)
CH3
O
carboxilesterasa
heptica
OH OH
NH2
OH
F
N
N
CH3
O
CO2
OH OH
N
N
Capecitabina
OH OH
5'-dFCyd
citidina
(b) desaminasa hgado
y tumor
O
(c)
O
F
NH
N
H
timidina
fosforilasa
F
CH3
O
NH
N
tumor
OH OH
5-FU
5'-dFUrd
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NH2
N
Cl
CYP3A
O2
O
O O
P
O
Cl
N
N
O
O O
P
O
OH
Pradefovir
NH2
NH2
N
N
N
N
O
O OH
P
OH
N
-eliminacin
N
N
O
O OH
P
O
O
Cl
Adefovir
Cl
ya que una mala definicin del problema a solventar conducir a la preparacin de profrmacos inadecuados. Adems,
igualmente hay que decidir si se disearn profrmacos que se
activen de forma qumica o de forma enzimtica, profrmacos
bioprecursores o profrmacos unidos a transportadores, y en
este segundo caso, elegir el punto de anclaje del transportador
al frmaco y el tipo de transportador a emplear, que definir la
estabilidad qumica y metablica del profrmaco. Asimismo,
si se decide emplear profrmacos activados por va enzimtica hay que prestar atencin a las diferencias metablicas entre
distintas especies animales. As, las ratas presentan una actividad de hidrlisis mediada por esterasas bastante superior
a la de humanos,[40] lo que podra sobreestimar la liberacin
del principio activo en estudios farmacocinticos en dichos
modelos animales.
Por ltimo, cabe resaltar que las estrategias profrmaco no
deben ser entendidas y malinterpretadas como una solucin
universal para todas las barreras con las que se encuentra un
frmaco en su desarrollo.
Conclusiones
El frmaco ideal es aquel que es activo, fcil de formular,
bien absorbido por va oral, con un perfil farmacocintico
adecuado, que es eliminado renalmente o transformado
en 1-2 metabolitos no txicos y excretado rpidamente.
Sin embargo, no siempre se obtiene un compuesto activo
ideal que cumpla todos estos requisitos, y es en estos casos
en los que el diseo de profrmacos desempea un papel fundamental para solventar dichos inconvenientes. En este sentido, se han desarrollado distintas estrategias en funcin del
tipo de profrmaco deseado y de la propiedad (farmacutica,
farmacocintica o farmacodinmica) que se quiera mejorar.
El mayor conocimiento tanto a nivel biolgico como a
nivel molecular de las enfermedades y de los sistemas enzimticos implicados en las mismas est motivando que, en la
actualidad, se estn desarrollando profrmacos dirigidos a
lugares especficos del organismo aumentando la selectividad
del frmaco, a la vez que se reduce la toxicidad del mismo.
Consideraciones estratgicas
Agradecimientos
Referencias
1. J. G. Lombardino, J. A. Lowe III, Nat. Rev. Drug Discov. 2004,
3, 853862.
2. a) H. Kubinyi, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 665668;
b) S. Ekins, Y. Nikolsky, T. Nikolskaya, Trends Pharmacol. Sci.
2005, 26, 202209.
3. H. Ferres, Drugs Today 1983, 199, 499538.
4. Prodrugs: Challenges and Rewards (Eds.: V. J. Stella,
R. T. Borchardt, M. J. Hageman, R. Oliyai, H. Maag,
J. W. Tilley), Springer, New York, 2007.
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214
22nd - 24th
November 2010
ICIQ Auditorium
(Tarragona)
Bilateral Symposium
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