2.

ENFERMEDADES
ENDOCRINAS Y METABLICAS

6 / RELACIONES HIPOTALMICO-HIPOFISARIAS
Ya no se considera a la glndula pituitaria (hipfisis) como la glndula regidora. El hipotlamo es la
va final comn que recibe la informacin aferente de prcticamente las dems reas del SNC y dirige
las aferencias a la hipfisis.
El hipotlamo modula las actividades de los lbulos anterior y posterior de la hipfisis de dos formas
distintas. Las neurohormonas sintetizadas en el hipotlamo llegan a la adenohipfisis (glndula
pituitaria anterior) directamente a travs del sistema vascular portal especializado y regulan la
sntesis y la secrecin de las seis principales hormonas peptdicas de la adenohipfisis. Las
hormonas de la adenohipfisis regulan a su vez las glndulas endocrinas perifricas (tiroides,
suprarrenales y gnadas), as como el crecimiento y la lactacin. No existe una conexin nerviosa
directa entre el hipotlamo y la adenohipfisis. En cambio, la neurohipfisis (glndula pituitaria
posterior) contiene axones con orgenes en las neuronas localizadas en el hipotlamo. Estos axones
sirven como lugares de almacenamiento para dos hormonas peptdicas sintetizadas en el hipotlamo,
las cuales actan en la periferia regulando el equilibrio hdrico, la eyeccin de leche y la contraccin
uterina. Existe un lbulo intermedio situado entre los lbulos anterior y posterior en algunas
especies y durante el desarrollo fetal en los seres humanos, pero sus clulas estn dispersas por
todo el tejido de los lbulos anterior y posterior en los seres humanos adultos, en quienes no es
reconocible una glndula intermedia especfica.
Prcticamente todas las hormonas producidas por el hipotlamo y la hipfisis son secretadas de una
forma pulstil o en salvas, entremezclando perodos cortos de inactividad y actividad. Adems,
algunas hormonas (p. ej., la hormona adrenocorticotrpica [ACTH], la hormona del crecimiento [GH] y
la prolactina) tienen ritmos circadianos o diurnos determinados con aumento de secrecin durante
horas concretas del da; otras hormonas (p. ej., la hormona luteinizante [LH] y la hormona estimulante
del folculo [FSH] durante el ciclo menstrual) tienen ritmos de duracin mensual con evidencia de
ciclos circadianos superpuestos.

CONTROLES HIPOTALMICOS
Cuando las hormonas liberadoras e inhibidoras llegan a la adenohipfisis a travs del sistema
vascular portal, se unen a receptores especficos de la membrana celular e inician secuencias de
pasos metablicos, estimulando o inhibiendo la liberacin de hormonas hipofisarias hacia la
circulacin general. Hasta ahora se han identificado seis neurohormonas hipotalmicas de
importancia fisiolgica (v. tabla 6-1). Con la excepcin de la amina bigena dopamina, todas son
pptidos pequeos. Algunas de ellas se producen en la periferia tanto como en el hipotlamo, y
tambin tienen una funcin en sistemas paracrinos locales, especialmente en el tracto GI. Estas
neurohormonas pueden controlar la liberacin de ms de una hormona hipofisaria, pero son
especficas en sus efectos. La regulacin de la mayora de las hormonas de la adenohipfisis es
funcin de seales estimuladoras positivas procedentes del hipotlamo; slo la prolactina est sobre
todo bajo un control inhibidor (v. ms adelante).

La hormona liberadora de tirotropina (TRH) estimula la sntesis y la secrecin tanto de la hormona

estimulante del tiroides (TSH) como de la prolactina. Se desconoce si la liberacin de prolactina por
la TRH es fisiolgica. En situaciones patolgicas, la TRH tambin puede estimular la produccin y la
liberacin de la GH.
La hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), tambin conocida como hormona liberadora
de la hormona luteinizante (LHRH), estimula fisiolgicamente tanto la secrecin de la LH como la de
la FSH, y de forma pulstil cuando se administra por va exgena. Cuando se administra GnRH
exgena en forma de infusin continua, la liberacin de LH y FSH resultan estimuladas al principio,
pero son inhibidas enseguida por la regulacin a la baja de los receptores hipofisarios de la GnRH por
la propia hormona. Esta observacin ha llevado al desarrollo de agonistas de la GnRH de accin
prolongada que son clnicamente tiles cuando una castracin mdica pudiera estar justificada. Los
anlogos de la GnRH se emplean con eficacia para suprimir la secrecin de andrgenos en hombres
con carcinoma de prstata, para suprimir la secrecin de esteroides ovricos en mujeres con
endometriosis (cap. 239) y leiomiomas uterinos, y para suprimir la secrecin de esteroides gonadales
en nios con pubertad precoz verdadera (v. Pubertad precoz, cap. 275). En ciertas situaciones, la
GnRH pulstil puede estimular tambin la liberacin de prolactina.
La somatostatina ejerce un control negativo tanto sobre la sntesis como sobre la secrecin de GH y
TSH. La liberacin de GH es estimulada por la hormona liberadora de hormona del crecimiento
(GHRH) e inhibida por la somatostatina, con una tasa de produccin de GH dependiente de la
potencia relativa de esos dos estmulos. La somatostatina puede tambin inhibir la secrecin de
insulina.
La hormona liberadora de corticotropina (CRH) estimula la liberacin de ACTH de la hipfisis (v.
ms adelante).
La dopamina es el principal regulador de la prolactina e inhibe su sntesis y su liberacin. Cuando se
secciona el tallo hipofisario (que conecta la hipfisis con el hipotlamo), la secrecin de prolactina
aumenta, mientras que la secrecin de todas las dems hormonas de la adenohipfisis disminuye. En
ciertas circunstancias, la dopamina puede inhibir tambin la liberacin de LH, FSH y TSH.
El pptido intestinal vasoactivo (VIP) est presente tambin en las neuronas en el hipotlamo y
estimula la liberacin de prolactina in vitro e in vivo. Como ocurre en el caso de la TRH, se desconoce
si el VIP es un factor importante para la liberacin fisiolgica de prolactina.
Muchas anomalas hipotalmicas, incluidas las neoplasias, la encefalitis y otras lesiones
inflamatorias, pueden alterar la secrecin de las neurohormonas hipotalmicas y afectar en
consecuencia a la funcin hipofisaria. Los sndromes clnicos producidos por esa clase de lesiones
aparecen en forma de trastornos de la funcin hormonal hipofisaria y se exponen en detalle en los
captulos 7 y 229. Dado que las diversas neurohormonas se sintetizan en diferentes centros
intrahipotalmicos, en algunos trastornos pueden verse afectados solamente uno o varios
neuropptidos. En el sndrome de Kallmann, por ejemplo, una deficiencia de la GnRH hipotalmica
conduce a hipogonadismo (v. Hipogonadismo masculino, cap. 269). No obstante, las lesiones
hipotalmicas pueden reducir la secrecin de todas las neurohormonas hipotalmicas, produciendo
un panhipopituitarismo secundario con hiperprolactinemia y galactorrea (por disminucin de la
liberacin de dopamina). Las lesiones hipotalmicas pueden producir tambin hipersecrecin de
neurohormonas y pueden ser responsables de algunos casos de la pubertad precoz y del sndrome
de Cushing.

FUNCIN DE LA HIPFISIS ANTERIOR

Las clulas del lbulo anterior (el cual constituye el 80% del peso de la hipfisis y procede de una
evaginacin del ectodermo oral) sintetizan y liberan varias hormonas proteicas necesarias para el
crecimiento y el desarrollo normales y adems estimulan la actividad de varias glndulas diana.
La hormona adrenocorticotropa (ACTH), tambin denominada corticotropina, es un polipptido de
cadena simple con 39 aminocidos. La actividad biolgica reside en los 20 aminocidos N-terminales.

La CRH es el agente primario que estimula la liberacin de ACTH, y sta induce a la corteza
suprarrenal a secretar cortisol y varios andrgenos dbiles. El cortisol y otros corticosteroides
circulantes en el plasma (incluidos los esteroides administrados mdicamente) ejercen una inhibicin
por retroalimentacin de la secrecin de CRH y ACTH. El eje CRH-ACTH-cortisol representa un papel
central en la respuesta al estrs. En ausencia de ACTH, la corteza suprarrenal se atrofia y la
secrecin de cortisol prcticamente cesa.
Varias hormonas peptdicas derivan de un precursor comn, la proopiomelanocortina (POMC), que
origina la ACTH, la -lipotropina (-LPH), las hormonas estimulantes de los melanocitos y
(MSH), las encefalinas y las endorfinas. La POMC est presente en el lbulo anterior y en las
clulas derivadas del lbulo intermedio, as como en el hipotlamo, pero las hormonas activas
formadas a partir de la POMC difieren en cada lugar donde la POMC est presente en funcin del
procesamiento enzimtico. As, la ACTH y la -LPH (con una pequea cantidad de procesamiento
adicional para formar la -LPH y la -endorfina) son las hormonas predominantes sintetizadas en el
lbulo anterior. Casi toda la -LPH es escindida para formar -LPH y -endorfina, y la ACTH es
escindida para formar el pptido del lbulo intermedio anlogo a corticotropina (correspondiente
a los aminocidos 18-39 de la ACTH) y a-MSH (correspondiente a los aminocidos 1-13 de la ACTH)
en las clulas derivadas del lbulo intermedio. Adems, la formacin de POMC por las clulas del
lbulo intermedio parece estar regulada principalmente por la dopamina y la serotonina, mientras que
la CRH es el agente regulador importante en el lbulo anterior. La POMC y la MSH pueden causar
hiperpigmentacin de la piel y slo son importantes clnicamente en trastornos en los que los niveles
de ACTH estn notablemente elevados (p. ej., enfermedad de Addison y sndrome de Nelson). Las
encefalinas y las endorfinas se consideran opioides endgenos y se unen y activan a los receptores
opioides distribuidos por todo el SNC.
Las hormonas glucoproteicas hipofisarias (hormona estimulante del tiroides [TSH], hormona
luteinizante [LH] y hormona estimulante del folculo [FSH]) y la hormona placentaria gonadotropina
corinica humana estn formadas por subunidades a y . Las subunidades a de todas estas
hormonas son idnticas, mientras que las secuencias de las subunidades difieren. La TSH regula la
estructura y la funcin de la glndula tiroidea y estimula la sntesis y la liberacin de las hormonas
tiroideas. La sntesis y la secrecin de TSH estn controladas por la accin estimuladora de la
hormona hipotalmica TRH y por la accin retroestimulante supresora de la hormona tiroidea
circulante desde la periferia. La sntesis y la secrecin de la LH y de la FSH son estimuladas por una
nica neurohormona hipotalmica, GnRH (o LHRH), y puede ser inhibida por los estrgenos. En las
mujeres, la LH y la FSH son imprescindibles para estimular el desarrollo del folculo ovrico y la
ovulacin, como se expone en el captulo 234. En los varones, la FSH acta sobre las clulas de
Sertoli y es esencial para la espermatognesis, y la LH acta sobre las clulas de Leydig del testculo
estimulando la biosntesis de testosterona. Estas acciones se exponen en el captulo 269.
La hormona del crecimiento humana (GH) es un polipptido de cadena simple estructuralmente
similar a la hormona placentaria somatotropina corinica humana, tambin llamada lactgeno
placentario humano, y tiene menos parecido con la prolactina. La GHRH es el principal estimulador y
la somatostatina es el principal inhibidor de la sntesis y de la secrecin de GH. Las principales
acciones de la GH son la estimulacin del crecimiento somtico y la regulacin del metabolismo. El
crecimiento est mediado en gran parte por la somatomedina C (tambin llamada factor de
crecimiento I anlogo a insulina [IGF-I]), cuya sntesis es controlada por la GH. Aunque el IGF-I
est presente en muchos tejidos, el hgado es la principal fuente de la hormona. Los efectos
metablicos de la GH son bifsicos. La GH ejerce efectos insulnicos inmediatos, aumentando la
captacin de glucosa en el msculo y la grasa, estimulando la captacin de aminocidos y la sntesis
proteica en hgado y msculo, e inhibiendo la liplisis en el tejido adiposo. Varias horas despus de la
administracin de GH, estos efectos desaparecen y se producen los efectos metablicos ms
profundos de la GH. Estos efectos ms tardos, que persisten con elevaciones prolongadas de la GH
plasmtica, son de tipo antiinsulnico. La captacin y el consumo de glucosa estn inhibidos,
causando elevacin de la glucemia, y la liplisis aumenta, originando una elevacin plasmtica de los
cidos grasos libres. La GH, que se eleva durante el ayuno, es importante en la adaptacin del
organismo a la carencia de alimento. Junto con el cortisol, la adrenalina y el glucagn, la GH
mantiene la glucemia para el consumo del SNC y moviliza la grasa como sustrato metablico
alternativo. Los niveles de hormona de crecimiento descienden con la edad y pueden explicar en
parte la prdida de masa y de potencia muscular que aparecen con el envejecimiento (sarcopenia).

Las clulas lactotropas que producen prolactina constituyen alrededor del 30% de las clulas de la
adenohipfisis. La hipfisis duplica su tamao durante la gestacin en gran parte por la hipertrofia y la
hiperplasia de las clulas lactotropas. En los seres humanos, la principal funcin de la prolactina es la
produccin de leche. La liberacin de prolactina se produce tambin con el estrs y la actividad
sexual. Aunque la prolactina tiene muchos otros efectos en otras especies, no se ha aclarado si tiene
algunas otras acciones fisiolgicas importantes en seres humanos. La prolactina es la hormona que
ms frecuentemente producen en exceso los tumores hipofisarios.

FUNCIN DE LA HIPFISIS POSTERIOR

La hipfisis posterior secreta hormona antidiurtica (ADH, vasopresina) y oxitocina. Ambas
hormonas son pptidos que contienen nueve aminocidos y se sintetizan en clulas independientes
en los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo. Cada hormona peptdica se sintetiza
formando parte de una protena precursora grande y permanece unida a una porcin de esta ltima,
denominada neurofisina, con la cual es transportada a lo largo de los axones y almacenada en
grnulos secretores de las terminaciones nerviosas en la hipfisis posterior. La ADH y la oxitocina se
secretan en respuesta a impulsos nerviosos, se disocian de sus neurofisinas y son eliminadas
rpidamente de la circulacin con vidas medias de unos 10 min. No se conoce ningn efecto
fisiolgico de las neurofisinas.
La ADH y la oxitocina se sintetizan mediante precursores proteicos codificados por genes de copia
nica localizados cerca uno de otro en el cromosoma 20. La prohormona para la ADH, denominada
propresofisina o vasopresina-neurofisina II, contiene cuatro residuos, incluido un pptido seal en el
extremo aminoterminal, seguido por la vasopresina, su neurofisina asociada, y un pptido glucosilado
denominado copeptina en su extremo carboxiterminal. La prohormona para la oxitocina es similar, a
excepcin de que carece del residuo de copeptina y termina con un residuo de histidina. Se supone
que las prohormonas son escindidas por enzimas proteolticas en el interior de los grnulos
neurosecretores para producir la hormona activa y las neurofisinas correspondientes.
La principal accin de la ADH consiste en la promocin de la conservacin del agua por el rin. A
concentraciones altas causa tambin vasoconstriccin. Al igual que la aldosterona, la ADH
desempea una funcin importante en el mantenimiento de la homeostasis de los lquidos y de la
hidratacin vascular y celular. El principal estmulo de la liberacin de ADH es el aumento de la
presin osmtica del agua corporal, que es detectado por osmorreceptores situados en el hipotlamo.
La deplecin de la volemia, percibida por barorreceptores situados en la aurcula izquierda, las venas
pulmonares, el seno carotdeo y el cayado artico, es el segundo estmulo principal para la secrecin
de ADH; las seales de deplecin del volumen vascular son transmitidas al SNC por los nervios vago
y glosofarngeo. Otros estimulantes de la liberacin de ADH son el dolor, el estrs, la emesis, la
hipoxia, el ejercicio, la hipoglucemia, los agonistas colinrgicos, los -bloqueantes adrenrgicos, la
angiotensina y las prostaglandinas. El alcohol, los a-bloqueantes y los glucocorticoides inhiben la
secrecin de ADH.
La diabetes inspida es el resultado de la falta de ADH (diabetes inspida central) o bien de una
incapacidad del rin para responder normalmente a la ADH (diabetes inspida nefrgena). Estas
enfermedades se exponen con ms amplitud en los captulos 7 y 229. La hipofisectoma (extirPacin
quirrgica de la hipfisis) no suele provocar diabetes inspida permanentemente, porque un grupo de
neuronas que contienen ADH terminan en la eminencia media del hipotlamo y siguen siendo
funcionales. Para prevenir la diabetes inspida slo es preciso un pequeo nmero de neuronas
funcionantes que contengan vasopresina.
Las dos dianas principales de la oxitocina son las clulas mioepiteliales de la mama, que rodean los
alvolos de la glndula mamaria, y las clulas musculares lisas del tero. En respuesta a la oxitocina
estimulada por la succin de la mama, las clulas mioepiteliales se contraen y la leche se desplaza
desde los alvolos a los grandes senos galactforos para su eyeccin (es decir, el reflejo del chorro
de leche de las madres lactantes). La oxitocina estimula la contraccin de las clulas del msculo liso
uterino, y la sensibilidad uterina a la oxitocina aumenta durante toda la gestacin, pero la
concentracin plasmtica aumenta agudamente durante el parto. No est claro cul es el papel de la
oxitocina en la iniciacin del parto. No se ha identificado el estmulo de la secrecin de oxitocina en
los varones.

7 / TRASTORNOS HIPOFISARIOS
La estructura y la funcin hipofisarias y las relaciones entre el hipotlamo y la hipfisis se exponen en
el captulo 6.
Los Pacientes con trastornos hipotalmico-hipofisarios presentan alguna combinacin de 1) sntomas
o signos de presencia de una masa (p. ej., cefaleas, defectos del campo visual) o 2) hipersecrecin o
hiposecrecin de una o ms hormonas hipofisarias. Pueden afectarse tambin las funciones de otras
hormonas hipotalmicas. Los sntomas de hiposecrecin o hipersecrecin hipofisaria son las quejas
ms frecuentes de los Pacientes que presentan neoplasias hipofisarias o hipotalmicas, pero los
sntomas pueden tener otras causas. Tambin debe sospecharse la presencia de una masa que
afecte al hipotlamo o la hipfisis si en una radiografa del crneo la silla turca aparece aumentada de
tamao, o si los sntomas o signos neurolgicos indican compresin del quiasma ptico (en especial
la hemianopsia bilateral).
Si no existen trastornos endocrinos o visuales, el sndrome de agrandamiento de la silla turca puede
corresponder al sndrome de la silla turca vaca. El diagnstico puede confirmarse mediante TC o
RMN. Las funciones hipofisarias en Pacientes con sndrome de la silla turca vaca suelen ser
normales. El Paciente tpico con este sndrome es una mujer (>80%), obesa (aproximadamente 75%)
e hipertensa (30%) y puede tener hipertensin intracraneal benigna (10%) y rinorrea de lquido
cefalorraqudeo (10%). Puede haber cefaleas y defectos del campo visual. A veces los Pacientes
tienen pequeos tumores hipofisarios coexistentes que secretan hormona del crecimiento, prolactina
o ACTH. Con un diagnstico aislado de silla turca vaca no se precisa tratamiento.

TRASTORNOS DEL LBULO ANTERIOR HIPOSECRECIN DE

HORMONAS HIPOFISARIAS DEL LBULO ANTERIOR
La hiposecrecin puede ser generalizada (hipopituitarismo) o causada por una prdida selectiva de
una o ms hormonas hipofisarias. El hipopituitarismo infantil (enanismo hipofisario) se expone en el
captulo 269.

HIPOPITUITARISMO GENERALIZADO EN EL ADULTO

Sndromes de deficiencia endocrina debidos a una prdida parcial o completa de la funcin
adenohipofisaria.
Las causas frecuentes de hipopituitarismo se enumeran en la tabla 7-1. Obsrvese que la reduccin
de la secrecin de hormona luteinizante (LH) y de hormona foliculoestimulante (FSH) puede ser
causada por una secrecin excesiva de prolactina y conducir a un hipogonadismo secundario.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas y signos del hipopituitarismo guardan relacin con la causa subyacente y con las
hormonas especficas que faltan. La forma de comienzo suele ser insidiosa y puede no ser
identificada como anormal por el Paciente, aunque a veces es sbita o espectacular. Se afirma a
menudo que las gonadotropinas suelen perderse en primer lugar, seguidas de la hormona de
crecimiento (GH) y finalmente de la hormona estimulante del tiroides (TSH) y de la ACTH, pero no
est claro que esta secuencia sea correcta. La deficiencia de ADH es rara en la enfermedad
hipofisaria primaria, pero es comn en las lesiones del tallo y del hipotlamo. La funcin de las
glndulas diana disminuir cuando todas las hormonas sean deficitarias (panhipopituitarismo). La
falta de LH y FSH en las mujeres conduce a amenorrea, regresin de los caracteres sexuales
secundarios y a infertilidad. En las mujeres ovariectomizadas o posmenopusicas los sntomas son
los tpicos de su estado agonadal. La falta de gonadotropinas en los varones produce impotencia,
atrofia testicular, regresin de los caracteres sexuales secundarios y disminucin de la
espermatognesis con la consiguiente infertilidad. La deficiencia de GH no suele ser detectable
clnicamente en los adultos. La deficiencia de TSH conduce a hipotiroidismo, y la de ACTH a
hipofuncin suprarrenal con la consiguiente fatiga, hipotensin e intolerancia al estrs y a la infeccin.
Las personas con deficiencias de ACTH no presentan la hiperpigmentacin caracterstica de la
insuficiencia suprarrenal primaria. En el sndrome de Sheehan, que afecta a mujeres, puede no
desarrollarse la lactacin posparto como consecuencia de necrosis hipofisaria por la hipovolemia y el
shock producidos en el perodo del periparto inmediato. La Paciente puede presentar fatiga y prdida
del vello pbico y axilar. Las deficiencias de hormonas hipofisarias (aisladas) selectivas suelen
identificarse en nios o adolescentes que dejan de crecer o alcanzan la pubertad.
La apopleja hipofisaria es un sntoma complejo causado por infarto hemorrgico o bien de la
glndula hipofisaria normal o, con mayor frecuencia, un tumor. Los sntomas agudos pueden incluir
cefalea intensa, rigidez de nuca, fiebre y alteraciones visuales. Es posible que aparezcan
bruscamente grados variables de hipopituitarismo, y el Paciente puede presentarse con colapso
vascular por la deficiente secrecin de ACTH y cortisol. El LCR suele ser hemorrgico y la RMN
confirmar la hemorragia.

DIAGNSTICO
Es preciso establecer con certeza la existencia de hipopituitarismo antes de comprometer al Paciente
en un tratamiento de reposicin hormonal para toda la vida. Debe buscarse la evidencia de anomalas
estructurales hipofisarias y de deficiencias hormonales. Las radiografas de la silla turca y la
exploracin formal del campo visual pondrn de manifiesto los tumores. El procedimiento de eleccin
en el diagnstico de los adenomas hipofisarios es la TC o la RMN de alta resolucin con medios de
contraste. Si no se dispone de TC de alta resolucin se puede emplear la politomografa de la silla
turca. La tomografa por emisin de positrones es un instrumento de investigacin utilizado en unos
pocos centros especializados. La angiografa cerebral slo est indicada cuando otras tcnicas
radiogrficas sealan la posibilidad de anomalas vasculares o aneurismas periselares. La proyeccin
lateral focal en la radiografa simple de la silla turca sigue siendo un procedimiento razonable de
deteccin selectiva para los macroadenomas hipofisarios con un dimetro >10 mm cuando no se
tiene acceso a los centros neurorradiolgicos modernos.
Cuando se sospecha un panhipopituitarismo, la evaluacin inicial debe dirigirse a detectar
deficiencias de TSH y ACTH, porque ambas patologas son potencialmente peligrosas para la vida.
Evaluacin de la funcin tiroidea: Los niveles de tiroxina (T4), triyodotironina (T3) y TSH se pueden
determinar mediante radioinmunoensayo. Todos los niveles deben estar bajos, puesto que los niveles
elevados indican una anomala primaria de la glndula tiroides (v. cap. 8). La administracin de 200 a
500 mg de hormona liberadora de tirotropina (TRH) sinttica por va i.v. a lo largo de 15 a 30 seg
puede ayudar a diferenciar a los Pacientes con una disfuncin hipotalmica de los que tienen una
disfuncin hipofisaria intrnseca. Los niveles mximos de TSH en respuesta a la TRH se observan por
lo general 30 min despus de la inyeccin. Puede observarse un retraso en la elevacin de los
niveles de TSH en Pacientes con enfermedad hipotalmica. Por desgracia, algunos Pacientes con
enfermedad hipofisaria primaria tendrn tambin este tipo de respuesta de TSH anormal. Otros

Pacientes con enfermedad hipofisaria pueden no tener aumento alguno de los niveles de TSH en
respuesta a la TRH.
Evaluacin de la secrecin de ACTH: Algunos Pacientes con hiposuprarrenalismo presentan
niveles basales de cortisol srico dentro del intervalo normal, pero tienen una reserva hipofisaria
disminuida, con respuestas menores de las normales a una o varias de las pruebas que estimulan el
eje ACTH-suprarrenales. El mtodo ms fiable para evaluar la ACTH (as como la GH y la prolactina)
es la prueba de tolerancia a la insulina. Se administra insulina regular a una dosis de 0,1 U/kg de
peso corporal por va i.v. a lo largo de 15 a 30 seg y se obtienen muestras de sangre venosa para
determinar GH, cortisol y glucosa en el tiempo cero (antes de la administracin de insulina) y 20, 30,
45, 60 y 90 min despus. Si los resultados de la prueba no muestran una disminucin de los niveles
de glucosa srica de al menos un 50% a niveles <40 mg/dl (<2,22 mol/l), entonces debe repetirse la
prueba. (Precaucin: Esta prueba es peligrosa en Pacientes con panhipopituitarismo grave
confirmado o diabetes mellitus y en ancianos y est contraindicada en presencia de cardiopata
isqumica o epilepsia. Durante la prueba debera estar presente un mdico.) Habitualmente slo se
presenta sudacin, taquicardia y nerviosismo transitorios. Si el Paciente se queja de palpitaciones,
pierde la consciencia o padece un ataque convulsivo, la prueba debe interrumpirse enseguida con la
administracin de solucin de glucosa al 50% por va i.v.
Una prueba de tolerancia a la insulina por s sola no servir para diferenciar entre la insuficiencia
suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) y la secundaria (hipopituitarismo). Las pruebas para
hacer esta distincin y evaluar el eje hipotalmico-hipofisario-suprarrenal se describen en Datos de
laboratorio, en Enfermedad de Addison, captulo 9.
Evaluacin de los niveles de prolactina: Los niveles de prolactina no estn descendidos en todos
los Pacientes con hipopituitarismo. De hecho, pueden existir niveles elevados en trastornos
hipotalmicos, lo que libera a las hormonas lactotrficas de los efectos inhibidores de la dopamina. La
hiperprolactinemia resultante suele asociarse con hipogonadotropismo e hipogonadismo secundario.
Evaluacin de los niveles de GH: En los adultos no se recomienda la deteccin selectiva rutinaria
de la deficiencia de la GH, porque no es costumbre someterles a tratamiento, aun cuando se detecte,
a no ser en caso de baja estatura y cuando el cierre de las epfisis no haya tenido lugar. Los niveles
normales de factor de crecimiento I anlogo a insulina (IGF-1) indican que no existe deficiencia de
GH; por otra parte, los valores bajos no demuestran que exista deficiencia de GH.
Las determinaciones de GH suelen ser tiles en los nios, pero slo si se realizan despus de
algunos de los diversos estmulos de provocacin existentes. Dado que las respuestas son
generalmente anormales en Pacientes con una funcin tiroidea o suprarrenal reducida, la exploracin
slo debe llevarse a cabo tras un tratamiento de reposicin suficiente. La prueba de tolerancia a la
insulina es tal vez el estmulo ms eficaz para la liberacin de GH. Menos peligrosas, pero tambin
menos fiables, son las pruebas de liberacin de GH que utilizan una infusin de arginina (500 mg/kg
por va i.v. a lo largo de 30 min), levodopa oral (500 mg para los adultos; 10 mg/kg para los nios), el
sueo o 20 min de ejercicio intenso. La clonidina (4 mg/ kg v.o.) es otro potente estimulador de la
secrecin de GH, y parece prometedor como alternativa a la insulina. Los efectos secundarios
consisten slo en somnolencia y una mnima cada de la PA. Generalmente, cualquier determinacin
de la GH >10 ng/ml o cualquier respuesta >5 ng/ml tras un estmulo bastan para excluir una
deficiencia de GH. Los aumentos de la GH <5 ng/ml o los niveles <10 ng/ml son difciles de
interpretar.
La respuesta considerada normal se define de forma arbitraria; todas las pruebas de provocacin de
la secrecin de GH producen a veces resultados errneos. Dado que no existe ninguna prueba
aislada que sea eficaz al 100% en la provocacin de la liberacin de GH, en ausencia de respuesta
de la GH deben realizarse al menos dos pruebas diferentes. En general, los niveles de GH sern
mximos de 30 a 90 min despus de la administracin de insulina y del comienzo de la infusin de
arginina, de 30 a 120 min tras la levodopa, de 60 a 120 min despus de iniciar el sueo y la clonidina
y despus de 20 min de ejercicio intenso.
No se ha establecido la utilidad de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH)
exgena para evaluar la secrecin de GH. En personas normales, una dosis de 1 mg/kg de GHRH

por va i.v. a lo largo de 15 a 30 seg produce una liberacin de GH mxima, aunque variable, y
normalmente alcanza un pico unos 60 min despus de la inyeccin de GHRH. Esta variabilidad de la
capacidad de respuesta hipofisaria a la GHRH concuerda con la hiptesis de que la secrecin
intermitente de somatostatina hipotalmica es la responsable de modular la excrecin de la GH
hipofisaria. Se supone que la ausencia o los reducidos aumentos de GH en respuesta a la GHRH
identificarn a las personas con deficiencia de GH, pero no est claro si el patrn de respuesta llegar
a distinguir la enfermedad hipotalmica primaria de la enfermedad hipofisaria. En los nios con
deficiencia de GH presumiblemente secundaria a la deficiencia de GHRH, se han descrito respuestas
de la GH sumamente variables.
Debe destacarse que las pruebas de provocacin tal vez no pueden detectar defectos ms sutiles en
la regulacin de la liberacin de GH. Por ejemplo, en los nios de baja estatura secundaria a
disfuncin secretora de GH, las pruebas de provocacin para la liberacin de GH suelen ser
normales. Sin embargo, las determinaciones seriadas de los niveles de GH durante 12 a 24 h indican
que estos nios tienen una secrecin de GH integrada a lo largo de 12 o 24 h anormalmente baja.
Evaluacin de los niveles sricos de LH y FSH: La determinacin de estas hormonas en el estado
basal es muy til para la evaluacin del hipopituitarismo en las mujeres posmenopusicas que no
toman estrgenos, en las cuales las concentraciones de gonadotropinas circulantes son normalmente
altas (>30 mUI/ml). La determinacin de los niveles basales de LH y FSH tiene menos utilidad en
otros Pacientes. Aunque los niveles de gonadotropinas son bajos en el panhipopituitarismo, existe
solapamiento con los intervalos normales para LH y FSH. Ambas hormonas deberan aumentar en
respuesta a la hormona liberadora de gonadotropina sinttica (GnRH) a una dosis de 100 mg por va
i.v., con un pico de LH alrededor de los 30 min y un pico de FSH 40 min despus de la administracin
de GnRH. Sin embargo, en la disfuncin hipotalmico-hipofisaria las respuestas a la GnRH pueden
ser normales, reducidas o nulas. Los aumentos normales de LH y FSH en respuesta a la GnRH son
bastante variables. La administracin exgena de GnRH no fue til para distinguir los trastornos
hipotalmicos primarios de los trastornos hipofisarios primarios.
Evaluacin de varias hormonas: La exploracin de la reserva hipofisaria para varias hormonas
simultneamente es el mtodo ms eficiente para evaluar la funcin hipofisaria. Se pueden
administrar insulina (insulina regular 0,1 UI/kg), TRH (200 mg) y GnRH (100 mg) conjuntamente por
va i.v. durante 15 a 30 seg. Durante los 180 min siguientes se determinan glucosa, cortisol, GH, TSH,
prolactina, LH, FSH y ACTH a intervalos frecuentes. Alternativamente puede administrarse insulina
sola seguida de la administracin simultnea de TRH y GnRH 120 min despus. Se ha propuesto
administrar a la vez GHRH (1 mg/kg) y hormona liberadora de corticotropina (1 mg/kg) por va i.v. con
TRH y GnRH, y que ya no es imprescindible que la insulina forme parte de una prueba combinada de
la funcin de la hipfisis anterior. La utilidad de estas hormonas liberadoras en la exploracin
hipofisaria sigue sin estar establecida. En todo caso, las respuestas normales son iguales a las
descritas anteriormente.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El panhipopituitarismo tiene que diferenciarse tambin de otros muchos trastornos, como la anorexia
nerviosa, la hepatopata crnica, la distrofia miotnica y la enfermedad autoinmunitaria glandular. En
la anorexia nerviosa (que se presenta generalmente en mujeres) los rasgos clnicos suelen ser
diagnsticos. Consisten en caquexia, ideacin anormal respecto a los alimentos y la imagen corporal
y en la conservacin de los caracteres sexuales secundarios a pesar de la amenorrea. Los niveles
basales de GH y cortisol estn generalmente elevados. Dado que las lesiones hipotalmicas pueden
alterar los centros que controlan el apetito, es razonable evaluar radiogrficamente la silla turca en
Pacientes con sospecha de padecer anorexia nerviosa (v. tambin Anorexia nerviosa, cap. 196).
A menudo se sospecha hipopituitarismo en varones con una hepatopata alcohlica y
hemocromatosis cuando la atrofia testicular se combina con debilidad general. Sin embargo, en la
mayora de los casos es posible identificar la enfermedad primaria subyacente, y el hipopituitarismo
puede excluirse mediante pruebas de laboratorio. En estas enfermedades es raro encontrar signos
morfolgicos de disfuncin hipofisaria amplia en la autopsia.

Las personas con miotona distrfica sufren debilidad muscular progresiva, desarrollan precozmente
calvicie y cataratas y tienen rasgos faciales que sugieren un envejecimiento acelerado; los hombres
pueden desarrollar atrofia testicular. Se excluye el hipopituitarismo mediante pruebas endocrinas.
En la enfermedad autoinmunitaria poliglandular son frecuentes las deficiencias hormonales de dos
o ms glndulas endocrinas. Si stas son glndulas diana de la hipfisis, suele ser preciso considerar
una causa hipofisaria. Las determinaciones de las hormonas hipofisarias pertinentes documentarn
qu funcin hipofisaria es normal a no ser que una hipofisitis linfocitaria forme parte del sndrome (v.
tambin cap. 11).

TRATAMIENTO
El tratamiento se orienta a la reposicin de las hormonas de las glndulas diana hipofuncionantes,
como se expone en los captulos correspondientes de esta seccin y en otras partes de este Manual.
El tratamiento de la deficiencia de GH en los adultos es innecesario.
Cuando el hipopituitarismo se debe a un tumor hipofisario, el tratamiento especfico tiene que dirigirse
al tumor adems de al reemplazamiento hormonal. Existe controversia sobre el tratamiento apropiado
para esta clase de neoplasias. Si el tumor es de tamao pequeo y no secreta prolactina, la mayora
de los autores recomienda la extirPacin transesfenoidal de la neoplasia. La mayora de los
endocrinlogos considera que la bromocriptina debe ser el tratamiento inicial de los prolactinomas,
cualquiera que sea su tamao (v. Galactorrea, ms adelante). Hay algunas pruebas de que las
personas con macroadenomas (>2 cm) con niveles circulantes de prolactina extremadamente altos
requieren tratamiento quirrgico o irradiacin adems de la bromocriptina. Tambin puede emplearse
la irradiacin de la hipfisis con supervoltaje. En los tumores de mayor tamao y con extensin
supraselar, puede no ser posible la reseccin de toda la neoplasia, sea por va transesfenoidal o por
va transfrontal, y puede estar justificada una irradiacin coadyuvante mediante supervoltaje. Tanto el
tratamiento quirrgico como la irradiacin pueden ir seguidos de la prdida de otras funciones
hormonales hipofisarias. Los Pacientes irradiados pueden perder la funcin endocrina lentamente, a
lo largo de aos, y tambin presentar problemas visuales relacionados con la fibrosis del quiasma
ptico. Por consiguiente, debe evaluarse el estado hormonal posterior al tratamiento a intervalos
frecuentes, con preferencia a los 3 y 6 meses y una vez al ao desde entonces. La profundidad de
esa evaluacin debe someterse a discusin, pero tiene que incluir la valoracin de la funcin tiroidea
y la suprarrenal, como tambin una valoracin radiogrfica de la silla turca y una exploracin del
campo visual.
En la apopleja hipofisaria, el tratamiento quirrgico inmediato est justificado si aparecen
bruscamente alteraciones del campo visual o paresias oculomotoras o si la somnolencia evoluciona a
coma por compresin del hipotlamo. Aunque el tratamiento mdico con corticosteroides a dosis altas
y el sostenimiento general pueden bastar en algunos casos, por regla general debe emprenderse
inmediatamente la descompresin transesfenoidal del tumor, a menudo hemorrgico.

DEFICIENCIAS SELECTIVAS DE HORMONAS HIPOFISARIAS

Las deficiencias selectivas de hormonas hipofisarias pueden representar una etapa temprana en el
desarrollo de un hipopituitarismo ms generalizado. En estos Pacientes es preciso observar la
aparicin de signos de otras deficiencias de hormonas hipofisarias, y debe evaluarse
radiogrficamente la silla turca a intervalos regulares en busca de signos de un tumor hipofisario.
La deficiencia aislada de GH es responsable de muchos casos de enanismo hipofisario
(v. cap. 269). Aunque una forma dominante autosmica de deficiencia completa de GH est asociada
con una delecin del gen estructural de la GH, estos defectos parecen explicar slo una minora de
los casos. La involucin comn de la GH relacionada con la edad representa un papel en la
sarcopenia.
La deficiencia aislada de gonadotropina se produce en varones y mujeres y es preciso distinguirla
del hipogonadismo primario. Por lo general existe un hbito eunucoide. Los Pacientes con

hipogonadismo primario tienen niveles elevados de LH y FSH, mientras que los que tienen deficiencia
de gonadotropina presentan niveles bajos o indetectables. Aunque la mayora de los casos de
hipogonadismo hipogonadotrfico implican deficiencias tanto de LH como de FSH, en casos raros
est disminuida slo la secrecin de una de las gonadotropinas. La deficiencia aislada de la
gonadotropina tiene que ser diferenciada de la amenorrea hipogonadotrfica secundaria al ejercicio, a
la dieta o a estrs psicolgico. Aunque la historia puede servir de ayuda, el diagnstico diferencial
puede ser imposible en algunos casos.
En el sndrome de Kallmann, la carencia especfica de GnRH suele estar asociada con defectos en
la lnea media facial, como anosmia, ceguera para el color y labio o paladar hendidos (v.
Hipogonadismo masculino, cap. 269). Los estudios embriolgicos muestran que las neuronas de la
GnRH se desarrollan originariamente en el epitelio de la placoda olfatoria y migran hacia la regin
septal-preptica del hipotlamo al principio del desarrollo. Al menos en algunos casos, los defectos
gnicos, localizados en el cromosoma X en la forma del trastorno ligada con ese cromosoma, y
denominada KALIG-1 (Kallmann's syndrome interval gene 1), se han encontrado en las protenas de
adhesin que facilitan esa migracin neuronal.
La deficiencia aislada de ACTH es una entidad clnica rara. Los sntomas de debilidad,
hipoglucemia, prdida de peso y disminucin del vello axilar y pbico sugieren el diagnstico. Los
niveles plasmticos y urinarios de esteroides son bajos y aumentan hasta valores normales tras el
tratamiento con ACTH. No hay signos clnicos o de laboratorio de otras deficiencias hormonales.
La deficiencia aislada de TSH es probable cuando existen rasgos clnicos de hipotiroidismo, los
niveles plasmticos de TSH no estn elevados y no hay otras deficiencias de hormonas hipofisarias.
Los niveles plasmticos de TSH determinados mediante inmunoanlisis no siempre son inferiores a
los normales, lo que sugiere que la TSH secretada es biolgicamente inactiva. La administracin de
TSH bovina aumentar los niveles de hormona tiroidea (v. tambin Hipotiroidismo, cap. 8).
La deficiencia aislada de prolactina se ha observado raras veces en mujeres que dejan de producir
leche despus del parto. Los niveles basales de prolactina son bajos y no aumentan en respuesta a
estmulos de provocacin como la TRH.

HIPERSECRECIN DE HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS

(Hiperpituitarismo)
Las hormonas adenohipofisarias que se secretan con mayor frecuencia en exceso son la GH (como
en la acromegalia y el gigantismo), la prolactina (como en la galactorrea) y la ACTH (como en el tipo
hipofisario del sndrome de Cushing, v. tambin Sndrome de Cushing, cap. 9).

GIGANTISMO Y ACROMEGALIA
Sndromes de secrecin excesiva de GH (hipersomatotropismo) debidos casi siempre a un adenoma
hipofisario de clulas somatotrficas.
Muchos adenomas secretores de GH contienen una forma mutante de la protena Gs, que es un
regulador estimulante de la adenililciclasa. Las mutaciones de la protena Gs en las clulas
somatotrficas soslayan la necesidad de GHRH para el estmulo de la secrecin de GH. Tambin se
han descrito algunos casos de tumores ectpicos productores de GHRH, especialmente en el
pncreas y el pulmn.

SNTOMAS Y SIGNOS
Excepcionalmente, la hipersecrecin de GH se inicia en la infancia, antes del cierre de las epfisis, y
conduce a un crecimiento exagerado del esqueleto denominado gigantismo hipofisario. El exceso
de GH puede empezar en cualquier edad, pero lo ms frecuente es que comience entre la tercera
dcada de la vida y la quinta. En los nios, la velocidad del crecimiento aumenta, pero con muy pocas

deformidades seas. Sin embargo, se produce tumefaccin de los tejidos blandos y engrosamiento
de los nervios perifricos. Tambin existe con frecuencia un retraso de la pubertad, o hipogonadismo
hipogonadotrpico, que determina un hbito eunucoide. Cuando la hipersecrecin de GH se inicia
despus del cierre de las epfisis, la manifestacin clnica ms temprana es la tosquedad de los
rasgos faciales y la tumefaccin de los tejidos blandos en manos y pies. El aspecto del Paciente
cambia, y necesita anillos, guantes y zapatos mayores. Las fotografas del Paciente son importantes
para describir el curso de la enfermedad. El aumento de dimensiones de las partes acras es el origen
del trmino acromegalia.
En los adultos con acromegalia se producen tambin otros cambios. El vello corporal grueso
aumenta, y la piel se hace gruesa y con frecuencia se oscurece. El tamao y la funcin de las
glndulas sebceas y las glndulas sudorparas aumenta, de tal modo que los Pacientes se quejan
de sudacin excesiva y olor corporal desagradable. La hipertrofia de la mandbula conduce a su
protrusin (prognatismo) y a maloclusin de los dientes. La proliferacin cartilaginosa de la laringe
produce una voz profunda y ronca. La lengua est casi siempre engrosada y llena de surcos. En la
acromegalia de larga duracin, el crecimiento de las costillas produce un trax en tonel. La
proliferacin de los cartlagos articulares se produce tempranamente, y el cartlago articular
experimenta posiblemente necrosis y erosin. Son frecuentes los sntomas articulares y puede
presentarse artritis degenerativa invalidante.
Son frecuentes las neuropatas perifricas debidas a compresin de los nervios por el tejido fibroso
adyacente, como tambin la proliferacin fibrosa endoneural. Las cefaleas son comunes a causa del
tumor hipofisario. Si existe extensin supraselar que comprima el quiasma ptico puede aparecer
hemianopsia bitemporal. Corazn, hgado, riones, bazo, tiroides, paratiroides y pncreas son
tambin de tamao superior al normal. Se presenta afectacin cardaca en torno a 1/3 de los
Pacientes, lo que duplica el riesgo de muerte por cardiopata. Hasta 1/3 de los Pacientes padecen
hipertensin. Aumenta de dos a tres veces el riesgo de evolucin maligna, sobre todo en el tracto GI.
La GH aumenta la reabsorcin tubular de fosfato, que conduce a una hiperfosfatemia leve. Casi en la
mitad de los casos de acromegalia, y tambin en el gigantismo, se produce un deterioro de la
tolerancia a la glucosa, pero slo se presenta diabetes mellitus importante aproximadamente en un
10% de los Pacientes.
En algunas mujeres la acromegalia se presenta con galactorrea, asociada en general con la
hiperprolactinemia (v. ms adelante). Sin embargo, puede llevarse a cabo la lactancia si slo hay
exceso de la GH, porque la propia hormona es un factor lactognico potente. En asociacin con
tumores secretores de GH suele presentarse disminucin de la secrecin de gonadotropinas. Ya se
seal que la inmadurez sexual es frecuente en el gigantismo. Alrededor de 1/3 de los varones con
acromegalia desarrollan impotencia, y casi todas las mujeres padecen irregularidades menstruales o
amenorrea.

DIAGNSTICO
Puede hacerse un diagnstico a partir de los hallazgos clnicos caractersticos descritos antes. Las
radiografas del crneo ponen de manifiesto engrosamiento de la cortical, agrandamiento de los
senos frontales, aumento de tamao de la silla turca y erosin de la misma. Las radiografas de las
manos muestran falanges terminales en forma de ovillo y engrosamiento de los tejidos blandos. La
tolerancia a la glucosa suele ser anormal, y generalmente los niveles de fosfato srico estn
elevados.
Los niveles plasmticos de GH determinados por radioinmunoensayo estn elevados
caractersticamente en la acromegalia y son el medio ms sencillo de valorar la hipersecrecin de
GH. La sangre debe obtenerse en condiciones basales antes del desayuno; en las personas
normales los niveles basales de GH son <5 ng/ml. Las elevaciones pasajeras de GH son normales y
tienen que ser diferenciadas de la hipersecrecin patolgica. La respuesta a una carga de glucosa
sigue siendo el estndar para diagnosticar la acromegalia. La secrecin hormonal en las personas
normales resulta inhibida a <5 ng/ml 90 min despus de la administracin oral de 75 g de glucosa.
Los niveles entre 5 y 10 ng/ml no son concluyentes, y los valores ms altos apoyan el diagnstico de
exceso de GH. La mayora de los Pacientes acromeglicos presentan valores considerablemente
superiores. Los niveles plasmticos basales de GH tambin son importantes en la monitorizacin de

la respuesta al tratamiento. En todos los Pacientes con sospecha de acromegalia debe medirse el
factor I de crecimiento anlogo a la insulina (IGF-I), tambin llamado somatomedina C;
caractersticamente, los valores de IGF-I son muy elevados (tres a diez veces) en los acromeglicos.
Estos valores se pueden utilizar tambin para monitorizar la respuesta al tratamiento. Los niveles de
IGF-I en los adultos oscilan normalmente entre 125 y 460 ng/ml (400 a 2.000 UI/l) y disminuyen con la
edad.
Si no hay un tumor visible en la TC o la RMN, la secrecin excesiva de GH hipofisaria puede ser
debida a un tumor ectpico productor de cantidades excesivas de GHRH. La demostracin de la
GHRH elevada en el plasma puede confirmar este diagnstico.

TRATAMIENTO
En general est indicado el tratamiento ablativo mediante ciruga o radioterapia. Actualmente se
prefiere la reseccin transesfenoidal del tumor, pero las opciones varan en diferentes centros. Se usa
la radiacin con supervoltaje mediante estereotaxia, administrando unos 5.000 cGy a la hipfisis, pero
los niveles de GH pueden no descender a la normalidad en varios aos. El tratamiento con protones
acelerados (radiacin con partculas pesadas) permite la administracin de grandes dosis de
radiacin (equivalentes a 10.000 cGy) a la hipfisis; sin embargo, existe un riesgo mayor de lesin de
nervios craneales y del hipotlamo, y esa clase de tratamiento slo es accesible en pocos centros. Es
frecuente el desarrollo de hipopituitarismo varios aos despus de la irradiacin. Dado que la lesin
por radiacin es acumulativa, el tratamiento con un haz de protones no debe utilizarse despus de
una irradiacin gamma convencional. Est indicado un enfoque combinado de ciruga/radiacin en
Pacientes con una afectacin extraselar progresiva por un tumor hipofisario y en aquellos en los que
no es posible resecar la totalidad del tumor.
Despus de la extirPacin quirrgica del tumor, si los niveles de GH tras la prueba de tolerancia a la
glucosa caen a <2 ng/ml, es probable que se haya producido una curacin, mientras que los
niveles >10 ng/ml indican la necesidad de continuar el tratamiento. La acromegalia mal controlada se
asocia con hipertensin, insuficiencia cardaca y una tasa de fallecimientos doble que en los
controles. Sin embargo, los niveles de GH <5 ng/ml estn asociados con una mortalidad igual a la de
los controles.
En general, el tratamiento mdico est indicado si la ciruga y la radioterapia estn contraindicadas
o fracasaron en procurar una curacin, o mientras se espera que acte la radioterapia. En estos
casos, el mesilato de bromocriptina (hasta 15 mg/da v.o.) en dosis fraccionadas puede reducir
eficazmente los niveles de GH en un pequeo porcentaje de los Pacientes. Un anlogo de la
somatostatina de accin prolongada, la octretida, inhibe la secrecin de GH eficazmente en
Pacientes refractarios a la bromocriptina, la ciruga o la irradiacin, pero tiene que ser inyectado por
va s.c. Dada su facilidad de administracin y su costo ms bajo comparado con la octretida, debe
intentarse generalmente la bromocriptina en primer lugar.

GALACTORREA
Produccin de leche en varones, o en mujeres que no estn criando al pecho un lactante.

ETIOLOGA
Los prolactinomas son los tumores hipofisarios secretores ms frecuentes en ambos sexos y
producen cantidades excesivas de prolactina. La mayora de los tumores en las mujeres son
microadenomas (<10 mm de dimetro), pero un pequeo porcentaje son macroadenomas (>10 mm)
en el momento del diagnstico. La frecuencia de los microadenomas es muy inferior en los varones,
tal vez por su identificacin ms tarda.
La hiperprolactinemia y la galactorrea tambin pueden ser causadas por la ingestin de ciertos
frmacos, como fenotiacinas, algunos antihipertensivos (especialmente a-metildopa) y opiceos. El
hipotiroidismo primario puede causar hiperprolactinemia y galactorrea, puesto que los niveles

elevados de TRH estimulan el aumento de secrecin de TSH y prolactina. No est claro por qu la
hiperprolactinemia se asocia con hipogonadotropismo e hipogonadismo. En la tabla 7-2 se enumeran
las causas de hiperprolactinemia.

SNTOMAS Y SIGNOS
En la mujeres, la amenorrea suele estar asociada con galactorrea. Se han descrito tres subgrupos del
sndrome galactorrea-amenorrea: 1) galactorrea-amenorrea persistente despus del embarazo
(sndrome de Chiari-Frommel), 2) galactorrea-amenorrea no asociada con el embarazo (sndrome
de Ahumada-Del Castillo) y 3) galactorrea-amenorrea causada por un adenoma cromfobo de la
hipfisis (sndrome de Forbes-Albright). Estas distinciones no tienen utilidad clnica, dado que los
dos primeros sndromes pueden asociarse a tumores hipofisarios. Los varones con tumores
hipofisarios secretores de prolactina se quejan caractersticamente de cefaleas o problemas visuales.
Alrededor de 2/3 de los hombres afectados sealan prdida de la libido y de la potencia sexual. Como
se ha indicado, el aumento de prolactina lleva de algn modo a niveles disminuidos de LH y FSH y a
hipogonadismo.
Las mujeres con galactorrea-amenorrea presentan habitualmente sntomas de deficiencia
estrognica, como sofocos y dispareunia. Sin embargo, la produccin de estrgenos puede ser
normal, y se han observado signos de exceso de andrgenos en algunas mujeres
hiperprolactinmicas. Por otra parte, la hiperprolactinemia puede asociarse con otras alteraciones del
ciclo menstrual adems de la amenorrea, como la ovulacin infrecuente u oligoovulacin y la
disfuncin del cuerpo lteo.

DIAGNSTICO
El primer objetivo diagnstico es la confirmacin de la hiperprolactinemia en condiciones basales. En
general, los niveles basales de prolactina parecen tener una correlacin con el tamao del tumor
hipofisario y pueden utilizarse para el seguimiento de los Pacientes en el curso del tiempo. Los
niveles sricos de gonadotropina y estradiol estn o bien bajos o en el intervalo normal en las mujeres
hiperprolactinmicas. El hipotiroidismo primario se descarta fcilmente en ausencia de aumento de
TSH. Aunque puede utilizarse una radiografa simple de la silla turca en proyeccin lateral focal para
excluir las neoplasias hipofisarias de mayor tamao, el mtodo de eleccin para identificar los
microadenomas es la TC o la RMN. La exploracin del campo visual est indicada en todos los
Pacientes con macroadenomas y en cualquier Paciente que opte por el simple tratamiento mdico o
la vigilancia.

TRATAMIENTO
El tratamiento de los tumores hipofisarios asociados a hiperprolactinemia es objeto de discusin. Los
Pacientes con niveles de prolactina <100 ng/ml y con imgenes de TC o RMN normales, o los que
presentan slo microadenomas, pueden tratarse con bromocriptina y estar bajo vigilancia. El
tratamiento con bromocriptina se recomienda incluso en los casos sin tumor, porque las mujeres con
hiperprolactinemia suelen presentar hipoestrogenismo y parecen tener un mayor riesgo de
osteoporosis. Se debe recomendar la bromocriptina en las mujeres que proyectan un embarazo y en
las que padecen una galactorrea molesta. Dado que hay menos de un 5% de Pacientes con
microadenomas que presentan algn aumento en el tamao del tumor, los estrgenos exgenos
pueden administrarse a Pacientes con hipoestrogenismo. La monitorizacin peridica de los niveles
de prolactina y la evaluacin radiogrfica de la silla turca estn indicadas en todos los Pacientes con
hiperprolactinemia. Se discute la amplitud de esa vigilancia. Se debe evaluar a los Pacientes al
menos trimestralmente y repetir la TC o la RMN anualmente al menos 2 aos ms. Si no hay un
aumento de los niveles basales de prolactina, la frecuencia de las radiografas de la silla turca puede
reducirse.
Los Pacientes con macroadenomas deben ser tratados generalmente con bromocriptina o ciruga
slo despus de una exploracin minuciosa de la funcin hipofisaria y una consulta con un
endocrinlogo, un neurocirujano y un radioterapeuta. La mayora de los endocrinlogos consideran la
bromocriptina como el tratamiento de eleccin inicial. Si los niveles de prolactina descienden y los
sntomas y signos de compresin por el tumor ceden, no se necesita ningn otro tratamiento. La
bromocriptina suele emplearse tambin con algn xito para reducir el tamao del tumor antes del
tratamiento quirrgico. Existen algunas pruebas de que la bromocriptina sola es suficiente en los
Pacientes con macroadenomas <2 cm de dimetro y niveles de prolactina circulante sumamente
altos.
La radioterapia slo debe utilizarse en los Pacientes con enfermedad progresiva que no responden a
otras formas de tratamiento. El principal problema de la irradiacin es que el hipopituitarismo suele
producirse varios aos despus del tratamiento. Despus del tratamiento de un macroadenoma est
indicada una monitorizacin frecuente (al menos anual) de la funcin endocrina y la evaluacin de la
silla turca durante el resto de la vida del Paciente.

ENFERMEDADES DE LA NEUROHIPFISIS
DIABETES INSPIDA
(Diabetes inspida central; diabetes inspida sensible a la vasopresina)
Trastorno temporal o crnico del sistema neurohipofisario debido a una deficiencia de vasopresina
(ADH), caracterizado por la excrecin de cantidades excesivas de orina muy diluida (pero por lo
dems normal) y por una sed excesiva.
En esta exposicin, a la diabetes inspida central o sensible a la vasopresina (ADH), que es un
trastorno hipotalmico-hipofisario, la denominamos diabetes inspida (DI), para distinguirla de la
diabetes inspida nefrgena (DIN), en la cual el rin es resistente a la ADH (v. cap. 229). La poliuria
puede deberse a una DI (deficiencia de ADH), a una DIN o a una ingesta compulsiva o habitual
(psicgena) de agua (supresin fisiolgica de la ADH, denominada tambin polidipsia primaria o
diabetes inspida dipsgena).

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
La DI puede ser completa o parcial, permanente o temporal. Todas las lesiones anatomopatolgicas
asociadas con la DI afectan a los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo o a la porcin
principal del tallo hipofisario. La destruccin simple del lbulo posterior de la hipfisis ocasiona una DI
temporal y no mantenida. El lbulo posterior es el principal lugar de almacenamiento y liberacin de
ADH, pero esta hormona es sintetizada en el hipotlamo. La hormona recin sintetizada puede

continuar liberndose a la circulacin siempre que estn intactos los ncleos hipotalmicos y parte del
tracto neurohipofisario. Para evitar una DI central slo tienen que seguir intactas alrededor de un 10%
de las neuronas neurosecretoras.
La DI puede ser primaria, en la cual existe una notable disminucin de los ncleos hipotalmicos del
sistema neurohipofisario, o secundaria (adquirida), causada por diversas lesiones
anatomopatolgicas, como hipofisectoma, traumatismos craneales, especialmente fracturas de la
base del crneo, neoplasias supraselares e intraselares (primarias o metastsicas), histiocitosis con
clulas del tipo de Langerhans (enfermedad de Hand-Schller-Christian), granulomas (sarcoidosis o
tuberculosis), lesiones vasculares (aneurisma y trombosis) e infecciones (encefalitis o meningitis). Las
anomalas del gen de la vasopresina en el cromosoma 20 son responsables de las formas
dominantes autosmicas de la DI primaria, pero muchos casos de DI primaria se consideran
idiopticos.

SNTOMAS Y SIGNOS
El comienzo puede ser insidioso o brusco y presentarse a cualquier edad. En la DI primaria los nicos
sntomas son polidipsia y poliuria. En las formas adquiridas de la DI tambin existen los sntomas y
signos de las lesiones asociadas. El paciente puede ingerir enormes cantidades de lquido y excretar
grandes volmenes (3 a 30 l/da) de orina muy diluida (densidad habitualmente <1,005 y osmolalidad
<200 mOsm/l). Casi siempre existe nicturia en la DI y en la DIN. Rpidamente pueden presentarse
deshidratacin e hipovolemia si las prdidas urinarias no se reponen continuamente.

DIAGNSTICO
Es preciso diferenciar la DI de otras causas de poliuria (v. tabla 7-3). Todas las pruebas de la DI se
fundan en el principio de que una osmolalidad plasmtica en aumento en personas normales
conducir a una excrecin reducida de orina con una osmolalidad aumentada.

La prueba de restriccin de agua es el mtodo ms sencillo y fiable para diagnosticar la DI, pero
slo debe realizarse manteniendo al Paciente bajo una supervisin constante. En los Pacientes con
DI esta prueba puede ser peligrosa, mientras que los individuos con una ingesta de agua compulsiva
pueden ser incaPaces de abstenerse de beber si no se les impide hacerlo. La prueba se inicia por la
maana y consiste en pesar al Paciente, obtener una muestra de sangre venosa para determinar las
concentraciones de electrlitos y la osmolalidad y medir la osmolalidad urinaria. Se recoge cada hora
la orina evacuada y se determina su densidad o (mejor) su osmolalidad. Se mantiene la
deshidratacin hasta que: 1) aparezca hipotensin ortosttica y taquicardia postural, 2) se haya

perdido un 5% o ms del peso corporal inicial o 3) la concentracin urinaria no aumente ms de 0,001

en densidad o 30 mOsm/l en las muestras emitidas consecutivamente. En este momento se
determinan de nuevo los electrlitos y la osmolalidad del suero y se inyectan 5 UI de vasopresina
acuosa por va s.c. Se recoge orina por ltima vez a los 60 min de la inyeccin para determinar la
densidad o la osmolalidad y se da por terminada la prueba.
Se considera que la respuesta es normal cuando la osmolalidad urinaria mxima tras la
deshidratacin (a menudo >1,020 de densidad o 700 mOsm/l) supera la osmolalidad plasmtica y no
aumenta ms de un 5% adicional tras la inyeccin de vasopresina. Por lo general, los Pacientes con
DI no son caPaces de concentrar la orina hasta una osmolalidad superior a la del plasma ni de
aumentar la osmolalidad de la orina en >50% tras la inyeccin de vasopresina. Los Pacientes con DI
parcial suelen ser caPaces de concentrar la orina por encima de la osmolalidad plasmtica, pero
presentan un aumento de la osmolalidad urinaria >9% tras la administracin de vasopresina. Los
Pacientes con DIN no son caPaces de concentrar la orina hasta una osmolalidad superior a la del
plasma y no presentan una respuesta adicional a la administracin de vasopresina.
Se ha utilizado tambin la infusin de solucin salina hipertnica como prueba para la DI. Sin
embargo, esta prueba es peligrosa en los Pacientes que no toleran una sobrecarga salina (p. ej., los
que tienen una reserva cardaca limitada) y no puede interpretarse en Pacientes con diuresis salina.
Por consiguiente, esta prueba no es recomendable.
La determinacin de las concentraciones de ADH circulante mediante radioinmunoensayo es
tal vez el mtodo ms directo para diagnosticar la DI. Sin embargo, la prueba es difcil de realizar y no
est disponible habitualmente. Adems, la restriccin de agua es tan exacta que hace innecesaria la
determinacin directa de la ADH. Los niveles plasmticos de vasopresina son diagnsticos tanto tras
la deshidratacin como tras la infusin de solucin salina hipertnica.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
La ingesta compulsiva (psicgena) de agua puede plantear un difcil problema de diagnstico
diferencial. Los Pacientes pueden ingerir y excretar hasta 6 l/da de lquido y suelen presentar
alteraciones emocionales. A diferencia de los Pacientes con DI y DIN, no suelen tener nicturia ni les
despierta la sed por la noche. La polidipsia ocasiona un aumento de la ingesta de agua y una
inhibicin de la ADH endgena con la consiguiente poliuria. Dado que la ingesta crnica de agua
reduce la tonicidad medular en el rin, se produce tambin una resistencia a la ADH. Aunque
algunos Pacientes tienen una respuesta normal a la restriccin de agua, en otros la osmolalidad
urinaria aumenta hasta niveles hipertnicos pero inferiores a los mximos, es decir, una respuesta
similar a la de los Pacientes con DI parcial. En contraste con stos, un individuo con una ingesta de
agua compulsiva (psicgena), al igual que un Paciente con DIN, no presentar una respuesta
adicional a la vasopresina exgena tras la restriccin de agua. La ingestin continuada de grandes
volmenes de agua en esta situacin puede conducir a una hiponatremia peligrosa para la vida (v.
Hiponatremia, cap. 12). Tras una restriccin prolongada de la ingesta de lquidos a 2 l/d o menos, se
establece la capacidad de concentracin normal, aunque pueden ser necesarias varias semanas para
ello.

TRATAMIENTO
Tratamiento hormonal: La DI central puede tratarse mediante reposicin hormonal, pero este
tratamiento debe ir precedido o acompaado de un tratamiento especfico de la causa orgnica de la
DI. Sin un tratamiento apropiado de la DI, puede llegar a producirse una lesin renal permanente.
Dado que la vasopresina es un pptido pequeo, es ineficaz cuando se administra por va oral. Puede
administrarse vasopresina acuosa por va s.c. o i.m. en dosis de 5 a 10 U para obtener una respuesta
antidiurtica que suele durar 6 h o menos. Este frmaco tiene por ello poco uso en el tratamiento
crnico, pero puede utilizarse en el tratamiento inicial de Pacientes inconscientes y en personas con
DI sometidas a tratamiento quirrgico. Puede administrarse tambin vasopresina sinttica de 2 a 4
veces al da en forma de nebulizacin nasal, adaptando la dosis y el intervalo a cada Paciente.

El DDAVP (acetato de desmopresina, 1-deamino-8-d-arginina-vasopresina), un anlogo sinttico de

la arginina-vasopresina, tiene una actividad antidiurtica que dura de 12 a 24 h en la mayora de los
Pacientes y puede administrarse por va intranasal, s.c. o i.v. El acetato de desmopresina es el
preparado de eleccin tanto en adultos como en nios y est disponible como solucin intranasal en
dos formas. Un frasco de gotas con un catter nasal calibrado que tiene la ventaja de suministrar
dosis graduadas desde 5 hasta 20 mg, pero es difcil de usar, y un frasco nebulizador que suministra
10 mg de desmopresina en 0,1 ml de lquido y es ms fcil de usar, pero suministra una cantidad
constante. Es imprescindible establecer en cada Paciente la duracin de la accin de una dosis
administrada, porque la variacin entre individuos es grande. La duracin de la accin puede
establecerse mediante el control en el tiempo de los volmenes y la osmolalidad de la orina. La dosis
nocturna es la mnima necesaria para evitar la nicturia. Las dosis de la maana y de la tarde deben
ajustarse por separado. El intervalo de dosis habitual en adultos es de 10 a 40 mg, y la mayora de
los adultos necesitan 20 mg/d repartidos en dos dosis. En los nios de 3 meses a 12 aos de edad, el
intervalo de dosis habitual es de 5 a 30 mg/d. La sobredosificacin puede ocasionar retencin de
lquidos y reduccin de la osmolalidad plasmtica, que conducen a veces a convulsiones en los nios
pequeos. En estos casos puede utilizarse furosemida para inducir la diuresis. Algunos mdicos
recomiendan retrasar la administracin de la desmopresina a una o dos veces por semana para
permitir la diuresis de cualquier exceso de agua que pueda haberse acumulado por la antidiuresis
continuada. La cefalea puede ser un efecto secundario molesto, pero suele desaparecer si se reduce
la dosis. En casos infrecuentes, el acetato de desmopresina puede causar un ligero aumento de la
PA. La absorcin en la mucosa nasal puede ser inconstante, especialmente en presencia de una
infeccin de las vas respiratorias superiores o una rinitis alrgica. Cuando no resulta apropiada la
aplicacin intranasal del acetato de desmopresina, el frmaco puede administrarse por va s.c.
utilizando 1/10 de la dosis intranasal. El acetato de desmopresina puede utilizarse por va i.v. en
situaciones agudas.
La lipresina (lisina-8-vasopresina, un agente sinttico) se administra mediante un nebulizador nasal,
segn las necesidades, a intervalos de 3 a 8 h. El tanato oleoso de vasopresina puede administrarse
por va i.m. a una dosis de 0,3 a 1 ml (1,5 a 5 U) y puede controlar los sntomas durante unas 96
horas.
Tratamiento no hormonal: Existen al menos dos tipos de frmacos tiles para reducir la poliuria: 1)
diversos diurticos, principalmente las tiazidas, y 2) frmacos liberadores de ADH, como la
clorpropamida, la carbamazepina y el clofibrato. Estos frmacos han sido especialmente tiles en la
DI parcial y evitan las reacciones de hipersensibilidad y las posibles consecuencias vasculares de la
ADH exgena. Paradjicamente, las tiazidas reducen la diuresis en la DI parcial y completa y en la
DIN, principalmente como consecuencia de la reduccin del volumen de lquido extracelular y el
aumento de la reabsorcin en el tbulo proximal. La diuresis puede disminuir en un 25 a un 50%
durante la administracin diaria de las dosis habituales de tiazidas (p. ej., 15 a 25 mg/kg de
clorotiazida). Tambin puede ser til restringir la ingesta de sal, porque disminuye la diuresis al
reducir la carga de solutos.
La clorpropamida, la carbamazepina y el clofibrato pueden reducir o suprimir la necesidad de
vasopresina en algunos Pacientes con DI parcial cuando existe ADH residual. Ninguno de esos
frmacos es eficaz en la DIN. La clorpropamida (3 a 5 mg/kg v.o. 1 o 2 veces al da) no slo causa
cierta liberacin de ADH, sino que adems potencia la accin de la ADH sobre el rin. El clofibrato
(500 a 1.000 mg v.o. dos veces al da) o la carbamazepina (100 a 400 mg v.o. dos veces al da) se
recomiendan slo en los adultos. Dado que los efectos de la clorpropamida, la carbamazepina y el
clofibrato difieren de los de las tiazidas, el empleo de uno de esos frmacos con un diurtico puede
presentar efectos teraputicamente aditivos y complementarios entre s. Sin embargo, la
hipoglucemia puede ser un efecto secundario importante del tratamiento con clorpropamida. Adems
se han observado alteraciones hematolgicas, como anemia aplsica, con la carbamazepina, as
como una asociacin del clofibrato con procesos malignos en roedores. Estas reacciones adversas
obligan a utilizar esos frmacos con precaucin.
Los inhibidores de las prostaglandinas, como la indometacina (1,5 a 3,0 mg/kg/d v.o. en dosis
fraccionadas), pueden tener una eficacia moderada en la reduccin de la diuresis (en general no ms
de 10 a 25%), tal vez a travs de una disminucin del flujo sanguneo renal y de la tasa de filtracin
glomerular. Junto con la indometacina, la restriccin de la ingesta de sodio y un diurtico tiacdico
contribuyen a reducir en mayor medida la diuresis en la DIN.

8 / TRASTORNOS TIROIDEOS
Son trastornos tiroideos el bocio eutiroideo, el sndrome del enfermo eutiroideo, el hipertiroidismo, el
hipotiroidismo, la tiroiditis y los cnceres tiroideos. La exposicin de la sntesis y la fisiologa de las
hormonas tiroideas y de las pruebas de laboratorio de la funcin tiroidea son prerrequisitos para una
comprensin completa de estos trastornos.

SNTESIS Y LIBERACIN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

En la figura 8-1 se muestra el esquema general de la biosntesis de las hormonas tiroideas. El yoduro,
que se ingiere en los alimentos y el agua, es concentrado de forma activa por la glndula tiroides,
convertido a yodo orgnico por la peroxidasa tiroidea e incorporado a la tirosina en la tiroglobulina
intrafolicular contenida en el coloide de la superficie de la clula basal de la clula folicular del
tiroides. Las tirosinas son yodadas en un lugar (monoyodotirosina) o en dos (diyodotirosina) y se
acoplan para formar las hormonas activas (diyodotirosina + diyodotirosina () tetrayodotironina
[tiroxina, T4]; diyodotirosina + monoyodotirosina () triyodotironina [T3]). Otra fuente de T3 en el interior
de la glndula tiroides es el producto de la monodesyodacin del anillo externo de la T4 por una
selenoenzima: la 5'-desyodasa tipo I (5'-D-I). La tiroglobulina, una glucoprotena que contiene T3 y T4
en su matriz, es captada por el folculo en forma de gotitas de coloide por las clulas tiroideas.

Los lisosomas que contienen proteasas separan T3 y T4 de la tiroglobulina originando la liberacin de

T3 y T4 libres. Las yodotirosinas (monoyodotirosina y diyodotirosina) son tambin liberadas a partir de
la tiroglobulina, pero slo llegan al torrente circulatorio en cantidades muy pequeas. El yodo es
separado de ellas por las desyodasas intracelulares, y este yodo es utilizado por la glndula tiroides.
La T3 y la T4 que libera el tiroides mediante protelisis pasan al torrente circulatorio, donde se unen a
protenas sricas fijadoras de hormona tiroidea para su transporte. La principal protena srica
fijadora de hormona tiroidea es la globulina transportadora de tiroxina (TBG), que tiene una alta
afinidad pero una baja capacidad para T4 y T3. La TBG responde en condiciones normales del 75%
de las hormonas ligadas aproximadamente. Otras protenas transportadoras de hormonas tiroideas como la prealbmina transportadora principalmente de tiroxina, denominada tambin transtiretina,
que tiene alta afinidad pero baja capacidad para la T4, y la albmina, que tiene baja afinidad pero alta

capacidad para T4 y T3- dan cuenta del resto de las hormonas tiroideas sricas ligadas. Alrededor del
0,03% de la T4 srica total y un 0,3% de la T3 srica total estn libres y en equilibrio con las hormonas
ligadas. Para los tejidos perifricos slo estn disponibles la T4 y la T3 libres para la accin hormonal
del tiroides.
Todas las reacciones necesarias para la formacin de T3 y T4 son influidas y controladas por la
hormona estimulante del tiroides hipofisaria (TSH), llamada tambin tirotropina, que estimula las
clulas foliculares en la glndula tiroides. La TSH se une a su receptor en la membrana plasmtica
tiroidea en la superficie externa de la clula folicular y activa la enzima adenililciclasa, aumentando
as la formacin de 3':5'-adenosina monofosfato cclico (AMPc), el nucletido mediador de los efectos
intracelulares de la TSH. La secrecin hipofisaria de TSH es controlada por un mecanismo de
retroaccin negativo modulado por la concentracin circulante de T4 y T3 libres y por la conversin de
T4 en T3 en las clulas tirotrpicas hipofisarias. La T3 es la yodotironina metablicamente activa. El
aumento de los niveles de hormonas tiroideas libres (T4 y T3) inhibe la secrecin hipofisaria de TSH,
mientras que la disminucin de los niveles de T4 y T3 produce un aumento de la liberacin de TSH por
la hipfisis. La secrecin de TSH est influida tambin por la hormona liberadora de tirotropina (TRH),
un pptido de 3 aminocidos sintetizado en el hipotlamo. La TRH, liberada hacia el sistema portal
situado entre el hipotlamo y la hipfisis, se une a un receptor de TRH especfico en las clulas
tirotrpicas de la hipfisis anterior y origina la liberacin posterior de TSH. La regulacin exacta de la
sntesis y la liberacin de TRH no se han aclarado, aunque ciertamente las hormonas tiroideas
desempean una funcin.
En torno al 20% de la T3 circulante es producida por el tiroides. El 80% restante es producido por la
monodesyodacin del anillo externo de la T4 (5'-D-I), sobre todo en el hgado. Tambin se produce
monodesyodacin del anillo interno de la T4 (5-desyodasa [5D-III]) en el hgado y en localizaciones
extrahepticas para producir 3,3',5'-T3 (T3 inversa o rT3). Esta yodotironina tiene una actividad
metablica mnima, pero est presente en el suero humano normal y en cantidades insignificantes en
la tiroglobulina. Alrededor del 99% de la rT3 circulante se origina por desyodacin del anillo interno de
la T4 en los tejidos perifricos. Los niveles de rT3 aumentan en muchas situaciones en las que los
niveles sricos de T3 disminuyen por la reduccin de actividad del anillo externo 5'-D-I (p. ej.,
hepatopatas y nefropatas crnicas, afecciones agudas y crnicas, inanicin y dietas deficientes en
hidratos de carbono). Este aumento de rT3 se produce sobre todo por una disminucin de actividad
del anillo externo (5'-D-I), la cual reduce considerablemente el aclaramiento de rT3. Estos estados de
enfermedad crnica, por tanto, conducen a una disminucin de la produccin de la hormona activa,
T3, y a un aumento de los niveles sricos de rT3 debido a una disminucin de su aclaramiento. La
disminucin de la produccin de T3 podra ser una respuesta adaptativa a la enfermedad.

EFECTOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Las hormonas tiroideas tienen dos efectos fisiolgicos principales: 1) aumentan la sntesis de
protenas prcticamente en todos los tejidos del organismo. (La T3 y la T4 penetran en las clulas,
donde la T3, que se obtiene de la circulacin y por la conversin de T4 en T3 dentro de la clula, se
une a receptores nucleares individuales e influye sobre la formacin de ARNm.) 2) La T3 incrementa
el consumo de O2 mediante el aumento de actividad de la Na+, K+-ATPasa (bomba de Na), sobre todo
en los tejidos responsables del consumo basal de O2 (es decir, hgado, rin, corazn y msculo
esqueltico). El aumento de actividad de la Na+, K+-ATPasa es secundario al incremento de la
sntesis de esta enzima; por consiguiente, el aumento del consumo de O2 probablemente tambin
est relacionado con la fijacin nuclear de hormonas tiroideas. No obstante, no se ha descartado un
efecto directo de la T3 sobre la mitocondria. Se cree que la T3 es la hormona tiroidea activa, aunque la
misma T4 pueda ser biolgicamente activa.

PRUEBAS DE LABORATORIO DE LA FUNCIN TIROIDEA

Determinacin de la hormona estimulante del tiroides (TSH) srica: Medir la TSH srica es la
mejor manera de determinar la disfuncin del tiroides. Unos resultados normales de la prueba
excluyen esencialmente el hipertiroidismo o el hipotiroidismo, con la excepcin de un hipertiroidismo
secundario a un adenoma hipofisario secretor de TSH y de algunos Pacientes con hipotiroidismo
central debido a enfermedad del hipotlamo y/o la hipfisis. Estas patologas se exponen brevemente
ms adelante. El nivel srico de TSH define tambin los sndromes de hipertiroidismo subclnico (TSH

srica inhibida) y de hipotiroidismo subclnico (TSH srica aumentada), ambos asociados con niveles
normales en suero de T4, T4 libre, T3 y T3 libre.
Los recientes ensayos de TSH en suero que utilizan la metodologa del ensayo inmunomtrico son
mucho ms sensibles y exactos que el ensayo de primera generacin que utiliza el
radioinmunoensayo. Esta sensibilidad permite la diferenciacin entre los niveles extremadamente
bajos o indetectables encontrados en el hipertiroidismo verdadero y los niveles inferiores a los
normales encontrados en determinados Pacientes, como por ejemplo Pacientes con el sndrome del
enfermo eutiroideo (v. ms adelante). Los ensayos inmunomtricos de segunda generacin (IEMA,
IFMA e ICMA) tienen una sensibilidad funcional de 0,01 a 0,02 mU/l. Los ensayos de tercera
generacin (algunos ICMA) tienen una sensibilidad funcional de 0,01 a 0,02 mU/l. Los ensayos de
cuarta generacin en desarrollo tienen una sensibilidad funcional de 0,001 a 0,002 mU/l.
Determinacin de la T4 total en suero: La T4 total en suero se determina con mayor frecuencia
mediante ensayo inmunomtrico que utiliza marcado isotpico (IRMA) o no isotpico, como una
enzima (ensayo inmunoenzimomtrico [IEMA]), un fluorforo (ensayo inmunofluoromtrico [IFMA]) o
un compuesto quimioluminiscente (ensayo inmunoquimioluminomtrico [ICMA]). Los ensayos
inmunomtricos miden la T4 total, tanto la hormona ligada como la hormona libre, aunque casi toda la
T4 est ligada a protenas. Estos ensayos son sencillos, baratos y rpidos. La T4 total es una medida
directa de la T4, no afectada por contaminacin de yodo no ligado a la T4. No obstante, los cambios
en los niveles de protenas sricas transportadoras producen cambios correspondientes en la T4 total,
aun cuando la T4 libre fisiolgicamente activa no se modifique. Por tanto, un Paciente puede ser
normal fisiolgicamente pero tener un nivel anormal de T4 total en el suero.
Es muy frecuente que la globulina transportadora de tiroxina (TBG) aumente en el embarazo, en el
tratamiento con estrgenos o anticonceptivos orales y en la fase aguda de la hepatitis infecciosa. La
TBG tambin puede estar disminuida genticamente por una anomala ligada al cromosoma X.
La TBG est disminuida principalmente por los esteroides anablicos, como la testosterona, y por
cantidades excesivas de corticosteroides. Tambin puede estar disminuida genticamente. Por
ltimo, las dosis grandes de frmacos como la difenilhidantona y la aspirina y sus derivados
desplazan a la T4 de sus lugares de fijacin en la TBG, produciendo con ello resultados falsamente
bajos del nivel srico de T4 total.
Determinacin directa de la T4 libre: Dado que las hormonas tiroideas libres estn disponibles para
los tejidos perifricos, determinar directamente la T4 libre en el suero evita los peligros de la
interpretacin de los niveles de T4 total, que estn influidos por el nivel de protenas de fijacin. As,
los niveles de T4 libre en suero diagnostican con ms exactitud la funcin tiroidea verdadera que la T4
total. La determinacin directa del nivel de T4 libre en suero se valora con mayor exactitud mediante
dilisis de equilibrio, la cual es engorrosa, cara, tcnicamente exigente y no est disponible en la
mayora de los laboratorios comerciales. Este mtodo separa la hormona ligada de la libre. El
parmetro estndar (piedra de toque) de la determinacin de la T4 libre en suero es la dilisis de
equilibrio durante toda la noche del suero que contiene T4-I125; el porcentaje de T4 libre se calcula
determinando las cuentas totales en el dializado divididas por la T4-I125 total aadida al suero y
multiplicadas por la concentracin de T4 total. Est disponible una versin simplificada en forma de
reactivos listos para usar; la T4 libre se determina en el dializado mediante inmunoensayo.
Estimacin indirecta de la T4 libre: Estas determinaciones son fcilmente accesibles, son ms
sencillas y coinciden extremadamente bien con los mtodos para medir directamente la T4 libre
mencionados antes. Los mtodos basados en ndices requieren dos pruebas independientes, una
que determina la T4 total en suero y otra que mide el cociente de fijacin de la hormona tiroidea o la
captacin de resina de T3. El ndice de T4 libre se calcula entonces utilizando las concentraciones de
T4 total y de TBG, el cociente de fijacin de hormona tiroidea o la captacin de resina con T3. El ndice
es directamente proporcional al nivel de T4 libre. Los mtodos de inmunoensayo son estandarizados
frente a una determinacin directa de T4 libre mediante dilisis de equilibrio, por lo cual los resultados
se expresan en unidades absolutas (ng/dl o pmol/l). Los dos mtodos utilizados ms comnmente
son un inmunoensayo en dos pasos y uno en un paso que utiliza un anlogo de la T4. Estos ensayos
no estn completamente libres de la influencia de las protenas de fijacin o de sustancias presentes
en el suero que puedan originar falsos aumentos o disminuciones de los niveles de T4 libre.

Determinacin de T3 total y T3 libre en suero: Dado que la T3 est firmemente ligada a la TBG
(aunque 10 veces menos que la T4), pero no a la transtiretina, los niveles de T3 total srica medidos
por los mismos mtodos descritos antes para la T4 total estarn influidos por las alteraciones en el
nivel de TBG srica y por los frmacos que afectan a la fijacin a la TBG. Los niveles de T3 libre en el
suero se determinan con los mismos mtodos directo e indirecto descritos anteriormente para la T4.
Prueba de la hormona liberadora de tirotropina (TRH): Se determina la TSH srica antes y
despus de una inyeccin i.v. de 500 mg de TRH sinttica. En condiciones normales se produce un
rpido aumento de los niveles de TSH de 5 a
25 mU/ml, alcanzando un mximo a los 30 min y restablecindose la normalidad hacia los 120 min. El
aumento es exagerado en el hipotiroidismo primario. La prueba de TRH puede ser til para diferenciar
el hipotiroidismo hipofisario del hipotalmico. Los Pacientes con un hipotiroidismo secundario a una
deficiencia hipofisaria tienen una respuesta de TSH nula o disminuida a la TRH. Los Pacientes con un
trastorno hipotalmico que tienen una reserva deficiente de TRH y una reserva hipofisaria normal
liberan habitualmente cantidades normales de TSH en respuesta a la TRH, aunque la liberacin
puede ser tarda y prolongada, ocasionando un desplazamiento en el tiempo de liberacin. En el
hipertiroidismo, la liberacin de TSH permanece inhibida, incluso en respuesta a TRH en inyeccin,
como consecuencia de los efectos inhibidores de la T4 y la T3 libres elevadas sobre las clulas
tirotropas hipofisarias. En cualquier caso, con los ensayos de TSH ms modernos, la prueba de TRH
se necesita raras veces para diagnosticar la disfuncin tiroidea porque la TSH srica basal es
proporcional a la respuesta de TSH a la TRH.
Determinacin de autoanticuerpos tiroideos: En casi todos los Pacientes con tiroiditis de
Hashimoto se muestran autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea y, con menos frecuencia, contra
la tiroglobulina, y los autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea se detectan habitualmente en los
Pacientes con enfermedad de Graves. Esas dos clases de anticuerpos se determinan comnmente
mediante enzimoinmunoensayos; una prueba de autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea ha
sustituido a la antigua prueba de aglutinacin con eritrocitos tratados con tanino para autoanticuerpos
antimicrosmicos (M) tiroideos. Un autoanticuerpo dirigido contra el receptor de TSH de la clula
folicular tiroidea (TRAb) causa el hipertiroidismo en la enfermedad de Graves. Para determinar los
TRAb se utilizan dos mtodos generales. Los ensayos de unin-inhibicin de TSH determinan la
capacidad de la IgG srica para inhibir la unin de TSH-I125 a receptores de TSH solubilizados. El
ensayo del anticuerpo estimulante del tiroides mide la capacidad de esas IgG para estimular la
generacin de AMPc o la captacin de I125 en diferentes sistemas biolgicos, por ejemplo, cultivos
en monocapa de clulas tiroideas aisladas, clulas foliculares de rata cultivadas (FRTL-5) o clulas
tiroideas obtenidas de tejido humano o porcino. Por ltimo, se pueden detectar anticuerpos contra T4
y T3 en Pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune y pueden afectar a las determinaciones de T4
y T3, pero casi siempre carecen de importancia clnica.
Determinacin de la tiroglobulina: El tiroides es la nica fuente de esta glucoprotena yodada de
alto peso molecular, la cual se detecta fcilmente en Pacientes normotiroideos y suele estar elevada
en Pacientes con bocio no txico y txico. La utilidad principal de la tiroglobulina srica est en la
evaluacin de Pacientes despus de una tiroidectoma casi total o total, con o sin ablacin por I131,
para el cncer tiroideo diferenciado. Los valores de tiroglobulina srica normales o elevados indican la
presencia de tejido tiroideo residual normal o maligno en Pacientes que reciben dosis supresoras de
TSH de l-tiroxina o tras la interrupcin de la l-tiroxina. El principal problema del ensayo inmunomtrico
actual y de los mtodos de inmunoensayo en la determinacin de la tiroglobulina srica es la
presencia de anticuerpos de tiroglobulina, lo cual suele conducir a una infravaloracin de la
tiroglobulina srica.
Prueba de captacin de yodo radiactivo: Esta prueba tiene inconvenientes de coste, tiempo y
molestias para el Paciente. El istopo de eleccin es el I123, que expone al Paciente a una radiacin
dbil en rpida desaparicin. Es valiosa para el diagnstico diferencial del hipertiroidismo, que se
estudia ms adelante. La captacin de I123 por el tiroides vara ampliamente con la ingestin de yodo
y ser baja en los Pacientes expuestos a un exceso de yodo. Puede ser til para calcular la dosis de
I131 en el tratamiento del hipertiroidismo.

Gammagrafa tiroidea: La gammagrafa con radioyodo o tecnecio-99m no es una exploracin de

rutina. Es til para determinar anomalas estructurales del tiroides y para evaluar el bocio nodular
tiroideo, especialmente un ndulo solitario, y para determinar su estado funcional, es decir, si es
caliente o fro.

BOCIO EUTIROIDEO
(Bocio simple, difuso no txico o nodular no txico)
Agrandamiento de la glndula tiroides pero sin evidencia clnica o de laboratorio de disfuncin
tiroidea, a no ser que la etiologa sea la deficiencia de yodo (bocio endmico [coloide]).
El bocio eutiroideo es la causa ms frecuente de agrandamiento tiroideo y se observa sobre todo en
la pubertad, durante el embarazo y en la menopausia. Otras muchas causas son, entre otras, los
defectos intrnsecos de la produccin de hormona tiroidea y, en los pases en vas de desarrollo
deficientes en yodo, la ingesta de productos bocigenos de los alimentos, los cuales contienen
sustancias antitiroideas que inhiben la sntesis de la hormona. Muchos frmacos, como el cido
aminosaliclico y el litio, e incluso el yodo en dosis grandes, pueden reducir la sntesis de hormona
tiroidea.
La deficiencia de yodo no est presente en Estados Unidos, pero sigue siendo la causa ms
frecuente de bocio en todo el mundo. Pueden producirse pequeas elevaciones compensadoras de la
TSH, que evitan el hipotiroidismo, pero la estimulacin de la TSH conduce a la formacin del bocio.
Los ciclos recurrentes de estimulacin e involucin pueden producir bocios nodulares no txicos. Sin
embargo, se desconoce la verdadera etiologa de la mayora de los bocios no txicos en reas con
yodo suficiente.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

En las etapas iniciales, el diagnstico se basa en la presencia de un bocio blando, simtrico y liso.
Puede haber antecedentes de ingesta escasa de yodo o de ingestin de alimentos bocigenos, pero
no en Estados Unidos. La captacin tiroidea de yodo radiactivo puede ser normal o alta, con
resultados normales en la gammagrafa tiroidea. Los resultados de las pruebas de la funcin tiroidea
suelen ser normales. En la etapa tarda pueden aparecer mltiples ndulos y quistes. Deben
determinarse los anticuerpos tiroideos para descartar la tiroiditis de Hashimoto como causa del bocio
eutiroideo. En el bocio endmico, la TSH srica puede estar ligeramente elevada y la T4 srica puede
ser normal en el lmite inferior o ligeramente baja, pero la T3 est normal o est ligeramente
aumentada.

TRATAMIENTO
En las reas deficientes en yodo, la suplementacin de la sal con yodo, la administracin anual de
aceite yodado y la yodacin del agua, las cosechas o el pienso de los animales eliminar el bocio por
deficiencia de yodo. Si se est consumiendo un producto bocigeno, debe interrumpirse su ingesta.
En otros casos, la supresin del eje hipotalmico-hipofisario con hormona tiroidea bloquear la
estimulacin por la TSH, la cual representa el papel principal en la formacin de bocio. Las dosis
completas supresoras de la TSH de l-tiroxina son tiles en los Pacientes ms jvenes, es decir, de
100 a 150 mg/da v.o. en funcin de la TSH srica. La l-tiroxina est contraindicada en los Pacientes
mayores con bocio nodular no txico, porque estos bocios disminuyen rara vez de tamao y pueden
albergar reas de autonoma produciendo una tirotoxicosis artificial. Los bocios grandes requieren a
veces un tratamiento quirrgico o I131 para evitar su interferencia con la respiracin o la deglucin o
para corregir problemas estticos.

SNDROME DEL ENFERMO EUTIROIDEO

Sndrome caracterizado por pruebas de funcin tiroidea anormales en Pacientes clnicamente
eutiroideos que padecen una enfermedad sistmica no tiroidea grave.
Pacientes con diversas enfermedades no tiroideas agudas o crnicas pueden presentar pruebas de
funcin tiroidea anormales, por lo general secundarias a una disminucin de la conversin perifrica
de la T4 en T3, a disminucin del aclaramiento de la T3 inversa originada a partir de la T4 y a
disminucin de la fijacin de las hormonas tiroideas a la TBG. Como ejemplo de las situaciones que
se asocian con frecuencia a este sndrome se pueden citar la enfermedad aguda y crnica, el ayuno,
la inanicin, la malnutricin proteicocalrica, los traumatismos quirrgicos generales, el infarto de
miocardio, la insuficiencia renal crnica, la cetoacidosis diabtica, la anorexia nerviosa, la cirrosis, las
lesiones trmicas y la sepsis. La interpretacin de las anomalas de las pruebas de funcin tiroidea
que se observan en el sndrome del enfermo eutiroideo se ve an ms dificultada por 1) los efectos
de diversos frmacos, como los medios de contraste ricos en yodo y la amiodarona, que reducen an
ms la conversin perifrica de la T4 a T3, y 2) frmacos como la dopamina y los corticosteroides, que
reducen la secrecin hipofisaria de TSH con el resultado de bajos niveles de TSH en suero y la
subsiguiente disminucin de la secrecin tiroidea de T4.
Los Pacientes son eutiroideos, y los rasgos clnicos y de laboratorio se han denominado sndrome del
enfermo eutiroideo (SEE). Las anomalas de la funcin tiroidea caractersticas del SEE son una
disminucin de la T3 total en suero, un aumento de la T3 inversa en suero, una captacin de resina de
T3 normal o aumentada, una T4 total en suero normal o disminuida y niveles variables de TSH srica.

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
El dilema diagnstico radica en establecer si el Paciente presenta un hipotiroidismo o un SEE. El
indicador ms sensible de un hipotiroidismo debido a una insuficiencia primaria de la glndula tiroides
es una elevacin notable de la TSH srica. En cambio, los Pacientes con SEE presentan niveles de
TSH inhibidos, normales o ligeramente elevados en funcin del curso de la enfermedad. Tambin
sugiere un hipotiroidismo coexistente con una enfermedad sistmica aguda o crnica la presencia de
una concentracin srica de T3 inversa baja o en el lmite inferior de la normalidad. Un diagnstico
diferencial ms difcil es el del hipotiroidismo central. Los niveles sricos de cortisol pueden ayudar en
el diagnstico porque estarn elevados en los Pacientes con el SEE y bajos o en el lmite de la
normalidad en los Pacientes con enfermedad hipotlamo-hipofisaria.
La alteracin del metabolismo de la T4 en la enfermedad aguda tambin puede ocultar el diagnstico
de laboratorio de un hipertiroidismo al reducir el nivel de la T3 total en suero. Por consiguiente, el
mdico tiene que apoyarse con frecuencia en un juicio clnico basado en una historia y una
exploracin clnica meticulosas al intentar interpretar las anomalas de las pruebas de la funcin
tiroidea en un Paciente grave agudo o crnico. Salvo en el caso de una fuerte sospecha de disfuncin
tiroidea, las pruebas de la funcin tiroidea no deben solicitarse en los Pacientes de la UCI.
El tratamiento es el del trastorno subyacente.

HIPERTIROIDISMO
(Tirotoxicosis)
Situacin clnica que abarca varias enfermedades especficas, caracterizada por hipermetabolismo y
niveles sricos elevados de las hormonas tiroideas libres.
Sigue existiendo un cierto grado de controversia sobre el uso de los trminos hipertiroidismo y
tirotoxicosis. Algunos autores prefieren usar el de tirotoxicosis para la situacin clnica que incluye al
hipertiroidismo (despus definido como el aumento de la sntesis y la secrecin de hormona tiroidea)
como una de las causas. En este captulo se emplean como sinnimos hipertiroidismo y tirotoxicosis.

ETIOLOGA
El hipertiroidismo puede ser el resultado de un aumento de la sntesis y la secrecin de las hormonas
tiroideas (T4 y T3) por la glndula tiroides, causado por estimulantes de la glndula en la sangre
circulante o por hiperfuncin tiroidea autnoma. Tambin puede ser causado por una liberacin
excesiva de la hormona tiroidea desde la glndula tiroides a la circulacin perifrica sin aumento de
sntesis de las hormonas. Esto se origina con frecuencia por alteraciones destructivas en el tiroides
secundarias a diversas causas de tiroiditis. La ltima causa principal de hipertiroidismo es la ingestin
voluntaria o accidental de cantidades excesivas de hormona tiroidea, denominada tirotoxicosis
facticia.

Las causas del hipertiroidismo pueden estudiarse en funcin de la captacin de yodo radiactivo por el
tiroides y de la presencia o ausencia de estimulantes tiroideos circulantes (v. tablas 8-1 y 8-2).

Enfermedad de Graves (bocio difuso txico): La enfermedad de Graves se caracteriza por

hipertiroidismo y una o ms de las siguientes caractersticas: bocio, exoftalmos y mixedema pretibial.
La enfermedad de Graves es la causa ms frecuente de hipertiroidismo, es una enfermedad
autoinmune y tiene un curso crnico con remisiones y recadas. La causa de la enfermedad es un
anticuerpo dirigido contra el receptor de TSH tiroideo, el cual produce una estimulacin continua de la
glndula para que sintetice y secrete cantidades excesivas de T4 y T3. La enfermedad de Graves (y la
tiroiditis de Hashimoto) se asocia a veces a otros trastornos autoinmunitarios, como diabetes mellitus
dependiente de insulina, vitligo, encanecimiento prematuro, anemia perniciosa, enfermedades del
colgeno y sndrome de deficiencia poliglandular.

Se conoce mal la patogenia de la oftalmopata infiltrativa (presente en la enfermedad de Graves),

pero se observa con mayor frecuencia en el hipertiroidismo activo. Tambin puede presentarse al
comienzo del hipertiroidismo o tan tardamente como de 15 a 20 aos despus, y con frecuencia
empeora o mejora independientemente del curso clnico del hipertiroidismo. La oftalmopata infiltrativa
puede ser consecuencia de inmunoglobulinas dirigidas contra antgenos especficos situados en los
msculos extrnsecos del ojo y contra los fibroblastos orbitarios. Los anticuerpos son diferentes de los
que inician el hipertiroidismo del tipo de la enfermedad de Graves. La oftalmopata tpica en presencia
de una funcin tiroidea normal se denomina enfermedad de Graves eutiroidea.
Secrecin inadecuada de TSH: Todos los Pacientes con hipertiroidismo tienen niveles sricos de
TSH prcticamente indetectables, con la excepcin de los Pacientes con un tumor de la hipfisis
anterior secretor de TSH o los que tienen resistencia hipofisaria a la hormona tiroidea. En ambas
situaciones la TSH es biolgicamente ms activa que la TSH normal, y el aumento de la subunidad a
de la TSH en la sangre es un marcador de un tumor hipofisario secretor de TSH.
Mola de la gestacin, coriocarcinoma e hiperemesis gravdica: Estas tres patologas implican
niveles sricos elevados de gonadotropina corinica humana, que es un estimulante tiroideo dbil. La
gonadotropina corinica humana es mxima durante el primer trimestre del embarazo y produce un
moderado aumento de la T4 libre en el suero y una disminucin en la TSH srica que se observa a
veces al principio del embarazo. Las cifras de la gonadotropina corinica humana suelen ser ms
altas en las mujeres con una mola de la gestacin y en Pacientes con coriocarcinoma, pero suelen
ser normales en la mujeres con hiperemesis gravdica. Se ha sugerido recientemente que el aumento
de actividad estimulante del tiroides en el suero de Pacientes con esas patologas es causado por
niveles aumentados de asialogonadotropina corinica humana, que parece ser un estimulante tiroideo
ms potente.
Bocio solitario txico o bocio multinodular txico (enfermedad de Plummer): El bocio
multinodular txico es ms frecuente en la edad avanzada. Hace muy poco tiempo se han descrito en
un ndulo solitario mutaciones puntuales en el receptor de TSH, las cuales conducen a una
estimulacin tiroidea continua. Al menos en algunos Pacientes, este hallazgo podra explicar la
patogenia de los ndulos hiperfuncionantes.
Hipertiroidismo dominante autosmico no autoinmune: Este trastorno, que es un sndrome de
hipertiroidismo dominante autosmico familiar, se manifiesta durante la infancia. La etiologa consiste
en mutaciones en el gen del receptor de TSH, que producen activacin constitutiva del receptor y una
estimulacin continua del tiroides para que sintetice y libere hormonas tiroideas en exceso.
Bocio inducido por litio: La administracin de litio puede inducir bocio con hipotiroidismo o sin l,
especialmente en Pacientes con tiroiditis de Hashimoto, tal vez debido a su efecto inhibidor sobre la
liberacin de yoduro procedente del tiroides. Aunque los Pacientes que toman litio tambin pueden
desarrollar un hipertiroidismo, se ha sugerido hace poco que esta asociacin es aleatoria y no se
debe a la administracin de litio.
Enfermedad inflamatoria (tiroiditis): Los tipos de tiroiditis son: la tiroiditis linfocitaria silente, la
tiroiditis subaguda y la tiroiditis de Hashimoto (las tres se exponen en Tiroiditis, ms adelante). La
tiroiditis linfocitaria espordica es poco comn, y los informes iniciales del aumento de su frecuencia
en el Medio Oeste de Estados Unidos se han mezclado con la ingestin de carne picada contaminada
con tiroides de ganado vacuno. El hipertiroidismo se produce por alteraciones destructivas en la
glndula y liberacin de la hormona almacenada, no por un aumento de la sntesis.
La radioterapia del cuello con dosis altas para una enfermedad maligna no tiroidea puede causar una
tiroiditis dolorosa y un hipertiroidismo transitorio. La incidencia de hipotiroidismo permanente tras ese
tipo de radioterapia es alta, y debe evaluarse la funcin tiroidea (TSH srica) a intervalos de 6 a 12
meses. Aos despus de la radioterapia puede presentarse una oftalmopata de Graves.
Se ha descrito que la amiodarona y el interfern a inducen una amplia variedad de trastornos
funcionales del tiroides; el comentario queda fuera del objetivo de esta revisin. Por otra parte, ambos
frmacos pueden inducir tiroiditis con hipertiroidismo, y los Pacientes que reciben esos frmacos
deben ser monitorizados estrictamente.

Tirotoxicosis facticia: Los Pacientes que padecen este trastorno ingieren voluntaria o
accidentalmente cantidades excesivas de hormona tiroidea, lo que provoca hipertiroidismo en
ausencia de bocio. En contraste con todas las dems causas de hipertiroidismo, la tiroglobulina srica
no est elevada y est casi siempre baja o en el lmite inferior de la normalidad.
Hipertiroidismo causado por ingestin de yodo: La ingestin de yodo es la principal causa de un
hipertiroidismo con una baja captacin de yodo radiactivo por el tiroides, que se considera como el
hipertiroidismo verdadero, es decir, aumento de la sntesis y la liberacin de excesiva hormona
tiroidea por parte del tiroides. Es el que se observa ms frecuentemente en Pacientes con un bocio
nodular no txico subyacente (especialmente ancianos) a quienes se administran frmacos que
contienen yodo (p. ej., amiodarona o expectorantes que contienen yodo) o que estn sometidos a
estudios radiolgicos o cardacos que emplean medios de contraste ricos en yodo. Dado que la
captacin de yodo radiactivo por el tiroides es inversamente proporcional a la ingesta de yodo, una
baja captacin de yodo radiactivo se explica con facilidad. El trastorno es mucho ms frecuente en
reas del mundo con una ingesta baja o marginal de yodo procedente del ambiente (Europa
occidental), pero puede producirse en Estados Unidos, donde la ingesta de yodo es suficiente. Sin
embargo, la etiologa del hipertiroidismo inducido por yodo no est aclarada, pero puede ser debida al
aporte de un exceso de yodo a pequeas reas autnomas en el tiroides. El hipertiroidismo suele
persistir mientras exista un exceso de yodo en la circulacin y es ms difcil de controlar que otras
causas de hipertiroidismo.
Cncer tiroideo metastsico: La hiperproduccin de hormona tiroidea se presenta raras veces a
partir de un carcinoma folicular metastsico funcionante, especialmente hacia los pulmones.
Estruma ovrico: En raras ocasiones, los teratomas ovricos contienen suficiente tejido tiroideo
como para originar un hipertiroidismo verdadero, pero la localizacin est en la pelvis y la captacin
de yodo radiactivo por el tiroides estar inhibida.

SNTOMAS Y SIGNOS
La mayor parte de los sntomas y signos del hipertiroidismo son iguales en todos los tipos salvo
algunas excepciones, como la oftalmopata infiltrativa (frecuente) y la dermopata (poco frecuente),
las cuales son manifestaciones autoinmunitarias de la enfermedad de Graves y no se observan por
otras causas.
La presentacin clnica del hipertiroidismo puede ser espectacular o poco perceptible. Los signos y
sntomas ms frecuentes son los siguientes: bocio, taquicardia, presin del pulso ampliada, piel
caliente, fina y hmeda, temblor, signos oculares (v. ms adelante), fibrilacin auricular, nerviosismo y
aumento de actividad, aumento de la sudacin, hipersensibilidad al calor, palpitaciones, fatiga,
aumento del apetito, prdida de peso, insomnio, debilidad y deposiciones frecuentes (a veces con
diarrea). Muchos sntomas del hipertiroidismo son similares a los del exceso adrenrgico. Las
personas de edad avanzada, en especial las que padecen un bocio nodular txico, pueden tener una
presentacin atpica con un hipertiroidismo sin sntomas de nerviosismo u oculto (v. cap. 293).
Los signos oculares que se observan en los Pacientes con hipertiroidismo consisten en mirada fija,
aumento de la apertura ocular, retraccin palpebral y grados leves de inyeccin conjuntival. Estos
signos oculares se deben en gran parte a estimulacin adrenrgica excesiva y suelen remitir con un
tratamiento eficaz. La oftalmopata infiltrativa es una evolucin ms grave y es especfica de la
enfermedad de Graves. Se caracteriza por dolor orbitario, lagrimeo, irritacin, fotofobia, aumento del
tejido retroorbitario, exoftalmos e infiltracin linfocitaria de los msculos extrnsecos del ojo que
pueden producir una debilidad de los msculos oculares que conduce frecuentemente a una diplopa.
La dermopata infiltrativa, tambin denominada mixedema pretibial (un trmino desconcertante,
porque mixedema sugiere hipotiroidismo), se caracteriza por una infiltracin drmica sin fvea por
una sustancia fundamental proteincea, habitualmente en el rea pretibial. Ocurre rara vez en
ausencia de la oftalmopata de Graves. En sus etapas iniciales la lesin suele ser muy pruriginosa y
eritematosa y posteriormente pasa a ser carnosa. Al igual que la oftalmopata puede aparecer aos
antes o despus del hipertiroidismo.

En la mola de la gestacin, el coriocarcinoma y la hiperemesis gravdica, el hipertiroidismo es

transitorio, y la funcin tiroidea normal se reanuda cuando se evaca la mola de la gestacin, se trata
apropiadamente el coriocarcinoma y la hiperemesis gravdica desaparece.
Los Pacientes con bocio nodular txico no presentan ninguna de las manifestaciones
autoinmunitarias ni los anticuerpos circulantes que se observan en la enfermedad de Graves. Por
ltimo, en contraste con la enfermedad de Graves, que puede remitir espontneamente, el bocio
solitario txico y el bocio multinodular no suelen hacerlo.
La tormenta o crisis tiroidea se caracteriza por la aparicin brusca de los sntomas ms floridos de
hipertiroidismo, con algunos sntomas exacerbados y signos atpicos. Entre ellos se presentan fiebre,
intensa debilidad, consuncin muscular, intranquilidad extrema con grandes oscilaciones
emocionales, confusin, psicosis o incluso coma y hepatomegalia con ictericia leve. El Paciente
puede presentar colapso cardiovascular y shock. La tormenta tiroidea, que es rara en los nios, se
debe a un hipertiroidismo no tratado o insuficientemente tratado y puede ser desencadenado por
infecciones, traumatismos, intervenciones quirrgicas, embolia, acidosis metablica o toxemia del
embarazo o del parto. La tormenta tiroidea es una urgencia que pone en peligro la vida y requiere un
tratamiento inmediato y especfico (v. tabla 8-3).

Los aumentos de la T3 srica suelen ser algo superiores en comparacin con la T4 en el

hipertiroidismo, debido probablemente al aumento de la secrecin tiroidea de T3 y tambin al aumento
de la conversin perifrica de T4 en T3. En algunos Pacientes hipertiroideos slo se eleva la T3; este
trastorno se denomina toxicosis por T3.
La toxicosis por T3 puede presentarse en cualquiera de los trastornos habituales que producen
hipertiroidismo, como la enfermedad de Graves, el bocio multinodular y el ndulo tiroideo solitario
funcionante de manera autnoma. Si la toxicosis por T3 no se trata, el Paciente suele desarrollar las
anomalas de laboratorio tpicas del hipertiroidismo, es decir, elevacin de la T4 y la captacin de I123.
Esto sugiere que la toxicosis por T3 es una manifestacin temprana del hipertiroidismo ordinario y
debe ser tratada como tal.
Las diversas formas de tiroiditis tienen con frecuencia una fase hipertiroidea. Algunas de ellas se han
comentado antes y sern estudiadas con ms amplitud en el apartado Tiroiditis.

DIAGNSTICO
El diagnstico del hipertiroidismo suele ser fcil y se basa en una historia clnica y una exploracin
fsica cuidadosas, un alto ndice de sospecha y determinaciones sistemticas de las pruebas
funcionales de las hormonas tiroideas. Una determinacin de la TSH es la mejor prueba inicial,
porque la TSH siempre est inhibida en los Pacientes hipertiroideos, excepto si la etiologa es un
tumor hipofisario secretor de TSH o una resistencia hipofisaria a la hormona tiroidea. Despus debe
determinarse la T4 libre y, si es normal, la T3 srica (v. ms atrs).
Despus de los estudios de confirmacin en el laboratorio, suele ser posible diagnosticar clnicamente
las principales causas de hipertiroidismo. Sin embargo, la etiologa no siempre es evidente, y estn
indicados nuevos estudios. Un enfoque para diferenciar las causas del hipertiroidismo consiste en
obtener una captacin de yodo radiactivo tiroideo utilizando I123. En casi todas las situaciones en las
que el hipertiroidismo se debe a una hiperproduccin de la hormona, la captacin de yodo radiactivo
por el tiroides est elevada.
La tirotoxicosis por T3 es difcil de diagnosticar porque la T3 no suele determinarse al evaluar la
funcin tiroidea a no ser que el Paciente tenga una TSH srica inhibida y niveles de T4 libre normales.
Los criterios para establecer el diagnstico son los siguientes: 1) indicios de sntomas y signos de
hipertiroidismo, 2) un nivel normal de T4 libre y 3) un nivel de TSH srica inhibido.
En la enfermedad de Graves, el anticuerpo contra el receptor de TSH tiroideo se puede determinar
mediante el desplazamiento de la TSH marcada con I125 obtenida a partir de membranas de clulas
tiroideas purificadas o mediante la estimulacin de la generacin de AMPc por clulas tiroideas en
cultivo (ensayo del anticuerpo tiroestimulante). La determinacin de los anticuerpos al receptor de
TSH no suele ser imprescindible, salvo durante el primer trimestre del embarazo para predecir la
posible presencia de enfermedad de Graves neonatal; los anticuerpos al receptor de la TSH
atraviesan fcilmente la placenta para estimular al tiroides del feto. Aunque estos anticuerpos pueden
disminuir durante el tratamiento farmacolgico antitiroideo de los Pacientes en remisin de la
enfermedad de Graves, este enfoque se emplea rara vez para predecir la remisin. La mayora de los
Pacientes con enfermedad de Graves tienen anticuerpos circulantes contra la peroxidasa tiroidea,
pero muchos menos Pacientes tienen anticuerpos antitiroglobulina. Dado que en la mayora de los
laboratorios se pueden medir fcilmente estos anticuerpos, pueden ayudar a determinar si el
hipertiroidismo tiene una causa autoinmunitaria.
La secrecin inapropiada de TSH es infrecuente, y el diagnstico se confirma cuando el
hipertiroidismo se presenta con concentraciones circulantes elevadas de T4 y T3 libres y niveles de
TSH srica normales o elevados.
Un ndulo caliente aislado concentra todo el I123 con supresin en el resto del tiroides en la
gammagrafa, y en Pacientes con ndulos mltiples se encuentran varias zonas de aumento y
disminucin de la captacin de I123.

TRATAMIENTO
Existe una serie de tratamientos para el hipertiroidismo, segn su etiologa.
Yodo: A dosis farmacolgicas, el yodo inhibe la liberacin de T3 y T4 en unas horas y tambin la
organificacin del yodo, un efecto transitorio, desde algunos das a una semana (fenmeno de
escape). El yodo se utiliza en el tratamiento de urgencia de la tormenta tiroidea, en los Pacientes
hipertiroideos sometidos a tratamiento quirrgico de urgencia por causas no tiroideas y (dado que
reduce tambin la vascularizacin de la glndula) para la preparacin preoperatoria de los Pacientes
hipertiroideos sometidos a una tiroidectoma subtotal. El yodo no se utiliza generalmente para el
tratamiento habitual del hipertiroidismo. La dosis usual es de 2 a 3 gotas de una solucin saturada de
yoduro potsico v.o. 3-4/d (300 a 600 mg/d) o 0,5 g de yoduro sdico en 1 litro de solucin de cloruro
sdico al 0,9% en inyeccin lenta i.v. cada 12 h.

Las complicaciones del tratamiento con yodo consisten en inflamacin de las glndulas salivares,
conjuntivitis y erupciones cutneas. Adems, puede observarse la induccin de un hipertiroidismo
transitorio (fenmeno de Jod-Basedow) en Pacientes con bocios no txicos tras la administracin de
frmacos o medios de contraste yodados. Paradjicamente, esto ltimo es til en la preparacin
rpida de los Pacientes para operaciones del tiroides cuando fracasan los procedimientos estndar.
El ipodato sdico y el cido iopanoico aportan el exceso de yodo y son inhibidores potentes de la
conversin de T4 en T3. La combinacin de esos agentes con dexametasona, tambin un potente
inhibidor de la conversin de T4 en T3, puede aliviar los sntomas de hipertiroidismo y restablecer a la
normalidad la concentracin de T3 srica en una semana.
Propiltiouracilo y metimazol: Son frmacos antitiroideos que reducen la organificacin del yoduro y
entorpecen la reaccin de acoplamiento. Aunque los resultados publicados son diversos, al parecer
del 16 al 40% de los Pacientes con enfermedad de Graves permanecern en remisin despus de
interrumpir una tanda de tratamiento de 1 a 2 aos con uno y otro frmaco. La vuelta al tamao
normal, o una disminucin notable del tamao de la glndula, el restablecimiento de un nivel normal
de la TSH srica y un hipertiroidismo menos grave antes del tratamiento son buenos signos
pronsticos de remisin prolongada de la enfermedad de Graves. Sigue estando sujeto a discusin el
uso simultneo del tratamiento con frmacos antitiroideos y l-tiroxina para mejorar la tasa de remisin
en Pacientes con la enfermedad de Graves. Dado que el bocio nodular txico entra rara vez en
remisin, el tratamiento farmacolgico antitiroideo slo se emplea en la preparacin para un
tratamiento quirrgico o con I131.
El propiltiouracilo (pero no el metimazol) en dosis altas inhibe tambin la conversin de T4 en T3. La
dosis inicial habitual de propiltiouracilo es de 100 a 150 mg v.o. cada 8 h, y la de metimazol de 15 a
30 mg v.o. diarios. Cuando el Paciente alcanza el estado eutiroideo, se reduce la dosis a la cantidad
mnima eficaz, generalmente de 100 a 150 mg de propiltiouracilo al da en dos o tres dosis
fraccionadas o de 10 a 15 mg de metimazol al da. En general puede conseguirse un control en unos
3 meses. Puede alcanzarse un control ms rpido aumentando la dosis de propiltiouracilo a 450-600
mg/d. Las dosis de propiltiouracilo de esta magnitud o superiores (800-1.200 mg/d) se reservan
generalmente para los Pacientes ms graves, incluyendo los que presentan una tormenta tiroidea.
Pueden administrarse dosis de mantenimiento durante uno o ms aos en funcin de las
circunstancias clnicas. El carbimazol, que se utiliza ampliamente en Europa, se convierte
rpidamente en metimazol in vivo. La dosis inicial habitual es similar a la del metimazol; la dosis de
mantenimiento es de 10 a 15 mg/d.
Los efectos adversos de estos frmacos consisten en reacciones alrgicas, nuseas, prdida del
gusto y, en <1% de los Pacientes, una agranulocitosis reversible. Si el Paciente es alrgico a uno de
los frmacos, es aceptable pasar al otro, pero es posible que exista una sensibilidad cruzada. En
caso de que se produzca una agranulocitosis, es inaceptable el cambio a otro frmaco, y se debe
pasar a un tratamiento ms definitivo, como el yodo radiactivo o la ciruga.
Es difcil establecer cul es el frmaco preferible. El metimazol tiene una duracin de accin ms
prolongada y se puede administrar una vez al da, lo cual puede mejorar el cumplimiento por parte del
Paciente. Adems, cuando el metimazol se utiliza a dosis <40 mg/d, la agranulomatosis es menos
frecuente; con el propiltiouracilo la agranulocitosis puede aparecer a cualquier dosis. El
propiltiouracilo es el frmaco antitiroideo de eleccin si debe administrarse durante el embarazo y la
lactancia, ya que atraviesa la placenta y pasa a la leche materna en menor cantidad que el
metimazol. No obstante, el metimazol se ha utilizado con xito en mujeres embarazadas y en las que
cran al pecho sin ninguna complicacin para el feto o el lactante. Tambin se prefiere el
propiltiouracilo para el tratamiento de la tormenta tiroidea, porque las dosis empleadas (800 a 1.200
mg/d) bloquean parcialmente la conversin de T4 en T3.
Bloqueantes -adrenrgicos: Los sntomas y signos de hipertiroidismo debidos a una estimulacin
adrenrgica pueden responder a los bloqueantes . El propranolol ha sido el ms utilizado. En la
tabla 8-4 se indican los fenmenos que mejoran con el propranolol y los que no mejoran. El
propranolol no es tan til para la mirada fija y la retraccin palpebral como se haba pensado, y ello
sugiere que ambos son efectos predominantemente de tipo a (o al menos una combinacin de
efectos a y ).

El propranolol est indicado en la tormenta tiroidea (v. tabla 8-3). Reduce rpidamente la frecuencia
cardaca, por lo general a las 2 o 3 h cuando se administra por va oral y en unos minutos cuando se
emplea por va i.v. El propranolol est indicado tambin para el tratamiento inmediato de una
taquicardia aparecida en otras formas de hipertiroidismo (incluida la tiroiditis) y en especial en los
Pacientes de edad avanzada sin antecedentes de insuficiencia cardaca congestiva, ya que
habitualmente se requieren varias semanas para lograr un alivio con los frmacos antitiroideos. Los
bloqueantes del canal del calcio pueden ser tiles para controlar las taquiarritmias en Pacientes en
los que los bloqueantes estn contraindicados. Para mayor informacin respecto al tratamiento con
propranolol, ver captulo 199.
Yoduro sdico radiactivo (I131): sta es la forma de tratamiento ms frecuente en Estados Unidos
para los Pacientes con hipertiroidismo. No se ha demostrado que el radioyodo produzca un aumento
de la incidencia de tumores, leucemia, cncer tiroideo o defectos en los hijos de mujeres que
quedaron embarazadas posteriormente. El yodo radiactivo se recomienda como tratamiento de
eleccin de la enfermedad de Graves y en el bocio nodular txico en todos los Pacientes, incluidos
los nios. La dosis de I131 es difcil de calibrar y no se puede predecir la respuesta de la glndula. Al
administrar la cantidad de I131 suficiente para producir un eutiroidismo, alrededor del 25% de los
Pacientes se volvern hipotiroideos 1 ao despus, y esta incidencia continuar creciendo cada ao.
Por consiguiente, la mayora de estos Pacientes se harn hipotiroideos. Por otro lado, si se emplean
dosis ms bajas, hay una incidencia mayor de recidivas del hipertiroidismo.
Tratamiento quirrgico: El tratamiento quirrgico est indicado en los Pacientes ms jvenes cuya
enfermedad de Graves ha recurrido despus de tandas de frmacos antitiroideos y que rechazan el
tratamiento con I131, en los Pacientes que no pueden tolerar otros frmacos debido a hipersensibilidad
u otros problemas, en Pacientes con bocios muy grandes y en algunos Pacientes ms jvenes con
adenoma txico y bocio multinodular. El tratamiento quirrgico puede llevarse a cabo en Pacientes de
edad avanzada con bocios nodulares gigantes.
La ciruga ofrece buenas perspectivas de recuperacin de una funcin normal. Las recidivas
postoperatorias varan entre el 2 y el 9%; el riesgo de hipotiroidismo es directamente proporcional a la
extensin del tratamiento quirrgico. La parlisis de las cuerdas vocales y el hipoparatiroidismo son
complicaciones poco frecuentes, pero difciles de tratar. Deben administrarse 3 gotas de solucin
saturada de yoduro potsico v.o. 3/d (aproximadamente de 300 a 500 mg/d) durante 2 semantes de la
operacin para reducir la vascularizacin de la glndula. Tambin es preciso administrar
propiltiouracilo o metimazol, ya que el Paciente debe estar eutiroideo antes de administrar el yoduro.
Como ya se seal antes, la adicin de dexametasona y medios de contraste yodados se puede
utilizar para restablecer el estado de eutiroidismo con rapidez. Los procedimientos quirrgicos son
ms difciles en los Pacientes en los que se ha practicado anteriormente una tiroidectoma o un
tratamiento con yodo radiactivo.
Tormenta tiroidea: En la tabla 8-3 se muestra un rgimen de tratamiento para la tormenta tiroidea.
Dermopata y oftalmopata infiltrativas: En la dermopata infiltrativa de la enfermedad de Graves,
los corticosteroides tpicos pueden aliviar a veces el prurito. La dermopata suele remitir
espontneamente despus de meses o aos. La oftalmopata debe ser tratada conjuntamente por el

endocrinlogo y el oftalmlogo y puede requerir AINE, corticosteroides, radiacin de la rbita y

ciruga.

HIPERTIROIDISMO SUBCLNICO
Ausencia de sntomas, o sntomas mnimos, de hipertiroidismo con concentraciones normales de T4 y
T3 libres en suero y concentraciones sricas bajas de TSH.
El hipertiroidismo subclnico es mucho menos frecuente que el hipotiroidismo subclnico (v. ms
adelante), pero se ha asociado con un aumento de incidencia de fibrilacin auricular en los ancianos.
No est claro que el tratamiento antitiroideo est indicado en esas circunstancias y se necesitan
nuevos estudios. Las pruebas prospectivas de la funcin tiroidea deben monitorizarse
cuidadosamente y debe establecerse el tratamiento si se presenta la ms mnima elevacin de los
valores de la T4 y la T3 libres en el suero o una fibrilacin auricular.

HIPOTIROIDISMO
(Mixedema)
Respuesta clnica caracterstica a la deficiencia de hormona tiroidea en el adulto.
El hipotiroidismo primario, que es la forma ms frecuente, consiste probablemente en una
enfermedad autoinmunitaria que suele producirse como consecuencia de una tiroiditis de Hashimoto
y suele estar asociada con un bocio duro o, en el proceso evolutivo posterior, con una glndula
tiroides fibrtica y retrada con poca o ninguna funcin. La segunda forma ms frecuente es el
hipotiroidismo posteraputico, especialmente despus de un tratamiento del hipertiroidismo con yodo
radiactivo o ciruga. El hipotiroidismo que aparece durante el sobretratamiento con propiltiouracilo,
metimazol y yoduro, desaparece al terminar el tratamiento. En las mujeres ancianas es habitual la
presencia de un hipotiroidismo leve.
La mayora de los Pacientes con bocios distintos del de Hashimoto son eutiroideos o tienen
hipertiroidismo, pero en el bocio endmico puede presentarse un hipotiroidismo bocigeno. La
deficiencia de yodo reduce la hormonognesis tiroidea; se libera TSH, la glndula tiroidea aumenta de
tamao bajo el estmulo de la TSH y atrapa el yodo con avidez y se produce un bocio. Si la
deficiencia de yodo es grave, el Paciente se hace hipotiroideo, pero esta enfermedad prcticamente
ha desaparecido en Estados Unidos desde la introduccin de la sal yodada. El cretinismo endmico
es la causa ms frecuente de hipotiroidismo congnito en las regiones gravemente deficientes en
yodo y es la principal causa de deficiencia mental en todo el mundo.
Algunos defectos enzimticos muy infrecuentes pueden alterar la sntesis de la hormona tiroidea y
causar hipotiroidismo con bocio (v. tambin Bocios congnitos, cap. 269).
El hipotiroidismo secundario se produce cuando existe una insuficiencia en el eje hipotalmicohipofisario debido a deficiencia de secrecin de TRH en el hipotlamo o a la ausencia de secrecin de
TSH en la hipfisis.

SNTOMAS Y SIGNOS
En general, los sntomas y signos del hipotiroidismo primario contrastan llamativamente con los del
hipertiroidismo y pueden ser muy poco perceptibles y de comienzo insidioso. La expresin facial es
tosca, la voz es ronca y el habla lenta; la tumefaccin facial y la hinchazn periorbitaria se deben a
infiltracin con los mucopolisacridos cido hialurnico y condroitinsulfato; la intolerancia al fro puede
ser muy intensa; se observa ptosis palpebral debida a disminucin del estmulo adrenrgico; el pelo
es ralo, spero y seco, y la piel spera, seca, escamosa y gruesa. El aumento de peso es moderado y
se debe en gran parte a la disminucin del metabolismo de los alimentos y a retencin de lquido. Los
Pacientes son olvidadizos y presentan otros signos de deterioro intelectual, con un cambio gradual de

la personalidad. Algunos parecen deprimidos. Puede producirse una clara psicosis (locura del
mixedema).
A menudo existe carotenemia, especialmente apreciable en las palmas de las manos y las plantas de
los pies, que se debe al depsito de caroteno en las capas epidrmicas ricas en lpidos. El depsito
de sustancia fundamental proteincea en la lengua puede producir macroglosia. Hay bradicardia
debida a la disminucin de la estimulacin hormonal tiroidea y adrenrgica. El corazn parece
agrandado, en parte por la dilatacin, pero sobre todo como consecuencia de la acumulacin de un
lquido seroso con un alto contenido proteico en el saco pericrdico. Tambin pueden observarse
derrames pleurales o abdominales. Los derrames pericrdicos y pleurales aparecen lentamente y rara
vez causan problemas respiratorios o hemodinmicos. Generalmente los Pacientes presentan
estreimiento, que puede ser grave. Son frecuentes las parestesias de las manos y los pies, que en
general se deben al sndrome del tnel carpiano o tarsiano causado por depsito de sustancia
fundamental proteincea en los ligamentos que rodean la mueca y el tobillo, que producen
compresin nerviosa. Los reflejos pueden ser muy tiles para el diagnstico debido a la contraccin
brusca y al tiempo de relajacin prolongado. Las mujeres con hipotiroidismo suelen desarrollar
menorragias, en contraste con la hipomenorrea del hipertiroidismo. Con frecuencia se observa
hipotermia. A menudo hay anemia, en general normoctica y normocrmica de etiologa desconocida,
pero puede ser hipocrmica a causa de la menorragia, y a veces macroctica por la anemia perniciosa
o la reduccin de la absorcin de cido flico asociadas. En general la anemia no suele ser grave (Hb
>9 g/dl). Cuando se corrige el estado hipometablico, la anemia remite, necesitando a veces para ello
de 6 a 9 meses.
El coma mixedematoso es una complicacin del hipotiroidismo que pone en peligro la vida del
Paciente. Sus caractersticas son las siguientes: antecedentes de hipotiroidismo de larga duracin,
coma con hipotermia extrema (temperaturas de 24 a 32,2 oC), arreflexia, convulsiones, retencin de
CO2 y depresin respiratoria. La hipotermia grave puede pasar inadvertida a menos que se utilicen
termmetros especiales de registro de temperaturas bajas. Es imperativo efectuar un diagnstico
rpido basado en la valoracin clnica, la historia y la exploracin fsica, ya que existe peligro de
muerte inminente. Los factores desencadenantes son la exposicin al fro, la enfermedad, las
infecciones, los traumatismos y los frmacos inhibidores del SNC.

DIAGNSTICO
Es importante diferenciar el hipotiroidismo secundario del primario; aunque el hipotiroidismo
secundario es infrecuente, suele afectar a otros rganos endocrinos influidos por el eje hipotalmicohipofisario. En una mujer con un hipotiroidismo conocido, los indicios de un hipotiroidismo secundario
son una historia de amenorrea ms que de menorragia y algunas diferencias sugerentes en la
exploracin fsica. En el hipotiroidismo secundario, la piel y el pelo son secos, pero no tan speros, se
suele observar despigmentacin cutnea, la macroglosia no es tan llamativa, las mamas estn
atrficas, el corazn es pequeo y no presenta acumulacin de derrames serosos en el saco
pericrdico, la PA es baja y con frecuencia se observa hipoglucemia debida a la insuficiencia
suprarrenal o la deficiencia de hormona del crecimiento asociadas.
La evaluacin de laboratorio pone de manifiesto un nivel bajo de TSH circulante en el hipotiroidismo
secundario (aunque la TSH srica puede ser normal en el inmunoensayo, pero con reduccin de
bioactividad), mientras que en el hipotiroidismo primario no hay inhibicin de la hipfisis intacta por
retroalimentacin y los niveles sricos de TSH estn elevados. La TSH srica es la prueba ms
sencilla y ms sensible para el diagnstico del hipotiroidismo primario. El colesterol srico suele estar
alto en el hipotiroidismo primario, pero lo est menos en el secundario. Otras hormonas hipofisarias y
sus correspondientes hormonas en los tejidos diana pueden estar bajas en el hipotiroidismo
secundario.
La prueba de la TRH (v. Pruebas de laboratorio de la funcin tiroidea, ms atrs) puede ser til para
diferenciar el hipotiroidismo secundario a una insuficiencia hipofisaria del causado por una
insuficiencia hipotalmica. En este ltimo se libera TSH en respuesta a la TRH.
La determinacin de los niveles sricos totales de T3 en el hipotiroidismo merece especial
atencin. Adems de los hipotiroidismos primario y secundario existen otros trastornos caracterizados

por disminucin de los niveles circulantes totales de T3; entre ellos se incluyen la disminucin de la
TBG srica, el efecto de algunos frmacos (v. ms atrs) y el sndrome del enfermo eutiroideo debido
a enfermedad aguda y crnica, inanicin y dietas pobres en hidratos de carbono (v. ms atrs el
comentario sobre el sndrome del enfermo eutiroideo).
En el hipotiroidismo ms grave estn reducidos tanto los niveles sricos de T3 como los de T4. Sin
embargo, muchos Pacientes con hipotiroidismo primario (TSH srica elevada, T4 srica baja) pueden
tener niveles circulantes normales de T3 causados probablemente por una estimulacin sostenida de
TSH del tiroides hipofuncionante, con resultado de una sntesis y secrecin preferente de la hormona
T3 biolgicamente activa.

TRATAMIENTO
Se dispone de diversos preparados de hormona tiroidea para el tratamiento de reposicin, entre ellos
preparados de T4 sinttica (l-tiroxina); triiodotironina (liotironina), combinaciones de ambas, y tiroides
desecado animal. Se prefieren los preparados sintticos de T4 (l-tiroxina); la dosis media de
mantenimiento es de 75 a 125 mg/d v.o., pero las dosis iniciales tienen que ser mucho ms bajas,
especialmente en los ancianos, en los Pacientes con cardiopatas y en los que padecen
hipotiroidismo de larga duracin o grave (con la excepcin del coma mixedematoso). La absorcin es
muy constante y en torno a un 70% de la dosis. La T3 se genera a partir de la T4 en los tejidos
perifricos. En general, la dosis de mantenimiento puede reducirse en los ancianos y aumentarse en
las mujeres embarazadas. Tambin puede ser preciso aumentar la dosis si se administran
simultneamente frmacos que reducen la absorcin de la T3 o aumentan su excrecin biliar. Para las
dosis medias en lactantes y nios pequeos, ver Hipotiroidismo, captulo 269. La dosis utilizada debe
ser la mnima que restablezca los niveles de TSH srica a la normalidad (aunque este criterio no
puede utilizarse en Pacientes con hipotiroidismo secundario).
La T3 (liotironina sdica) no debe utilizarse sola para la sustitucin a largo plazo, ya que su rpido
recambio metablico requiere que se tome dos veces al da. La administracin de cantidades de
reposicin estndar de T3 (25 a 50 mg/d) produce unos niveles de T3 en suero rpidamente
crecientes hasta entre 300 y 1.000 ng/dl (4,62 a 15,4 nmol/l) en 2 a 4 h debido a su absorcin casi
completa; estos niveles vuelven a la normalidad en 24 h. Por consiguiente, al valorar los niveles
sricos de T3 en Pacientes con esta pauta, el mdico debe tener en cuenta cundo se administr la
hormona. Adems, los Pacientes que reciben T3 son qumicamente hipertiroideos al menos durante
varias horas al da y estn expuestos por ello a mayores riesgos cardacos.
Se observan patrones similares de los niveles de T3 srica cuando se toman por va oral mezclas de
T3 y T4, aunque los niveles sricos mximos de T3 son algo inferiores dado que se administra menos
T3. Las pautas de reposicin con preparados sintticos de T4 reflejan un patrn diferente en la
respuesta de la T3 srica. Los aumentos de T3 en suero se producen gradualmente, y los niveles
normales se mantienen cuando se han administrado dosis suficientes de T4. Las preparaciones de
tiroides desecado de origen animal contienen cantidades variables de T3 y T4 y no deben prescribirse
a no ser que el Paciente se haya encontrado bien con esta medicacin durante aos.
El coma mixedematoso se trata con una dosis inicial grande de T4 (200 a 500 mg i.v.) o T3 (40 mg
i.v.). La dosis de mantenimiento de T4 es de 50 a 100 mg/d i.v., y la de T3 de 10 a 20 mg/d i.v. hasta
que pueda administrarse T4 por va oral. Tambin se administran corticosteroides, puesto que la
posibilidad de un hipotiroidismo central no puede descartarse inicialmente. El Paciente no debe ser
recalentado con rapidez, debido al peligro de las arritmias cardacas. La hipoxemia es frecuente, por
lo que debe medirse la PaO2 al comienzo del tratamiento. Si existe compromiso de la ventilacin
alveolar se requiere asistencia ventilatoria mecnica inmediata. La afeccin desencadenante debe
tratarse rpida y adecuadamente y se deben administrar los lquidos de reposicin cuidadosamente,
dado que los Pacientes hipotiroideos no excretan el agua apropiadamente. Por ltimo, todos los
frmacos deben administrarse con precaucin, dado que sern metabolizados ms lentamente que
en las personas normales.

HIPOTIROIDISMO SUBCLNICO
Ausencia de sntomas, o bien sntomas mnimos, que sugieren hipotiroidismo con concentraciones
sricas normales de T4 y T3 libres y concentraciones sricas de TSH elevadas.
La disfuncin tiroidea subclnica ha llegado a ser un diagnstico relativamente frecuente a lo largo de
los ltimos aos debido a que se dispone ahora fcilmente de ensayos sensibles de la TSH srica. El
hipotiroidismo subclnico es especialmente frecuente en mujeres ancianas, en particular en las que
padecen una tiroiditis de Hashimoto subyacente, que llegan hasta un 15% en algunas series de
casos. En todos los Pacientes con hipotiroidismo subclnico deben determinarse los anticuerpos
contra la peroxidasa tiroidea. En
los Pacientes con anticuerpos positivos se recomienda el tratamiento con l-tiroxina porque presentan
un mayor riesgo de evolucin a un hipotiroidismo manifiesto. Si no existen anticuerpos positivos, el
tratamiento con l-tiroxina es ms discutible, pero podra ser aconsejable incluso en presencia de
sntomas sugestivos de hipotiroidismo. En todo caso, la funcin tiroidea debe monitorizarse
estrictamente para determinar si est desarrollndose un hipotiroidismo ms grave.

TIROIDITIS
Inflamacin del tiroides.

TIROIDITIS LINFOCITARIA SILENTE

Trastorno subagudo que se presenta con mayor frecuencia en mujeres durante el perodo del
posparto.
Este trastorno explica la mayora de los casos de disfuncin tiroidea del posparto (v. tambin
Enfermedad tiroidea, cap. 251). Se presenta casi en el 5 al 10% de las mujeres en el perodo del
posparto. Aunque la etiologa de la tiroiditis linfocitaria silente no est clara, los datos recientes
indican que es una enfermedad autoinmune.

SNTOMAS Y SIGNOS
La tiroiditis linfocitaria silente se caracteriza por un grado variable de agrandamiento tiroideo,
ausencia de sensibilidad dolorosa en el tiroides y una fase hipertiroidea autolimitada de varias
semanas, seguida a menudo por un hipotiroidismo transitorio debido a la deplecin de los depsitos
de hormona tiroidea, pero habitualmente con recuperacin final del estado eutiroideo (como se seala
ms adelante en el caso de la tiroiditis subaguda dolorosa). La fase hipertiroidea puede ser corta o
pasar inadvertida, y a muchas mujeres se les diagnostica este trastorno cuando se hacen
hipotiroideas, lo cual a veces es permanente.

DIAGNSTICO
A menudo la tiroiditis linfocitaria silente pasa sin ser diagnosticada. Slo se diagnostican algunos
Pacientes durante la fase hipotiroidea, porque el hipotiroidismo puede ser leve o de corta duracin, o
puede no producirse en absoluto.
Las biopsias ponen de manifiesto una infiltracin linfocitaria como la que se observa en la tiroiditis de
Hashimoto, pero sin folculos linfoides ni cicatrizacin. Los autoanticuerpos contra la peroxidasa
tiroidea y, con menor frecuencia, los anticuerpos antitiroglobulina son casi siempre positivos durante
el embarazo y el perodo posparto. Por ello, este trastorno parecera ser una variante de la tiroiditis de
Hashimoto (v. ms adelante). Los niveles sricos elevados de T4 y T3 y la inhibicin de la TSH de la
tiroiditis linfocitaria silente se presentan asociados con una captacin tiroidea de yodo radiactivo muy
baja. Estos hallazgos de laboratorio son similares a los que se observan en Pacientes con tiroiditis

subaguda, tirotoxicosis facticia e hipertiroidismo inducido por yodo. El recuento leucocitario y la VSG
son normales. No se producen signos oculares ni mixedema pretibial.

TRATAMIENTO Y PRONSTICO
Dado que la tiroiditis linfocitaria silente es un trastorno transitorio y autolimitado que dura pocos
meses, el tratamiento es conservador y suele requerir slo un bloqueante , como el propranolol,
durante la fase hipertiroidea (v. ms atrs, en Hipertiroidismo). Estn contraindicados los frmacos
antitiroideos, el tratamiento quirrgico y el yodo radiactivo. La fase transitoria de hipotiroidismo puede
requerir tratamiento de reposicin con hormona tiroidea. La mayora de los
Pacientes recuperan la funcin tiroidea normal, aunque algunos Pacientes pueden mantenerse
hipotiroideos permanentemente; en consecuencia, se debe volver a valorar la funcin tiroidea en 6 a
12 meses. Este trastorno recurrir casi siempre tras los embarazos subsiguientes.

TIROIDITIS SUBAGUDA
(Tiroiditis granulomatosa, de clulas gigantes o de De Quervain)
Enfermedad inflamatoria aguda del tiroides causada probablemente por un virus.
Con frecuencia existe historia de una enfermedad viral de VRS previa. Los estudios histolgicos
demuestran menos infiltracin linfocitaria de la glndula tiroidea que en la tiroiditis de Hashimoto y la
tiroiditis silente, pero existe una infiltracin caracterstica de clulas gigantes, leucocitos
polimorfonucleares y disgregacin folicular.

SNTOMAS, SIGNOS Y PRONSTICO

Los rasgos clnicos consisten en la aparicin de un dolor de garganta (en realidad, una cervicalgia)
con hipersensibilidad progresiva en el cuello y fiebre baja (37,8 a 38,3 oC). Es caracterstico que la
cervicalgia se desplace de un lado a otro del cuello y se asiente en un rea, con frecuente irradiacin
a la mandbula y los odos. Suele confundirse con dolor dental, faringitis u otitis y se agrava con la
deglucin o al girar la cabeza. El hipertiroidismo es frecuente en la fase inicial de la enfermedad
debido a la liberacin hormonal desde los folculos disgregados. Hay ms lasitud y postracin que en
otros trastornos tiroideos. En la exploracin fsica, el tiroides est aumentado de tamao de forma
asimtrica y es duro y doloroso a la palPacin.
La tiroiditis subaguda evoluciona espontneamente, remitiendo por lo general en pocos meses; a
veces es recurrente y puede conducir a un hipotiroidismo permanente cuando hay una destruccin
folicular extensa.

DIAGNSTICO
Los datos de laboratorio en la fase inicial de la enfermedad consisten en un aumento de T4 y T3, una
disminucin de la TSH y de la captacin de yodo radiactivo tiroideo (a menudo nula) y una VSG alta.
Al cabo de varias semanas, el tiroides est deplecionado de los depsitos de T4 y T3 y se instaura un
hipotiroidismo transitorio acompaado por una disminucin de la T4 y la T3, una elevacin de la TSH y
una recuperacin de la captacin de yodo radiactivo por el tiroides. Durante la evolucin de la
enfermedad pueden estar presentes anticuerpos tiroideos dbilmente positivos.

TRATAMIENTO
El tratamiento consiste en dosis altas de aspirina o AINE. En los casos ms graves y prolongados se
recomiendan los corticosteroides (p. ej., 30 a 40 mg de prednisona diarios), reduciendo gradualmente
la dosis a lo largo de 6 sem, lo que suprimir todos los sntomas en 24 a 48 h. El tratamiento debe

interrumpirse cuando la captacin tiroidea de yodo radiactivo vuelva a ser normal o alcance niveles
elevados.

TIROIDITIS DE HASHIMOTO
(Tiroiditis linfocitaria crnica; estruma de Hashimoto; tiroiditis autoinmune)
Inflamacin crnica del tiroides con infiltracin linfocitaria de la glndula causada por factores
autoinmunes.
Se cree que este trastorno es la causa ms frecuente de hipotiroidismo primario en Estados Unidos.
Su prevalencia es ms alta en las mujeres que en los varones (8:1), y su incidencia aumenta con la
edad. Son habituales los antecedentes familiares de trastornos tiroideos, y la incidencia es mayor en
los Pacientes con alteraciones cromosmicas, como los sndromes de Turner, Down y Klinefelter. Los
estudios histolgicos ponen de manifiesto una extensa infiltracin de linfocitos en el tiroides, con
folculos linfoides.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los Pacientes refieren un aumento de tamao indoloro de la glndula o una sensacin de plenitud en
la garganta. En la exploracin se aprecia un bocio no doloroso a la palPacin, liso o nodular, duro y
de consistencia ms gomosa que el tiroides normal; muchos Pacientes presentan hipotiroidismo al
ser examinados por primera vez. Son frecuentes otras formas de enfermedad autoinmunitaria, como
anemia perniciosa, AR, LES y sndrome de Sjgren. Pueden coexistir otros trastornos endocrinos
autoinmunitarios, como enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal),
hipoparatiroidismo y diabetes mellitus dependiente de insulina. El sndrome de Schmidt es la
enfermedad de Addison y un hipotiroidismo secundario a la tiroiditis de Hashimoto (v. tambin cap.
11). Puede haber una mayor incidencia de neoplasias tiroideas, en especial de carcinoma papilar y
linfoma tiroideo (v. tambin Neoplasia endocrina mltiple, tipo IIA, cap. 10).

DIAGNSTICO
Los datos de laboratorio en la fase inicial de la enfermedad consisten en una T4 y una TSH normales
y ttulos elevados de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea, y con menos frecuencia anticuerpos
antitiroglobulina. La captacin de yodo radiactivo en el tiroides puede estar aumentada, quiz debido
a un defecto de organificacin del yoduro en conjuncin con una glndula que contina atrapando
yodo. En la fase ms avanzada, el Paciente presenta hipotiroidismo con disminucin de la T4,
disminucin de la captacin de yodo radiactivo y aumento de la TSH.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la tiroiditis de Hashimoto suele requerir la reposicin de hormonas tiroideas durante
toda la vida del Paciente para reducir el tamao del bocio y tratar el hipotiroidismo. A veces el
hipotiroidismo es transitorio. La dosis oral media de reposicin con l-tiroxina es de 75 a 150 mg/d.

CNCERES DE TIROIDES
Hay cuatro tipos generales de cncer de tiroides: papilar (que incluye la forma mixta papilar-folicular),
folicular, medular (slido, con estruma amiloide) e indiferenciado y anaplsico (raro). La mayora de
los ndulos tiroideos son benignos, y los cnceres de tiroides, por lo general, no tienen una
malignidad alta y son compatibles con una esperanza de vida normal si se tratan adecuadamente.

Generalmente el Paciente o el mdico detectan una masa en el cuello, por lo dems asintomtica. En
casos excepcionales, las metstasis de un cncer tiroideo de tamao pequeo pueden producir
sntomas de presentacin a causa de un agrandamiento de ganglios linfticos, sntomas pulmonares
o una lesin sea destructiva.
La sospecha de cncer aumenta con los siguientes factores: 1) edad (los jvenes son ms
susceptibles); 2) sexo, si el Paciente es un varn (hay ms mujeres con cncer de tiroides, en
proporcin 2:1, pero las mujeres tienen ms enfermedades tiroideas, en una proporcin aproximada
de 8:1; en consecuencia, un hombre con un ndulo debe despertar mayor sospecha); 3) un ndulo
solitario (las lesiones multinodulares suelen ser benignas a no ser que exista un ndulo fro
dominante en la gammagrafa tiroidea); 4) un ndulo fro en la gammagrafa de captacin isotpica
tiroidea (los ndulos calientes rara vez son cancerosos); 5) antecedentes de exposicin a radiaciones
en la cabeza, el cuello o el trax, especialmente en la lactancia y la niez (p. ej., por un
agrandamiento tmico o amigdalar, para el acn o por un linfoma); 6) signos radiogrficos de
calcificaciones psamomatosas punteadas finas (carcinoma papilar) o de calcificaciones homogneas
densas (carcinoma medular); 7) aumento de tamao reciente o rpido, y 8) consistencia con dureza
ptrea. La biopsia por aspiracin con aguja es el mejor enfoque diagnstico para diferenciar los
ndulos benignos de los malignos, siempre que se disponga de un anatomopatlogo y un citlogo
experimentados en esa clase de biopsias.

CARCINOMA PAPILAR
El carcinoma papilar es la enfermedad tiroidea maligna ms frecuente (60 a 70% de todos los
cnceres tiroideos). Afecta a las mujeres con una frecuencia dos o tres veces mayor que a los
hombres. Es ms frecuente en los Pacientes jvenes, pero es ms maligno en los ancianos. Es ms
comn en Pacientes con antecedentes de exposicin a radiaciones y se disemina por va linftica.
Pueden encontrarse restos tiroideos aberrantes que son en realidad metstasis ocultas con un
aspecto histolgico benigno. Estos cnceres bien diferenciados pueden ser dependientes de la TSH y
evolucionar a bocios secundarios en una tiroiditis de Hashimoto. Muchos carcinomas papilares
contienen elementos foliculares, pero esto no altera la biologa bsica del tumor.

TRATAMIENTO
El tratamiento de los tumores pequeos (<1,5 cm) encapsulados localizados en un lbulo suele
consistir en la lobectoma y la istmectoma, aunque algunos especialistas recomiendan un tratamiento
quirrgico ms amplio. Se administra hormona tiroidea a dosis supresoras de la TSH para reducir al
mnimo las posibilidades de recidiva o producir una regresin de los posibles restos microscpicos de
carcinoma papilar; el tratamiento quirrgico es casi siempre curativo. Los tumores grandes (>1,5 cm)
o con una extensin difusa suelen requerir una tiroidectoma total o casi total con gammagrafas de
radioyodo postoperatorias y ablacin subsiguiente del tejido tiroideo residual administrando dosis
apropiadamente grandes de I131 cuando el Paciente est hipotiroideo. Alternativamente, puede
administrarse TSH recombinante (todava no disponible) durante los 2 das previos al I131 para la
deteccin gammagrfica de tejido tiroideo o cncer residual, evitando de ese modo que el Paciente se
haga hipotiroideo antes de la gammagrafa diagnstica. Puede ser necesario un tratamiento repetido
cada 6 o 12 meses para conseguir la ablacin del tejido tiroideo restante. Despus del tratamiento se
administran dosis de supresin de la TSH, y es til la determinacin de la tiroglobulina srica para la
deteccin de la enfermedad recurrente o persistente.

CARCINOMA FOLICULAR
El carcinoma folicular representa alrededor del 15% de los cnceres de tiroides y es ms frecuente en
los ancianos. Es ms maligno que el carcinoma papilar y se disemina por va hematgena con
metstasis a distancia. A veces se asocia tambin a antecedentes de exposicin a radiaciones y es
ms frecuente en las mujeres que en los varones.

TRATAMIENTO
El tratamiento del carcinoma folicular de cualquier tamao requiere una tiroidectoma casi total, con
ablacin postoperatoria del tejido tiroideo residual con yodo radiactivo, de forma similar a la del
tratamiento del carcinoma papilar. Las metstasis parecen ser ms sensibles al tratamiento con yodo
radiactivo que las del carcinoma papilar. El tratamiento debe ir seguido por dosis de supresin de la
TSH de l-tiroxina y determinaciones de la tiroglobulina srica.

CARCINOMA ANAPLSICO
El carcinoma anaplsico representa el 10% o menos de los cnceres tiroideos y se presenta sobre
todo en Pacientes ancianos y en las mujeres con una frecuencia ligeramente ms alta que en los
varones. El tumor se caracteriza por un agrandamiento rpido y doloroso, y aproximadamente un
80% de los Pacientes fallecen en el plazo de 1 ao despus del diagnstico. El agrandamiento rpido
de la glndula tiroides puede sugerir tambin un linfoma tiroideo, en especial si se asocia a
concentraciones elevadas de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea y tiroiditis de Hashimoto.

CARCINOMA MEDULAR
El carcinoma medular (slido) puede aparecer en forma espordica (por lo general unilateral) o en
forma familiar (con frecuencia bilateral), que se transmite como rasgo dominante autosmico.
Anatomopatolgicamente se observa una proliferacin de clulas parafoliculares (clulas C), que
producen cantidades excesivas de calcitonina, una hormona que puede reducir el calcio y el fosfato
(PO4) sricos, pero que raras veces est presente en concentraciones suficientemente altas como
para alterar los niveles de Ca y PO4 sricos. Tambin existen depsitos de amiloide caractersticos
que se tien con rojo Congo.

SNTOMAS Y SIGNOS
La forma de presentacin habitual es la de un ndulo tiroideo asintomtico, aunque en la actualidad
muchos casos se diagnostican en los estudios de deteccin de familias afectadas por los sndromes
de neoplasias endocrinas mltiples de los tipos IIA o IIB antes de que aparezca un tumor palpable (v.
cap. 10).
El carcinoma medular puede tener una forma de presentacin bioqumica espectacular cuando se
asocia a la produccin ectpica de otras hormonas o pptidos, como ACTH, polipptido intestinal
vasoactivo, prostaglandinas, calicrenas y serotonina. Este tumor es uno de los componentes del
sndrome de Sipple, que se caracteriza por un carcinoma medular de tiroides, un feocromocitoma y
un hiperparatiroidismo (v. Neoplasia endocrina mltiple, tipo IIA, cap. 10). No siempre se encuentran
los tres trastornos en un mismo Paciente. El feocromocitoma se observa en el 50 al 75% de los
casos; el hiperparatiroidismo en el 50%. Otros signos que no se asocian de forma regular a este
sndrome son los trastornos del ectodermo neural, como los neuromas mucosos, el megacolon, el
pectus excavatum, una musculatura poco desarrollada y el aspecto marfanoide, con brazos y dedos
largos. Cuando se dan esas alteraciones asociadas, el sndrome se clasifica como neoplasia
endocrina mltiple, tipo IIB; en este subgrupo no hay hiperparatiroidismo.
Las metstasis se diseminan por va linftica a los ganglios cervicales y mediastnicos, pero puede
haber tambin metstasis hepticas, pulmonares y seas.
La supervivencia a largo plazo es frecuente en los Pacientes con carcinoma medular y neoplasia
endocrina mltiple, tipo IIA, con >2/3 de Pacientes vivos a los 10 aos. El carcinoma medular de tipo
espordico tiene peor pronstico.

DIAGNSTICO
Las gammagrafas con istopos muestran un ndulo no funcionante (fro) que no concentra el yodo
radiactivo. En las radiografas puede observarse un conglomerado de calcificaciones densas y
homogneas. La mejor prueba para el carcinoma medular es la presencia de una elevada
concentracin srica de calcitonina, puesto que es excepcional que la concentracin sea normal. Una
prueba de provocacin con calcio (15 mg/kg i.v. a lo largo de 4 h) o pentagastrina (0,5 mg/kg i.v. en 5
seg) determina una secrecin de calcitonina excesiva. Las cifras exactas de calcitonina varan en los
distintos laboratorios.
El carcinoma medular hereditario puede diagnosticarse actualmente mediante la deteccin de
mutaciones puntuales somticas en el protooncogn ret en el cromosoma 10, que est presente en
casi todos estos Pacientes.

TRATAMIENTO
Est indicada una tiroidectoma total, aun en ausencia de una afectacin bilateral manifiesta. Tambin
se lleva a cabo una diseccin ganglionar. Si existe hiperparatiroidismo, es preciso extirpar las
paratiroides hiperplsicas o adenomatosas. Cuando hay un feocromocitoma suele ser bilateral, y por
ello se prefiere la va abdominal anterior para el tratamiento quirrgico. Dado el peligro de provocar
una crisis hipertensiva duran te la operacin, los feocromocitomas deben identificarse y extirparse
antes de la tiroidectoma (v. tambin Feocromocitoma, cap. 9).
Dada la incidencia familiar del carcinoma medular, es importante el estudio sistemtico de los
familiares mediante anlisis cromosmico para detectar mutaciones en el protooncogn ret y
determinar peridicamente las concentraciones de la calcitonina srica basales y bajo estmulo. Los
familiares en los que se detecta un nivel elevado de calcitonina sin una anomala tiroidea palpable
deben someterse a tiroidectoma, puesto que existe una mayor probabilidad de curacin en esa fase.
Algunos especialistas recomiendan el tratamiento quirrgico en los familiares que tienen valores
normales basales de calcitonina srica y estimulados, pero que tienen la mutacin ret del
protooncogn.

CNCER TIROIDEO INDIFERENCIADO

Es una forma especialmente virulenta de carcinoma tiroideo. Aparece en ancianos y tiene una
histopatologa variable, que incluye clulas fusiformes, escamosas y anaplsicas. Aunque el
pronstico es malo, se aboga por un enfoque teraputico reciente que consiste en administrar
quimioterapia y radiacin antes de la tiroidectoma y otro ciclo despus del tratamiento quirrgico.
Este enfoque teraputico ha producido algunas remisiones prolongadas.

CNCER TIROIDEO INDUCIDO POR RADIACIONES

La radiacin interna hacia el tiroides procedente de los istopos radiactivos liberados tras las
explosiones de las bombas atmicas (Japn e islas Marshall) y el accidente del reactor de Chernobyl
dieron por resultado un notable aumento del riesgo de cncer tiroideo, especialmente en los nios.
Adems, se ha producido cncer de tiroides por irradiacin externa de cabeza, cuello o parte superior
del trax administrada hace tiempo para tratar diversos trastornos menores, como amigdalitis
recidivante, adenoiditis, acn, tia de la cabeza y timomegalia, y tambin de procesos graves como la
enfermedad de Hodgkin y la leucemia. Al aplicar estos tratamientos se irradiaba al mismo tiempo el
tiroides.
Aunque se ignoraba en aquella poca, las dosis relativamente bajas de radiacin durante la lactancia
y la niez aumentan el riesgo de aparicin de neoplasias tiroideas benignas y malignas. Puede
aparecer una anomala tiroidea unos 5 aos despus de la exposicin, pero el Paciente sigue
teniendo un riesgo elevado al menos durante los 30 a 40 aos posteriores a la exposicin.
Probablemente no ms de 1/3 de los individuos irradiados presentan una neoplasia tiroidea; la
mayora de ellas son benignas. Sin embargo, aproximadamente el 7% del grupo irradiado presentan

un carcinoma tiroideo; la mayora de ellos son papilares o foliculares-papilares mixtos y son

generalmente de crecimiento lento y relativamente poco agresivo. Los tumores son con frecuencia
multicntricos, y la gammagrafa tiroidea no siempre refleja las reas de afectacin. En muchos casos
se han observado focos microscpicos de cncer en reas consideradas clnicamente normales.
La evaluacin inicial de todos los Pacientes sometidos a irradiacin externa o interna de la glndula
tiroides debe incluir una gammagrafa tiroidea con I123, a veces una ecografa del tiroides y una
exploracin de la glndula en busca de cualquier anomala palpable. Si no se detecta anomala
alguna, muchos mdicos recomiendan dosis de hormona tiroidea reductoras de la TSH con el objetivo
de inhibir la funcin tiroidea y la secrecin de tirotropina para disminuir la probabilidad de aparicin de
una neoplasia tiroidea. Una anomala gammagrfica o ecogrfica en ausencia de una anomala
palpable requiere enjuiciar clnicamente hasta qu punto es necesario realizar una biopsia por
aspiracin con aguja, si se requiere un perodo de tratamiento supresor con hormona tiroidea o si
debe realizarse un tratamiento quirrgico. Debe efectuarse adems una determinacin de
autoanticuerpos tiroideos durante la evaluacin inicial, puesto que el agrandamiento difuso o irregular
de la glndula puede deberse a una tiroiditis de Hashimoto (linfocitaria). El cuello se debe examinar
una vez al ao. No es preciso repetir sistemticamente la gammagrafa.
Cuando se requiere una intervencin quirrgica, el tratamiento de eleccin es la tiroidectoma casi
total, seguida de una ablacin del tejido tiroideo residual con radioyodo, en caso de encontrar un
cncer, en funcin del tamao, la anatomopatologa y la invasividad. La intervencin tiene que ser
practicada por un cirujano de probada experiencia en ciruga tiroidea, dados los riesgos que entraa
un procedimiento de esa clase, como el hipoparatiroidismo y la lesin del nervio larngeo recurrente.

9 / TRASTORNOS DE LAS GLNDULAS SUPRARRENALES

La corteza suprarrenal produce andrgenos, glucocorticoides (p. ej., cortisol) y mineralcorticoides (p.
ej., aldosterona). La fisiologa del sistema hipfiso-suprarrenal se describe en los captulos 6 y 7. A
continuacin se exponen los diversos sndromes clnicos producidos por la hipofuncin o la
hiperfuncin de la corteza suprarrenal.

HIPOFUNCIN CORTICOSUPRARRENAL
La hipofuncin corticosuprarrenal puede ser primaria (enfermedad de Addison) o secundaria.

ENFERMEDAD DE ADDISON
(Insuficiencia corticosuprarrenal primaria o crnica)
Enfermedad de curso
corticosuprarrenal.

insidioso

generalmente

progresivo,

debida

una

hipofuncin

ETIOLOGA E INCIDENCIA
Alrededor del 70% de los casos de enfermedad de Addison en Estados Unidos se deben a una atrofia
idioptica de la corteza suprarrenal, probablemente causada por procesos autoinmunes. Los casos
restantes son consecuencia de una destruccin de la glndula suprarrenal por granulomas (p. ej.,
tuberculosos; la tuberculosis se ha hecho cada vez ms frecuente, especialmente en los pases en
vas de desarrollo), tumores, amiloidosis o necrosis inflamatoria. La hipofuncin corticosuprarrenal
puede ser causada tambin por la administracin de frmacos, por motivos no endocrinos, que
bloquean la sntesis de esteroides, como por ejemplo el ketoconazol (un producto antifngico). La
incidencia de la hipofuncin corticosuprarrenal en la poblacin general es aproximadamente de
4:100.000. La enfermedad de Addison se presenta en todas las edades, con incidencia prcticamente
igual en ambos sexos, y tiende a manifestarse clnicamente durante una situacin de estrs
metablico o un traumatismo.

FISIOPATOLOGA
Las principales hormonas producidas por la corteza suprarrenal son el cortisol (hidrocortisona), la
aldosterona y la deshidroepiandrosterona (DHEA). Los adultos secretan aproximadamente 20 mg de
cortisol, 2 mg de corticosterona (que tiene una actividad similar) y 0,2 mg de aldosterona al da.
Aunque la corteza suprarrenal produce normalmente cantidades considerables de andrgenos
(principalmente DHEA y androstendiona), la principal actividad de stos tiene lugar tras su conversin
en testosterona y dihidrotestosterona.
En la enfermedad de Addison existe un aumento de la excrecin de Na y una disminucin de la
excrecin de K, principalmente por la orina, que es isotnica, y tambin en el sudor, la saliva y el
tracto GI. Se producen en la sangre concentraciones bajas de Na y Cl y una concentracin alta del K
srico. La incapacidad para concentrar la orina, combinada con las alteraciones del equilibrio
electroltico, produce deshidratacin grave, hipertonicidad del plasma, acidosis, disminucin del
volumen circulatorio, hipotensin y colapso circulatorio.
La deficiencia de cortisol contribuye a la hipotensin y produce alteraciones en el metabolismo de
los hidratos de carbono, las grasas y las protenas y una gran sensibilidad a la insulina. En ausencia
de cortisol, se forma una cantidad insuficiente de hidratos de carbono a partir de las protenas y se
produce hipoglucemia y una disminucin del glucgeno heptico. La consecuencia es la debilidad,
debida en parte a deficiencia de la funcin neuromuscular. La resistencia a las infecciones, los
traumatismos y otras formas de estrs est disminuida a causa de la reduccin de la secrecin de las
glndulas suprarrenales. La debilidad del miocardio y la deshidratacin originan una reduccin del
gasto cardaco y puede producirse un colapso circulatorio. Los niveles de cortisol disminuidos en la

sangre conducen a un aumento de la produccin de ACTH por la hipfisis y a un incremento de los

niveles sanguneos de -lipotropina, la cual tiene actividad estimulante de los melanocitos y produce
la hiperpigmentacin de la piel y de las membranas mucosas caracterstica de la enfermedad de
Addison.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas iniciales son debilidad, fatiga e hipotensin ortosttica. La pigmentacin suele estar
aumentada, con la excepcin de la insuficiencia suprarrenal secundaria a una insuficiencia hipofisaria.
Este aumento de la pigmentacin (hiperpigmentacin) se caracteriza por un color bronceado difuso
de las partes expuestas y no expuestas del cuerpo, especialmente en los puntos de presin
(prominencias seas), pliegues cutneos, cicatrices y superficies extensoras. Son frecuentes las
eflides negras sobre la frente, la cara, el cuello y los hombros, reas de vitligo y una coloracin
azulada negruzca de las arolas mamarias y de las mucosas de los labios, boca, recto y vagina. A
menudo se producen anorexia, nuseas, vmitos y diarrea. Es posible observar disminucin de la
tolerancia al fro, con hipometabolismo. Pueden aparecer mareos y sncope. El ECG puede presentar
disminucin de voltaje e intervalos PR y QT alargados. El EEG muestra un enlentecimiento
generalizado del ritmo a. El comienzo gradual y la naturaleza inespecfica de los sntomas iniciales
suele llevar a un diagnstico inicial incorrecto de neurosis. La prdida de peso, la deshidratacin, la
hipotensin y el pequeo tamao del corazn son caractersticos de las etapas tardas de la
enfermedad de Addison.
Una crisis suprarrenal se caracteriza por una astenia profunda, dolores intensos en el abdomen, la
espalda o las piernas, colapso vascular perifrico y, finalmente, claudicacin renal con azoemia. La
temperatura corporal puede ser inferior a la normal, aunque a menudo existe una intensa hipertermia
debida a una infeccin. La crisis se desencadena la mayora de las veces por una infeccin aguda
(especialmente con septicemia), traumatismos, procedimientos quirrgicos y prdida de Na debida a
sudacin excesiva durante pocas de calor.

DATOS DE LABORATORIO
Los niveles anormales de los electrolitos sricos, como un Na bajo (<130 mEq/l), un K alto (>5 mEq/l),
un HCO3 bajo (15 a 20 mEq/l) y un BUN elevado, junto con el cuadro clnico caracterstico, sugieren
la presencia de enfermedad de Addison (v. tabla 9-1). Los niveles de renina y ACTH en plasma
aumentan. Cuando la insuficiencia suprarrenal es causada por una produccin insuficiente de ACTH
por la hipfisis, los niveles de electrlitos suelen ser normales.

La insuficiencia suprarrenal puede diagnosticarse demostrando la falta de aumento de los niveles de

cortisol en plasma, o de la excrecin de cortisol libre en la orina, tras la administracin de ACTH. La
excrecin de cortisol libre urinario en ausencia de estimulacin con ACTH exgeno no es un ndice

fiable de la capacidad funcional corticosuprarrenal, dado que la excrecin basal no diferencia

suficientemente entre un valor normal en el lmite inferior de la normalidad y un valor anormalmente
bajo. Una determinacin aislada de cortisol plasmtico o una excrecin de cortisol libre en orina de 24
h no tienen utilidad y pueden llevar a confusin al diagnosticar la insuficiencia suprarrenal. Sin
embargo, si el Paciente est gravemente estresado o en shock, una nica determinacin del cortisol
plasmtico disminuida es sumamente indicativa. Un nivel elevado de ACTH en plasma en asociacin
con un nivel bajo de cortisol plasmtico tiene valor diagnstico.
Prueba diagnstica de la insuficiencia suprarrenal: La prueba se realiza mediante la inyeccin i.v.
de 5 a 250 mg de cosintropina (tetracosctido). El nivel de cortisol plasmtico normal previo a la
inyeccin oscila desde 5 a 25 g/dl (138 a 690 nmol/l) y se duplica en 30 a 90 min, con un mnimo de
20 g/dl (552 nmol/l). Los Pacientes con enfermedad de Addison tienen valores bajos o normales que
no aumentan con el estmulo.
Distincin entre insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria: La mayora de los casos de
insuficiencia suprarrenal secundaria son causados por la destruccin de la hipfisis. Por tanto, la TC o
la RMN de la silla turca pueden ser tiles para excluir un tumor o la atrofia de la hipfisis. El sndrome
de la silla turca vaca (v. cap. 7), sin embargo, no est asociado invariablemente con insuficiencia
hipofisaria, por lo cual, aun cuando haya alteraciones de la imagen hipofisaria, las pruebas
funcionales deben realizarse. En los Pacientes con la enfermedad primaria de la glndula suprarrenal,
el nivel de ACTH en plasma es alto (50 pg/ml). Los Pacientes con insuficiencia hipofisaria o con
deficiencia aislada de ACTH tienen un nivel de ACTH bajo. Si no se dispone de la determinacin de
ACTH, hay que realizar una prueba con metirapona. Los niveles de cortisol plasmtico se reducen
mediante el bloqueo de la 11-hidroxilacin de los precursores del cortisol con metirapona. En las
personas normales, la disminucin del cortisol estimula un aumento de la secrecin de ACTH y
conduce a un aumento de la produccin de precursores del cortisol, en especial el 11-desoxicortisol
(el compuesto S), que se excreta en la orina en forma de su metabolito, el tetrahidro-S. El mtodo
mejor y ms sencillo es administrar 30 g/kg de metirapona v.o. a medianoche con un poco de
alimento para evitar la irritacin gstrica. El cortisol plasmtico a las 8 de la maana siguiente debe
ser <10 g/dl (<276 nmol/l) y el 11-deoxicortisol cortisol plasmtico debe ser de 7 a 22 g/dl (0,2 a 0,6
mol/l). En los Pacientes que no responden a la metirapona tiene que realizarse una prueba con
cosintropina. Los Pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria tendrn niveles bajos de ambos
esteroides y no respondern a la cosintropina; los Pacientes con hipopituitarismo respondern a la
cosintropina, pero no a la metirapona. Puede ser imprescindible saturar al Paciente con ACTH de
accin prolongada a dosis de 20 UI i.m. 2/d durante 3 das antes de realizar la prueba de la
cosintropina a fin de prevenir la insuficiencia de la respuesta suprarrenal debida a atrofia en los
Pacientes con insuficiencia hipofisaria. La saturacin es aconsejable si se produce una respuesta
insuficiente, pero clara, a la metirapona.
La respuesta a la hormona liberadora de corticotropina (CRH) puede utilizarse para diferenciar entre
la insuficiencia hipotalmica y la hipofisaria. Tras la administracin de 100 mg de CRH (o 1 g/kg) por
va i.v., la respuesta normal es una elevacin de la ACTH plasmtica de 30 a 40 pg/ml; los Pacientes
con insuficiencia hipofisaria no responden, mientras que los Pacientes con enfermedad hipotalmica
s suelen hacerlo.
Los niveles plasmticos
radioinmunoensayo.

urinarios

de

cortisol

se

determinan

habitualmente

mediante

DIAGNSTICO
El diagnstico se sospecha por los sntomas y signos y se confirma mediante las pruebas de
laboratorio en la forma anteriormente descrita. Recurdese que muchos Pacientes con algn grado
de funcin suprarrenal pero con reserva limitada parecen encontrarse bien hasta que el estrs
desencadena la insuficiencia suprarrenal aguda.
La enfermedad de Addison suele sospecharse tras el hallazgo de la hiperpigmentacin, aunque en
algunos Pacientes sta puede ser mnima. En las etapas tempranas de la enfermedad, la debilidad,
aunque es llamativa, mejora con el reposo, a diferencia de las alteraciones neuropsiquitricas, que a

menudo empeoran ms por la maana que despus de la actividad diaria. La mayora de las
miopatas pueden diferenciarse por su distribucin y por la ausencia de pigmentacin y por los datos
de laboratorio caractersticos. Los Pacientes con hipoglucemia debida a hipersecrecin de insulina
pueden tener sntomas en cualquier momento, suelen experimentar un aumento del apetito, con
ganancia de peso, y su funcin suprarrenal es normal. Los Pacientes con insuficiencia suprarrenal
desarrollan hipoglucemia tras el ayuno debido a su reducida capacidad para realizar la
neoglucognesis. Es preciso diferenciar el Na srico bajo del de los Pacientes edematosos con una
cardiopata o una hepatopata (en particular los que toman diurticos), de la hiponatremia dilucional
del sndrome de secrecin inapropiada de ADH y de la rara nefritis con prdida de sal. Es improbable
que esos Pacientes presenten hiperpigmentacin, hiperpotasemia y aumento del BUN, que son
caractersticas de la insuficiencia suprarrenal. Debe tenerse en cuenta una posible hiperpigmentacin
debida a un carcinoma broncgeno, ingestin de metales pesados como hierro o plata, afecciones
cutneas crnicas o hemocromatosis. No debera existir confusin con la pigmentacin caracterstica
de las mucosas bucal y rectal que se observa en el sndrome de Peutz-Jeghers. El vitligo se asocia
frecuentemente con la hiperpigmentacin, lo que puede ser un indicador til de la enfermedad de
Addison, aunque otras enfermedades pueden causar esa asociacin.

PRONSTICO
Con un tratamiento de reposicin continuado, el pronstico es excelente, y un Paciente con
enfermedad de Addison debera poder llevar una vida completamente normal.

TRATAMIENTO
Adems del tratamiento adecuado de las complicaciones infecciosas (p. ej., tuberculosis), deben
tratarse los trastornos siguientes.
Insuficiencia suprarrenal aguda: El tratamiento debe instaurarse inmediatamente en cuanto se
haya hecho un diagnstico provisional de insuficiencia corticosuprarrenal. Si el Paciente est
gravemente enfermo, la confirmacin mediante una prueba de respuesta a la ACTH debe posponerse
hasta que el Paciente se haya recuperado. Se inyectan 100 mg de hidrocortisona en forma de ster
hidrosoluble (generalmente el succinato o el fosfato) por va i.v. en 30 seg, seguidos de una infusin
de 1 litro de solucin de dextrosa al 5% en cloruro sdico al 0,9% con 100 mg de ster de
hidrocortisona a lo largo de 2 h. Se sigue administrando solucin de cloruro sdico al 0,9% hasta que
estn corregidas la deshidratacin y la hiponatremia. Durante la rehidratacin puede descender el K
srico, lo que exige una reposicin cuidadosa. El tratamiento con hidrocortisona se administra de
forma continuada hasta una dosis total de >300 mg en 24 h. No son necesarios los mineralcorticoides
cuando se administra hidrocortisona a dosis altas.
Se puede esperar un restablecimiento de la PA y una mejora general en una hora tras la dosis inicial
de hidrocortisona. Pueden ser precisos frmacos vasopresores hasta que se manifieste plenamente
el efecto de la hidrocortisona. Se puede administrar una infusin i.v. de bitartrato de metaraminol, 100
mg en 500 ml de solucin de cloruro sdico con una velocidad ajustada para mantener la PA.
(Atencin: En una crisis addisoniana aguda, un retraso en la instauracin del tratamiento con
corticosteroides puede llevar a la muerte al Paciente, en especial si existe hipoglucemia o
hipotensin.) A lo largo del segundo perodo de 24 h suelen administrarse 150 mg de hidrocortisona si
el Paciente ha mejorado apreciablemente, y 75 mg al tercer da. Posteriormente se administran dosis
diarias de mantenimiento por va oral con hidrocortisona (30 mg) y acetato de fludrocortisona (0,1
mg), como se describe en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal crnica, ms adelante. La
recuperacin depende del tratamiento de la causa subyacente (p. ej., infeccin, traumatismo, estrs
metablico) y de un tratamiento suficiente con hidrocortisona.
La identificacin de los Pacientes con enfermedad de Addison no es difcil. Sin embargo, un nmero
importante de Pacientes con reserva corticosuprarrenal limitada que parecen estar sanos
experimentan una insuficiencia corticosuprarrenal aguda cuando se encuentran bajo estrs. El shock
y la fiebre pueden ser los nicos signos observados. El tratamiento no debe retrasarse hasta que el
diagnstico sea seguro, sino que es preciso administrar hidrocortisona como se describi antes. Los

requerimientos de sodio y agua pueden ser considerablemente menores que en los Pacientes con
deficiencia total.
Tratamiento de las complicaciones: Estas complicaciones son, entre otras, la hiperpirexia y las
reacciones psicticas. Una fiebre >40,6 oC en la boca acompaa a veces al proceso de rehidratacin.
Excepto en presencia de una cada de la PA, pueden administrarse antipirticos (p. ej., aspirina 600
mg) por va oral con precaucin cada 30 min hasta que la temperatura comience a descender. Si se
presentan reacciones psicticas tras las primeras 12 h de tratamiento, la dosis de hidrocortisona debe
reducirse a la mnima posible que sea compatible con el mantenimiento de la PA y con una buena
funcin cardiovascular.
Insuficiencia suprarrenal crnica: Una hidratacin normal y la ausencia de hipotensin ortosttica
son criterios de un tratamiento de reposicin suficiente. La idoneidad de la reposicin con
mineralcorticoides se comprueba tambin por el restablecimiento de los niveles elevados de renina
plasmtica a la normalidad. Suelen administrarse 20 mg de hidrocortisona v.o. por la maana y 10 mg
por la tarde. Puede ser necesaria una dosificacin diaria de 40 mg. Deben evitarse las dosis
nocturnas porque pueden producir insomnio. En condiciones normales, la hidrocortisona se secreta
en cantidades mximas en las primeras horas de la maana y mnimamente por la noche. Tambin
se recomienda administrar adems fludrocortisona, 0,1 a 0,2 mg v.o. una vez al da. Este
mineralcorticoide sustituye a la aldosterona, que normalmente secretan las personas sanas. A
menudo es necesario reducir la dosis inicial de fludrocortisona a 0,05 mg cada dos das a causa del
edema maleolar, pero el Paciente suele adaptarse y despus puede tomar las dosis mayores. La
fludrocortisona produce hipertensin en algunos Pacientes. Esto debe tratarse reduciendo la dosis e
iniciando un tratamiento de la hipertensin sin frmacos diurticos. Por lo dems, el restablecimiento
de un nivel normal de la renina es la mejor prueba de la suficiencia del tratamiento con
fludrocortisona. Existe una tendencia a administrar dosis demasiado bajas de fludrocortisona y a
utilizar demasiado poco los frmacos hipotensores modernos. Las enfermedades intercurrentes (p.
ej., infecciones) deben considerarse potencialmente graves, y el Paciente debe duplicar su dosis de
hidrocortisona hasta que se encuentre bien. Si las nuseas y los vmitos impiden el tratamiento oral,
hay que procurar atencin mdica inmediatamente e iniciar el tratamiento parenteral. A los Pacientes
que viajan a zonas donde no se dispone fcilmente de asistencia mdica, o que residan en ellas, se
les debe instruir en la autoadministracin de la hidrocortisona parenteral.
Diabetes mellitus y enfermedad de Addison coexistentes: En esta manifestacin frecuente de un
sndrome de deficiencia poliglandular, la dosis de hidrocortisona no debe ser >30 g/d; de otro modo,
las necesidades de insulina aumentan. En este sndrome suele ser difcil controlar del todo la
hiperglucemia. En caso de coexistencia de tirotoxicosis y enfermedad de Addison, debe
administrarse enseguida el tratamiento definitivo de la insuficiencia suprarrenal sin esperar a los
resultados del tratamiento de la enfermedad tiroidea. Despus de una suprarrenalectoma bilateral
por hiperfuncin corticosuprarrenal, carcinoma de mama o hipertensin, se debe mantener al
Paciente con 20 a 30 g/d v.o. de hidrocortisona. Adems, debe administrarse un mineralcorticoide
en la forma antes descrita.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA

Hipofuncin suprarrenal debida a falta de ACTH.
La insuficiencia suprarrenal secundaria puede producirse en el panhipopituitarismo, en la insuficiencia
aislada de la produccin de ACTH, en Pacientes en tratamiento con corticosteroides o tras la
interrupcin de un tratamiento de esa clase. El panhipopituitarismo (v. Trastornos del lbulo anterior,
cap. 7) se produce con gran frecuencia en mujeres con el sndrome de Sheehan, pero tambin puede
presentarse secundariamente a adenomas cromfobos, craneofaringiomas en personas jvenes y en
diversos tumores, granulomas y, raras veces, en infecciones o traumatismos que llevan a una
destruccin de tejido hipofisario. Los Pacientes que han tomado corticosteroides durante >4 sem, o
que han interrumpido su uso tras un perodo de semanas a meses, pueden tener una insuficiencia de
la secrecin de ACTH durante un estrs metablico que estimule a las suprarrenales a producir
cantidades suficientes de corticosteroides, o pueden tener unas suprarrenales atrficas que no
responden a la ACTH. Estos problemas pueden persistir hasta 1 ao despus de haber interrumpido
el tratamiento con corticosteroides. La suficiencia del eje hipotalmico-hipofisario-suprarrenal durante

un tratamiento prolongado con corticosteroides se puede determinar mediante la inyeccin de 5 a 250

mg de cosintropina por va i.v. Treinta minutos despus de la inyeccin, el nivel de cortisol plasmtico
debe ser >20 g/dl (>552 nmol/l). La deficiencia aislada de ACTH es idioptica y extremadamente
rara.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los Pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria no estn hiperpigmentados como lo estn los
que tienen enfermedad de Addison. Tienen niveles de electrlitos relativamente normales. Por lo
general, la hiperpotasemia y el BUN elevados no estn presentes, debido a la secrecin de
aldosterona casi normal en estos Pacientes. Puede presentarse hiponatremia por un mecanismo
dilucional. Sin embargo, las personas con hipopituitarismo tienen depresin de la funcin tiroidea y
gonadal, y pueden sobrevenir hipoglucemia y coma en caso de existir una insuficiencia suprarrenal
secundaria sintomtica.

DIAGNSTICO
Las pruebas para el diagnstico diferencial de la insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria se
han expuesto anteriormente en Enfermedad de Addison. El buen funcionamiento del eje hipotlamohipfisis-suprarrenal en tratamientos a largo plazo con corticosteroides puede determinarse con la
inyeccin i.v. de 5 a 250 mg de cosintropina. El nivel plasmtico de cortisol deber ser, 30 min
despus, superior a 20 g/dl (>552 mol/l). La presencia de una masa hipofisaria o de atrofia de la
hipfisis apoya fuertemente un diagnstico de insuficiencia suprarrenal secundaria.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal secundaria es similar al de la enfermedad de Addison.
Cada caso vara en cuanto al tipo y grado de las deficiencias de hormonas corticosuprarrenales
concretas. Generalmente no se requiere fludrocortisona, ya que se produce aldosterona. Estos
Pacientes evolucionan mejor con las dosis ms bajas de hidrocortisona que los Pacientes con
insuficiencia primaria. Durante una afeccin febril aguda o despus de un traumatismo, los Pacientes
que reciben corticosteroides para trastornos no endocrinos pueden necesitar dosis suplementarias
para aumentar su produccin de hidrocortisona endgena. En el panhipopituitarismo deben tratarse
adecuadamente las dems deficiencias hipofisarias (v. Trastornos del lbulo anterior, cap. 7).

HIPERFUNCIN CORTICOSUPRARRENAL
La hipersecrecin de una o varias hormonas corticosuprarrenales produce sndromes clnicos
diferentes. La produccin excesiva de andrgenos causa el virilismo suprarrenal, la hipersecrecin de
glucocorticoides produce el sndrome de Cushing y el exceso de secrecin de aldosterona origina un
hiperaldosteronismo (aldosteronismo). Estos sndromes suelen tener rasgos que se solapan. La
hiperfuncin suprarrenal puede ser compensadora, como en la hiperplasia suprarrenal congnita, o
puede deberse a una hiperplasia adquirida, a adenomas o a adenocarcinomas (v. tambin
Hiperplasia suprarrenal congnita, cap. 269).

VIRILISMO SUPRARRENAL
(Sndrome suprarrenogenital)
Cualquier sndrome, congnito o adquirido, en el cual la secrecin excesiva de andrgenos
suprarrenales causa una virilizacin.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los efectos dependen del sexo y de la edad del Paciente al comienzo de la enfermedad y son ms
perceptibles en las mujeres que en los varones. En las mujeres adultas, el virilismo suprarrenal es

causado por una hiperplasia suprarrenal o un tumor suprarrenal. En ambos casos, los sntomas y
signos consisten en hirsutismo, calvicie, acn, voz grave, hipertrofia del cltoris, disminucin de
tamao de las mamas y aumento de la musculatura. La libido puede aumentar. El hirsutismo (v. caps.
116 y 235) puede ser el nico signo en los casos leves.

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
La TC o la RMN de la suprarrenal son tiles para descartar un tumor como causa del virilismo. Si no
se encuentra un tumor, se puede obtener informacin importante mediante una biopsia por aspiracin
con aguja fina bajo gua radiogrfica o ecogrfica.
La hiperplasia suprarrenal virilizante tarda es una variante de la hiperplasia suprarrenal congnita,
y ambas son causadas por un defecto en la hidroxilacin de los precursores del cortisol.
La deshidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEA-S) aumentan en la orina, la excrecin de
pregnantriol suele elevarse y el cortisol libre urinario est reducido. En el plasma aumenta la DHEA, el
DHEA-S, la 17-hidroxiprogesterona, la testosterona y la androstendiona. El diagnstico se confirma
mediante la supresin de la excrecin urinaria de DHEA-S y pregnantriol con 0,5 mg de
dexametasona v.o. cada 6 h. El tratamiento recomendado es la dexametasona en dosis de 0,5 a 1,0
mg v.o. al acostarse, pero incluso estas dosis pequeas pueden producir signos del sndrome de
Cushing en algunos Pacientes. Tambin puede utilizarse cortisol (25 g/d) o prednisona (5 a 10 g/d).
A pesar de que la mayora de los sntomas y signos de virilismo desaparecen, el hirsutismo y la
calvicie lo hacen ms desPacio, la voz sigue siendo grave y la fertilidad puede deteriorarse.
En contraste con el caso de la hiperplasia suprarrenal, la administracin de dexametasona no
suprime la secrecin andrognica, o slo lo hace parcialmente, en los adenomas o en los
adenocarcinomas virilizantes. El emplazamiento del tumor puede determinarse con la TC. El
tratamiento requiere una suprarrenalectoma. El tumor secreta en algunos casos cantidades
excesivas de andrgenos y de cortisol, causando un sndrome de Cushing con supresin de la
secrecin de ACTH y atrofia de la suprarrenal del lado opuesto. Si ste es el caso, la hidrocortisona
debe administrarse en los perodos preoperatorio y postoperatorio como se describe ms adelante.
En el sndrome del ovario poliqustico (Stein-Leventhal) pueden observarse hirsutismo y virilizacin
leves con hipomenorrea y elevacin de la testosterona plasmtica.

SNDROME DE CUSHING
Conjunto de anomalas clnicas debidas a exposicin crnica a cantidades excesivas de cortisol (el
principal corticoide suprarrenal) o de corticoides afines.

ETIOLOGA
La hiperfuncin de la corteza suprarrenal puede ser dependiente de la ACTH o ser independiente de
la regulacin de la ACTH, por ejemplo, produccin de cortisol por un adenoma o un carcinoma
corticosuprarrenal. La administracin teraputica de cantidades suprafisiolgicas de cortisol exgeno
o de los anlogos sintticos afines suprime la funcin corticosuprarrenal e imita la hiperfuncin
independiente de la ACTH. La hiperfuncin de la corteza suprarrenal dependiente de la ACTH puede
deberse a: 1) hipersecrecin de ACTH por la hipfisis; 2) secrecin de ACTH por un tumor no
hipofisario, como un carcinoma microcelular del pulmn (sndrome de la ACTH ectpica), o 3)
administracin de ACTH exgena. Mientras que el trmino sndrome de Cushing se ha aplicado al
cuadro clnico resultante del exceso de cortisol, con independencia de su causa, la hiperfuncin de la
corteza suprarrenal causada por un exceso de ACTH hipofisaria se ha denominado frecuentemente
enfermedad de Cushing, con el significado de una anomala fisiolgica concreta. Los Pacientes con
enfermedad de Cushing pueden tener un adenoma basfilo o un adenoma cromfobo de la hipfisis.

SNTOMAS Y SIGNOS
Entre las manifestaciones clnicas se encuentra la facies de luna llena con un aspecto pletrico.
Existe una obesidad del tronco con almohadillas grasas prominentes supraclaviculares y del dorso del
cuello (joroba de bfalo), y las extremidades distales y los dedos suelen ser muy delgados. Existe
atrofia y debilidad musculares. La piel es delgada y atrfica, con mala cicatrizacin de las heridas y
facilidad de produccin de hematomas. Aparecen estras purpreas en el abdomen. Son frecuentes la
hipertensin, los clculos renales, la osteoporosis, la intolerancia a la glucosa, una reducida
resistencia a las infecciones y las perturbaciones psiquitricas. El cese del crecimiento lineal es
caracterstico en los nios. Las mujeres suelen tener irregularidades menstruales. En los tumores
suprarrenales, el aumento de la produccin de andrgenos, adems de cortisol, puede conducir a
hipertricosis, calvicie temporal y otros signos de virilismo en las mujeres.

DIAGNSTICO
En condiciones normales, el cortisol plasmtico es de 5 a 25 g/dl (138 a 690 nmol/l) en las
primeras horas de la maana (6,00 a 8,00) y disminuye gradualmente a <10 g/dl (<276 nmol/l) por la
tarde (desde las 18,00 en adelante). Los Pacientes con el sndrome de Cushing suelen tener niveles
elevados del cortisol matutino y ausencia del descenso diurno normal en la produccin de cortisol, por
lo que los niveles de cortisol plasmtico vespertinos son superiores a los normales y la produccin de
cortisol est elevada. Las muestras aisladas de cortisol plasmtico pueden ser difciles de interpretar
a causa de la secrecin episdica, que produce un amplio margen de valores normales. El cortisol
plasmtico puede estar elevado falsamente en Pacientes con aumentos congnitos de la globulina
fijadora de corticosteroides, pero la variacin diurna es normal en esos Pacientes. El cortisol libre
urinario, la mejor determinacin de la excrecin urinaria (normal, de 20 a 100 g/24 h [55,2 a 276
nmol/24 h]), se eleva a >120 g/24 h (>331 nmol/24 h) en los Pacientes con Cushing y slo est
mnimamente aumentado en los Pacientes obesos, en quienes es <150 g/24 h (<414 nmol/24 h).
La prueba de la dexametasona se ha utilizado tradicionalmente en la deteccin selectiva del
sndrome de Cushing. Se administra 1 mg de dexametasona por va oral a las 11 o las 12 de la noche
y se determina el cortisol plasmtico a las 7 o las 8 de la maana siguiente. La mayora de los
individuos normales suprimen el cortisol plasmtico matutino a 5 g/dl (138 nmol/l) despus esta
prueba, mientras que casi todos los Pacientes con sndrome de Cushing no hipofisario tendrn un
ttulo de cortisol matutino de 9 g/dl (248 nmol/l) como mnimo y mantendrn su base de cortisol
plasmtico en su valor original.
La administracin oral de 0,5 mg de dexametasona cada 6 h durante 2 d (dosis baja) a sujetos
normales conduce a la inhibicin de la secrecin de ACTH. En consecuencia, el cortisol libre urinario
disminuir por lo general a un 50% o menos del nivel previo al tratamiento; en cualquier caso a <10
g/24 h (<27,6 nmol/24 h) al segundo da. En los Pacientes con enfermedad de Cushing, la secrecin
de ACTH hipofisaria es relativamente resistente a la supresin, por lo tanto el cortisol libre urinario no
descender de una forma normal. Cuando la dosis oral de dexametasona se aumenta a 2 mg cada 6
h durante 2 d (dosis alta), el cortisol libre urinario descender por lo general al menos un 50%
desde los valores basales en Pacientes con enfermedad de Cushing, la cual es dependiente de la
ACTH hipofisaria.
En los Pacientes con tumores suprarrenales, la produccin de cortisol es independiente de la ACTH,
por lo cual la dexametasona no tendr un efecto supresor. En los Pacientes con el sndrome de la
ACTH ectpica, la produccin de ACTH por un tumor no hipofisario es casi siempre independiente de
la dexametasona; por ello los esteroides urinarios siguen inalterados. La prueba de la dexametasona
diferencia una anomala hipofisaria de las dems formas del sndrome de Cushing.
Una variante ms precisa consiste en administrar 1 g/h de dexametasona en infusin i.v. durante 7
h. Los Pacientes con enfermedad de Cushing reducen su nivel de cortisol plasmtico al menos en 7
g/dl (193 nmom/l) a la 7. h. Los Pacientes con tumores suprarrenales o con el sndrome de la ACTH
ectpica no responden. La supresin con dexametasona resulta bloqueada por la rifampicina, y por
tanto las pruebas de este tipo no tienen utilidad en Pacientes que reciben el frmaco.

Para determinar la etiologa del sndrome de Cushing resulta til realizar por la noche la prueba de la
metirapona. Los Pacientes con enfermedad de Cushing dependiente de la hipfisis tienen un notable
aumento de 11-desoxicortisol plasmtico, pero los Pacientes con tumores suprarrenales o sndrome
de la ACTH ectpica no muestran ese aumento. Es preciso determinar la cantidad total de esteroides
producida (puesto que la metirapona bloquea la 11-hidroxilacin del cortisol). Por consiguiente, se
determinan los niveles de cortisol total y de 11-desoxicortisol para comprobar si ha tenido lugar un
aumento de los esteroides totales, y no solamente que el 11-desoxicortisol haya reemplazado al
cortisol en el plasma.
Menos til en la evaluacin de Pacientes con sndrome de Cushing es la prueba de estimulacin
con ACTH. La infusin de 50 U de ACTH a lo largo de un perodo de 8 h produce un aumento del
cortisol urinario de dos a cinco veces en los Pacientes con enfermedad de Cushing, cuyas
suprarrenales presentan hiperplasia bilateral y una capacidad de respuesta superior debido al exceso
crnico de ACTH endgena. Aproximadamente en un 50% de los casos de adenoma suprarrenal, la
estimulacin con ACTH producir un claro aumento, a veces intenso, del cortisol plasmtico y
urinario. Los carcinomas suprarrenales no responden por lo general a la ACTH.
Los microadenomas hipofisarios suelen poder visualizarse con la TC, pero la RMN es mejor,
especialmente con una tcnica de alta resolucin intensificada con gadolinio. Algunos
microadenomas son difciles de visualizar incluso con esas modalidades. En algunos casos no se
encuentra ninguna anomala histolgica en la hipfisis a pesar de una clara evidencia de
hiperproduccin de ACTH.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Si la prueba de la dexametasona sugiere como causa un tumor suprarrenal o el sndrome de la ACTH
ectpica, entonces puede tomarse una decisin mediante el nivel de ACTH plasmtico. ste estar
notablemente elevado en el sndrome de la ACTH ectpica (habitualmente >200 pg/ml), pero ser
demasiado bajo como para poder medirlo en un sndrome de Cushing debido a un tumor suprarrenal,
excepto en los raros casos en que un tumor suprarrenal produce ACTH. Los Pacientes con
enfermedad de Cushing suelen tener niveles plasmticos de ACTH moderadamente elevados (75 a
200 pg/ml). Los resultados de las pruebas de laboratorio que inclinan hacia la produccin ectpica de
ACTH como causa del sndrome de Cushing son: alcalosis hipopotasmica con un K srico <3,0
mEq/l y HCO3 >30 mEq/l, cortisol >200 g/dl (>5.520 nmol/l) a las 9 de la maana y excrecin de
cortisol libre urinario >450 g/24 h (>1.242 nmol/24 h).
La prueba de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) (v. ms atrs, Datos de laboratorio, en
Enfermedad de Addison) diferencia generalmente entre la hiperfuncin corticosuprarrenal asociada
con la secrecin de la ACTH ectpica y los tumores suprarrenales hipersecretores, en los que no se
produce ninguna respuesta, y la forma hipofisaria de la enfermedad de Cushing, en la cual la
respuesta es normal o est aumentada. Sin embargo, esta prueba es desorientadora en ocasiones,
dada la gran superposicin de las respuestas normales y anormales. Es muy valiosa si se combina
con un resultado positivo de la prueba de supresin con dexametasona.
Una vez establecida la hiperfuncin suprarrenal, la evaluacin del Paciente con enfermedad de
Cushing debe incluir tambin una TC y, preferentemente, una RMN para diagnosticar un tumor
hipofisario. Si la presencia o la localizacin de un tumor hipofisario es dudosa, resulta til explorar
simultneamente el nivel de la ACTH en plasma procedente de los dos senos petrosos inferiores
antes y despus de administrar 1 g/kg de peso corporal de CRH. Normalmente se obtiene la misma
respuesta en ambos lados; el seno que drena un adenoma tiene un nivel de ACTH ms alto antes de
la estimulacin que en el lado libre de tumor y una respuesta superior a la CRH. En los Pacientes con
ACTH ectpica ambos lados estn iguales y no responden a la CRH. Adems, es preciso buscar
cuidadosamente los signos de una neoplasia productora de ACTH no hipofisaria. La gammagrafa
suprarrenal, tras ingerir el Paciente colesterol marcado con yodo radiactivo, puede diferenciar una
hiperplasia de un carcinoma o un adenoma; sin embargo, la TC de la regin suprarrenal (la RMN no
es mejor que la TC en este caso) es el procedimiento de eleccin si las pruebas bioqumicas sugieren
la presencia de un tumor suprarrenal.

Los procedimientos y los criterios diagnsticos son los mismos en nios y en adultos, a excepcin de
la preferencia por la RMN en las mujeres embarazadas para evitar la exposicin del feto a la
radiacin.
Hiperfuncin corticosuprarrenal en hepatopatas: En algunos Pacientes con hepatopata crnica,
en especial la asociada con el alcoholismo, puede presentarse un cuadro clnico similar al sndrome
de Cushing. Las pruebas de laboratorio muestran un alto nivel de cortisol plasmtico, con una
variacin diurna reducida. Las tasas de secrecin de cortisol son normales. El aumento de los niveles
de cortisol plasmtico son en parte consecuencia de una disminucin de la capacidad del hgado para
oxidar el cortisol a su metabolito activo, la cortisona, pero la persistencia de los niveles elevados de
cortisol en plasma tambin implica una disminucin de sensibilidad del mecanismo de
retroalimentacin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales, el cual debera reducir la secrecin de
ACTH, pero no lo hace. Una mejora de la funcin heptica puede corregir la anomala. Pueden ser
de utilidad los bloqueantes de la actividad de los corticosteroides, como por ejemplo el ketoconazol.

TRATAMIENTO
El tratamiento se dirige a corregir la hiperfuncin de la hipfisis o la corteza suprarrenal; el enfoque
necesario depende de la anomala subyacente.
Al principio debe apoyarse el estado general del Paciente con la administracin adecuada de K y una
alta ingesta proteica. Si las manifestaciones clnicas son graves, puede ser razonable bloquear la
secrecin esteroidea con aminoglutetimida (250 mg v.o. 2/d) o con ketoconazol (400 g/d
aumentando a un mximo de 1.200 g/d). Cuando la hipfisis es la fuente de una secrecin de
esteroides excesiva, el abordaje estndar es realizar una exploracin transesfenoidal de la
hipfisis y extirpar el tumor, si se encuentra alguno. Este procedimiento quirrgico es exigente y
debe llevarse a cabo slo en centros experimentados. La operacin tiene xito aproximadamente en
un 70% de los casos y da los mejores resultados en los microadenomas <1 cm de dimetro.
Alrededor de un 20% de los tumores recidivan, y es ms probable que recurran los de mayor tamao
que los pequeos. La reoperacin de un tumor recurrente suele tener xito. El embarazo no es una
contraindicacin para la operacin.
Si no se encuentra un tumor, algunos mdicos realizan una hipofisectoma, pero la mayora creen que
el paso siguiente es la irradiacin con supervoltaje de la hipfisis, aplicando 40 a 50 Gy. En los nios,
la irradiacin de la hipfisis puede reducir la secrecin de la hormona de crecimiento y a veces
causar una pubertad precoz. En centros especiales suele tener xito la irradiacin con un haz de
partculas pesadas que suministra alrededor de 100 Gy. La respuesta a la irradiacin puede necesitar
varios meses. La suprarrenalectoma bilateral se reserva para los Pacientes con hiperfuncin
corticosuprarrenal de origen hipofisario que no responden a la exploracin hipofisaria (con posible
adenomectoma) ni a la irradiacin; el resultado suele ser el restablecimiento de la funcin hipofisaria
a la normalidad. La suprarrenalectoma exige la reposicin de los esteroides durante el resto de la
vida del Paciente, en la misma forma que la necesaria para la insuficiencia suprarrenal primaria.
Tambin existe un grave riesgo de aparicin del sndrome de Nelson, que se presenta en un 5 a un
10% de los Pacientes sometidos a suprarrenalectoma por enfermedad de Cushing. El riesgo es
menor en Pacientes sometidos a irradiacin de la hipfisis y es muy bajo en Pacientes >35 aos de
edad en el momento de la operacin. En el sndrome de Nelson, la hipfisis contina expandindose,
y causa un notable aumento en la secrecin de ACTH y de hormona b estimulante de los
melanocitos, lo que produce una intensa hiperpigmentacin. Aunque la irradiacin puede detener el
crecimiento continuado de la hipfisis en estos Pacientes, muchos necesitan tambin una
hipofisectoma. Las indicaciones de la hipofisectoma son las mismas que para cualquier tumor
hipofisario: un aumento de tamao tal que el tumor comprima las estructuras vecinas, produciendo
defectos del campo visual, presin sobre el hipotlamo u otras complicaciones. A menudo se realiza
sistemticamente una irradiacin tras la hipofisectoma.
Los tumores corticosuprarrenales se extirpan quirrgicamente. Los Pacientes tienen que recibir
suplementos de cortisol durante los perodos quirrgico y postoperatorio, puesto que las cortezas
suprarrenales no tumorales estarn atrficas o inhibidas. Los adenomas benignos se pueden extirpar
con xito por va laparoscpica. En casos de hiperplasia suprarrenal multinodular puede ser

imprescindible la suprarrenalectoma bilateral. Incluso tras una presunta suprarrenalectoma total, se

presenta una nueva proliferacin funcionante en torno a un tercio de los Pacientes. Cuando es
posible, el tratamiento del sndrome de la ACTH ectpica consiste en la extirpacin del tumor no
hipofisario productor de ACTH. Por lo dems, en la mayora de los casos el tumor est diseminado y
no puede ser extirpado. Los inhibidores de las suprarrenales, como la metirapona en dosis de 250 mg
cuatro veces al da, combinada con aminoglutetimida en dosis de 250 mg dos veces al da v.o.,
aumentando a un mximo no superior a 2 g/d; o mitotano (o,p'-DDD) en dosis de 0,5 g cuatro veces al
da v.o., aumentando a una dosis mxima total de 8 a 12 g/d, llegarn a controlar generalmente las
alteraciones metablicas graves (p. ej., hipopotasemia) producidas por la hiperfuncin de la corteza
suprarrenal. Cuando se emplea el mitotano, deben aadirse al tratamiento 20 g/d de cortisol para
proteger al Paciente contra la abolicin completa de la secrecin de corticosteroides. Por otra parte, el
ketoconazol (400 a 1.200 g/d) bloquea probablemente mejor la sntesis de esteroides, aunque
conlleva un riesgo de toxicidad heptica y, como el mitotano, puede causar sntomas addisonianos.
Otra posibilidad consiste en bloquear los receptores de corticosteroides con mifepristona (RU 486).
Esta sustancia aumenta el nivel de cortisol plasmtico, pero bloquea sus efectos. Los tumores
causantes del sndrome de la ACTH ectpica responden a veces a los anlogos de la somatostatina
de accin prolongada, como la octretida a dosis de 100 a 125 mg por va subcutnea tres veces al
da. La administracin de octretida durante >2 aos requiere un seguimiento cuidadoso, puesto que
puede asociarse a una gastritis leve, formacin de clculos biliares, colangitis, ictericia y malabsorcin
de vitamina B12.

HIPERALDOSTERONISMO
(Aldosteronismo)
Sndrome clnico producido por un exceso de secrecin de aldosterona.
La aldosterona es el mineralcorticoide ms potente producido por las suprarrenales. Causa retencin
de Na y prdida de K. La aldosterona causa en el rin la transferencia de Na desde la luz del tbulo
distal hacia las clulas tubulares en intercambio con K e hidrgeno. El mismo efecto se produce en
las glndulas salivares, las glndulas sudorparas y las clulas de la mucosa intestinal y en los
intercambios entre los lquidos intracelulares y extracelulares.
La secrecin de aldosterona es regulada por el mecanismo de renina-angiotensina y en menor
medida por la ACTH. La renina, una enzima proteoltica, se almacena en las clulas
yuxtaglomerulares del rin. La reduccin del volumen y el flujo sanguneo en las arteriolas renales
aferentes induce la secrecin de renina. La renina causa en el hgado la transformacin del
angiotensingeno (una globulina 2) en angiotensina I, un polipptido de 10 aminocidos, el cual es
convertido a angiotensina II (un polipptido de 8 aminocidos). La angiotensina II origina la secrecin
de aldosterona y, en menor medida, la secrecin de cortisol y de desoxicorticosterona. La retencin
de Na y agua producida por el aumento de la secrecin de aldosterona aumenta el volumen
sanguneo y reduce la secrecin de renina. La aldosterona se determina mediante
radioinmunoensayo.

ALDOSTERONISMO PRIMARIO
(Sndrome de Conn)
El aldosteronismo primario se debe a un adenoma, generalmente bilateral, de las clulas
glomerulares de la corteza suprarrenal o, con menor frecuencia, a un carcinoma o a una hiperplasia
suprarrenal. Los adenomas son sumamente raros en los nios, pero el sndrome forma parte a veces
del cuadro en el carcinoma o en la hiperplasia suprarrenal de la infancia. El cuadro clnico tambin es
imitado por la hiperplasia suprarrenal congnita por deficiencia de la 11-b-hidroxilasa. En los nios, la
hiperpotasemia y el hiperaldosteronismo del sndrome de Bartter se diferencian del sndrome de Conn
por la ausencia de hipertensin.

SNTOMAS Y SIGNOS
La hipersecrecin de aldosterona puede ocasionar hipernatremia, hiperclorhidria, hipervolemia y una
alcalosis hipopotasmica que se manifiesta por episodios de debilidad, parestesias, parlisis
pasajeras y tetania. Son frecuentes una hipertensin diastlica y una nefropata hipopotasmica con
poliuria y polidipsia. La excrecin de aldosterona con una ingesta alta de Na (>10 g/d) suele ser >200
g/d si existe un tumor. La restriccin de Na origina retencin de K. Se presentan a veces trastornos
de la personalidad, hiperglucemia y glucosuria. En muchos casos, la nica manifestacin es una
hipertensin leve o moderada.

DIAGNSTICO
Una prueba til consiste en administrar espironolactona a dosis de 200 a 400 g/d v.o., porque
revierte las manifestaciones de la enfermedad, incluida la hipertensin, en el curso de 5 a 8 sem.
(Esta reversin se produce rara vez en Pacientes con hipertensin no debida a un aumento de la
aldosterona.) Es til la determinacin de la renina plasmtica para el diagnstico, y suele realizarse
por la maana con el Paciente acostado, administrando 80 mg de furosemida v.o. y repitiendo la
determinacin de renina despus de que el Paciente haya estado de pie durante 3 h. En las personas
normales habr un notable aumento de la renina en la posicin erecta, mientras que no ocurrir en el
Paciente con hiperaldosteronismo. Alrededor de un 20% de los Pacientes con hipertensin esencial,
que no tienen necesariamente un hiperaldosteronismo, presentan una renina baja que no responde a
la bipedestacin. Pueden ser tiles las determinaciones de aldosterona plasmtica, ya sea en la
periferia o bien despus de un cateterismo de las venas suprarrenales. El diagnstico depende, por
tanto, de la demostracin de un aumento de secrecin de aldosterona en orina y sangre, de una
expansin del espacio extracelular, como demuestra la falta de aumento de la renina plasmtica en
bipedestacin, y de las anomalas del K sealadas. En estos casos la TC descubre a menudo un
pequeo adenoma. La RMN no mejora la capacidad diagnstica.
En la tabla 9-2 se muestran las principales diferencias entre los aldosteronismos primario y
secundario.

TRATAMIENTO
Una vez realizado el diagnstico de aldosteronismo primario, deben explorarse ambas glndulas en
busca de posibles adenomas mltiples. Puede ser imprescindible disecar la glndula para demostrar
la presencia del tumor. El pronstico es bueno en el aldosteronismo manifiesto cuando se puede
delimitar un adenoma solitario. En esos casos puede ser posible la extirPacin por va laparoscpica.
Tras la extirPacin de un adenoma productor de aldosterona todos los Pacientes tienen una
reduccin de la PA; la remisin completa se produce en un 50 a 70% de los casos. Si hay hiperplasia
suprarrenal e hiperaldosteronismo, alrededor del 70% de los casos siguen siendo hipertensos,
aunque hay una disminucin de la PA en la mayora de los enfermos. El hiperaldosteronismo en estos
Pacientes se puede controlar generalmente con espironolactona, empezando con 300 g/d y
disminuyendo a una dosis de mantenimiento, generalmente unos 100 g/d, en el curso de un mes, o
canrenato potsico, empezando por 200 g/d y reduciendo progresivamente la dosis a lo largo de 3
meses hasta una dosis de mantenimiento de unos 100 g/d. Es necesario un tratamiento
antihipertensivo adicional aproximadamente en la mitad de los Pacientes (v. cap. 199). Rara vez es

necesaria la suprarrenalectoma bilateral. En el aldosteronismo normopotasmico son difciles el

diagnstico y la confirmacin, y la exploracin quirrgica puede ser infructuosa.

ALDOSTERONISMO SECUNDARIO
El aldosteronismo secundario, un aumento de la produccin de aldosterona por la corteza suprarrenal
causado por estmulos originados fuera de la glndula, es similar al trastorno primario y est
relacionado con la hipertensin y los trastornos edematosos (p. ej., insuficiencia cardaca, cirrosis con
ascitis, sndrome nefrtico). Se cree que el aldosteronismo secundario presente en la fase acelerada
de la hipertensin se debe a la hipersecrecin de renina secundaria a la vasoconstriccin renal. El
hiperaldosteronismo tambin se observa en la hipertensin debida a una enfermedad obstructiva de
la arteria renal (p. ej., ateroma, estenosis). Este hiperaldosteronismo es causado por la reduccin del
flujo sanguneo en el rin afectado. La hipovolemia, que es frecuente en los trastornos edematosos,
en especial durante el tratamiento diurtico, estimula el mecanismo de la renina-angiotensina, con
hipersecrecin de aldosterona. Las tasas de secrecin pueden ser normales en la insuficiencia
cardaca, pero el flujo sanguneo y el metabolismo hepticos estn reducidos, de modo que los
niveles circulantes de la hormona son altos.

FEOCROMOCITOMA
Tumor de clulas cromafines que secreta catecolaminas, causando hipertensin.
Aproximadamente en un 80% de los casos, los feocromocitomas se encuentran en la mdula
suprarrenal, pero tambin asientan en otros tejidos derivados de la cresta neural (v. Anatoma
patolgica, ms adelante). Los localizados en la mdula suprarrenal aparecen por igual en ambos
sexos, son bilaterales en el 10% de los casos (20% en nios) y suelen ser benignos (95%). Los
tumores extrasuprarrenales suelen ser ms malignos (30%). Aunque los feocromocitomas pueden
presentarse en todas las edades, la incidencia mxima est entre la 3. dcada y la 5..

ANATOMA PATOLGICA
Los feocromocitomas varan en tamao, pero en promedio son slo de 5 a 6 cm de dimetro. Suelen
pesar de 50 a 200 g, pero se han descrito tumores de varios kilos de peso. Rara vez son lo bastante
grandes como para ser palpados o causar sntomas debidos a presin u obstruccin. El tumor suele
consistir en un nido de clulas cromafines bien encapsulado con aspecto maligno en el examen
microscpico. Las clulas pueden tener muchas formas abigarradas, con ncleos picnticos, grandes
o mltiples. Independientemente del aspecto histolgico, el tumor puede considerarse benigno si no
ha invadido la cpsula y no se encuentran metstasis. Adems de en las suprarrenales, se pueden
hallar tumores en los paraganglios de la cadena simptica, en el retroperitoneo a lo largo del trayecto
de la aorta, en el cuerpo carotdeo, en el rgano de Zuckerkandl (situado en la bifurcacin de la
aorta), en el aparato GU, en el encfalo, en el saco pericrdico y en quistes dermoides.
Los feocromocitomas forman parte del sndrome de neoplasia endocrina mltiple tipo IIA (sndrome
de Sipple) y pueden asociarse a carcinoma medular tiroideo y a adenomas paratiroideos
(v. cap. 10). Se ha descrito un sndrome de tipo III que incluye feocromocitoma, neuromas de las
mucosas (oral y ocular) y carcinoma medular del tiroides. Existe un grado de asociacin importante
(10%) con la neurofibromatosis (enfermedad de Von Recklinghausen) y pueden encontrarse junto con
hemangiomas, como en la enfermedad de Von Hippel-Lindau.

SNTOMAS Y SIGNOS
El rasgo ms prominente es la hipertensin, que puede ser paroxstica (45%) o permanente (50%) y
falta raras veces (5%). Alrededor del 1/1.000 de los Pacientes hipertensos tienen un
feocromocitoma. La hipertensin se debe a la secrecin de una o ms de las hormonas
catecolamnicas o de sus precursores: noradrenalina, adrenalina, dopamina o dopa. Los sntomas y

signos comunes son: taquicardia, diaforesis, hipotensin postural, taquipnea, rubor, piel fra y
pegajosa, cefalea intensa, angina, palpitaciones, nuseas, vmitos, dolor epigstrico, trastornos
visuales, parestesias, estreimiento y una sensacin de muerte inminente. Los ataques paroxsticos
pueden provocarse por la palpacin del tumor, por cambios de postura, compresin o masaje del
abdomen, induccin de anestesia, una emocin intensa, frmacos b-bloqueantes o la miccin si el
tumor se encuentra en la vejiga.
La exploracin fsica, con la excepcin del hallazgo comn de la hipertensin, suele ser normal, salvo
si se lleva a cabo durante una crisis paroxstica. La gravedad de la retinopata y de la cardiomegalia
es a menudo menos notable de lo que sera de esperar por el grado de hipertensin presente.

DIAGNSTICO
Los principales productos metablicos urinarios de la adrenalina y la noradrenalina son las
metanefrinas, el cido vanililmandlico (VMA) y el cido homovanlico (HVA). Las personas normales
excretan slo cantidades muy pequeas de esas sustancias en la orina. Los valores normales en 24 h
son los siguientes: adrenalina y noradrenalina libres <100 mg (<582 nmol), metanefrina total <1,3 mg
(<7,1 mmol), VMA <10 mg (<50 mmol) y HVA <15 mg (<82,4 mmol). En el feocromocitoma y en el
neuroblastoma, la excrecin urinaria de adrenalina y noradrenalina y sus productos metablicos
aumentan de manera intermitente. Por lo dems, la excrecin de estos compuestos tambin puede
estar elevada en el coma, la deshidratacin o en los estados de estrs extremo, en Pacientes que
estn en tratamiento con alcaloides de la rauwolfia, metildopa o catecolaminas, o tras la ingestin de
alimentos que contienen grandes cantidades de vainilla, en especial si existe insuficiencia renal.
Todos estos compuestos pueden determinarse en la misma muestra de orina.
Los mtodos para la deteccin del VMA y las metanefrinas se fundan en la conversin a vanilina, la
extraccin de la vanilina en tolueno y la determinacin espectrofotomtrica final de la vanilina a 360
mm. Las catecolaminas (principalmente la adrenalina y la noradrenalina) se miden por fluorometra
despus de extraccin y adsorcin en gel de almina. En la evaluacin de los resultados anormales
hay que tener en cuenta las interferencias procedentes de frmacos anlogos a la adrenalina,
hipertensivos (p. ej., metildopa) y otros frmacos que producen fluorescencia (p. ej., tetraciclinas y
quinina). Tambin se dispone de tcnicas de cromatografa lquida de alto rendimiento, y asimismo de
procedimientos radioenzimticos, aunque generalmente como instrumentos de investigacin.
Los niveles de catecolaminas en plasma carecen en general de utilidad a no ser que la muestra de
sangre se obtenga durante una crisis paroxstica o tras la administracin farmacolgica de glucagn,
que provoca la liberacin de catecolaminas, o de clonidina, que reduce los niveles de catecolaminas
en las personas normales (v. ms adelante).
Como consecuencia de sus estados hipercinticos, estos pacientes pueden parecer hipertiroideos a
pesar de ser eutiroideos. El volumen sanguneo est restringido y puede elevar falsamente los niveles
de Hb y el Hto. Puede existir hiperglucemia, glucosuria o una diabetes manifiesta, con niveles
plasmticos elevados de cidos grasos libres y glicerol. Los niveles plasmticos de insulina son
inapropiadamente bajos para los niveles de glucosa plasmtica recogidos simultneamente. Tras la
extirpacin del feocromocitoma puede presentarse hipoglucemia, en especial si el paciente estaba
tratado con frmacos hipoglucemiantes orales.
Las pruebas de provocacin con histamina o tiramina son peligrosas y no deben utilizarse. El
glucagn (0,5 a 1 mg inyectado rpidamente por va i.v.) llegar a provocar una elevacin de la PA
>35/25 mm Hg en 2 min en los Pacientes normotensos con feocromocitoma. Es preciso tener
disponible mesilato de fentolamina para suprimir cualquier crisis hipertensiva.
Si un paciente con feocromocitoma est hipertenso, la inyeccin i.v. de 5 mg de fentolamina causar
una cada de la PA >35/25 mm Hg en el curso de 2 min. Se producen resultados positivos falsos en
Pacientes con uremia, ictus e hipertensin maligna y en los que toman determinados frmacos, como
los diurticos, tal vez por una disminucin del volumen plasmtico, y las fenotiacinas, posiblemente
por bloquear la recaptacin de las catecolaminas; las fenotiacinas tambin pueden causar una crisis
hipertensiva. Se ha desarrollado una modificacin de esta prueba que aprovecha la inhibicin de la

liberacin de insulina por las catecolaminas. Se inicia una infusin i.v. con suero dextrosa al 10% (2
ml/min) 30 min antes de la inyeccin de fentolamina. (Se toman dos muestras de sangre para la
determinacin de glucosa e insulina antes de la inyeccin.) Tras la administracin de fentolamina se
mide la PA a intervalos de 30 seg durante 3 min, y se obtiene sangre de nuevo. Existe un
feocromocitoma si hay una cada de la PA 35/25 mm Hg, un descenso de la glucosa >18 g/dl (>1
mol/l) o una elevacin de la insulina >13 mU/ml (>90 pmol/l).
Se ha descrito una prueba que utiliza clonidina por v. o. Se administran al paciente 0,3 mg de
clonidina 48 h despus de interrumpir la administracin de todos los frmacos que actan sobre el
sistema nervioso simptico. Se extrae sangre para determinaciones de catecolaminas plasmticas
antes de administrar la clonidina y 3 h despus. La respuesta normal es una disminucin de los
valores plasmticos de la noradrenalina hasta la normalidad (<400 pg/ml [<2.364 pmol/l]) y una cada
mnima del 40% desde los valores basales. Los pacientes con feocromocitoma mantienen valores
elevados.
Los intentos de localizacin radiolgica de los tumores deben limitarse a varias proyecciones de
trax y abdomen. La TC y la RMN pueden ser tiles, con o sin contraste. Tambin se ha utilizado con
xito la tomografa de emisin con positrones. La pielografa i.v. con tomografa de las reas
perirrenales debe utilizarse slo si no se dispone de las modalidades anteriores. La flebografa, la
aortografa y la insuflacin de gas en el retroperitoneo estn contraindicadas, ya que pueden inducir
una crisis paroxstica grave o mortal. Mediante determinaciones repetidas de la concentracin de
catecolaminas en el plasma (obtenido por cateterismo de la vena cava) se ha logrado, aunque es
potencialmente peligrosa, la localizacin del nivel del tumor. Recientemente se han utilizado
radiofrmacos para localizar los feocromocitomas con tcnicas gammagrficas. La I131metayodobencilguanidina (MIBG) es el compuesto ms estudiado; se inyectan 0,5 mCi por va i.v. y
se obtienen gammagrafas del Paciente en los das 1, 2 y 3. El tejido suprarrenal normal capta rara
vez ese istopo, pero lo hacen el 90% de los feocromocitomas.

TRATAMIENTO
La extirpacin quirrgica del tumor es el tratamiento de eleccin. Por lo general se puede retrasar la
operacin hasta que el Paciente se restablezca y recupere un estado fsico ptimo mediante el uso de
una combinacin de bloqueantes adrenrgicos a y b (fenoxibenzamina, 40 a 160 g/d, y propranolol,
30 a 60 g/d, respectivamente, v.o. en dosis fraccionadas). En las crisis hipertensivas antes de la
operacin o en el curso de ella puede emplearse la infusin de camsilato de trimetafn o de
nitroprusiato sdico. Cuando se usan frmacos bloqueantes adrenrgicos suele iniciarse en primer
lugar la administracin de compuestos a. Cuando se sospecha o se confirma la presencia de tumores
bilaterales (como en un Paciente con neoplasia endocrina mltiple, v. cap. 10), debe administrarse
suficiente hidrocortisona (100 mg i.v. dos veces diarias), antes del tratamiento quirrgico y durante el
mismo, para evitar la insuficiencia de glucocorticoides.
La metirosina puede emplearse sola o combinada con un bloqueador a-adrenrgico
(fenoxibenzamina); la dosis ptima eficaz de metirosina, 1 a 4 g/d en dosis fraccionadas, debe
administrarse al menos 5 a 7 d antes de la operacin. El labetalol, un frmaco con propiedades
bloqueantes tanto a-adrenrgicas como b-adrenrgicas, se puede administrar por va oral,
empezando con 200 g/d en dosis fraccionadas. En raras ocasiones, el labetalol agrava la
hipertensin en Pacientes con feocromocitoma.
El cirujano debe utilizar un abordaje abdominal anterior, incluso si el tumor se ha localizado en el rea
renal, de modo que pueda hacerse una bsqueda de otros feocromocitomas. Es preciso monitorizar
continuamente la PA mediante un catter intraarterial e igualmente la presin venosa central para
evitar una disminucin de la volemia. La anestesia debe inducirse con un frmaco no arritmgeno,
como el tiobarbiturato, y continuar con enflurano. Durante la ciruga, los paroxismos de la hipertensin
se deben controlar con inyecciones i.v. directas de fentolamina, 1 a 5 mg, o una infusin de
nitroprusiato (bastarn generalmente de 2 a 4 g/kg/h), y las taquiarritmias con 0,5 a 2 mg i.v. de
propranolol. La ectopia ventricular debe tratarse con lidocana, 50 a 100 mg administrados en infusin
i.v. rpida, seguidos de una infusin con 2 a 4 g/min segn las necesidades. Si es preciso un
relajante muscular, el frmaco de eleccin es el pancuronio, que no libera histamina. Debe evitarse el

uso preoperatorio de atropina. Antes de la extirPacin del tumor es preciso administrar una o dos
unidades de sangre (500 a 1.000 ml) en previsin de la probable prdida operatoria. Si la PA ha
estado bien controlada antes de la operacin, se recomienda una dieta rica en sal para aumentar el
volumen sanguneo. En cualquier momento que se presente hipotensin, se debe iniciar una infusin
con 4 a 12 g/l con levarterenol. Algunos Pacientes cuya hipotensin responde poco al levarterenol
pueden beneficiarse aadiendo hidrocortisona, 100 mg por va i.v.
El feocromocitoma metastsico maligno debe tratarse con bloqueantes a-adrenrgicos y
b-adrenrgicos y con metirosina. Este ltimo frmaco inhibe la tirosina hidroxilasa, que cataliza la
primera transformacin en la biosntesis de catecolaminas. De ese modo se reducen los niveles de
VMA y la PA. La PA debe ser controlada; esto puede hacerse incluso cuando el tumor siga creciendo
y llegue finalmente a ser la causa de la muerte. La combinacin de la quimioterapia con
ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina es el mejor tratamiento para las metstasis. La I131-MIBG se
ha utilizado para tratar las metstasis grandes. La radioterapia puede reducir el dolor seo, pero por
lo general es ineficaz.

MASAS SUPRARRENALES NO FUNCIONANTES

Lesiones de las glndulas suprarrenales que ocupan espacio y carecen de actividad hormonal.
Los adenomas suprarrenales, que se detectan mediante TC o RMN del abdomen, son las ms
frecuentes de esas masas. En los recin nacidos, una hemorragia suprarrenal espontnea puede
producir grandes masas en las suprarrenales que simulan un neuroblastoma o un tumor de Wilms. En
los adultos, una hemorragia suprarrenal masiva bilateral puede ser la consecuencia de una
enfermedad tromboemblica o una coagulopata. Los quistes suprarrenales benignos se observan en
ancianos y pueden deberse a degeneracin qustica, accidentes vasculares, infecciones bacterianas
o infestaciones parasitarias (Equinococcus). Las suprarrenales pueden resultar infectadas por
microorganismos de la tuberculosis por va hematgena que causan masas suprarrenales. El raro
carcinoma suprarrenal no funcionante produce un proceso retroperitoneal difuso e infiltrante. La masa
suprarrenal no funcionante ms frecuente es un adenoma (55%), seguida por los tumores
metastsicos (30%). Los quistes y los lipomas constituyen la mayor parte del resto.

SNTOMAS, SIGNOS Y TRATAMIENTO

Las masas suprarrenales no funcionantes suelen encontrarse casualmente durante pruebas que se
realizan por otros motivos. En todos los casos de tumores de las suprarrenales, la insuficiencia
suprarrenal se observa raras veces a no ser que ambas glndulas estn afectadas. Los adenomas
suprarrenales pequeos (<2 cm) no suelen ser funcionantes, no producen ningn sntoma y no
requieren ningn tratamiento especial, pero deben tenerse en observacin, vigilando si hay
crecimiento y desarrollo de funcin secretora. Si existe una posibilidad de enfermedad metastsica, la
biopsia con aguja fina puede servir para hacer el diagnstico. Si el tumor es slido, de origen
suprarrenal y >6 cm, debe extirparse, porque la biopsia no puede diferenciar los tumores benignos de
los malignos en todos los casos. Los principales signos de hemorragia suprarrenal masiva bilateral
son: dolor abdominal, un descenso progresivo del hematcrito, signos de insuficiencia suprarrenal
aguda y presencia de masas en la TC o en la RMN. La tuberculosis de las suprarrenales puede
causar calcificaciones y una insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison). El carcinoma
suprarrenal no funcionante suele manifestarse como una enfermedad metastsica y no es susceptible
de tratamiento quirrgico, aunque el mitotano puede proporcionar un control quimioterpico cuando
se emplea en asociacin con corticosteroides exgenos de mantenimiento.

10 / SNDROMES DE NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE

(MEN)
(Adenomatosis endocrina mltiple; adenomatosis endocrina familiar)
Grupo de enfermedades familiares genticamente distintas caracterizadas por hiperplasia
adenomatosa y formacin de tumores malignos en varias glndulas endocrinas.
Se han identificado tres sndromes distintos: cada uno de ellos se hereda como un rasgo dominante
autosmico con un alto grado de penetrancia, una expresividad variable y un pleiotropismo
importante. No se conoce del todo la relacin entre la anomala gentica y la patogenia de los
diversos tumores. Los sntomas y signos pueden observarse tan tempranamente como en la primera
dcada de la vida o tan tardamente como en la novena, segn el tipo de los tumores endocrinos
presentes. El tratamiento correcto incluye la identificacin temprana de los individuos afectados en
una familia, la extirpacin quirrgica de los tumores cuando sea posible y una deteccin bioqumica
selectiva regular de esos individuos. Aunque generalmente se considera que los diversos sndromes
son entidades distintas, se ha observado a veces un solapamiento importante (v. tabla 10-1).

NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO I (MEN-I)

(Adenomatosis endocrina mltiple tipo I; sndrome de Wermer)
Sndrome caracterizado por tumores de las glndulas paratiroides, las clulas de los islotes
pancreticos y la hipfisis.
El gen causante del MEN-I ha sido identificado recientemente en el cromosoma 11 y parece tener la
funcin de un gen supresor de tumores.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los rasgos clnicos del sndrome MEN-I dependen del patrn de afectacin tumoral en el paciente
individual. Existe hiperparatiroidismo al menos en un 90% de los pacientes afectados. La
hipercalcemia asintomtica es la manifestacin ms frecuente; en torno a un 25% de los pacientes
tienen signos de nefrolitiasis o nefrocalcinosis. En contraste con los casos espordicos de
hiperparatiroidismo, es ms frecuente encontrar una hiperplasia difusa o adenomas mltiples que
adenomas solitarios.
Se han descrito tumores de clulas de los islotes pancreticos en el 30 al 75% de los pacientes
afectados. Alrededor de un 40% de estos tumores se originan en la clula b, secretan insulina y se
asocian con hipoglucemia en ayunas. En un 60% aproximadamente de los casos, los tumores de
clulas de los islotes proceden de elementos celulares no b. Los tumores de clulas b son ms
frecuentes en pacientes menores de 40 aos, y los de clulas no b en los mayores de 40 aos. La
gastrina es la hormona secretada con mayor frecuencia por los tumores de clulas no b y se asocia
con ulceraciones ppticas complicadas y resistentes al tratamiento (sndrome de Zollinger-Ellison,
v. Tumores endocrinos, cap. 34). Ms del 50% de los pacientes afectados por un MEN-I tienen
enfermedad ulcerosa pptica; en la mayora de los casos las lceras son mltiples o de localizacin
atpica y, consecuentemente, la incidencia de hemorragia, perforacin y obstruccin es alta. La

hipersecrecin extrema de cido gstrico en estos pacientes puede asociarse con inactivacin de la
lipasa pancretica y conducir a diarrea y esteatorrea. Aunque antes se pensaba que se originaban
slo en el pncreas en los pacientes con MEN, en informes recientes se han identificado tambin
gastrinomas duodenales. Cuando los pacientes que presentan inicialmente un sndrome de ZollingerEllison son evaluados con ms detalle, se llega a demostrar que de un 20 a un 60% tienen el
sndrome MEN-I.
En otros casos, los tumores de clulas de islotes no se han asociado con una diarrea secretora
grave que conduce a deplecin de lquidos y electrlitos. Este complejo, que se designa como
sndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (WDHA [Watery Diarrhea Hypokalemia, and
Achlorhydria]; clera pancretico, v. Vipoma, cap. 34), se ha atribuido al polipptido intestinal
vasoactivo en algunos pacientes, aunque pueden contribuir otras hormonas o secretagogos
intestinales, como las prostaglandinas. Muchos pacientes con tumores de clulas de los islotes
pancreticos tienen niveles aumentados de polipptido pancretico, el cual demostr finalmente ser
de utilidad para diagnosticar el sndrome MEN-I, pero las manifestaciones clnicas asociadas con
hiperproduccin de esa hormona no se han definido con claridad. En algunos pacientes con tumores
de clulas no b se ha sealado tambin hipersecrecin de glucagn, somatostatina, cromogranina y
calcitonina, secrecin ectpica de ACTH (con produccin de sndrome de Cushing) y secrecin de
hormona liberadora de hormona de crecimiento (con acromegalia clnicamente manifiesta).
Tanto los tumores de clulas b como los de clulas no b suelen ser de origen multicntrico, y con
frecuencia existen adenomas mltiples o hiperplasia difusa de las clulas de los islotes.
Aproximadamente en un 30% de los pacientes, los tumores de clulas de los islotes son malignos,
con metstasis locales o a distancia, pero si estos tumores forman parte de un sndrome MEN-I
suelen seguir un curso ms benigno que los carcinomas espordicos de clulas de los islotes. La
incidencia de malignidad parece ser superior en los tumores de clulas no b.
Se han observado tumores hipofisarios en el 50 a 65% de los pacientes con el sndrome MEN-I.
Alrededor de un 25% de estos tumores secretan hormona de crecimiento o bien esta hormona y
prolactina. Las personas afectadas tienen una acromegalia, que es clnicamente indistinguible de la
forma espordica de la enfermedad. Los informes sealan que del 25 al 90% de los tumores secretan
prolactina. Alrededor de un 3% secretan ACTH, producindose una enfermedad de Cushing. La
mayora de los restantes no son funcionantes. La expansin local del tumor puede causar
alteraciones visuales y cefaleas, as como un hipopituitarismo.
En los Pacienes con el sndrome MEN-I se han descrito con menor frecuencia adenomas e
hiperplasia adenomatosa del tiroides y las glndulas suprarrenales. Ambos son rara vez
funcionantes, y su importancia dentro del sndrome MEN-I es dudosa. En casos aislados de sndrome
MEN-I se han descrito tumores carcinoides originados en el intestino anterior embrionario. Tambin
pueden asociarse lipomas mltiples subcutneos y viscerales.

DIAGNSTICO
Alrededor del 40% de los casos descritos presentaban tumores de las paratiroides, el pncreas y la
hipfisis. Son posibles casi todas las combinaciones de tumores y complejos de sntomas descritos
antes. Un paciente con un familiar afectado que manifieste cualquiera de los rasgos tpicos del
sndrome corre el riesgo de presentar los dems tumores asociados. Se ha descrito que la edad de
comienzo oscila entre 4 y 81 aos, pero el diagnstico es ms frecuente de la tercera dcada a la
quinta. En ciertas familias concretas, la deteccin selectiva gentica mediante el anlisis del
polimorfismo de longitud de los fragmentos de restriccin del ADN puede confirmar actualmente el
estado de portador con una exactitud del 99,5%. La deteccin peridica de portadores genticos debe
realizarse anualmente, empezando a la edad de 15 aos, y debe incluir lo siguiente: revisin de la
historia clnica del paciente para detectar sntomas sugerentes de enfermedad ulcerosa pptica,
diarrea, nefrolitiasis, hipoglucemia e hipopituitarismo; exploracin fsica para identificar defectos del
campo visual y rasgos de acromegalia y lipomas subcutneos y determinacin en suero de Ca,
hormona paratiroidea intacta, gastrina y prolactina. Deben realizarse tambin otras pruebas de
laboratorio y una TC o RMN de la silla turca cuando est indicado.

El diagnstico de un tumor pancretico de clulas b secretor de insulina se establece demostrando la

presencia de hipoglucemia en ayunas junto con un nivel plasmtico de insulina elevado. El
diagnstico de un tumor pancretico de clulas no b secretor de gastrina se establece demostrando
niveles basales elevados de gastrina plasmtica, una respuesta exagerada de gastrina a la infusin
de Ca y una elevacin paradjica del nivel de gastrina tras la infusin de secretina. Un nivel basal
elevado de polipptido pancretico o gastrina, o una respuesta exagerada de esas hormonas a una
comida estndar, pueden ser el signo ms temprano de afectacin pancretica en pacientes con el
sndrome MEN-I. El diagnstico de acromegalia se establece cuando se presentan niveles elevados
de hormona de crecimiento que no se inhiben con la administracin de glucosa o por niveles elevados
de somatomedina C (tambin denominada factor de crecimiento I similar a la insulina o IGF-I).

TRATAMIENTO
El tratamiento de la lesiones paratiroideas e hipofisarias es principalmente quirrgico. Los tumores de
clulas de los islotes son ms difciles de tratar, puesto que las lesiones son habitualmente pequeas
y difciles de localizar y son frecuentes las lesiones mltiples. Si no es posible encontrar un tumor
aislado, puede ser necesaria una pancreatectoma total para controlar suficientemente el tumor. El
diazxido puede ser un coadyuvante teraputico til en el tratamiento de la hipoglucemia, mientras
que la estreptozocina y otros frmacos citotxicos pueden mejorar los sntomas al reducir la carga
tumoral.
El tratamiento de los tumores de clulas no b secretores de gastrina es complicado. En todos los
pacientes debe hacerse un intento de localizar y extirpar el tumor. Si esto es imposible, el tratamiento
con omeprazol, un bloqueante de la bomba de protones, proporcionar en muchos casos un alivio
sintomtico de la enfermedad ulcerosa pptica. Tambin pueden ser tiles los bloqueantes de
receptores H2, pero son menos eficaces. Desde que se dispone de estos frmacos apenas es ya
necesaria la gastrectoma, que antes constitua en estos pacientes el nico tratamiento para las
lceras resistentes al tratamiento.

NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO IIA (MEN-IIA)

(MEN-II; adenomatosis endocrina mltiple tipo II; sndrome de Sipple)
Sndrome caracterizado por la presencia de carcinoma medular del tiroides, feocromocitoma e
hiperparatiroidismo.
Estudios genticos recientes han conseguido obtener un mapa de los defectos genticos en la MENIIA, la MEN-IIB, el carcinoma medular familiar del tiroides y la enfermedad de Hirschsprung (v. ms
adelante) en la regin pericentromrica del cromosoma 10 y han identificado mutaciones en un gen
especfico del receptor de la tirosina cinasa, ret, indicando que este gen dominante es responsable de
las anomalas asociadas con esas enfermedades.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los rasgos clnicos de la MEN-IIA dependen del tipo de tumor presente. Casi todos los pacientes con
el sndrome MEN-IIA tienen un carcinoma medular de tiroides (v. Cnceres tiroideos, cap. 8).
El feocromocitoma est presente aproximadamente en el 50% de los pacientes de familias con
MEN-IIA, y en algunas familias el feocromocitoma es responsable del 30% de los fallecimientos.
Comparada con los casos espordicos de feocromocitoma (v. cap. 9), la variedad familiar incluida en
el sndrome MEN-IIA se inicia con hiperplasia de la mdula suprarrenal y es multicntrica y bilateral
en > 50% de los casos; los feocromocitomas de localizacin extrasuprarrenal son raros en el
sndrome MEN-IIA. Los feocromocitomas de este sndrome suelen producir adrenalina, y esta
secrecin elevada de adrenalina es la nica anomala temprana en el curso de la enfermedad. La
crisis hipertensiva secundaria al feocromocitoma es una presentacin frecuente, y muchas de las
familias descritas reciben asistencia mdica por primera vez despus de que se han diagnosticado
feocromocitomas bilaterales en el caso en cuestin. La hipertensin en los pacientes con

feocromocitomas en el sndrome MEN-IIA es ms a menudo paroxstica que sostenida, en contraste

con el caso habitual espordico. Los feocromocitomas son casi siempre benignos, pero se ha
sealado una tendencia a la recidiva local en alguna de las familias descritas.
El hiperparatiroidismo es menos frecuente que el carcinoma medular de tiroides o el
feocromocitoma. Aproximadamente el 25% de los pacientes afectados en familias con MEN-IIA tienen
signos clnicos de hiperparatiroidismo (que puede ser de larga evolucin), con hipercalcemia,
nefrolitiasis, nefrocalcinosis o insuficiencia renal. En otro 25%, sin signos clnicos o bioqumicos de
hiperparatiroidismo, la hiperplasia paratiroidea se observa accidentalmente durante el tratamiento
quirrgico de un carcinoma medular de tiroides. Al igual que en el sndrome MEN-I, el
hiperparatiroidismo afecta con frecuencia a varias glndulas en forma de hiperplasia difusa o
adenomas mltiples.
Aunque los tumores de clulas de los islotes pancreticos no forman parte del sndrome MEN-IIA, se
ha descrito una asociacin de tumores de clulas de los islotes (con frecuencia no funcionantes) con
feocromocitomas bilaterales (a menudo familiares) en pacientes sin otras manifestaciones del
sndrome MEN-IIA. Se ha descrito tambin un aumento de incidencia de la enfermedad de
Hirschsprung, un trastorno congnito que afecta a la motilidad intestinal, en nios de al menos una
familia con MEN-IIA.
Caractersticas clnicas tpicas del sndrome MEN-I, como el sndrome de Zollinger-Ellison, pueden
presentarse en raras ocasiones con el sndrome MEN-IIA.

DIAGNSTICO
Dado que el feocromocitoma puede ser asintomtico en pacientes con el sndrome MEN-IIA, puede
ser difcil excluirlo con certeza. La determinacin de las catecolaminas libres en una muestra de orina
de 24 h con anlisis especfico de la adrenalina es el mtodo ms sensible para establecer el
diagnstico de MEN-IIA. La excrecin de cido vanililmandlico suele ser normal al principio de la
enfermedad. La TC o la RMN son tiles para localizar el feocromocitoma o establecer la presencia de
lesiones bilaterales. Es improbable que una gammagrafa con I131-metayodobencilguanidina
proporcione mayor informacin.
El carcinoma medular de tiroides se diagnostica mediante la determinacin de la calcitonina
plasmtica despus de una infusin estimulante de pentagastrina y Ca. En la mayora de los
pacientes con lesiones tiroideas palpables, los niveles basales de calcitonina estn elevados; estos
niveles basales pueden ser normales al principio de la enfermedad, y en el carcinoma medular slo
puede diagnosticarse por una respuesta exagerada al Ca y la pentagastrina.
El hiperparatiroidismo se diagnostica por la hipercalcemia, la hipofosfatemia y el aumento de la
concentracin de parathormona intacta.
La deteccin selectiva gentica del sndrome MEN-IIA puede llevarse a cabo actualmente con un alto
grado de exactitud. En los portadores de genes identificados se recomienda la tiroidectoma
profilctica en la lactancia o la primera infancia porque el carcinoma medular de tiroides es finalmente
mortal si se deja sin tratar. La deteccin selectiva anual del hiperparatiroidismo y el feocromocitoma
debe empezar en la primera infancia y continuar indefinidamente. Debe revisarse la historia del
paciente en busca de sntomas sugestivos de un feocromocitoma (cefalea paroxstica, sudoracin o
palpitaciones) y clico renal. Se debe controlar la PA y realizar los estudios de laboratorio descritos
antes. En los pacientes que no han sido sometidos a una tiroidectoma profilctica, el diagnstico
temprano del carcinoma de tiroides sigue siendo importante, de modo que el tumor pueda ser
extirpado mientras todava est localizado en el tiroides.

TRATAMIENTO
En un paciente que presenta un feocromocitoma y un carcinoma medular de tiroides o un
hiperparatiroidismo, el feocromocitoma debe ser extirpado en primer lugar, puesto que, incluso si es
asintomtico, aumenta considerablemente el riesgo del tratamiento quirrgico para el tratamiento del

carcinoma medular de tiroides o del hiperparatiroidismo. La quimioterapia no ha sido eficaz para tratar
el carcinoma medular de tiroides residual o metastsico, pero la radioterapia puede prolongar la
supervivencia.

NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO IIB (MEN-IIB)

(MEN-III; adenomatosis endocrina mltiple, tipo IIB; sndrome de los neuromas de mucosas)
Sndrome caracterizado por neuromas mltiples de las mucosas, carcinoma medular de tiroides y
feocromocitoma, que se asocia a menudo con un hbito corporal marfanoide.
Aunque alrededor de un 50% de los casos descritos eran ms bien espordicos que familiares, no
est claro que en todos los casos descritos se estudiara selectivamente a las familias en forma
completa. Por consiguiente, se desconoce la verdadera incidencia del sndrome MEN-IIB espordico.
A diferencia de MEN-I y MEN-IIA, el hiperparatiroidismo se presenta rara vez en el sndrome MEN-IIB.
Como se ha descrito antes para el sndrome MEN-IIA, los estudios genticos han identificado
mutaciones en el oncogn ret del cromosoma 10 en los pacientes con MEN-IIB.

SNTOMAS Y SIGNOS
El rasgo distintivo del sndrome MEN-IIB es la presencia de neuromas de las mucosas en la
mayora de los pacientes afectados, si no en todos ellos. Los neuromas aparecen como pequeos
abultamientos brillantes dispersos en los labios, la lengua y la mucosa interna de las mejillas.
Tambin se afectan frecuentemente los prpados, las conjuntivas y las crneas. Son caractersticos
los prpados engrosados e hipertrofiados de forma difusa. Las anomalas GI relacionadas con la
alteracin de la motilidad (estreimiento, diarrea y, a veces, megacolon) son frecuentes y se cree que
son la consecuencia de una ganglioneuromatosis intestinal difusa. Aunque los neuromas, las
caractersticas faciales y los trastornos GI estn presentes en una edad temprana, el sndrome no se
suele identificar hasta que aparece el carcinoma medular de tiroides o el feocromocitoma en una
poca ms tarda de la vida. Adems del hbito corporal marfanoide, son frecuentes las anomalas
esquelticas de la columna vertebral (lordosis, cifosis, escoliosis), pies cavos y pies zambos
equinovaros.
Alrededor de la mitad de los casos descritos presentan el sndrome completo con neuromas de las
mucosas, feocromocitomas y carcinoma medular de tiroides. Menos de un 10% tienen slo
neuromas y feocromocitomas, mientras que los restantes tienen neuromas y un carcinoma medular
de tiroides sin feocromocitoma.
El carcinoma medular de tiroides y el feocromocitoma se asemejan a los trastornos correspondientes
en el sndrome MEN-IIA; ambos tienden a ser bilaterales y multicntricos. Sin embargo, el carcinoma
medular de tiroides tiende a ser especialmente agresivo en el sndrome MEN-IIB y puede presentarse
en nios muy pequeos.

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
Las implicaciones respecto al diagnstico, la deteccin selectiva en la familia y el tratamiento son las
mismas que las descritas antes para el sndrome MEN-IIA. La deteccin gentica del sndrome MENIIB puede realizarse actualmente con un alto grado de exactitud. Se recomienda la tiroidectoma
profilctica en la lactancia o la primera infancia en todos los portadores de genes identificados, y
todos los pacientes afectados deben someterse a una tiroidectoma total tan pronto como se
establezca el diagnstico. Si existe un feocromocitoma, debe ser extirpado antes de la tiroidectoma.

11 / SNDROMES DE DEFICIENCIA POLIGLANDULAR

(Sndromes poliglandulares autoinmunes; sndromes de deficiencia poliendocrina)
Hipofuncin simultnea de varias glndulas endocrinas.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
La deficiencia endocrina puede ser causada por una infeccin, un infarto o un tumor que destruyen la
totalidad de una glndula endocrina o gran parte de ella. Sin embargo, la actividad de una glndula
endocrina disminuye ms a menudo como consecuencia de una reaccin autoinmunitaria que
produce inflamacin, infiltracin linfocitaria y destruccin parcial o completa de la glndula. La
enfermedad autoinmune que afecta a una glndula va seguida frecuentemente de un deterioro de
otras glndulas, lo que conduce a una insuficiencia endocrina mltiple. Se han descrito dos patrones
principales de insuficiencia (v. tabla 11-1).

En el tipo I, el comienzo suele producirse en la infancia o antes de los 35 aos. El ms frecuente es

el hipoparatiroidismo (79%), seguido de la insuficiencia corticosuprarrenal (72%). La insuficiencia
gradual aparece tras la pubertad en el 60% de las mujeres y alrededor de un 15% de varones. Es
frecuente la candidiasis mucocutnea crnica. La diabetes mellitus se produce rara vez. Este patrn
puede asociarse con los tipos de HLA A3 y A28 o con un locus situado en el cromosoma 21. La
herencia responde habitualmente a un patrn recesivo autosmico.
En el tipo II, la insuficiencia glandular se produce generalmente en los adultos, con una incidencia
mxima a los 30 aos de edad. Afecta siempre a la corteza suprarrenal y con frecuencia a la glndula
tiroides (sndrome de Schmidt) y a los islotes pancreticos, originando diabetes mellitus
insulinodependiente (DMID). Existen frecuentemente anticuerpos contra las glndulas diana, en
especial contra las enzimas corticosuprarrenales con citocromo P-450. No est claro su papel en el
deterioro fsico de la glndula. Algunos Pacientes tienen anticuerpos estimulantes del tiroides y
presentan al principio sntomas y signos de hipertiroidismo. La destruccin de la glndula es sobre
todo una consecuencia de la autoinmunidad mediada por clulas, ya sea a causa de una reduccin
de la funcin de las clulas T supresoras o bien por algn tipo de lesin mediada por clulas T. Es
frecuente, adems, una disminucin de la inmunidad mediada por clulas T sistmicas, que se
manifiesta en una respuesta escasa de las pruebas cutneas a antgenos estndar, como la
candidina (procedente de Candida), la tricofitina (procedente de Trichophyton) y la tuberculina. Se
encuentra tambin una reactividad reducida aproximadamente en un 30% de los familiares de primer
grado con funcin endocrina normal. Se ha sugerido que los tipos de HLA especficos caractersticos
del tipo II se asocian con una susceptibilidad a ciertos virus que inducen la reaccin destructiva.

Existe un grupo adicional, el tipo III, presente en los adultos, que no afecta a la corteza suprarrenal,
pero incluye al menos dos de las siguientes alteraciones: deficiencia tiroidea, DMID, anemia
perniciosa, vitligo y alopecia. Dado que el rasgo distintivo del patrn tipo III es la ausencia de
insuficiencia corticosuprarrenal, puede ser que se trate simplemente de un cajn de sastre de
enfermedades combinadas que lo convierten en el tipo II si aparece una insuficiencia suprarrenal.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

El aspecto clnico de los Pacientes con sndromes de deficiencia poliglandular es la suma de los
cuadros de las deficiencias individuales. No existe una sucesin especfica en la aparicin de la
destruccin de cada glndula en particular. La determinacin de los niveles de anticuerpos circulantes
contra las glndulas endocrinas o sus componentes no parece ser de utilidad, porque los anticuerpos
de esa clase pueden persistir durante aos sin que el Paciente presente una insuficiencia endocrina.
Sin embargo, detectar la presencia de anticuerpos es til en algunas situaciones, por ejemplo para
diferenciar la tuberculosis autoinmune del hipoadrenalismo tuberculoso y para determinar la causa del
hipotiroidismo. Las deficiencias endocrinas mltiples pueden indicar una insuficiencia hipotalmicohipofisaria. En casi todos los casos, los niveles plasmticos elevados de las hormonas trficas
hipofisarias pondrn de manifiesto la naturaleza perifrica del defecto; no obstante, se han descrito
tambin casos raros de insuficiencia hipotalmico-hipofisaria formando parte del sndrome de tipo II.

TRATAMIENTO
El tratamiento de cada deficiencia glandular concreta se comenta en otras partes del Manual; no
obstante, la interaccin de deficiencias mltiples (p. ej., insuficiencia corticosuprarrenal combinada
con diabetes mellitus) puede complicar el tratamiento. Los Pacientes con hipofuncin de una glndula
endocrina deben ser observados a lo largo de un perodo de varios aos para detectar la aparicin de
otras deficiencias. La deficiencia gonadal no responde al tratamiento con hormonas gonadotrpicas, y
la candidiasis mucocutnea suele ser resistente al tratamiento. A algunos Pacientes pueden
resultarles beneficiosas dosis inmunosupresoras de ciclosporina A si se administran al comenzar la
evolucin de la insuficiencia endocrina.

12 / METABOLISMO DEL AGUA, LOS ELECTRLITOS, LOS

MINERALES Y EL EQUILIBRIO ACIDOBSICO
El volumen de los lquidos corporales, la concentracin de los electrlitos y el equilibrio acidobsico
se mantienen normalmente dentro de lmites muy estrechos a pesar de las amplias variaciones en la
ingesta diettica, la actividad metablica y las exigencias ambientales. La homeostasis de los lquidos
corporales se conserva sobre todo por la accin de los riones y est controlada por diversos
mecanismos fisiolgicos interrelacionados. Este captulo resume muchos aspectos de esos
mecanismos en estado de salud, de sus respuestas a las exigencias de la homeostasis y el
diagnstico y tratamiento de varios trastornos comnmente presentes de los lquidos, los electrlitos y
el equilibrio acidobsico.

METABOLISMO DEL AGUA Y DEL SODIO

AGUA
El contenido de agua corporal total (ACT) es en promedio un 60% del peso corporal en los hombres
jvenes. El tejido graso tiene un contenido de agua menor; as, la fraccin del ACT es en promedio
algo inferior en las mujeres (55%) y es considerablemente ms baja en las personas obesas y en los
ancianos. Alrededor de 2/3 del ACT es intracelular y 1/3 es extracelular. En torno a 3/4 del lquido
extracelular (LEC) reside en el espacio intersticial y en los tejidos conjuntivos que rodean las clulas,
mientras que 1/4 es intravascular.
Ingesta: La cantidad de agua ingerida puede variar considerablemente de un da a otro. La ingestin
est influida en gran parte por la costumbre, los factores culturales, el acceso a las bebidas y la sed.
El margen de volumen de agua que puede ingerirse est determinado por la capacidad del rin para
concentrar y diluir la orina. Un adulto medio con funcin renal normal necesita de 400 a 500 ml de
agua para excretar una carga de solutos diaria en una orina de concentracin mxima. Adems del
agua ingerida, se forman de 200 a 300 ml/d de agua mediante el catabolismo tisular, reduciendo as a
un mnimo muy bajo (200 a 300 ml/d) la ingesta de agua imprescindible para evitar la insuficiencia
renal. Sin embargo, se necesita una ingesta diaria de agua de 700 a 800 ml para igualar las prdidas
de agua totales y permanecer en equilibrio hdrico (v. ms adelante). Una ingesta crnica <700 a 800
ml producir un aumento de la osmolalidad y un estmulo de la sed. Si la carga de soluto fuera
excretada en una orina con dilucin mxima se acercara a un volumen de 25 litros. Una ingesta
crnica >25 litros de agua al da llevara con el tiempo a una prdida de la homeostasis de los lquidos
corporales y a una disminucin de la osmolalidad plasmtica.
Prdidas: Las prdidas insensibles de agua debidas a la evaporacin se producen por el aire
espirado y la piel, y constituyen entre 0,4 y 0,5 ml/h/kg de peso corporal o unos 650 a 850 ml/24 h en
un adulto medio de 70 kg. Cuando hay fiebre pueden perderse de 50 a 75 ml/d adicionales por cada
grado centgrado de elevacin de la temperatura sobre la normal. Las prdidas por el sudor son
generalmente insignificantes, pero en los climas ms clidos pueden ser importantes si hay fiebre.
Las prdidas de agua por el tracto GI tambin son despreciables en condiciones de salud, pero
pueden ser importantes en las diarreas graves o los vmitos prolongados.

OSMOLALIDAD
Existen importantes diferencias en la composicin inica del lquido intracelular (LIC) y el LEC. El
principal catin intracelular es el potasio (K), con una concentracin media de 140 mEq/l. La
concentracin de K extracelular, aunque es muy importante y est estrictamente regulada,
es muy inferior, de unos 3,5 a 5 mEq/l. El principal catin extracelular es el sodio (Na+), con una
concentracin media de 140 mEq/l. La concentracin intracelular de Na+ es mucho ms baja, de unos
12 mEq/l. Estas diferencias son mantenidas por la bomba de iones Na+, K+-ATPasa localizada en la
prctica totalidad de las membranas celulares. Esta bomba consumidora de energa acopla el
movimiento del Na+ hacia fuera de la clula con el movimiento del K hacia el interior de la clula
utilizando la energa almacenada en el ATP.

El movimiento del agua entre los compartimientos intracelular y extracelular est controlado en gran
parte por la osmolalidad de cada uno de los departamentos, porque la mayora de las membranas
celulares son sumamente permeables al agua. En condiciones normales, la osmolalidad del LEC (290
mOsm/kg de agua) es aproximadamente igual a la del LIC. Por tanto, la osmolalidad plasmtica es
una gua prctica y precisa de la osmolalidad intracelular. La osmolalidad de los lquidos corporales
se puede calcular aproximadamente mediante la siguiente frmula:
Osmolalidad plasmtica (mOsm/kg) =
[Glucosa]
2 [(Na+) srico]

-----------18

[BUN]
+

-------2,8

donde la (Na+) srica est expresada en mEq/l y la concentracin de glucosa y el BUN en g/dl.
Como seala esta frmula, la concentracin de Na+ es el principal determinante de la osmolalidad
plasmtica. Por consiguiente, la hipernatremia indica generalmente hipertonicidad plasmtica y
celular (deshidratacin). La hiponatremia suele indicar hipotonicidad plasmtica y celular.
Normalmente la osmolalidad plasmtica no se ve afectada demasiado por las concentraciones de
glucosa o BUN. Sin embargo, la hiperglucemia o una azoemia importante pueden elevar la
osmolalidad plasmtica en algunas situaciones. En una hiperglucemia intensa, la osmolalidad del
LEC aumenta y supera a la del LIC, puesto que la glucosa atraviesa lentamente las membranas
celulares en ausencia de insulina, lo que produce un movimiento de agua que sale de las clulas
hacia el LEC. La concentracin de Na+ disminuye proporcionalmente a la dilucin del LEC,
descendiendo 1,6 mEq/l por cada 100 g/dl (5,55 mol/l) de incremento en el nivel de glucosa
plasmtica por encima del normal. Este trastorno se ha denominado hiponatremia por
desplazamiento, puesto que no ha tenido lugar ningn cambio neto del agua corporal total (ACT). No
est indicado ningn tratamiento especfico, porque la concentracin de Na+ volver a ser normal en
cuanto la concentracin plasmtica de glucosa disminuya. A diferencia de la glucosa, la urea penetra
con facilidad en las clulas; dado que la concentracin intracelular de urea es igual a la concentracin
extracelular, no se produce ningn cambio importante del volumen celular. En la azoemia, por
consiguiente, aunque aumenta la osmolalidad plasmtica, la tonicidad, u osmolalidad plasmtica
efectiva, no cambia.
Por ltimo, los cambios que se presentan en la osmolalidad plasmtica pueden ser la consecuencia
de errores en la determinacin del Na+ srico. Puede existir una seudohiponatremia plasmtica con
una osmolalidad plasmtica normal en la hiperlipidemia o en casos de hiperproteinemia extrema,
puesto que los lpidos o las protenas ocupan parte del espacio en el volumen de la muestra obtenida
para el anlisis. Los mtodos ms recientes de determinacin de los electrlitos plasmticos con
electrodos inicos selectivos soslayan este problema.
La osmolalidad plasmtica se puede determinar directamente. Existe un hiato osmolar cuando la
osmolalidad plasmtica medida supera la calculada mediante la frmula anterior en >10 mOsm/l. La
presencia de un aumento del hiato osmolar puede deberse a una o ms sustancias osmticamente
activas medidas en el plasma. La tabla 12-1 recoge algunas de las causas ms frecuentes de un
aumento del hiato osmolar. Cuando se encuentra este aumento deben realizarse inmediatamente
ms pruebas de laboratorio especficas para determinar la causa e iniciar el tratamiento especfico.

El volumen de ACT est regulado por la sed, la secrecin de hormona antidiurtica (ADH) y los
riones. Los osmorreceptores situados en el hipotlamo anterolateral son estimulados por la
elevacin de la osmolalidad plasmtica y estimulan a los centros de la sed adyacentes. El estmulo de
la sed produce la percepcin consciente de la sed y aumenta en consecuencia la ingesta de agua.
Los osmorreceptores responden asimismo a la hiperosmolalidad mediante la induccin de la
liberacin de ADH por la hipfisis posterior. La secrecin de ADH causa a su vez un aumento de la
reabsorcin de agua en la nefrona distal al aumentar la permeabilidad de este segmento de la
nefrona, por lo dems relativamente impermeable al agua. La osmolalidad del LEC se mantiene
normalmente dentro de unos lmites estrechos. Un aumento de un 2% produce sed y liberacin de
ADH. Adems del aumento de la osmolalidad plasmtica, puede tener lugar una estimulacin no
osmtica de la liberacin de ADH. En casos de grave deplecin del volumen, se secreta ADH para
preservar el LEC con independencia de la osmolalidad plasmtica. En esta situacin, el agua se
retiene a expensas de la osmolalidad plasmtica.

SODIO
Dado que el sodio (Na+) es el principial catin osmticamente activo en el compartimiento del LEC,
los cambios en el contenido total de Na+ del organismo van seguidos de cambios correspondientes en
el volumen del LEC. Cuando el contenido total de Na+ es bajo, el volumen del LEC resulta
deplecionado. Esta deplecin del volumen del LEC es detectada por los barorreceptores situados en
las aurculas del corazn y las venas torcicas y causa un aumento de la retencin renal de Na+.
Cuando el contenido total de Na+ es alto, aparece una sobrecarga de la volemia. Los receptores de
presiones altas localizados en el seno carotdeo y el aparato yuxtaglomerular detectan la sobrecarga
y aumentan la natriuresis para que la volemia pueda ajustarse a la normalidad.
El contenido total de Na+ del organismo est regulado por un equilibrio entre la ingesta diettica y la
excrecin renal del Na+. Una deplecin de Na+ importante no se produce a no ser que existan
prdidas de Na anormales renales o extrarrenales -por la piel o el tracto GI-, combinadas con una
ingesta insuficiente de Na+. Los defectos de la conservacin renal del Na+ tambin pueden originarse
por una nefropata primaria, por insuficiencia suprarrenal o por un tratamiento diurtico.
Anlogamente se produce una sobrecarga de Na+ si hay un desequilibrio entre la ingesta y la
excrecin, pero dada la gran capacidad excretora de Na+ de los riones normales, una sobrecarga de
Na+ implica por lo general una excrecin renal de Na+ defectuosa.
La excrecin renal de Na+ puede ajustarse con amplitud de acuerdo con la ingesta de Na+. El control
de la excrecin renal de Na+ se inicia con el ajuste del flujo sanguneo renal y la TFG. La cantidad de
Na+ transportada a la nefrona para su reabsorcin es directamente proporcional a la TFG. Por
consiguiente, puede haber una retencin de Na+ secundaria a la insuficiencia renal. Igualmente, la
disminucin del flujo sanguneo renal, como en la insuficiencia cardaca, reducir la TFG y la carga de
Na+ filtrada, con produccin de edemas.
El eje renina-angiotensina-aldosterona es probablemente el principal mecanismo regulador de la
excrecin de sal. En los estados de deplecin de la volemia, la TFG y el aporte de Na+ a la nefrona
distal disminuyen, causando liberacin de renina por las clulas arteriolares aferentes del aparato
yuxtaglomerular. El angiotensingeno (sustrato de la renina) es escindido enzimticamente por la
renina para formar el polipptido inactivo angiotensina I. La angiotensina I es escindida una vez ms
por la enzima conversora de angiotensina (ECA) a la hormona activa angiotensina II. sta aumenta la
reabsorcin de Na+ mediante una disminucin de la carga de Na+ filtrada y potenciando la reabsorcin
de Na+ en el tbulo proximal. La angiotensi-na II estimula tambin a las clulas de la corteza
suprarrenal a secretar el mineralocorticoide aldosterona. La aldosterona eleva la reabsorcin de Na+
por medio de efectos directos sobre el asa de Henle, el tbulo distal y el tbulo colector. Las
alteraciones de la regulacin del eje renina-angiotensina-aldosterona conducen a diversos trastornos
del volumen de lquido y los electrlitos. La actuacin farmacolgica sobre el sistema reninaangiotensina-aldosterona sigue siendo el pilar principal del tratamiento de muchos de esos trastornos.
Recientemente se han identificado varios factores natriurticos, entre ellos una sustancia anloga a
la ouabana que induce la natriuresis por inhibicin de la Na+, K+-ATPasa. Tambin se ha identificado
un segundo grupo de pptidos natriurticos auriculares (PNA). Los PNA circulantes activos parecen
contener 28 aminocidos y se derivan del extremo C-terminal de un pptido precursor. Los PNA se

encuentran en los grnulos secretores del tejido auricular del corazn y parecen ser liberados en
respuesta a aumentos agudos de la presin inducidos por la PA, a la carga de sal y a la expansin
del volumen del LEC y a otras causas de distensin auricular. Se han descrito niveles elevados de
PNA en el plasma en Pacientes con sobrecarga de volumen del LEC, aldosteronismo primario,
insuficiencia cardaca, insuficiencia renal, cirrosis con ascitis y en algunos Pacientes con hipertensin
esencial.
A la inversa, se ha observado disminucin de los niveles plasmticos de PNA en algunos Pacientes
con sndrome nefrtico y un supuesto aumento del volumen efectivo del LEC circulante.
Los PNA antagonizan in vitro los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II e inhiben la accin
conservadora del Na+ de la aldosterona. Cuando se infunden PNA en animales o en seres humanos,
los efectos son variables. La infusin de niveles fisiolgicos de PNA induce una leve natriuresis en
seres humanos, pero tambin reduce los niveles plasmticos de la angiotensina II, la aldosterona y la
actividad de la renina plasmtica. Dosis mayores de PNA aumentan la natriuresis y elevan la TFG a
pesar de la cada del flujo plasmtico renal y de la PA. Los PNA parecen representar un papel
importante en la regulacin del volumen del LEC, el metabolismo del Na+ y la PA. Sin embargo, sigue
sin aclararse su plena significacin fisiolgica, fisiopatolgica y teraputica.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL AGUA Y DEL SODIO

Aunque los trastornos del equilibrio del agua y del Na+ suelen presentarse juntos, es til considerarlos
por separado.
Equilibrio del agua: El agua corporal total (ACT) est distribuida entre el LIC (2/3) y el LEC (1/3). Los
dficits o los excesos puros de agua se distribuyen entre el LIC y el LEC aproximadamente en la
misma proporcin. En consecuencia, los signos clnicos de alteracin del volumen del LEC no suelen
ser llamativos en los trastornos puros del ACT; en lugar de ello,
los signos estn relacionados por lo general con los cambios de la osmolalidad del LEC. Dado que la
concentracin de Na+ srico es el principal determinante de la osmolalidad del LEC, en la
hiponatremia se produce hiperhidratacin, mientras que en la hipernatremia se produce
deshidratacin. El trmino deshidratacin se suele usar para referirse a un dficit combinado de Na+
y de ACT, pero es una mejor descripcin de la deplecin relativamente pura de ACT.
Hiperhidratacin es la mejor descripcin de un aumento relativamente puro del ACT.
Equilibrio del sodio: Dado que el Na+ est restringido sobre todo al LEC, los dficits o los excesos del
contenido total de Na+ del organismo se caracterizan respectivamente por signos de deplecin o de
sobrecarga del volumen del LEC. La concentracin srica de Na+ no se modifica necesariamente con
los dficits o los excesos del Na+ corporal total.
La determinacin del estado del volumen del LEC se apoya exclusivamente en la exploracin fsica.
La presin venosa central (PVC) se puede calcular sumando 5 mm Hg a la altura de la pulsacin
venosa de la yugular interna por encima del segundo espacio intercostal con la cabeza y el tronco del
Paciente elevados 30 mientras descansa en decbito supino. La PVC puede medirse directamente
utilizando un catter venoso central situado en la aurcula derecha o la vena cava superior. La PVC
normal es de 1 a 8 cm de H2O (1 a 6 mm Hg). Esta determinacin indica de forma fiable el estado del
volumen intravascular, salvo si el Paciente tiene taponamiento pericrdico, disfuncin de la vlvula
tricspide, insuficiencia ventricular izquierda aguda o insuficiencia cardaca derecha pura. Si estos
trastornos estn presentes, la presin capilar pulmonar de enclavamiento valora con ms precisin la
presin de llenado del ventrculo izquierdo y el volumen intravascular efectivo. La presin capilar
pulmonar de enclavamiento es normalmente de 6 a 13 cm H2O (5 a 10 mm Hg). Adems de un
aumento de la PVC, el exceso de volumen del LEC tambin causa edema. En un adulto medio de 70
kg tiene que acumularse un aumento del LEC de unos 3 litros antes de que el edema pueda
detectarse en la exploracin fsica. Si se descartan las causas locales de edema, como obstruccin
venosa o linftica, la presencia de edema es un signo fiable de exceso de Na+. Las manifestaciones
adicionales de exceso de Na+, como el edema pulmonar, dependen en gran parte del estado cardaco
y de la distribucin del LEC entre los espacios vascular e intersticial.

CONTRACCIN DEL VOLUMEN DE LQUIDO EXTRACELULAR

Disminucin del volumen del LEC causada por una disminucin neta del contenido total de sodio
corporal.

PATOGENIA
Las prdidas de Na+ del organismo estn siempre combinadas con prdidas de agua. Por
consiguiente, el resultado final de la deplecin de Na+ es una deplecin del volumen del LEC. Que la
concentracin de Na+ plasmtico aumente, disminuya o permanezca constante con deplecin del
volumen depende en gran parte de la va de la prdida de volumen (p. ej., GI, renal) y del tipo de
lquido de reposicin ingerido por la persona o que se le administra. Otros factores que pueden
afectar tambin a la concentracin plasmtica de Na+ en una deplecin de volumen son, entre otros,
la secrecin de ADH o la disminucin del aporte de soluto al tbulo distal, cuyo resultado es la
retencin de agua. En la tabla 12-2 se enumeran las causas frecuentes de una deplecin del volumen
del LEC.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

La deplecin de volumen del LEC debe sospecharse en los Pacientes con historia de ingesta lquida
insuficiente (especialmente en Pacientes comatosos o desorientados), vmitos, diarrea (o prdidas GI
yatrognicas, p. ej., aspiracin nasogstrica, ileostoma o colostoma), tratamiento diurtico, sntomas
de diabetes mellitus y enfermedad renal o suprarrenal. A veces se obtiene tambin una historia
reciente de prdida de peso.
En una deplecin leve del volumen del LEC, los nicos signos pueden ser la disminucin de turgencia
de la piel y de la tensin intraocular. La sequedad de las mucosas no suele ser fiable, especialmente
en los ancianos y en los Pacientes que respiran por la boca. Son signos ms fiables la hipotensin
ortosttica (disminucin de la presin sistlica en >10 mm Hg al ponerse de pie) y la taquicardia y una
PVC baja, aunque la hipotensin ortosttica puede presentarse en Pacientes encamados sin
deplecin de volumen del LEC. Cuando el volumen del LEC ha disminuido aproximadamente en un
5% o ms, la taquicardia y/o la hipotensin ortostticas estn generalmente presentes. Una deplecin
grave del volumen del LEC puede producir desorientacin y un shock manifiesto.
Unos riones funcionalmente normales responden a la deplecin del volumen del LEC con una
retencin de Na+. Cuando la deplecin del volumen es lo bastante grave como para producir una
disminucin del volumen de orina, la concentracin de Na+ urinario suele ser <10 a 15 mEq/l; la
fraccin de excrecin de Na+ (Na+ urinario/Na+ srico dividido por creatinina urinaria/creatinina srica)
suele ser <1%, y la osmolalidad de la orina suele estar elevada. Si adems de la deplecin del
volumen del LEC existe alcalosis metablica, la concentracin urinaria de Na+ puede ser alta y, por

ello, engaosa como medida del estado del volumen; en este caso, una concentracin baja del
cloruro (Cl) urinario (<10 mEq/l) indica de modo ms fiable una deplecin del volumen del LEC. Si las
prdidas de Na+ son debidas a nefropata, diurticos o insuficiencia suprarrenal, la concentracin
urinaria de Na+ es generalmente >20 mEq/l. Datos de laboratorio como el hematcrito aumentan a
menudo en la deplecin de volumen, pero son difciles de interpretar a no ser que se conozcan los
valores basales. Una deplecin importante del volumen de LEC produce con frecuencia aumentos
leves o moderados en los niveles plasmticos de BUN y creatinina (azoemia prerrenal; cociente
BUN/creatinina >20:1).

TRATAMIENTO
La deplecin del volumen del LEC leve o moderada puede corregirse aumentando la ingesta oral de
Na+ y agua si el Paciente est consciente y no tiene disfuncin GI. Hay que corregir la causa
subyacente a la deplecin de volumen mediante la interrupcin de los diurticos o tratando la diarrea.
Cuando la deplecin de volumen es grave y se asocia con hipotensin, o cuando no es posible la
administracin oral de lquidos, la primera opcin es el suero salino i.v. (v. ms adelante las
precauciones descritas). Cuando la excrecin renal de agua es normal, el dficit de Na+ y agua puede
reemplazarse sin peligro con solucin salina al 0,9%. Cuando existe un trastorno asociado en el
metabolismo del agua, los lquidos de reposicin se modifican en la forma que se expone en las
secciones siguientes. Cuando la deplecin del volumen del LEC se debe a trastornos metablicos
como la cetoacidosis diabtica o la enfermedad de Addison, o est complicada por ellas, debe
prestarse atencin a la correccin de estos problemas adems de a la reposicin del volumen. (V.
tambin caps. 9 y 13.)

EXPANSIN DEL VOLUMEN DE LQUIDO EXTRACELULAR

Aumento del volumen del LEC causado por un aumento neto del contenido total de sodio del
organismo asociado con formacin de edema.

PATOGENIA
Dado que el Na+ est en gran medida limitado al LEC, los aumentos del contenido de Na+ total del
organismo se reflejan en incrementos subsiguientes del volumen del LEC. Los aumentos del volumen
intravascular suelen conducir a incrementos inmediatos en la excrecin renal de Na+ y agua. Por
consiguiente, el mantenimiento de una sobrecarga del volumen del LEC y la formacin de edema
implican un secuestro de lquido en el espacio intersticial. El movimiento de los lquidos entre los
espacios intersticial e intravascular es una funcin de las fuerzas de Starling en los capilares. Un
aumento de la presin hidrosttica capilar, como ocurre en la insuficiencia cardaca; una disminucin
de la presin onctica plasmtica, como ocurre en el sndrome nefrtico, o una combinacin de
ambos, como ocurre en la cirrosis heptica grave, producen un movimiento neto de lquido hacia el
espacio intersticial y la formacin de edema. En esas enfermedades, la deplecin de volumen
subsiguiente conduce a un aumento de la retencin de Na+ por los riones y al mantenimiento de un
estado de sobrecarga. Las causas frecuentes de sobrecarga de volumen se enumeran en la tabla 123.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

Los sntomas iniciales de sobrecarga de volumen del LEC son bastante inespecficos y pueden
presentarse antes de una formacin manifiesta de edema. Entre ellos estn la ganancia de peso y la
debilidad. Cuando la sobrecarga de volumen es causada por insuficiencia del ventrculo izquierdo,
pueden presentarse tambin tempranamente disnea de esfuerzo, reduccin de la tolerancia al
ejercicio, ortopnea y disnea paroxstica nocturna.
En los comienzos de la formacin de edema son frecuentes sntomas como los ojos hinchados al
levantarse por la maana y los zapatos apretados al final del da. En la insuficiencia cardaca los
edemas suelen presentarse en partes declives y pueden acompaarse de una multitud de hallazgos
fsicos, como estertores pulmonares, PVC elevada, ritmo de galope en S3 y corazn agrandado con
edema pulmonar y/o derrames pleurales en la radiografa del trax. El edema se limita con frecuencia
a las extremidades inferiores y se asocia con ascitis en la cirrosis heptica. Suelen existir signos
asociados con la cirrosis, como angiomas vasculares, ginecomastia, eritema palmar y atrofia
testicular. En contraste, el edema suele ser difuso en el sndrome nefrtico y a veces va acompaado
de anasarca generalizado con derrames pleurales y ascitis. El edema periorbitario se observa con
frecuencia, pero no de forma constante, en el sndrome nefrtico.
Tratamiento
El tratamiento inicial debe orientarse a la correccin de la causa subyacente a la expansin de
volumen del LEC. Es preciso tratar la disfuncin ventricular izquierda, la isquema miocrdica y las
arritmias cardacas. El uso de la digital, los agentes inotrpicos y la reduccin de la poscarga para
mejorar la funcin cardaca pueden disminuir o evitar la necesidad de diurticos a travs del aumento
del aporte de sodio a los riones y reduciendo de ese modo la retencin de Na+ renal. El tratamiento
de las causas subyacentes al sndrome nefrtico es variable y depende de la histopatologa renal
especfica presente. Varias de las causas subyacentes al sndrome nefrtico no responden al
tratamiento; no obstante, a menudo puede reducirse el nivel de proteinuria mediante un inhibidor de la
ECA. Los inhibidores de la ECA tienen que emplearse siempre con precaucin en Pacientes con
deterioro renal que necesitan ser monitorizados por empeoramiento de la insuficiencia renal e
hiperpotasemia.
Los diurticos son de gran utilidad en la sobrecarga de volumen del LEC. Los diurticos del asa,
como la furosemida, inhiben la reabsorcin de Na+ en la rama ascendente gruesa del asa de Henle.
Los diurticos tiazdicos inhiben la reabsorcin de Na+ en el tbulo distal. Tanto los diurticos del asa
como las tiazidas conducen a una prdida de K, que puede ser problemtica en algunos Pacientes.
Los diurticos ahorradores de K, como la amilorida, el triamtereno y la espironolactona, inhiben la
reabsorcin de Na+ en la parte distal de la nefrona y en el tbulo colector. Cuando se usan solos,
tienen unos efectos natriurticos moderados. El triamtereno y la amilorida se han utilizado
conjuntamente con una tiazida para prevenir la prdida de K.

La resistencia a los diurticos es un hecho corriente; el origen es con frecuencia multifactorial. En la

mayora de los casos, las principales causas que contribuyen a la resistencia son el tratamiento
insuficiente de la etiologa subyacente a la sobrecarga del volumen, el incumplimiento por parte del
Paciente (especialmente respecto a la restriccin diettica de sal), la deplecin de volumen del LEC y
la insuficiencia renal. Las dosis escalonadas de diurticos del asa suelen tener xito en la promocin
de la diuresis. Tambin ha resultado til combinar un diurtico del asa y una tiazida para tratar a los
Pacientes resistentes a la diuresis con uno u otra por separado.
Una vez corregida la sobrecarga de volumen mediante la natriuresis, el mantenimiento de la
euvolemia requiere restriccin del Na+ diettico (principalmente por medio del ajuste de los hbitos
dietticos), a no ser que pueda eliminarse totalmente la enfermedad subyacente. Suele ser difcil
determinar la ingesta de Na+ por medio de la historia clnica, pero puede monitorizarse con xito
midiendo el Na+ urinario en una muestra de orina de 24 h una vez alcanzado el estado estacionario
(es decir, en ausencia de cambios de peso o cambios recientes de la dosis de diurticos). Las dietas
con un contenido de 2 a 3 g/d de Na+ se toleran muy bien y actan razonablemente en todos los
casos de sobrecarga de volumen, salvo en los muy graves. Generalmente se utilizan sales de potasio
como sustitutos de la sal para ayudar a los Pacientes a tolerar la dieta baja en sal; sin embargo, se
debe tener precaucin, especialmente en el caso de los Pacientes que reciben diurticos ahorradores de K o inhibidores de la ECA y en los que tienen insuficiencia renal, porque puede producirse una
hiperpotasemia potencialmente mortal.

HIPONATREMIA
Disminucin de la concentracin de sodio plasmtico por debajo de 136 mEq/l causada por un exceso
de agua en proporcin a los solutos.

INCIDENCIA, ETIOLOGA Y PATOGENIA

La hiponatremia es el ms frecuente de los trastornos electrolticos, con una incidencia de hasta un
1% de los Pacientes que ingresan en el hospital. La hiponatremia se ha descrito en ms de un 50%
de los Pacientes hospitalizados con SIDA.
La hiponatremia refleja un exceso de ACT en relacin con el contenido total de Na+ corporal. Dado
que este contenido se refleja en el estado del volumen del LEC, es til clasificar las causas de
hiponatremia con las de hipovolemia, volumen del LEC normal e hipervolemia. En la tabla 12-4 se
resumen las principales causas de hiponatremia.

Las prdidas de lquido renales que llevan a una hiponatremia pueden producirse en la deficiencia de
mineralocorticoides, en el tratamiento diurtico, la diuresis osmtica o la nefropata con prdida de
sal. Esta clase de nefropata abarca un grupo de nefropatas intrnsecas, vagamente definido, con
disfuncin principalmente intersticial (tubular). Tales enfermedades son la nefritis intersticial, la
enfermedad qustica medular, la obstruccin parcial del tracto urinario y, a veces, la nefropata
poliqustica. Generalmente las causas renales de hiponatremia hipovolmica se pueden diferenciar de
las causas extrarrenales por medio de la historia clnica. Los Pacientes con prdidas renales
continuas de lquidos se diferencian de aquellos con prdidas de lquido extrarrenales porque tienen
una concentracin de Na+ urinario inadecuadamente alta (>20 mEq/l). Una excepcin a esto se
presenta en la alcalosis metablica (como ocurre en los vmitos prolongados), donde se pierden con
la orina grandes cantidades de HCO3 que fuerzan a una excrecin de Na+ para mantener la
electroneutralidad. En la alcalosis metablica, la concentracin de Cl urinario diferencia muchas
veces el origen renal o extrarrenal de la deplecin de volumen (v. Alcalosis metablica, ms
adelante).
Los diurticos pueden producir tambin hiponatremia hipovolmica. Los diurticos tiazdicos, en
particular, afectan a la capacidad de dilucin de los riones a la vez que aumentan la excrecin de
Na+. Una vez que se presenta la deplecin de volumen, la liberacin no osmtica de ADH puede
causar retencin de agua y empeorar la hiponatremia. La hipopotasemia concomitante desplaza Na+
hacia el interior de la clula y potencia la liberacin de ADH, agravando con ello la hiponatremia. Este
efecto de las tiazidas puede durar hasta 2 sem tras la interrupcin del tratamiento; por otra parte, la
hiponatremia suele responder a la reposicin del K y el dficit de volumen junto con una prudente
restriccin de la ingesta de agua hasta que desaparezca el efecto del frmaco. Los Pacientes
ancianos pueden ser especialmente susceptibles a la hiponatremia inducida por las tiazidas,
especialmente si existe un defecto preexistente de la excrecin renal de agua. En raras ocasiones,
esos Pacientes pueden desarrollar una hiponatremia grave, peligrosa para la vida, pocas semanas
despus del inicio del uso del diurtico tiazdico, como consecuencia de una natriuresis exagerada y
de un deterioro subyacente de la capacidad de dilucin de la orina. Los diurticos del asa causan
hiponatremia con una frecuencia mucho menor.
Existen muchas causas posibles de hiponatremia en el SIDA debido a los mltiples sistemas
orgnicos afectados en esa enfermedad. La hiponatremia puede originarse por la administracin de
lquidos hipotnicos en caso de deterioro de la funcin renal o bien por la liberacin no osmtica de
vasopresina debida a deplecin del volumen intravascular, con o sin administracin coincidente de
frmacos que reducen la excrecin renal de agua. Adems, la insuficiencia suprarrenal se ha hecho
cada vez ms frecuente en los Pacientes con SIDA como consecuencia de adrenalitis por

citomegalovirus, infeccin por micobacterias o interferencia con la sntesis de glucocorticoides y

mineralocorticoides renales debida a ketoconazol. Por ltimo, el sndrome de secrecin inapropiada
de ADH (SIADH) puede presentarse en Pacientes con SIDA debido a infecciones coexistentes
pulmonares o del SNC.
La hiponatremia hipovolmica se caracteriza por deficiencias de agua y de Na+, aunque
proporcionalmente se haya perdido ms Na+ que agua. La hiponatremia puede presentarse cuando
las prdidas de lquido como las que se producen por vmitos prolongados, diarrea grave o secuestro
de lquidos en el tercer espacio son repuestas con la ingestin de agua libre o tratadas con lquido i.v.
hipotnico. Tambin se producen prdidas importantes del LEC con la liberacin no osmtica de
ADH, que causa retencin de agua por los riones y el mantenimiento de la hiponatremia o un nuevo
empeoramiento de la misma. La hiponatremia hipovolmica puede producirse por prdidas de lquido
tanto extrarrenales como renales. Las prdidas extrarrenales son las GI y las del tercer espacio.
Pueden secuestrarse volmenes de lquido sorprendentemente grandes en la pancreatitis, la
peritonitis y la obstruccin del intestino delgado, o prdidas en las quemaduras graves de grandes
reas de la superficie corporal. La respuesta renal normal a la prdida de volumen es la conservacin
del Na+. En las causas de hipovolemia extrarrenales se produce tpicamente una concentracin
urinaria de Na+ <10 mEq/l.
La hiponatremia euvolmica se produce cuando aumenta el ACT y no existe un cambio importante
del contenido total de Na+ corporal. La polidipsia primaria slo puede causar hiponatremia si la
ingesta de agua desborda la capacidad de los riones para excretarla. Dado que los riones normales
pueden excretar hasta 25 litros de orina/d, la hiponatremia debida exclusivamente a la polidipsia se
produce slo por la ingestin de grandes cantidades de agua o por defectos de la capacidad de
dilucin renal. Esto suele ocurrir slo en casos de psicosis o en Pacientes con grados ms
moderados de polidipsia e insuficiencia renal. La hiponatremia dilucional puede ser tambin el
resultado de una ingesta de agua excesiva sin retencin de Na+ en presencia de insuficiencia renal,
enfermedad de Addison, mixedema o secrecin no osmtica de ADH (p. ej., por estrs, estados
postoperatorios y frmacos como clorpropamida o tolbutamida, opiceos, barbitricos, vincristina,
clofibrato y carbamazepina). La hiponatremia postoperatoria ocurre hasta en un 4,5% de los
Pacientes como consecuencia de una combinacin de liberacin de ADH no osmtica y
administracin excesiva de lquidos hipotnicos despus de la ciruga. Ciertos frmacos, como la
ciclofosfamida, los AINE y la clorpropamida, potencian el efecto renal de la ADH endgena, mientras
que otros, como la oxitocina, tienen un efecto directo anlogo al de la ADH sobre el rin. Una
deficiencia de excrecin de agua es comn a todos esos trastornos.
La hiponatremia hipervolmica se caracteriza por un aumento del contenido total de Na+ corporal y
tambin del ACT. Diversos trastornos edematosos, como la insuficiencia cardaca y la cirrosis
heptica, se asocian con hiponatremia hipervolmica. La hiponatremia ocurre raras veces en el
sndrome nefrtico, pero debe tenerse presente la seudohiponatremia debida a la interferencia en la
determinacin del Na+ por los lpidos elevados. En cada uno de estos trastornos, la disminucin del
volumen circulante efectivo conduce a la liberacin de ADH y angiotensina II. La hiponatremia, si
existe, es el resultado del efecto antidiurtico de la ADH sobre el rin, as como del deterioro de la
excrecin renal de agua por la angiotensina. La disminucin de la TFG y la estimulacin de la sed
potencian tambin el desarrollo de hiponatremia. Adems de la hiponatremia y el edema, las
concentraciones de Na+ bajas (<10 mEq/l) y la alta osmolalidad urinaria (en relacin con el plasma) se
producen generalmente en ausencia de diurticos.
Efectos sobre el SNC: Experimentalmente, el contenido de agua celular del cerebro est elevado
tanto en la hiponatremia aguda como en la crnica; sin embargo, como consecuencia de la
disminucin del contenido de electrlitos de la clula cerebral, el aumento del contenido de agua del
cerebro es menor del que sera de esperar para el grado de osmolalidad plasmtica. En la
hiponatremia aguda, las clulas cerebrales no pueden ajustar su tonicidad con normalidad y se
produce hinchazn. Por ello, los sntomas de disfuncin del SNC son ms frecuentes y la mortalidad
es considerablemente mayor en la hiponatremia aguda que en la crnica.
El sndrome de secrecin inadecuada de ADH (SIADH) est definido por una orina diluida en un
grado inferior en presencia de hipoosmolalidad e hiponatremia plasmticas. Adems, el diagnstico
se apoya en la ausencia de deplecin o sobrecarga de volumen, estrs emocional o dolor y diurticos

u otros frmacos que estimulan la secrecin de ADH y en la presencia de funcin cardaca, heptica,
renal, suprarrenal y tiroidea normales. La SIADH se asocia con multitud de trastornos (v. tabla 12-5).

Aunque el SIADH se atribuye clsicamente a una liberacin sostenida de ADH, se han identificado
varias pautas anormales de liberacin de ADH mediante radioinmunoensayo. En algunos Pacientes,
la liberacin de ADH es irregular y aparentemente independiente del control osmtico. En otro gran
subgrupo, los niveles de ADH varan adecuadamente con la osmolalidad plasmtica, pero el umbral
osmtico para la liberacin de ADH es anormalmente bajo (un reajuste del osmostato). Un pequeo
subgrupo de Pacientes parecen tener un grado de liberacin de ADH constante a un nivel bajo;
dentro del margen normal de la osmolalidad plasmtica, la liberacin de ADH es adecuada, pero
cuando el plasma se hace hipoosmtico la liberacin de ADH no se inhibe. Otro pequeo subgrupo
de Pacientes no pueden alcanzar la dilucin mxima de la orina o excretar una carga de agua, pero
tienen una liberacin de ADH normal. Estos Pacientes tienen un sndrome de antidiuresis inadecuada
en lugar de un SIADH y slo pueden identificarse mediante la determinacin de los niveles de ADH
en plasma.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas de hiponatremia se presentan generalmente cuando la osmolalidad plasmtica efectiva
desciende a 240 mOsm/kg con independencia de la causa subyacente. La tasa de descenso, sin
embargo, puede ser tan importante como la magnitud absoluta del mismo; los sntomas pueden
aparecer con osmolalidades plasmticas algo ms elevadas si el cambio tiene lugar con rapidez. Las
manifestaciones de hiponatremia pueden ser poco perceptibles y consisten sobre todo en cambios de
la situacin mental, como alteracin de la personalidad, letargo y confusin. Cuando la hiponatremia
va acompaada de alteraciones en el contenido total de Na+ corporal, tambin existen signos de
deplecin o sobrecarga de volumen (v. ms atrs Contraccin del volumen de lquido extracelular y
Expansin del volumen de lquido extracelular). Cuando el Na+ plasmtico cae por debajo de 115
mEq/l, puede producirse estupor, hiperexcitabilidad neuromuscular, convulsiones, coma prolongado y
muerte. Raras veces, la mejora inicial en respuesta al tratamiento puede ir seguida de sntomas
neurolgicos tardos que culminan en coma, estado vegetativo persistente o muerte. Se han
observado diversos cambios anatmicos, como edema cerebral, herniacin de la amgdala
cerebelosa y lesiones desmielinizantes (tanto pontinas como extrapontinas). Se han descrito cambios
neuropatolgicos de mielinlisis pontina central asociados con la hiponatremia, especialmente en
Pacientes con alcoholismo, malnutricin u otras afecciones debilitantes crnicas. Se discute la
relacin de la mielinlisis con la rapidez y el grado de correccin de la hiponatremia o con la anoxia
(v. Tratamiento, ms adelante).
Pruebas recientes indican que las mujeres premenopusicas que tienen ciclos menstruales pueden
ser especialmente susceptibles a un edema cerebral grave en asociacin con hiponatremia aguda, tal
vez debido a inhibicin de la Na+, K+-ATPasa cerebral por los estrgenos y la progesterona que
produce la disminucin de la salida de solutos de las clulas cerebrales. Las secuelas descritas son el
infarto hipotalmico y de la hipfisis posterior y la herniacin del tallo enceflico en los casos graves.

PRONSTICO
La mortalidad es considerablemente mayor en la hiponatremia aguda que en la crnica debido a los
efectos sobre el SNC, como se coment antes. La presencia de afecciones debilitantes tambin
parece tener una influencia sobre la supervivencia en la hiponatremia. As, la mortalidad aumenta
cuando la hiponatremia est asociada con alcoholismo, cirrosis heptica o procesos malignos.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la hiponatremia leve y asintomtica (es decir, Na+ plasmtico >120 mEq/l) es
sencillo, en especial si es posible identificar la causa subyacente y suprimirla. As, en Pacientes con
hiponatremia inducida por tiazidas, la supresin del diurtico y la reposicin de las deficiencias de Na+
y/o K puede bastar. Anlogamente, si una hiponatremia leve es consecuencia de la administracin
inadecuada de lquidos por va parenteral en un Paciente con dificultad para la excrecin de agua,
puede ser suficiente con interrumpir simplemente el tratamiento con lquidos hipotnicos.
La presencia de hiponatremia, hiperpotasemia e hipotensin debe sugerir una insuficiencia
suprarrenal y puede requerir la administracin i.v. de glucocorticoides (100 a 200 mg de
hidrocortisona en 1 litro de solucin de dextrosa al 5% en solucin salina al 0,9% a lo largo de 4 h
para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda, v. tambin Tratamiento en Enfermedad de
Addison, cap. 9). Cuando la funcin suprarrenal es normal, pero la hiponatremia est asociada con
deplecin de volumen del LEC e hipotensin, la administracin de solucin salina al 0,9% suele
corregir la hiponatremia y tambin la hipotensin. Si el trastorno subyacente responde con lentitud o
la hiponatremia es intensa (es decir, Na+ plasmtico <120 mEq/l), es muy eficaz la restriccin de la
ingestin de agua a no ms de 500 a 1.000 ml/24 h.
La mayora de los Pacientes en los que la hiponatremia dilucional se asocia con una expansin de
volumen del LEC debida a la retencin renal de Na+ (p. ej., insuficiencia cardaca, cirrosis o sndrome
nefrtico) tienen pocos sntomas relacionados con la hiponatremia. En estos casos suele tener xito
la restriccin de agua combinada con el tratamiento de la enfermedad subyacente. En Pacientes con
insuficiencia cardaca, el captopril, un inhibidor de la ECA, junto con un diurtico del asa, puede
corregir la hiponatremia refractaria al tratamiento. El captopril y otros inhibidores de la ECA tambin
pueden ser eficaces en estados de expansin del volumen del LEC caracterizados por aumento de
actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona, en especial el sndrome nefrtico. Si est presente
un SIADH, es necesaria una intensa restriccin, de un 25 a un 50%, de agua de mantenimiento. La
duracin de la restriccin depende del xito del tratamiento del proceso patolgico subyacente.
Cuando la enfermedad subyacente deja de ser susceptible de tratamiento, como en el caso de un
cncer pulmonar metastsico, y la intensa restriccin de agua es inaceptable para el Paciente, puede
ser til la demeclociclina (900 a 1.200 g/d); sin embargo, la demeclociclina se ha asociado con
insuficiencia renal aguda en Pacientes con cirrosis heptica. Aunque la disfuncin renal suele ser
reversible tras la supresin de la demeclociclina, el frmaco debe evitarse en Pacientes con cirrosis y
utilizarse con precaucin en otras situaciones.
El tratamiento de la hiponatremia es ms discutido cuando se presentan sntomas de intoxicacin
acuosa grave (es decir, convulsiones) o la hiponatremia es intensa (Na+ plasmtico <115 mEq/l;
osmolalidad efectiva <230 mOsm/l). La discusin se refiere principalmente al ritmo y al grado de
correccin de la hiponatremia. Cuando la hiponatremia es intensa pero asintomtica, la restriccin
rigurosa de la ingesta de agua suele ser inofensiva y suficiente, aunque algunos expertos
recomiendan la administracin de solucin salina hipertnica. Se dispone de solucin salina
hipertnica (3%) con un contenido de 513 mEq Na+/l para el tratamiento de la hiponatremia grave con
sntomas (como en el caso de las convulsiones generalizadas). Debido a la posibilidad de
desencadenar secuelas neurolgicas adicionales (en particular la mielinlisis pontina central, v. ms
adelante), la solucin salina hipertnica debe utilizarse con gran precaucin en situacin de
hiponatremia. Los especialistas coinciden en que la hipercorreccin de la hiponatremia es peligrosa;
debe evitarse la hipernatremia e incluso la normonatremia.

Muchos especialistas recomiendan que el Na+ plasmtico no se incremente con una rapidez superior
a 1 mEq/l/h y que el aumento absoluto no sea mayor de 10 mEq/l/24 h. Lo que sigue es un trmino
medio razonable: se infunden lentamente por va i.v. 250 ml de solucin salina hipertnica (3%) y se
determina el sodio srico 10 h despus. Si los valores siguen siendo demasiado bajos la cantidad
puede repetirse, manteniendo el aumento del Na+ srico dentro de los 10 mEq/l/24 h.
En los Pacientes con una expansin coincidente del volumen del LEC (incluidos los que tienen un
SIADH), la administracin de un diurtico del asa como la furosemida puede combinarse con solucin
salina isotnica ms KCl para reponer las prdidas de K inducidas por el diurtico. En la hiponatremia
hipervolmica que no responde a los diurticos puede ser imprescindible la hemofiltracin
intermitente o continua para controlar el volumen del LEC mientras se corrige la hiponatremia con
solucin salina hipertnica i.v.
La secuela neurolgica ms importante consecutiva a una correccin demasiado rpida de la
hiponatremia es la mielinlisis pontina central (desmielinizacin de la protuberancia basal central).
La desmielinizacin puede afectar tambin a otras reas del encfalo. En pocas semanas o meses
pueden aparecer una tetraparesia, as como debilidad de la parte inferior de la cara y la lengua. La
lesin puede extenderse en direccin dorsal y afectar a los tractos sensitivos y dejar al paciente con
un sndrome de bloqueo (un estado consciente y sensible en el que el paciente, debido a una
parlisis motora generalizada, no puede comunicarse, excepto tal vez mediante movimientos oculares
convenidos). El dao suele ser permanente, y pueden sobrevenir complicaciones sistmicas. Si el
Na+ se repone con demasiada rapidez (p. ej., cuando se administran grandes volmenes de solucin
salina fisiolgica a un paciente quemado), la induccin de hiponatremia con lquido hipotnico a veces
puede mitigar el desarrollo de la mielinlisis pontina central.

HIPERNATREMIA
Elevacin de la concentracin plasmtica de sodio por encima de 145 mEq/l causada por un dficit de
agua en proporcin al soluto.
La hipernatremia de los recin nacidos se expone en problemas metablicos del recin nacido,
captulo 260.

INCIDENCIA, PATOGENIA Y ETIOLOGA

La hipernatremia es menos frecuente que la hiponatremia, y se presenta en <1% de los pacientes
ingresados en un hospital de cuidados intensivos; sin embargo, la hipernatremia en un paciente
adulto est entre los trastornos electrolticos ms graves, con una mortalidad descrita del 40 al 60%.
Dado que el Na+ es el principal determinante de la osmolalidad del LEC, la hipernatremia implica
hiperosmolalidad del compartimiento del LEC. La hipertonicidad del LEC en relacin con el LIC
determina un movimiento del agua, que sale del espacio intracelular hasta que la tonicidad celular
aumenta hasta la del LEC. Las elevaciones del BUN tambin conducen a hiperosmolalidad del LEC,
pero puesto que el BUN atraviesa libremente las membranas celulares, esto no conlleva un
movimiento de salida de agua del compartimiento del LIC o los sntomas asociados. Generalmente se
produce hipernatremia cuando se pierde agua corporal y no se repone suficientemente. Las prdidas
de agua pueden ser aisladas o pueden tener lugar en conjuncin con prdidas de Na+. Por tanto, la
hipernatremia puede estar asociada con deplecin de volumen del LEC, con euvolemia o con
sobrecarga de volumen del LEC. Con independencia del estado del volumen, la hipernatremia implica
habitualmente o bien un deterioro del mecanismo de la sed o bien un acceso limitado al agua. La
gravedad de los procesos patolgicos subyacentes que suelen conducir a una incapacidad para
beber se considera responsable en parte de la alta mortalidad que se observa en la hipernatremia. En
la tabla 12-6 se enumeran las causas ms frecuentes de hipernatremia.

La hipernatremia asociada con una deplecin del volumen aparece en las prdidas de Na+
acompaadas de una prdida relativamente mayor de agua corporal. Las causas extrarrenales
comunes son la mayora de las que originan hiponatremia y deplecin de volumen del LEC (v. ms
atrs). Puede presentarse hipernatremia o hiponatremia en una prdida de volumen intensa segn las
cantidades relativas de sal y de agua perdidas y la cantidad de agua bebida antes de la presentacin.
Las causas renales de hipernatremia y deplecin de volumen incluyen el tratamiento con diurticos
del asa. Los diurticos del asa inhiben la reabsorcin de Na+ en la porcin concentradora de la
nefrona y pueden aumentar el aclaramiento de agua. La diuresis osmtica puede conducir tambin a
un deterioro de la capacidad concentradora renal debido a la presencia de una sustancia hipertnica
en la luz del tbulo distal. El glicerol, el manitol, y a veces la urea, pueden causar diuresis osmtica
con hipernatremia resultante. La causa ms frecuente de la hipernatremia debida a diuresis osmtica
es posiblemente la hiperglucemia presente junto al coma hiperglucmico-hiperosmolar en los
Pacientes diabticos. Dado que la glucosa no penetra en las clulas en ausencia de insulina, la
hiperglucemia deshidrata an ms el LIC. El grado de hiperosmolalidad puede resultar amortiguado
por la reduccin artificial del Na+ plasmtico resultante del movimiento del agua que sale de las
clulas hacia el LEC (v. ms atrs, Osmolalidad). Una enfermedad renal intrnseca como la
insuficiencia renal crnica tambin puede impedir la formacin de una orina de concentracin mxima
y predispone a la hipernatremia.
Cuando existe un dficit exclusivo de agua, la hipernatremia se produce sin alteraciones del equilibrio
del Na+. Las causas extrarrenales de prdidas acuosas, como la sudacin excesiva, conducen a
alguna prdida de Na+, pero dado que el sudor es hipotnico, se puede producir hipernatremia antes
que una hipovolemia importante. Un dficit puro de agua ocurre tambin en la diabetes inspida
central o nefrgena.
La diabetes inspida hipofisaria o central es un defecto de la produccin o la liberacin de ADH por la
hipfisis posterior. Al igual que en la diabetes inspida, los Pacientes con diabetes inspida central no
pueden excretar normalmente una orina concentrada. Dado que el mecanismo de la sed est intacto,
en la diabetes inspida central aparece una hipernatremia grave slo cuando el acceso al agua llega a
estar restringido. El defecto de la concentracin en la diabetes inspida central es normalmente
sensible a la administracin exgena de ADH (p. ej., vasopresina, 1-desamino-8-d-argininavasopresina y otros, v. Trastornos del lbulo posterior, cap. 7).

La diabetes inspida nefrgena causa un defecto en la capacidad concentradora de la orina a pesar

de la presencia de niveles suficientes del ADH circulante. Como ocurre en la diabetes inspida central,
los Pacientes con diabetes inspida nefrgena no pueden concentrar la orina adecuadamente. La sed
evita una hipernatremia grave en los Pacientes que tienen acceso al agua, pero a diferencia de la
diabetes inspida central no existe respuesta a la ADH exgena (v. Diabetes inspida nefrgena, cap.
229).
La hipernatremia esencial o hipodipsia primaria se presenta a veces en nios con lesin cerebral y en
ancianos gravemente enfermos. Se caracteriza por un deterioro del mecanismo de la sed y un
desencadenamiento osmtico de la liberacin de ADH. La liberacin no osmtica de ADH parece
mantenerse intacta y estos Pacientes estn generalmente euvolmicos.
La hipernatremia se asocia tambin con sobrecarga de volumen. Generalmente, la hipernatremia se
produce por una ingesta de Na+ exageradamente elevada asociada con un acceso limitado al agua.
Un ejemplo es la administracin excesiva de Na+HCO3 hipertnico durante la RCP o en la acidosis
lctica. La hipernatremia tambin puede producirse por la administracin de suero salino hipertnico o
por hiperalimentacin.
La hipernatremia es especialmente frecuente en los ancianos. Los motivos pueden ser la dificultad de
obtener agua, la alteracin del mecanismo de la sed, el deterioro de la capacidad de concentracin
renal (debido a los diurticos o a la prdida de nefronas que acompaa al envejecimiento o por otras
nefropatas) y al aumento de las prdidas insensibles. La liberacin de ADH est potenciada en
respuesta a los estmulos osmticos, pero disminuye debido a los cambios de volumen y presin en
la ancianidad. Adems, algunos Pacientes ancianos tienen una alteracin de la produccin de
angiotensina II, lo cual puede contribuir directamente a deteriorar el mecanismo de la sed, la
liberacin de ADH y la capacidad de concentracin del rin. En los ancianos es especialmente
frecuente la hipernatremia, tanto en el perodo postoperatorio como en los Pacientes que reciben
alimentacin por sonda, nutricin parenteral u otras soluciones hipertnicas.

SNTOMAS Y SIGNOS
El sntoma principal de la hipernatremia es la sed. La falta de sed en los Pacientes conscientes con
hipernatremia indica un deterioro del mecanismo de la sed. Los Pacientes con dificultades para
comunicarse pueden ser incaPaces de manifestar que tienen sed y obtener con ello acceso al agua.
Los principales signos de hipernatremia son consecuencia de disfuncin del SNC debida a
contraccin de volumen de las clulas cerebrales. Se puede producir confusin, excitabilidad
neuromuscular, crisis convulsivas o coma; el dao cerebrovascular con hemorragia subcortical o
subaracnoidea y las trombosis venosas son hallazgos frecuentes en la autopsia de Pacientes
fallecidos por hipernatremia grave.
Experimentalmente, las sustancias activas osmticamente en el lquido intracelular del SNC se elevan
en respuesta a la hipernatremia crnica. Por tanto, el grado de deshidratacin de las clulas
cerebrales y los sntomas resultantes del SNC son menos graves en la hipernatremia crnica que en
la aguda.
Cuando la hipernatremia se produce en asociacin con alteraciones del equilibrio del Na+, se
presentan los sntomas tpicos de deplecin o sobrecarga del volumen (v. ms atrs, Contraccin de
volumen del lquido extracelular y Expansin de volumen del lquido extracelular). En los Pacientes
con defectos de concentracin renal se excreta caractersticamente un gran volumen de orina
hipotnica. Cuando las prdidas son extrarrenales, la va de la prdida de agua suele ser manifiesta
(p. ej., vmitos, diarrea, sudacin excesiva) y la concentracin urinaria de Na+ es baja.

DIAGNSTICO
Una prueba de restriccin de agua puede servir para diferenciar varios estados poliricos. Puesto que
esta prueba puede originar una hiperosmolalidad peligrosa, slo debe llevarse a cabo con una
monitorizacin estricta de las concentraciones de los electrlitos, la osmolalidad sangunea y urinaria
y el estado de la volemia. La ingesta de agua se limita hasta que el paciente pierde de un 3 a un 5%

del peso corporal o hasta que tres determinaciones consecutivas de la osmolalidad urinaria con
intervalos de una hora estn separadas un 10% entre s. Se debe tener cuidado para evitar una
deshidratacin excesiva. Una vez alcanzada la osmolalidad urinaria mxima se inyectan por va s.c. 5
U de vasopresina acuosa y al cabo de 1 h se determina la osmolalidad urinaria. La respuesta normal
a la restriccin de agua es una elevacin de la osmolalidad urinaria a >800 mOsm/l con poco o ningn
aumento ulterior por la accin de la vasopresina.
En una diabetes inspida central completa, la osmolalidad urinaria mxima con restriccin de agua es
<300 mOsm/l; esta osmolalidad aumenta considerablemente tras la administracin de vasopresina.
En la diabetes inspida central parcial, la osmolalidad urinaria mxima oscila entre 300 y 800 mOsm/l
tras la restriccin de agua; se calcula en >10% el aumento de la osmolalidad urinaria previsible con la
vasopresina. En la diabetes inspida nefrgena, la osmolalidad urinaria mxima con la restriccin de
agua es de 300 a 500 mOsm/l; la osmolalidad cambia muy poco en respuesta a la vasopresina.
Adems, en la diabetes inspida nefrgena los niveles plasmticos de ADH obtenidos tras la
restriccin de agua son bastante altos (>5 pg/ml). Los pacientes con polidipsia primaria tienen
respuestas similares a la restriccin de agua y a la administracin de vasopresina debido a la
atenuacin del gradiente de concentracin de la mdula renal. Estos pacientes pueden diferenciarse
de los que tienen diabetes inspida nefrgena por la presencia de niveles plasmticos de ADH
inhibidos que se obtiene tras la restriccin de agua (<5 pg/ml).

PRONSTICO
La mortalidad de la hipernatremia aguda es considerablemente mayor que la de la hipernatremia
crnica. La mortalidad de la hipernatremia, en general, sigue siendo alta debido a los efectos de la
hiperosmolalidad en el SNC y a la gravedad de la enfermedad subyacente necesaria que cause una
imposibilidad para responder a la satisfaccin de la sed.

TRATAMIENTO
La reposicin del agua es el principal objetivo del tratamiento. El agua es eficaz administrada por
boca en los Pacientes que estn conscientes y en ausencia de una disfuncin GI de importancia. En
la hipernatremia grave o en los Pacientes que no pueden beber por los vmitos continuos o por
alteraciones del estado mental se prefiere la hidratacin por va i.v. Aunque a la mayora de los
Pacientes se les puede administrar solucin de dextrosa al 5%, una infusin demasiado rpida puede
producir glucosuria, aumentando con ello la excrecin de agua libre de sales, y una elevacin de la
hipertonicidad. Si las alteraciones de la volemia son lo bastante graves como para producir shock,
puede ser necesario administrar coloides y solucin salina al 0,9% para aumentar el volumen del LEC
antes de que se administre solucin salina hipotnica y agua libre para corregir la hipernatremia. Si la
duracin de la hipernatremia es <24 h, debe corregirse en 24 h. Sin embargo, si la hipernatremia es
crnica o de duracin desconocida, debe corregirse a lo largo de ms de 48 h y la osmolalidad se
debe reducir a un ritmo no mayor de 2 mOsm/l/h para evitar el edema cerebral causado por exceso
de solutos en el cerebro. La cantidad de agua necesaria para reponer el dficit existente se puede
calcular mediante la frmula siguiente:
Dficit de agua libre = ACT x [(Na+ plasmtico/140) - 1]
donde el ACT se expresa en litros y se calcula multiplicando el peso en kg por 0,6; el Na+ plasmtico
se expresa en mEq/l. Esta frmula asume un contenido total de Na+ corporal constante. En los
Pacientes con deplecin del contenido total de Na+ corporal (es decir, en la deplecin de volumen), el
dficit de agua libre es superior al calculado mediante la frmula.
En Pacientes con hiponatremia y sobrecarga de volumen (exceso de contenido total del Na+ corporal),
se puede administrar un diurtico del asa y reemplazar las prdidas urinarias sumadas al dficit de
agua existente con solucin de dextrosa al 5%. Debe administrarse KCl en funcin de la
concentracin plasmtica de K.
En la diabetes inspida central, la administracin de ADH corrige la prdida renal de agua. El tipo y la
va de administracin de la ADH dependen de la gravedad de la hipernatremia y del estado clnico del

Paciente. Cuando la hipernatremia es moderada y el Paciente est consciente, se puede administrar

desmopresina (1-desamino-8-d-arginina-vasopresina sinttica), de 10 a 20 ml cada 12 a 24 h por va
intranasal. La vasopresina acuosa se usa con menor frecuencia, dada la preocuPacin sobre sus
potenciales efectos secundarios -como el vasospasmo coronario- mediados a travs del receptor V1.
Por otra parte, la corta duracin de la accin de la vasopresina acuosa por va subcutnea puede ser
ventajosa y permite una reduccin ms controlada del Na+ plasmtico en los Pacientes gravemente
afectados, especialmente cuando el dficit de agua es grande. El tratamiento prolongado de la
diabetes inspida central con vasopresina y otros frmacos (p. ej., clorpropamida) se expone en el
captulo 7.
En la diabetes inspida nefrgena adquirida, el mejor enfoque de tratamiento consiste en suprimir la
causa subyacente. Deben corregirse la hipopotasemia y la hipercalcemia; debe suprimirse el litio, la
demeclociclina y otras causas posibles de ausencia de respuesta a la ADH. Algunas veces, la
supresin del litio no elimina con rapidez la diabetes inspida nefrgena. Se ha descrito que la
amilorida reduce en parte la poliuria latente debida a la diabetes inspida nefrgena inducida por el
litio. La administracin de un diurtico tiazdico tambin es til junto con una restriccin moderada de
Na+. Adems de los diurticos pueden ser tiles los AINE, especialmente en las variedades
congnitas de la diabetes inspida nefrgena.
En los Pacientes con hipernatremia e hipovolemia, especialmente en los diabticos con coma
hiperglucmico no cetsico, se puede administrar solucin salina al 0,45% para reponer el Na+ y el
agua libre. Si existe una acidosis grave (pH <7,20), el suero salino al 0,45% puede sustituirse con una
solucin hipotnica de Na+HCO3. Los Pacientes con una diabetes hiperosmolar suelen responder a
pequeas dosis de insulina. Debe administrarse insulina regular por va i.v. o i.m. hasta que la
glucemia disminuya a 250 g/dl (13,88 mol/l) en las primeras horas de tratamiento. El nivel de la
glucemia debe monitorizarse con frecuencia durante el tratamiento para evitar una cada demasiado
rpida de la glucemia o una hipoglucemia. Las altas dosis de insulina necesarias para tratar la
cetoacidosis diabtica no suelen ser necesarias en Pacientes con un coma hiperglucmicohiperosmolar no cetsico y pueden ser realmente perjudiciales, puesto que se asocian con un
descenso demasiado rpido de la glucosa plasmtica y edema cerebral.

METABOLISMO DEL POTASIO

El potasio (K) es el catin intracelular ms abundante. Slo alrededor de un 2% del K corporal total es
extracelular. Dado que la mayora del K intracelular est en el interior de las clulas musculares, el K
total corporal es aproximadamente proporcional a la masa corporal magra. Un adulto medio de 70 kg
tiene en torno a 3.500 mEq de K.
El K es el principal determinante de la osmolalidad intracelular. La proporcin entre las
concentraciones de K del lquido intracelular y el extracelular influye fuertemente sobre la polarizacin
de la membrana celular, la cual a su vez repercute sobre importantes procesos celulares, como la
conduccin de los impulsos nerviosos y la contraccin de la clula muscular (incluida la miocrdica).
As, alteraciones relativamente pequeas en la concentracin de K plasmtico pueden tener
manifestaciones clnicas importantes.
En ausencia de alteraciones metablicas graves, el nivel plasmtico de K proporciona una valoracin
clnica razonable del contenido total de K corporal. Suponiendo constante el pH plasmtico, una
disminucin de la concentracin plasmtica de K desde 4 a 3 mEq/l indica un dficit de K total de 100
a 200 mEq. Un descenso de K plasmtico <3 mEq/l indica un dficit total de unos 200 a 400 mEq. En
muchos estados patolgicos, la concentracin plasmtica de K se convierte en una gua poco fiable
del contenido total de K corporal porque los procesos involucrados producen desplazamientos de K
hacia dentro y hacia fuera de las clulas.

EQUILIBRIO INTERNO DEL POTASIO

Son numerosos los factores que afectan al movimiento del K entre los compartimientos del lquido
intracelular y extracelular. Entre los ms importantes est el nivel de insulina circulante. El K se
desplaza al interior de las clulas en presencia de insulina, reduciendo de ese modo la concentracin

plasmtica de K. Cuando falta la insulina circulante, como en la cetoacidosis diabtica, el K sale de

las clulas, elevando as el K plasmtico, incluso cuando existe una deficiencia de K corporal total. La
estimulacin del sistema nervioso simptico afecta tambin al movimiento transcelular del K. Los
agonistas b-adrenrgicos, en especial los agonistas selectivos b2, promueven la captacin celular de
K, mientras que un bloqueo -adrenrgico o un estmulo de los agonistas a parecen estimular el
movimiento de K al exterior de las clulas. El K plasmtico puede afectar tambin de manera
importante al pH plasmtico. La acidosis metablica aguda facilita el movimiento del K hacia fuera de
las clulas y al LEC. La alcalosis metablica aguda estimula la transferencia de K en la direccin
opuesta. Sin embargo, los cambios de la concentracin plasmtica de HCO3 pueden ser ms
importantes que los cambios del pH a este respecto. As, la acidosis causada por la acumulacin de
cidos minerales (hiato no aninico, acidosis hiperclormica) es ms probable que muestre una
elevacin del K plasmtico debida a desplazamientos transcelulares. Al contrario, la acidosis
metablica por acumulacin de cidos orgnicos (aumento de acidosis por el hiato aninico) no causa
hiperpotasemia. Por ello, la hiperpotasemia que suele acompaar a la cetoacidosis diabtica es
resultado de la deficiencia de insulina y de la hipertonicidad del LEC, ms que de la acidosis por s
misma. La acidosis y la alcalosis respiratoria agudas parecen tener menos efecto sobre la
concentracin plasmtica de potasio que las alteraciones metablicas. En cualquier caso, la
concentracin plasmtica de K debe interpretarse siempre en el contexto del pH plasmtico (y de la
concentracin de HCO3).

EQUILIBRIO EXTERNO DE POTASIO

La ingesta diettica de K vara normalmente entre 40 y 150 mEq/d. En estado estacionario las
prdidas fecales son relativamente constantes y pequeas (en torno al 10% de la ingesta). La
excrecin urinaria est regulada para aproximarse a la ingesta de K, de modo que el equilibrio se
mantenga. Sin embargo, cuando la carga de K se ingiere de forma rpida, aparece en la orina slo un
50% de la carga a lo largo de las horas siguientes. La elevacin del K plasmtico se reduce al mnimo
mediante la transferencia de la mayor parte de la carga de K restante hacia el compartimiento
intracelular. Si la ingesta elevada contina, la excrecin renal aumenta debido probablemente a la
secrecin de aldosterona estimulada por el K. Adems, la absorcin de K a partir de las heces parece
estar bajo cierto grado de regulacin y puede disminuir un 50% en caso de exceso de K crnico.
Cuando la ingesta diettica de K disminuye, el K intracelular sirve de nuevo como amortiguador frente
a las oscilaciones amplias de la concentracin plasmtica de K. La conservacin renal del K se
desarrolla en forma relativamente lenta en respuesta a las disminuciones del K de la dieta, y es
mucho menos eficiente que la capacidad de los riones para conservar el Na+. Una excrecin urinaria
de K de 10 mEq/24 h representa una capacidad de conservacin renal de K prxima a la mxima y,
por consiguiente, implica una importante deplecin de K.
El K plasmtico se filtra libremente en el glomrulo. La mayor parte del K filtrado es reabsorbido en el
tbulo proximal y el asa de Henle. El K es secretado hacia el filtrado en el tbulo distal y el tbulo
colector. La excrecin renal neta de K est regulada principalmente por los cambios en la secrecin
de K en el segmento distal de la nefrona. La secrecin distal de K es regulada por la aldosterona, el
estado acidobsico y la tasa de flujo urinario en la nefrona distal, y por la polaridad de la membrana.
Los niveles altos de aldosterona circulante conducen a un aumento de la secrecin de K y a
caliuresis. La deficiencia o la inhibicin de la aldosterona reduce la secrecin de K en la nefrona distal
y causa la conservacin del K. La acidosis aguda dificulta la excrecin de K, mientras que la acidosis
crnica y la alcalosis aguda conducen a caliuresis (v. Alteraciones del metabolismo acidobsico, ms
adelante). El aumento del aporte de Na+ a la nefrona distal y las altas tasas de flujo urinario en la
nefrona distal favorecen la secrecin de K. La reabsorcin de Na+ en la nefrona distal aumenta la
negatividad elctrica luminal, un factor que favorece an ms la secrecin de K. Por tanto, el aumento
de oferta de Na+ a la nefrona distal, como ocurre con una alta ingesta de Na+ o en el tratamiento con
diurticos del asa, estn asociados con una elevada excrecin de K.

DETERMINACIN DE LABORATORIO
La determinacin de laboratorio de la concentracin plasmtica de K es generalmente exacta. Los
mtodos ms antiguos que utilizaban la fotometra de llama han sido sustituidos en gran parte por la
determinacin con electrodos especficos de los iones. Se dispone actualmente de tcnicas

colorimtricas ms modernas para la determinacin rpida del K plasmtico a la cabecera del

Paciente. Estas ltimas son razonablemente exactas y, aunque no sustituyen a las determinaciones
del laboratorio clnico, son de utilidad, especialmente en una UCI, por la rpida disponibilidad de los
resultados.
Varios estados patolgicos conducen a valores errneos de la concentracin de K. Concentraciones
falsamente bajas del K srico (seudohipopotasemia) se producen a veces en Pacientes de leucemia
mieloide con un recuento leucocitario extremadamente elevado (>105/ l) si la muestra de sangre se
deja sedimentar a temperatura ambiente antes de ser procesada, debido a la captacin de K
plasmtico por los leucocitos anormales de la muestra. La seudohipopotasemia puede evitarse con
una separacin inmediata del plasma o el suero en las muestras de sangre obtenidas para la
determinacin de los electrlitos. Tambin puede producirse una concentracin srica de K
falsamente elevada (seudohiperpotasemia), muy frecuentemente causada por hemlisis y salida del
K intracelular de los eritrocitos de la muestra. Por este motivo, el personal que realiza la puncin
venosa debe tener cuidado para no aspirar la sangre con rapidez a travs de una aguja de estrecho
calibre o de no agitar excesivamente las muestras de sangre. La seudohiperpotasemia puede
producirse por una trombocitosis (recuento de plaquetas >106/ l) debida a la liberacin de K de las
plaquetas durante la coagulacin. En los casos de seudohiperpotasemia, el K plasmtico (sangre no
coagulada), al contrario que el K srico, ser normal.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL POTASIO

HIPOPOTASEMIA
Disminucin de la concentracin de potasio srico por debajo de 3,5 mEq/l, causada por un dficit en
los depsitos de potasio corporales totales o por un desplazamiento anormal del potasio al interior de
las clulas.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
La hipopotasemia puede estar causada por una disminucin de la ingesta de K, pero habitualmente
se debe a prdidas excesivas de K en la orina o el tracto GI. Las prdidas gastrointestinales
anormales de K se producen en la diarrea crnica e incluyen las debidas al abuso crnico de laxantes
o a una derivacin intestinal. Otras causas de prdidas gastrointestinales de K son la pica de yeso,
los vmitos y la aspiracin gstrica. En raras ocasiones, el adenoma velloso del colon puede causar
una prdida masiva de K por el tracto GI. Las prdidas gastrointestinales de K pueden complicarse
con prdidas renales de K producidas por alcalosis metablica y estimulacin de la aldosterona
debida a la deplecin de volumen.
Tambin puede causar hipopotasemia el desplazamiento transcelular de K al interior de las clulas.
Esto puede producirse en la glucognesis durante la NPT o la hiperalimentacin enteral o tras la
administracin de insulina. La estimulacin del sistema nervioso simptico, en especial la de los
agonistas 2, como el albuterol o la terbutalina, puede producir hipopotasemia debida a captacin
celular de K. Anlogamente, en Pacientes con tirotoxicosis se presenta a veces hipopotasemia
intensa por un exceso de estimulacin simptica b-adrenrgica (parlisis peridica tirotxica
hipopotasmica). La parlisis peridica familiar es una rara enfermedad autosmica dominante
caracterizada por episodios transitorios de hipopotasemia intensa que se creen debidos a bruscos
desplazamientos anormales de K hacia dentro de las clulas (v. Hiperpotasemia, ms adelante). Los
episodios se asocian frecuentemente con grados variables de parlisis. Se desencadenan
caractersticamente por una comida abundante en hidratos de carbono o por el ejercicio extenuante,
pero se han descrito variantes sin esos rasgos.
Diversos trastornos pueden causar prdidas excesivas renales de K. Puede producirse caliuresis en
el exceso de esteroides suprarrenales debido a los efectos directos de los mineralocorticoides sobre
la secrecin de K en la nefrona distal. El sndrome de Cushing, el hiperaldosteronismo primario, los
raros tumores secretores de renina, el aldosteronismo sensible al tratamiento con glucocorticoides (un
raro trastorno heredado) y la hiperplasia suprarrenal congnita pueden causar hipopotasemia por el
exceso de formacin de mineralocorticoides. La inhibicin de la enzima 11--hidroxiesteroide

deshidrogenasa (11--HSDH) evita la conversin del cortisol, que tiene alguna actividad
mineralocorticoide, en cortisona, que carece de ella. Sustancias como el cido glicirretnico (que se
encuentra en el regaliz y el tabaco de mascar) inhibe la 11- -HSDH, producindose altos niveles
circulantes de cortisol y prdida excesiva renal de K.
El sndrome de Liddle (v. tambin cap. 229) es un raro trastorno autosmico dominante
caracterizado por hipertensin grave e hipopotasemia. El sndrome de Liddle es causado por una
reabsorcin de Na+ desenfrenada en la nefrona distal debida a una de las diversas mutaciones
detectadas en los genes que codifican las subunidades de canales de Na+ en los epitelios. La
reabsorcin inadecuadamente alta de Na+ causa tanto hipertensin como derroche renal de K.
El sndrome de Bartter (v. tambin cap. 229) es un trastorno infrecuente de causa dudosa
caracterizado por una prdida excesiva de K y Na+, produccin excesiva de renina y aldosterona y
tensin normal.
Finalmente, la prdida excesiva renal de K puede ser causada por muchas enfermedades congnitas
y adquiridas del tbulo renal, como, por ejemplo, la acidosis tubular renal y el sndrome de Fanconi,
sndrome infrecuente que causa prdida renal de K, glucosa, fosfato, cido rico y aminocidos.
Los diurticos son, con mucho, los frmacos ms comnmente utilizados que producen
hipopotasemia. Los diurticos que pierden K bloquean la reabsorcin de Na+ proximal a la nefrona
distal; incluyen las tiazidas, los diurticos del asa y los diurticos osmticos. La espironolactona, la
amilorida y el triamtereno bloquean la reabsorcin de Na+ en el tbulo distal y el conducto colector y
no se asocian por ello con prdida excesiva de K. Al inducir diarrea, los laxantes, especialmente si se
abusa de ellos, pueden causar hipopotasemia. El abuso subrepticio de diurticos y/o laxantes es una
causa frecuente de hipopotasemia persistente, particularmente entre los Pacientes obsesionados con
la prdida de peso y entre los profesionales sanitarios que tienen acceso a las medicaciones
prescritas.
Otros frmacos que pueden causar hipopotasemia son la anfotericina B, las penicilinas
antiseudomnicas (como la carbenicilina) y la penicilina a dosis altas. Por ltimo, la hipopotasemia se
ha observado en la intoxicacin por teofilina, tanto aguda como crnica.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

La hipopotasemia grave (con un K plasmtico <3 mEq/l) puede producir debilidad muscular y conducir
a parlisis e insuficiencia respiratoria. Otras disfunciones musculares consisten en calambres,
fasciculaciones, leo paraltico, hipoventilacin, hipotensin, tetania y rabdomilisis. La hipopotasemia
persistente puede dificultar la capacidad concentradora del rin, produciendo poliuria con polidipsia
secundaria. Suele existir alcalosis metablica, aunque la hipopotasemia tambin se produce en la
acidosis metablica, como en la diarrea o la acidosis tubular renal. Generalmente la hipopotasemia no
afecta a la TFG, ni al equilibrio de agua, ni al Na+. Sin embargo, puede producirse un estado parecido
a la diabetes inspida nefrgena con grave deplecin de K.
Los efectos cardacos de la hipopotasemia suelen ser mnimos en tanto los niveles plasmticos de K
no sean <3 mEq/l. La hipopotasemia puede producir contracciones ventriculares y auriculares
prematuras, taquiarritmias ventriculares y auriculares y bloqueo auriculoventricular de segundo o
tercer grado. Los Pacientes con una cardiopata preexistente importante, y/o los que reciben digital,
corren el riesgo de presentar anomalas de la conduccin cardaca incluso por una hipopotasemia
muy leve. En la figura 12-1 se muestran los cambios caractersticos de depresin del segmento ST,
aumento de amplitud de la onda U y una onda T de menos amplitud que la onda U (en la misma
derivacin).

El diagnstico de hipopotasemia se hace fundndose en un nivel plasmtico o srico de K <3,5 mEq/l

(v. Metabolismo del potasio, ms atrs).

PROFILAXIS Y TRATAMIENTO
En la mayora de los Pacientes que reciben diurticos no es imprescindible la reposicin rutinaria del
K. Sin embargo, evitar la hipopotasemia es particularmente importante en los Pacientes que reciben
digital, en los Pacientes asmticos que reciben agonistas 2 y en los diabticos no dependientes de
insulina. Estos Pacientes deben recibir la mnima dosis efectiva de un diurtico con una duracin de
accin moderada; se debe restringir la ingesta diettica de Na+ (<2 g/d) y monitorizar estrictamente el
K plasmtico tras la iniciacin del tratamiento. Una vez comprobada una concentracin de K estable,
se necesita una monitorizacin menos frecuente, a no ser que se aumente la dosis o aparezcan
sntomas de hipopotasemia u otros problemas. Si se presenta hipopotasemia est indicada la
suplementacin con K y el diurtico debe interrumpirse si es posible. La adicin de 100 g/d de
triamtereno o de 25 mg de espironolactona 4/d puede ser til en algunos Pacientes que se hacen
hipopotasmicos con el tratamiento diurtico, pero debe evitarse en Pacientes con insuficiencia renal,
diabetes u otra enfermedad renal intersticial asociada con hipopotasemia debida a
hipoaldosteronismo hiporreninmico (acidosis tubular renal tipo 4). La deficiencia de K debe
corregirse con gran cuidado en los Pacientes con insuficiencia renal.
La correccin de la causa subyacente puede bastar cuando la hipopotasemia es leve. Cuando el
dficit y la hipopotasemia son ms intensos (K plasmtico <3 mEq/l), o cuando es imprescindible un
tratamiento continuado con agentes que producen deplecin de K, se puede administrar KCl v.o.
(cloruro potsico al 10%). Generalmente, 20 a 80 mEq/d, adems de las prdidas actuales de K,
administrados en dosis fraccionadas a lo largo de varios das, corrigen el dficit de K. Por otra parte,
la necesidad de los suplementos de K puede continuar durante varias semanas en el caso de la
realimentacin tras una inanicin prolongada.
Se dispone de diversos suplementos orales de K. El cloruro potsico en solucin administrado por
v.o. se tolera mal en dosis superiores a 25 a 50 mEq a causa de su sabor amargo. Se ha descrito que
los preparados de K con cubierta entrica producen ulceracin del intestino delgado. Los preparados
de cloruro potsico impregnados con cera parecen ser inocuos y se toleran bien. El sangrado GI
puede ser an menos frecuente con los preparados de cloruro potsico microencapsulado. Se
dispone de varios preparados que contienen 8 o 10 mEq/cpsula.
Cuando la hipopotasemia es intensa y produce sntomas, o no responde al tratamiento oral, es
preciso reponer el K por va parenteral. El ritmo de correccin de la hipopotasemia est limitado por la
demora en la disponibilidad del potasio en su transferencia hacia las clulas. En los casos de dficit
de K con una concentracin de K plasmtico alta, como en la cetoacidosis diabtica, es preciso
esperar hasta que el K plasmtico empiece a disminuir antes de administrar K por va i.v. Aun cuando
el dficit de K sea intenso, rara vez es necesario administrar >80 a 100 mEq de potasio sobre las
prdidas continuadas en un perodo de 24 h. Las modernas y precisas bombas de infusin i.v. han

reducido el riesgo de administrar soluciones de KCl sumamente concentradas. Por lo dems, en la

mayora de las situaciones no es preciso que las concentraciones de potasio de las soluciones i.v.
sean mayores de 60 mEq/l, y las tasas de infusin no deben exceder los 10 mEq/h. A veces puede
ser necesario administrar soluciones de KCl i.v. con ms rapidez para evitar una hipopotasemia grave
y progresiva. La infusin de >40 mEq/h de cloruro potsico slo debe llevarse a cabo con
monitorizacin cardaca continua y determinaciones horarias del K plasmtico para evitar una
hiperpotasemia grave y/o una parada cardaca. Las soluciones de glucosa no son una opcin ideal
para administrar KCl, porque la elevacin subsiguiente del nivel de insulina plasmtica del Paciente
podra conducir a un empeoramiento transitorio de la hipopotasemia con agravamiento de los
sntomas, especialmente en los Pacientes digitalizados. Finalmente, cuando la hipopotasemia se
asocia a hipomagnesemia, generalmente es necesario corregir la deficiencia de magnesio, detener la
prdida renal de K y facilitar su reposicin (v. Hipomagnesemia, ms adelante).

HIPERPOTASEMIA
Aumento de la concentracin de potasio srico por encima de 5,5 mEq/l (potasio plasmtico superior
a 5,0) causada por un exceso de los depsitos de potasio corporal total o un movimiento anormal de
salida de potasio de las clulas.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
Dado que los riones excretan normalmente las cargas de K en funcin del tiempo, una
hiperpotasemia sostenida suele implicar una disminucin de la excrecin renal de K. La
hiperpotasemia tambin puede ser causada por el movimiento transcelular del K hacia fuera de las
clulas en estados de acidosis metablica, hiperglucemia en presencia de una deficiencia de insulina,
ejercicio moderadamente intenso, especialmente en presencia de un bloqueo , intoxicacin
digitlica, lisis tumoral aguda, hemlisis intravascular aguda o rabdomilisis. La parlisis peridica
familiar hiperpotasmica es un raro trastorno heredado debido a una salida brusca del K de las
clulas desencadenado generalmente por el ejercicio.
La hiperpotasemia por un exceso del K corporal total es particularmente frecuente en los estados
oligricos (en especial en la insuficiencia renal aguda) y se asocia con la rabdomilisis, las
quemaduras, las hemorragias en los tejidos blandos o el tracto GI y con la insuficiencia suprarrenal, la
cual se identifica cada vez ms en los Pacientes con SIDA (v. ms atrs, Hiponatremia). En la
insuficiencia renal crnica, la hiperpotasemia es infrecuente hasta que la TFG desciende por debajo
de 10 a 15 ml/min, salvo si la ingesta diettica de K es excesiva o existe otra fuente de exceso de
carga de K, como un tratamiento con K oral o parenteral, hemorragia GI, lesin de los tejidos o
hemlisis. Otras causas posibles de hiperpotasemia en la insuficiencia renal crnica son el
hipoaldosteronismo hiporreninmico (acidosis tubular renal tipo 4), los inhibidores de la ECA, los
diurticos ahorradores de K, el ayuno (supresin de la secrecin de insulina), los frmacos
bloqueantes y los AINE. Si se ingiere suficiente KCl por va oral o se administra por va parenteral,
puede producirse una hiperpotasemia grave incluso con una funcin renal normal. No obstante, la
hiperpotasemia yatrognica se observa con ms frecuencia en Pacientes con algn grado de
deterioro renal. Otros frmacos que pueden limitar la eliminacin renal de K, y producir con ello una
hiperpotasemia, son la ciclosporina, el litio, la heparina y la trimetoprima.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

Aunque a veces se produce parlisis flccida, la hiperpotasemia suele ser asintomtica hasta que
sobreviene la toxicidad cardaca (v. fig. 12-1). Los primeros cambios observados en el ECG con una
hiperpotasemia progresiva (K plasmtica >5,5 mEq/l) son un acortamiento del intervalo QT y ondas T
altas, simtricas y afiladas. La hiperpotasemia progresiva (K plasmtico >6,5 mEq/l) produce arritmias
nodales y ventriculares, ensanchamiento del complejo QRS, alargamiento del intervalo PR y
desaparicin de la onda P. Finalmente, el complejo QRS degenera a un patrn de onda sinusal y se
inicia la asistolia o la fibrilacin.
En la parlisis peridica familiar hiperpotasmica aparece frecuentemente debilidad durante los
ataques y puede evolucionar a una parlisis manifiesta.

El diagnstico de hiperpotasemia se hace con un nivel plasmtico o srico de K >5,5 mEq/l (en
plasma >5,0 mEq/l) (v. ms atrs, Metabolismo del potasio).

TRATAMIENTO
La hiperpotasemia leve (con un K plasmtico <6 mEq/l) puede responder a una ingesta de K reducida
o a la interrupcin de frmacos como los diurticos ahorradores de K, los bloqueantes b, los AINE o
los inhibidores de la ECA. La adicin de un diurtico del asa puede potenciar tambin la excrecin
renal de K. Un K plasmtico >6 mEq/l exige un tratamiento ms intervencionista. Sin embargo, en la
insuficiencia renal aguda o crnica, especialmente en presencia de hipercatabolismo o de lesin
tisular, el tratamiento se debe iniciar cuando el nivel de K plasmtico supera los 5 mEq/l.
Si no existen anomalas en el ECG y el K plasmtico no est muy aumentado (<6 mEq/l), se puede
administrar sulfonato sdico de poliestireno en sorbitol (15 a 30 g en 30 a 70 ml de sorbitol al 70%
v.o. cada 4 a 6 h). El sulfonato Na+ de poliestireno acta como una resina de intercambio catinico y
elimina el K a travs de la mucosa GI. El sorbitol se administra con la resina para asegurar el trnsito
a travs del tracto GI. Los Pacientes que no pueden tomar medicamentos orales debido a leo u otros
motivos pueden recibir dosis similares mediante un enema de retencin. Se elimina alrededor de 1
mEq de K por gramo de resina administrado. El tratamiento con resina acta con lentitud y a menudo
no logra reducir el K plasmtico de manera importante en los estados hipercatablicos. Dado que el K
se intercambia por Na+ cuando se emplea el sulfonato Na+ de poliestireno, puede presentarse una
sobrecarga de Na+, sobre todo en Pacientes oligricos con sobrecarga preexistente de la volemia.
En urgencias como la toxicidad cardaca o si el nivel plasmtico de K es >6 mEq/l, deben llevarse a
cabo inmediatamente las tres medidas que siguen en sucesin rpida sin esperar a repetir las cifras
plasmticas de K despus de cada una de ellas:
1. Administracin i.v. de 10 a 20 ml de gluconato de calcio al 10% (o de 5 a 10 ml de gluceptato
clcico al 22%) a lo largo de 5 a 10 minutos. Se debe tener cuidado al administrar calcio a Pacientes
que toman digital, dado el riesgo de desencadenar arritmias relacionadas con la hipopotasemia. Si el
ECG ha empeorado hasta la aparicin de ondas sinusales o de asistolia, el gluconato clcico puede
administrarse en infusin i.v. rpida (5 a 10 ml en 2 min).
2. Administracin i.v. de 5 a 10 U de insulina regular en forma de pulso i.v. seguido inmediatamente
por la infusin rpida de 50 ml de glucosa al 50%. Esto debe ir seguido de solucin de dextrosa al
10% a 50 ml/h para evitar la hipoglucemia. El efecto sobre el K plasmtico aparece en 15 min.
3. Inhalacin de una dosis alta de un agonista , como el albuterol (10 a 20 mg) a lo largo de 10 min
(concentracin 5 g/ml). Esto ha demostrado ser eficaz y seguro para tratar la hiperpotasemia. El
comienzo de la accin tiene lugar antes de unos 30 min. La duracin del efecto es de 2 a 4 h.
Nota: En este algoritmo se ha omitido a propsito el Na+HCO3. Recientemente se ha cuestionado la
eficacia de la administracin emprica de Na+HCO3 para el tratamiento de la hiperpotasemia aguda
que pone en peligro la vida del Paciente.
Adems de las estrategias ya mencionadas para reducir el K mediante su desplazamiento hacia las
clulas, las medidas para eliminar K del organismo deben llevarse a cabo al comenzar el tratamiento
de la hiperpotasemia grave o con sntomas. La eliminacin de K puede realizarse a travs del tracto
GI mediante la administracin del sulfonato sdico de poliestireno o mediante hemodilisis. Esta
ltima debe instaurarse con prontitud, tras las medidas de urgencia, en los Pacientes con insuficiencia
renal o si el tratamiento de urgencia es ineficaz. La dilisis peritoneal es relativamente ineficiente para
la eliminacin del K, pero puede ser beneficiosa para el Paciente con acidosis, en especial si es
probable que se presente una sobrecarga de volumen con el Na+HCO3.

METABOLISMO DEL CALCIO

El calcio (Ca) es necesario para el funcionamiento correcto de numerosos procesos intracelulares y
extracelulares, como la contraccin muscular, la conduccin nerviosa, la liberacin de hormonas y la
coagulacin sangunea. Adems, el ion Ca representa un papel singular en la sealizacin
intracelular y est implicado en la regulacin de muchas enzimas. Por consiguiente, es esencial
mantener la homeostasis del Ca.
Las concentraciones de Ca, tanto extracelulares como intracelulares, estn estrechamente reguladas
por el transporte bidireccional de Ca a travs de la membrana plasmtica de las clulas y por las
membranas de orgnulos intracelulares como las del retculo endoplasmtico, las del retculo
sarcoplsmico de las clulas musculares y las de las mitocondrias. El transporte de Ca fuera del
citoplasma de las clulas hacia esos diversos compartimientos y el alto grado de unin del Ca a las
protenas mantiene la concentracin de Ca ionizado en el citoplasma en el intervalo micromolar (es
decir, menor que 1/1.000 de la concentracin de Ca plasmtico). Dado que el Ca existe en el citosol
en concentraciones tan bajas, es singularmente apropiado para actuar como un segundo mensajero
intracelular. En el msculo esqueltico, los aumentos transitorios en la concentracin citoslica de Ca
originan la interaccin entre el Ca y las protenas fijadoras de Ca, troponina C y calmodulina, e inician
la contraccin muscular. El acoplamiento excitacin-contraccin en el msculo cardaco y en el
msculo liso tambin es Ca-dependiente. La concentracin intracelular de Ca regula otros procesos
celulares diferentes mediante la accin de proteincinasas y la fosforilacin de enzimas. El Ca est
tambin involucrado en la accin de otros mensajeros intracelulares, como el adenosina monofosfato
cclico (AMPc) y el inositol 1,4,5-trifosfato, y de esta forma es mediador de la respuesta celular a
numerosas hormonas, como adrenalina, glucagn, vasopresina, secretina y colecistocinina.
A pesar de sus importantes funciones intracelulares, en torno al 99% del Ca corporal est en el
hueso, donde se encuentra sobre todo constituyendo complejos con otros iones en forma de cristales
de hidroxiapatita. Aproximadamente un 1% del Ca seo es libremente intercambiable con el LEC y,
por consiguiente, est disponible para amortiguar los cambios en el equilibrio del Ca. Los niveles
normales de Ca plasmtico total oscilan desde 8,8 a 10,4 g/dl (2,20 a 2,60 mol/l). Alrededor del
40% del Ca total en la sangre est unido a las protenas plasmticas, principalmente a la albmina. El
60% restante comprende el Ca ionizado y el Ca en forma de complejo con fosfato y citrato.
El Ca total (es decir, el Ca unido a protenas, el Ca en forma de complejo y el Ca ionizado) es el que
suele determinarse en el laboratorio clnico como Ca plasmtico. En un caso ideal debera
determinarse el Ca ionizado o el Ca libre, puesto que sta es la forma fisiolgicamente activa del Ca
en el plasma. Se sabe que el Ca ionizado ha sido siempre difcil de medir y todava no se determina
de manera rutinaria. Sin embargo, el Ca ionizado puede medirse actualmente con electrodos ionespecficos, lo que es til a veces en Pacientes en los que se sospechan alteraciones importantes de
la unin del Ca plasmtico a las protenas.
La fraccin de Ca ionizado se valora por lo general a partir del Ca plasmtico total. El Ca ionizado es
aproximadamente un 50% del Ca plasmtico total y vara de 4,7 a 5,2 g/dl (1,17 a 1,3 mol/l). En la
unin del Ca a las protenas influyen los cambios del pH. La acidosis se asocia con un aumento del
Ca ionizado debido a la disminucin de la unin a protenas, mientras que la alcalosis se asocia con
disminucin de Ca ionizado por un aumento de unin a las protenas. Las alteraciones de la
concentracin de protenas plasmticas influyen tambin sobre la fraccin de Ca ionizado. En la
hipoalbuminemia, por ejemplo, la determinacin del Ca plasmtico suele estar baja, pero dado que
sta refleja sobre todo los niveles bajos de la fraccin de Ca unido a protenas, el Ca ionizado puede
estar normal. La concentracin de Ca plasmtico total puede corregirse en funcin del nivel de
albmina utilizando la aproximacin de que el Ca plasmtico total medido disminuir o aumentar 0,8
g/dl (0,20 mol/l) por cada g/dl de disminucin o aumento de la albmina. As, un Paciente con una
albmina de 2,0 g/dl (normal, 4,0) tendra una reduccin en el Ca plasmtico medido de 1,6 g/dl (2 x
0,8 g/dl) slo por la hipoalbuminemia. En este caso, los lmites del intervalo de los valores de Ca
plasmtico aceptables se reduciran en 1,6 g/dl (0,40 mol/l); alternativamente, el Ca plasmtico del
Paciente puede aumentarse con el mismo factor y compararse con los intervalos normales para el Ca
plasmtico citados antes. Por desgracia, este y otros algoritmos para predecir el Ca ionizado suelen
ser inexactos. En consecuencia, el Ca plasmtico ionizado debe determinarse directamente siempre
que se sospeche una anomala del Ca ionizado, aunque exista un Ca plasmtico total normal. Los

aumentos de las protenas plasmticas, como ocurre en el mieloma mltiple, elevan el Ca plasmtico
total a expensas de la fraccin unida a las protenas. Dado que las paraprotenas fijan el Ca
plasmtico de forma imprevisible, para orientar las decisiones clnicas se debe medir directamente el
Ca plasmtico ionizado.
El mantenimiento de los depsitos de Ca del organismo y de la concentracin plasmtica de Ca
dependen en ltimo trmino de la ingesta diettica de Ca, de la absorcin de Ca en el tracto GI y de
la excrecin renal de Ca. En una dieta equilibrada se ingieren unos 1.000 mg diarios de Ca. Alrededor
de 200 g/d se pierden en la luz del tracto GI con la bilis y otras secreciones. En funcin de la
concentracin de 1,25-dihidroxivitamina D, de 200 a 400 mg de Ca se absorben diariamente a partir
del intestino. Los 800 a 1.000 mg restantes (20 a 25 mmol) aparecen en las heces. El equilibrio neto
del Ca se mantiene mediante la excrecin renal del Ca, que es en promedio de 200 g/d (5 mol/d).

REGULACIN DEL METABOLISMO DEL CALCIO

El metabolismo del Ca y el fosfato (PO4-, v. ms adelante) estn ntimamente relacionados. La
regulacin del Ca y el fosfato est influida considerablemente por los niveles circulantes de hormona
paratiroidea (PTH), vitamina D y, en menor medida, por la hormona calcitonina. Las concentraciones
de Ca y fosfato inorgnico tambin se relacionan por la capacidad de ambos para reaccionar
qumicamente entre s para formar fosfato clcico. Se calcula que el producto de las concentraciones
de Ca y PO4 (en mEq/l) in vivo es normalmente 60. Cuando el producto de solubilidad de Ca y PO4 es
mayor de 70, el riesgo de precipitacin de cristales de fosfato clcico en los tejidos blandos est muy
aumentado. La precipitacin en el tejido vascular es especialmente preocupante, porque puede
conducir a una enfermedad vascular arteriosclertica precipitada.
La PTH es un polipptido de 84 aminocidos secretado por las glndulas paratiroides. Tiene varias
acciones, pero quiz la ms importante es la defensa contra la hipocalcemia. Las clulas
paratiroideas detectan los descensos del Ca plasmtico, presumiblemente por medio de un receptor
de Ca, e incrementan la expresin del gen de la PTH y la liberacin de PTH preformada hacia la
circulacin. El Ca plasmtico aumenta al cabo de minutos debido a varias acciones de la PTH, como
aumentar la absorcin renal e intestinal de Ca y movilizar rpidamente Ca y PO4 a partir del hueso
(reabsorcin sea). La excrecin renal de Ca es generalmente paralela a la excrecin de Na+ y est
influida por los mismos factores que regulan el transporte de Na+ en el tbulo proximal. Sin embargo,
la PTH potencia la reabsorcin de Ca en el tbulo distal independientemente del Na+. La PTH reduce
tambin la reabsorcin renal de PO4 y aumenta as las prdidas renales de PO4. Estas prdidas
evitan que se sobrepase la solubilidad del fosfato clcico en el plasma cuando los niveles de Ca
aumentan en respuesta a la PTH.
La PTH influye tambin sobre el metabolismo de la vitamina D. La vitamina D incrementa el
porcentaje de Ca diettico absorbido en el intestino. La enzima 1-a-hidroxilasa convierte a la vitamina
D en su forma ms activa, 1,25-dihidroxicolecalciferol [1,25(OH)2D3] en el rin. La 1,25(OH)2D3
facilita el transporte de Ca en el intestino, en parte porque media en la sntesis de protenas fijadoras
de Ca de la mucosa. La PTH potencia la absorcin de Ca intestinal por medio de un aumento en la
formacin de 1,25(OH)2D3. A pesar de este efecto sobre la absorcin de Ca a partir del tracto GI, los
aumentos prolongados de la secrecin de PTH conducen generalmente a una nueva reabsorcin
sea al inhibir la funcin de los osteoblastos y estimular la actividad de los osteoclastos. Ambas
hormonas funcionan in vivo como importantes reguladores del crecimiento seo y de la remodelacin
sea (v. Deficiencia y dependencia de vitamina D, cap. 3).
La exploracin de la funcin paratiroidea incluye la determinacin de los niveles circulantes de PTH
mediante radioinmunoensayo y la determinacin de la excrecin de AMPc total y nefrgeno en la
orina. En la actualidad ya apenas se mide el AMPc urinario, ya que se dispone de forma generalizada
de ensayos exactos de la PTH. Deben elegirse siempre los ensayos de la molcula de PTH intacta
con preferencia sobre los dems. Los antiguos ensayos del extremo carboxiterminal eran difciles de
interpretar en Pacientes con insuficiencia renal.
La calcitonina es una hormona polipeptdica de 32 aminocidos secretada por las clulas C
tiroideas. La calcitonina tiende a disminuir la concentracin plasmtica de Ca facilitando la captacin

celular, la excrecin renal y la formacin de hueso. Los efectos de la calcitonina sobre el metabolismo
seo son mucho ms dbiles que los de la PTH o la vitamina D.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL CALCIO

HIPOCALCEMIA
Disminucin de la concentracin de calcio plasmtico total por debajo de 8,8
presencia de una concentracin normal de protenas plasmticas.

g/dl (2,20

mol/l) en

La hipocalcemia en los recin nacidos se expone en Problemas metablicos en el recin nacido,

captulo 260.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
La hipocalcemia tiene una serie de causas. Algunas se enumeran a continuacin:
1. El hipoparatiroidismo es el resultado de una deficiencia o ausencia de PTH. Se caracteriza por
hipocalcemia e hiperfosfatemia y suele asociarse con tetania crnica. El hipoparatiroidismo suele ser
consecuencia de la extirPacin accidental o de la lesin de varias glndulas paratiroides durante la
tiroidectoma. El hipoparatiroidismo transitorio es frecuente despus de una tiroidectoma subtotal. El
hipoparatiroidismo permanente se produce en menos del 3% de las tiroidectomas realizadas por
manos expertas. Las manifestaciones de la hipocalcemia suelen iniciarse unas 24 a 48 h despus de
la operacin, pero pueden presentarse por primera vez tras varios meses o aos. La deficiencia de
PTH es ms frecuente tras una tiroidectoma radical por cncer o como consecuencia de una
operacin sobre las propias paratiroides (paratiroidectoma subtotal o total). Los factores de riesgo de
una hipocalcemia grave tras una paratiroidectoma subtotal son la hipercalcemia preoperatoria, la
extirPacin quirrgica de un adenoma voluminoso y una fosfatasa alcalina elevada.
El hipoparatiroidismo idioptico es una enfermedad poco frecuente en la cual las glndulas
paratiroides estn ausentes o atrofiadas. Puede aparecer espordicamente, o bien como un trastorno
hereditario. Las glndulas paratiroides faltan a veces, en asociacin con aplasia del timo y anomalas
de las arterias que se originan en los arcos branquiales (sndrome de DiGeorge). Otras formas
hereditarias son el sndrome de hipoparatiroidismo gentico ligado al cromosoma X, la enfermedad de
Addison y la candidiasis mucocutnea (v. cap. 11).
El seudohipoparatiroidismo constituye un grupo de trastornos caracterizados, no por deficiencia de
PTH, sino por resistencia del rgano diana a su accin. Se han descrito formas autosmicas
dominantes as como recesivas. Los Pacientes con seudohipoparatiroidismo tipo I (osteodistrofia
hereditaria de Albright) suelen estar hipocalcmicos, pero pueden tener concentraciones plasmticas
de Ca normales.
El sello caracterstico de este sndrome es una insuficiencia del rin para desarrollar la respuesta
fosfatrica normal o el aumento del AMPc urinario tras la administracin de PTH. La orina contiene
AMPc filtrado y tambin AMPc generado en el rin. El ajuste del AMPc urinario para el componente
no nefrognico conduce a una medida ms especfica del efecto de la PTH sobre el rin. Por ello, la
produccin nefrognica de AMPc permite determinar mejor si existe una respuesta correcta a la PTH.
Muchos de estos Pacientes presentan una deficiencia de la protena reguladora GSa, estimuladora de
la unin al nucletido de guanina. En familias con seudohipoparatiroidismo tipo I se han encontrado
mutaciones del gen que codifica esta importante protena mensajera intracelular. Las anomalas
asociadas son: baja estatura, facies redonda, retraso mental con calcificacin de los ganglios basales,
huesos metacarpianos y metatarsianos acortados, as como un hipotiroidismo leve y otras anomalas
endocrinas poco perceptibles. Algunos miembros de las familias afectadas con mutaciones en la
protena GSa tienen muchos de los rasgos de la enfermedad, pero no tienen hipoparatiroidismo, un
trastorno que se describe a veces como seudo-seudohipoparatiroidismo. El seudohipoparatiroidismo

tipo II es an menos frecuente. En estos Pacientes, la PTH no eleva el Ca plasmtico o el PO4

urinario, pero la respuesta del AMPc nefrognico a la PTH exgena es normal.
2. La deficiencia de vitamina D es una causa importante de hipocalcemia. La deficiencia de vitamina
D puede ser consecuencia de una ingesta diettica insuficiente o de una disminucin de la absorcin
debida a enfermedad hepatobiliar o a malabsorcin intestinal. Tambin puede producirse por
alteraciones en el metabolismo de la vitamina D, como ocurre con ciertos frmacos (difenilhidantona,
fenobarbital y rifampicina) o por falta de exposicin de la piel a la luz solar. Esta ltima es una causa
importante de deficiencia adquirida de vitamina D en climas nrdicos, entre los individuos que llevan
vestidos que los cubren completamente (p. ej., mujeres musulmanas en Inglaterra). El raquitismo de
tipo I dependiente de vitamina D es un trastorno autosmico recesivo en el cual existe una deficiencia
de la enzima 1-a-hidroxilasa necesaria para convertir 25(OH)D3 en 1,25(OH)2D3. En el raquitismo de
tipo II dependiente de vitamina D, los rganos diana no pueden responder a la 1,25(OH)2D3. La
deficiencia de vitamina D est asociada con hipocalcemia e hipofosfatemia intensa. Puede producirse
debilidad y dolor muscular y deformidades seas tpicas (v. Deficiencia y dependencia de la vitamina
D, cap. 3).
3. La enfermedad tubular renal -incluido el sndrome de Fanconi debido a nefrotoxinas como los
metales pesados y la acidosis tubular renal- puede causar una grave hipocalcemia debida a la
prdida anormal renal de Ca y a una disminucin de la conversin renal a vitamina D. El cadmio, en
particular, causa hipocalcemia por lesin de las clulas del tbulo proximal y por interferencia en la
conversin a vitamina D. Tambin puede producirse osteomalacia debida a la enfermedad tubular
renal, pero es posible que se deba principalmente a la acidosis crnica asociada.
4. La insuficiencia renal puede conducir a hipocalcemia por disminucin de formacin de
1,25(OH)2D3 a causa de dao celular renal directo, as como por la hiperfosfatemia debida a la
reduccin de la secrecin renal de fosfato.
5. La deplecin de magnesio presente en la malabsorcin intestinal o en la deficiencia diettica
puede causar hipocalcemia. La deficiencia relativa de PTH y la resistencia del rgano terminal a su
accin que aparece en la deplecin de magnesio conduce a concentraciones plasmticas <1,0 mEq/l
(<0,5 mol/l); la replecin del magnesio aumenta los niveles de PTH y la conservacin renal del Ca.
6. La pancreatitis aguda causa hipocalcemia cuando el Ca resulta quelado por los productos
lipolticos liberados desde el pncreas inflamado.
7. La hipoproteinemia de cualquier causa puede reducir la fraccin plasmtica de Ca unido a las
protenas. La hipocalcemia debida a una disminucin de la unin a las protenas es asintomtica.
Dado que la fraccin de Ca ionizado no se altera, esta entidad se ha denominado hipocalcemia
facticia.
8. La formacin aumentada de hueso con una ingesta de Ca insuficiente puede causar
hipocalcemia. Esta situacin existe particularmente tras la correccin quirrgica del
hiperparatiroidismo en los Pacientes con ostetis fibrosa qustica grave y se ha denominado sndrome
del hueso hambriento.
9. El shock sptico puede asociarse con una hipocalcemia debida a la supresin de la liberacin de
PTH y de la conversin de 25(OH)D3 a 1,25(OH)2D3.
10. La hiperfosfatemia causa tambin hipocalcemia por uno o varios mecanismos insuficientemente
conocidos. Pacientes con insuficiencia renal y retencin subsiguiente de fosfato son particularmente
propensos a esta forma de hipocalcemia.
11. Los frmacos asociados con hipocalcemia son los utilizados generalmente para tratar la
hipercalcemia (v. Hipercalcemia, ms adelante); los anticonvulsivos (difenilhidantona, fenobarbital) y
la rifampicina, que alteran el metabolismo de la vitamina D; la transfusin de productos sanguneos
tratados con citrato y tambin los agentes de contraste radiogrfico que contienen el agente quelante
inico divalente etilendiaminotetraacetato.

12. Aunque sera de esperar que una secrecin excesiva de calcitonina pudiera causar
hipocalcemia, se producen rara vez niveles bajos de Ca plasmtico en Pacientes con grandes
cantidades circulantes de calcitonina procedentes de un carcinoma medular del tiroides.

SNTOMAS Y SIGNOS
La hipocalcemia es frecuentemente asintomtica. La presencia de hipoparatiroidismo la sugieren a
menudo las manifestaciones clnicas de una enfermedad subyacente (p. ej., cataratas, calcificacin
de los ganglios basales y candidiasis crnica en el hipoparatiroidismo idioptico).
Las manifestaciones clnicas de hipocalcemia se deben a una alteracin del potencial de la
membrana celular. Los sntomas se producen principalmente por la irritabilidad neuromuscular. Los
calambres musculares que afectan a la espalda y a las piernas son una queja frecuente en Pacientes
con hipocalcemia. Una hipocalcemia insidiosa y de desarrollo lento puede producir una leve
encefalopata difusa y debe sospecharse en cualquier Paciente con demencia, depresin o psicosis
no explicadas. Tras una hipocalcemia prolongada puede desarrollarse a veces papiledema y
cataratas. Una hipocalcemia intensa con un Ca plasmtico <7 g/dl (<1,75 mol/l) puede causar
tetania, laringospasmo o convulsiones generalizadas.
La tetania se produce caractersticamente por una hipocalcemia grave. Tambin puede producirse
por una reduccin de la fraccin ionizada del Ca plasmtico sin una hipocalcemia intensa, como
ocurre en la alcalosis grave. La tetania se caracteriza por sntomas sensitivos que consisten en
parestesias de los labios, la lengua, las manos y los pies, espasmo carpopedal, que puede ser
prolongado y doloroso, molestias musculares generalizadas y espasmo de la musculatura facial. La
tetania puede ser manifiesta, con sntomas espontneos, o latente, que requiere pruebas de
provocacin para desencadenarse. La tetania latente existe generalmente a concentraciones de Ca
plasmtico disminuidas menos intensamente: 7 a 8 g/dl (1,75 a 2,20 mol/l).
Los signos de Chvostek y Trousseau se exploran con facilidad a la cabecera del Paciente para poner
de manifiesto la tetania latente. El signo de Chvostek es una sacudida involuntaria de los msculos
faciales provocada por un golpe ligero sobre el nervio facial inmediatamente por delante del conducto
auditivo externo. Est presente hasta en un 10% de individuos sanos y suele estar ausente en la
hipocalcemia crnica. El signo de Trousseau es el desencadenamiento de un espasmo carpopedal
por reduccin del aporte sanguneo a la mano con un torniquete o un manguito de PA inflado 20 mm
Hg por encima de la PA sistlica aplicado al antebrazo durante 3 min. El signo de Trousseau aparece
tambin en estados de alcalosis, hipomagnesemia, hipopotasemia e hiperpotasemia, y
aproximadamente en un 6% de personas sin alteraciones electrolticas identificables. La tetania
latente puede hacerse manifiesta con una nueva reduccin del Ca ionizado por hiperventilacin o por
la administracin de Na+HCO3 o diurticos que producen deplecin de Ca, como la furosemida. Una
hipopotasemia concomitante puede enmascarar todas las manifestaciones de la tetania por
hipocalcemia.
En Pacientes con hipocalcemia intensa a veces aparecen arritmias o bloqueo cardaco. El ECG en la
hipocalcemia muestra tpicamente una prolongacin de los intervalos QTC y ST. Tambin pueden
observarse cambios en la repolarizacin, como aguzamiento o inversin de la onda T.
Con la hipocalcemia crnica se asocian otras muchas anomalas, como piel seca y escamosa, uas
quebradizas y pelo spero. Se presentan a veces infecciones por Candida en la hipocalcemia, pero
con mayor frecuencia en Pacientes con hipoparatiroidismo idioptico. Las cataratas oculares se
observan a veces en casos de hipocalcemia de larga duracin, pero no son reversibles con la
correccin del Ca plasmtico.

DIAGNSTICO
La hipocalcemia se diagnostica con un nivel de Ca plasmtico total <8,8 g/dl (<2,20 mol/l). Cuando
existe tetania, el Ca plasmtico total suele ser 7 g/dl (1,75 mol/l), a no ser que exista alcalosis.

Las anomalas caractersticas de la alcalosis metablica y respiratoria se comentan ms adelante en

Metabolismo acidobsico. La deficiencia de PTH se caracteriza por Ca plasmtico bajo, PO4
plasmtico alto y fosfatasa alcalina normal. Aunque en el hipoparatiroidismo el Ca urinario es bajo,
resulta relativamente alto si se tiene en cuenta la carga filtrada de Ca en orina.
Dado que la hipocalcemia es el principal estmulo de la secrecin de PTH, sta debera estar elevada
en la hipocalcemia. Sin embargo, en el hipoparatiroidismo, la PTH intacta es inadecuadamente baja
para el nivel de Ca plasmtico. Con menor frecuencia, la PTH es indetectable e indica el diagnstico
de hipoparatiroidismo idioptico, el cual se hace manifiesto en la infancia y puede asociarse con
enfermedad de Addison, esteatorrea y candidiasis (v. cap. 11). Existe hiperfosfatemia cuando la
hipocalcemia es consecuencia de un hipoparatiroidismo o una insuficiencia renal. Las dos
enfermedades se diferencian fcilmente por la presencia de azoemia intensa en la insuficiencia renal.
El seudohipoparatiroidismo tipo I se puede distinguir por la presencia de hipocalcemia a pesar de
unos niveles normales a elevados de PTH circulante. El diagnstico puede sospecharse ante la
frecuente existencia de varias anomalas esquelticas coexistentes, como baja estatura y
metacarpianos primero, cuarto y quinto acortados. Los Pacientes con seudohipoparatiroidismo
carecen tpicamente de las respuestas renales normales a la PTH. A pesar de la presencia de PTH
circulante, no existe fosfaturia. Las pruebas de provocacin mediante inyeccin de extracto de
paratiroides o de la PTH recombinante humana, pronto disponible, no elevan el AMPc plasmtico o
nefrognico. En el seudohiperparatiroidismo tipo II, el extracto de paratiroides eleva el AMPc
nefrognico, pero no induce fosfaturia ni eleva la concentracin de Ca plasmtico. Antes de hacer el
diagnstico de seudohipoparatiroidismo de tipo II es preciso descartar la deficiencia de vitamina D.
En la osteomalacia o el raquitismo pueden existir las anomalas tpicas. El nivel de PO4 plasmtico
suele estar moderadamente reducido y la fosfatasa alcalina est elevada, reflejando el aumento de
movilizacin de Ca a partir del hueso. La determinacin de la 25(OH)D3 y la 1,25(OH)2D3 pueden
ayudar a distinguir entre la deficiencia de vitamina D y los estados de dependencia de la vitamina D.
El raquitismo hipofosfatmico familiar se identifica por la prdida renal de PO4 asociada.

TRATAMIENTO
La tetania hipocalcmica grave aguda se trata inicialmente con infusin i.v. de sales de Ca. Puede
administrarse gluconato clcico i.v., 10 ml de solucin al 10% a lo largo de 10 min. La respuesta
puede ser espectacular, pero en ocasiones slo dura unas pocas horas. Puede ser necesario repetir
las infusiones o aadir una infusin continua con 20 a 30 ml de gluconato clcico al 10% en 1 litro de
solucin de dextrosa al 5% a lo largo de las 12 a 24 h siguientes. Las infusiones de Ca son peligrosas
en los Pacientes que reciben digital y deben administrarse con lentitud y slo con monitorizacin ECG
continua. El cloruro clcico no debe utilizarse si se dispone de alternativas como el gluconato Ca,
porque el primero puede causar tromboflebitis grave y necrosis tisulares si se extravasa. Igualmente
est contraindicada la inyeccin i.m. de cualquier preparado de calcio, debido a la necrosis tisular que
produce. Cuando la tetania se debe a hipomagnesemia, puede responder pasajeramente a la
administracin de Ca o K, pero slo se alivia permanentemente con la replecin de Mg (v.
Hipomagnesemia, ms adelante).
En el hipoparatiroidismo transitorio tras la tiroidectoma o la paratiroidectoma parcial, el Ca oral
suplementario puede ser suficiente para evitar la hipocalcemia. Sin embargo, sta puede ser
particularmente grave y prolongada despus de una paratiroidectoma subtotal en los Pacientes con
insuficiencia renal crnica o una nefropata en fase terminal. Puede ser imprescindible una
administracin parenteral prolongada de Ca para evitar una hipocalcemia grave en el postoperatorio;
tal vez haya que suplementar hasta con 1 g de Ca elemento/d durante 5 a 10 d antes de que el Ca y
la vitamina D por v. o. sean bastantes para mantener niveles suficientes de Ca en la sangre. En estas
situaciones, una fosfatasa alcalina plasmtica elevada puede ser un signo de captacin rpida de Ca
hacia el hueso. Suelen ser precisas grandes cantidades de Ca parenteral hasta que los niveles de
fosfatasa alcalina empiecen a disminuir.
En la hipocalcemia crnica generalmente basta con administrar Ca y suplementos ocasionales de
vitamina D por v. o. El Ca se puede dar en forma de gluconato clcico (90 mg de calcio elemento por
1 g) o de carbonato clcico (400 mg de calcio elemento por 1 g) para aportar 1 a 2 g de Ca elemento

por da. Aunque puede ser suficiente cualquier preparado de vitamina D, los compuestos hidroxilados
como el calcitriol [1,25(OH)2D3] y los anlogos seudohidroxilados en posicin 1, como el
dihidrotaquisterol, ofrecen la ventaja de un comienzo ms rpido de la accin y de una eliminacin
ms rpida del organismo. El calcitriol es especialmente til en la insuficiencia renal, porque no
requiere transformacin metablica renal. Los Pacientes con hipoparatiroidismo suelen responder al
calcitriol a dosis de 0,5 a 2 g/da v.o. El seudohipoparatiroidismo puede controlarse a veces slo con
suplementos orales de Ca. Tambin se observa un beneficio con el calcitriol, pero se necesitan dosis
ms altas, de 1 a 3 g/da.
En cualquier caso, el tratamiento con vitamina D no ser eficaz a no ser que se proporcione suficiente
Ca diettico o suplementado (1 a 2 g de calcio elemento por da) y fosfato. La toxicidad por vitamina
D con sntomas graves de hipocalcemia puede ser una grave complicacin del tratamiento con
anlogos de la vitamina D. Debe vigilarse frecuentemente la concentracin plasmtica de Ca:
semanalmente al principio y despus a intervalos de 1 a 3 meses despus de que los niveles de Ca
se hayan estabilizado. La dosis de mantenimiento de calcitriol o dihidrotaquisterol suele reducirse con
el tiempo.
En los Pacientes con insuficiencia renal hay que combinar el tratamiento de la hipocalcemia con la
restriccin diettica de PO4 y agentes fijadores de PO4, como el carbonato clcico, para evitar la
hiperfosfatemia y las calcificaciones metastsicas. Se ha producido acumulacin de aluminio en el
hueso en la osteomalacia grave, o en el cerebro, causando la demencia de la dilisis, tras el empleo
intensivo de fijadores de PO4 que contienen aluminio en Pacientes sometidos a dilisis. Por
consiguiente, los compuestos que contienen aluminio deben evitarse en los Pacientes con
insuficiencia renal, y de un modo especial en los sometidos a dilisis prolongada. A pesar del uso de
fijadores de PO4, se debe insistir siempre en una restriccin diettica de PO4. La administracin de
vitamina D es potencialmente peligrosa en la insuficiencia renal y debe limitarse a los Pacientes con
sntomas de osteomalacia no relacionados con el aluminio o con un hipoparatiroidismo secundario
mientras el Ca plasmtico sea Ca <11 g/dl (<2,75 mol/l) o a Pacientes con hipocalcemia tras una
paratiroidectoma. La eficacia y la duracin relativamente corta de la accin del calcitriol lo convierten
en el frmaco de eleccin en esos Pacientes. Aunque el calcitriol oral suele administrarse junto con
Ca oral para suprimir el hipoparatiroidismo secundario, los resultados han sido variables en los
Pacientes con una nefropata terminal. En esos Pacientes puede ser ms til la forma parenteral del
calcitriol para prevenir el hiperparatiroidismo secundario, dado que los niveles plasmticos ms altos
que se alcanzan con el 1,25(OH)2D3 inhiben directamente la liberacin de PTH. Una osteomalacia
simple responde a niveles tan bajos como 0,25 a 0,5 g/d de calcitriol oral, mientras que la correccin
de una hipocalcemia posparatiroidectoma puede requerir una administracin prolongada de hasta 2
mg de calcitriol y 2 g de calcio por da. La osteoporosis causada por el aluminio suele presentarse en
Pacientes con nefropata en fase terminal sometidos a dilisis que han tomado grandes cantidades de
fijadores de PO4 que contienen aluminio. En estos Pacientes, la eliminacin del aluminio con
desferoxamina es imprescindible antes de que mejoren las lesiones seas con el calcitriol.
El raquitismo por deficiencia de vitamina D responde a cantidades tan pequeas como 10 mg (400
UI/d) de vitamina D2 o D3; si existe una osteomalacia manifiesta se administran 125 g/d (5.000 UI/d)
de vitamina D2 o D3 durante 6 a 12 sem y despus se reducen a 10 g/d (400 UI/d). Durante las
etapas iniciales es deseable un tratamiento adicional con 2 g calcio/d. En Pacientes con raquitismo u
osteomalacia debidos a falta de exposicin a la luz solar, puede ser suficiente el tratamiento con
aumento de exposicin a la luz solar o a la lmpara ultravioleta.
El raquitismo dependiente de vitamina D tipo I responde a dosis fisiolgicas de calcitriol de 0,25 a 1,0
g/d v.o. Los Pacientes con raquitismo dependiente de vitamina D tipo II no responden a ninguna
forma de vitamina D [se ha sugerido para esta entidad el trmino ms comprensible de resistencia
hereditaria a la 1,25(OH)2D]. El tratamiento del raquitismo dependiente de vitamina D tipo II vara en
funcin de la gravedad de las lesiones seas y de la hipocalcemia. En los casos ms graves se
precisan hasta 6 mg/kg de peso corporal o un total de 30 a 60 g/d de calcitriol, adems de hasta 3 g
de calcio elemento diarios. El tratamiento con vitamina D exige la monitorizacin de los niveles
plasmticos de Ca; aunque puede producirse hipercalcemia, responde en general con rapidez al
ajuste de la dosis de vitamina D.

HIPERCALCEMIA
Aumento de la concentracin de calcio plasmtico total por encima de 10,4 g/dl (2,60 mol/l).

ETIOLOGA Y PATOGENIA
La hipercalcemia suele ser el resultado de una reabsorcin sea excesiva. Las principales causas de
hipercalcemia se enumeran en la tabla 12-7 y se describen a continuacin.

El hiperparatiroidismo primario es un trastorno generalizado debido a una secrecin excesiva de

hormona paratiroidea por una o ms glndulas paratiroides. El hiperparatiroidismo primario es
probablemente la causa ms frecuente de hipercalcemia en la poblacin general. La incidencia del
hiperparatiroidismo aumenta con la edad y es mayor en las mujeres posmenopusicas. Se presenta
con gran frecuencia tres o ms dcadas tras la irradiacin del cuello. Existen formas familiares y
espordicas. Las formas familiares debidas a adenoma paratiroideo se producen en asociacin con
otros tumores endocrinos (v. cap. 10). El examen histolgico muestra un adenoma paratiroideo
aproximadamente en el 90% de los Pacientes, aunque a veces es difcil distinguir un adenoma de la
glndula normal. Aproximadamente un 7% de los casos se deben a hiperplasia de dos o ms
glndulas. El cncer de paratiroides se produce raras veces en un 3% de los casos.
El sndrome de hipercalcemia hipocalcirica familiar se transmite como un rasgo dominante
autosmico. Se caracteriza por hipercalcemia persistente, a menudo desde una edad temprana,
niveles elevados de PTH e hipocalciuria. Este sndrome, que se asocia con hiperplasia paratiroidea,
se considera a veces un trastorno de la deteccin del Ca por la glndula paratiroides.
El hiperparatiroidismo secundario aparece cuando la hipocalcemia crnica, que est causada por
un trastorno como la insuficiencia renal o los sndromes de malabsorcin intestinal, estimulan un
aumento de la secrecin de PTH. Una vez que llega a establecerse el hiperparatiroidismo secundario,
puede haber hipercalcemia o, menos frecuentemente, normocalcemia. La sensibilidad de la

paratiroides al Ca puede estar disminuida a causa de la pronunciada hiperplasia glandular y de la

elevacin del punto de ajuste del Ca (es decir, la cantidad de Ca necesaria para reducir la secrecin
de PTH). El hiperparatiroidismo terciario es el resultado de una hipersecrecin autnoma de PTH con
independencia de la concentracin plasmtica de Ca. El hiperparatiroidismo terciario se presenta
generalmente en Pacientes con una nefropata avanzada e hiperparatiroidismo secundario de larga
evolucin.
La hipercalcemia en los Pacientes hospitalizados se debe muy a menudo a procesos malignos.
Aunque los tumores malignos pueden causar hipercalcemia por varios mecanismos diferentes, la
elevacin del Ca plasmtico se produce en todos ellos como consecuencia de la reabsorcin sea.
Los cnceres hematolgicos -con mucha frecuencia los mielomas, pero tambin ciertos linfomas y
linfosarcomas- causan hipercalcemia mediante la elaboracin de un grupo de citocinas que estimulan
a los osteoclastos a reabsorber el hueso, con produccin de lesiones osteolticas y/u osteopenia
difusa. Con gran frecuencia, la hipercalcemia de la malignidad es causada por tumores cancerosos
slidos con metstasis seas. El cncer de mama con metstasis seas constituye >50% de los
Pacientes con hipercalcemia asociada a procesos malignos. En estos Pacientes, la hipercalcemia es
el resultado de la elaboracin local de citocinas o prostaglandinas activadoras de los osteoclastos y/o
reabsorcin sea directa por las clulas tumorales metastsicas.
La hipercalcemia humoral de los tumores malignos se produce con mucha frecuencia asociada a
diversos carcinomas de clulas escamosas, carcinomas de clulas renales, cncer de mama o cncer
ovrico. Muchos casos se atribuyeron al principio a una produccin ectpica de PTH, puesto que, en
la hipercalcemia humoral de los tumores malignos, la hipercalcemia se presenta sin metstasis seas
detectables; sin embargo, los datos ms recientes han establecido que los tumores malignos no
paratiroideos producen raras veces PTH. Los ensayos obtienen niveles de PTH indetectables o
intensamente inhibidos en la mayora de los Pacientes, a pesar de la presencia de hipofosfatemia,
fosfaturia y niveles elevados de AMPc nefrognico. En varios tumores asociados con hipercalcemia
humoral se ha aislado un pptido afn a la PTH que se une a los receptores de PTH en el hueso y en
el rin e imita muchos de los efectos de la hormona. El pptido es de mayor tamao que la PTH,
pero se parece a la hormona nativa en su secuencia N-terminal. Aunque la prevalencia y la identidad
de esos pptidos an no se ha establecido en diversos tumores, parece ser que la principal causa de
la hipercalcemia humoral de los tumores malignos es una reabsorcin sea por osteoclastos, la cual
est mediada por un pptido afn a la PTH y/o por otros factores elaborados por el tumor.
Aunque las concentraciones plasmticas de 1,25(OH)2D3 son bajas en la mayora de los Pacientes
con tumores slidos, los niveles plasmticos aumentados de 1,25(OH)2D3 pueden causar rara vez
hipercalcemia en asociacin con un linfoma o un leiomioblastoma.
La vitamina D exgena a dosis farmacolgicas produce una reabsorcin excesiva de hueso y
asimismo un aumento de la reabsorcin intestinal de Ca e hipercalciuria (v. Toxicidad de la vitamina
D, cap. 3).
La sarcoidosis se asocia con hipercalcemia hasta en un 20% de los Pacientes y con hipercalciuria
hasta en un 40%. La hipercalcemia y la hipercalciuria se han descrito tambin en otras enfermedades
granulomatosas, como tbc, lepra, beriliosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis. En la sarcoidosis, la
hipercalcemia y la hipercalciuria parecen deberse a una conversin no regulada de 25(OH)D3 a
1,25(OH)2D3 presumiblemente a causa de la expresin de la enzima 1-a-hidroxilasa en las clulas
mononucleares de los granulomas sarcoideos. Anlogamente, se han descrito niveles plasmticos
elevados de 1,25(OH)2D3 en Pacientes hipercalcmicos con tbc, silicosis y linfoma. Otros
mecanismos seran responsables de la hipercalcemia en algunos casos, puesto que se han descrito
niveles de 1,25(OH)2D3 disminuidos en algunos Pacientes con hipercalcemia asociada con lepra,
linfoma de clulas T o leucemia.
La inmovilizacin, particularmente si es completa, y el reposo prolongado en cama, pueden producir
una hipercalcemia debida a una aceleracin de la reabsorcin sea. La hipercalcemia aparece en el
curso de das a semanas desde el comienzo del reposo en cama en Pacientes sometidos a yesos
ortopdicos o a traccin, y en los que tienen lesiones vertebrales o trastornos neurolgicos. La
regresin de la hipercalcemia tiene lugar inmediatamente al reemprender el soporte de peso.

La hipercalcemia idioptica de la infancia se debe a un grupo de trastornos genticos infrecuentes;

todos ellos se asocian con aumento de la reabsorcin intestinal de Ca y pueden ser el resultado de
toxicidad por vitamina D o aumento de sensibilidad a la vitamina D. Un enriquecimiento reducido de
vitamina D de la leche puede conducir a una disminucin de este trastorno, pero todava se presentan
casos asociados con la intoxicacin materna por la vitamina, hiperparatiroidismo neonatal e
hipocalciuria hipercalcmica familiar.
En el sndrome de la leche y los alcalinos se ingieren cantidades excesivas de Ca y lcalis
absorbibles, generalmente durante el tratamiento de la lcera pptica, originndose hipercalcemia,
insuficiencia renal y alcalosis metablica. La disponibilidad del tratamiento con bloqueantes H2 para la
enfermedad ulcerosa pptica ha reducido en gran parte la incidencia de este sndrome. Cuando se
sospecha un sndrome de la leche y los alcalinos, est justificada una nueva evaluacin para
descartar otras causas de hipercalcemia y sntomas de enfermedad ulcerosa pptica, como en el
hiperparatiroidismo que se presenta con un tumor del tipo Zollinger-Ellison (v. cap. 10). La ingestin
crnica de dosis altas de carbonato clcico, generalmente para prevenir la osteoporosis,
especialmente si est asociada a un tratamiento diurtico con tiazidas, se ha descrito que causa una
grave hipercalcemia en algunos Pacientes.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

En la hipercalcemia leve, muchos Pacientes estn asintomticos. El trastorno se descubre con
frecuencia accidentalmente en un anlisis de rutina de laboratorio. Las manifestaciones clnicas de la
hipercalcemia son estreimiento, anorexia, nuseas y vmitos, dolor abdominal e leo. El deterioro del
mecanismo de concentracin renal conduce a poliuria, nicturia y polidipsia. La elevacin del Ca
plasmtico >12 g/dl (>3,00 mol/l) est asociada con labilidad emocional, confusin, delirio,
psicosis, estupor y coma. La afectacin neuromuscular puede causar una importante debilidad de los
msculos esquelticos. Las convulsiones son raras. La hipercalciuria con nefrolitiasis es frecuente.
Con menor frecuencia, la hipercalcemia prolongada o grave puede producir insuficiencia renal aguda
reversible o lesin renal irreversible debida a nefrocalcinosis (precipitacin de sales de Ca en el
interior del parnquima renal). La lcera pptica y la pancreatitis tambin pueden asociarse con el
hiperparatiroidismo, pero la relacin entre estas patologas y la hipercalcemia sigue siendo oscura.
La hipercalcemia grave se asocia con acortamiento del intervalo QTC en el ECG y pueden
presentarse arritmias cardacas, especialmente en Pacientes que toman digital. Una hipercalcemia
que supere 18 g/dl (4,50 mol/l) puede conducir a shock, insuficiencia renal y muerte.
El hiperparatiroidismo grave o de duracin prolongada conduce a veces a lesiones seas de ostetis
fibrosa qustica, especialmente en Pacientes en dilisis prolongada con hiperparatiroidismo
secundario. En este trastorno, el aumento de la actividad osteoclstica debida a la sobreestimulacin
por la PTH causa rarefaccin del hueso con degeneracin fibrosa y formacin de quistes y ndulos
fibrosos. La exploracin radiogrfica muestra tpicamente quistes seos con aspecto de sal y
pimienta del crneo y una reabsorcin subperistica del hueso en las falanges y en la parte distal de
las clavculas.
El hiperparatiroidismo primario suele caracterizarse por hipercalcemia, hipofosfatemia y reabsorcin
sea excesiva. Aunque la hipercalcemia asintomtica es la presentacin ms frecuente, la
nefrolitiasis tambin es comn, especialmente cuando la hipercalciuria es de larga duracin.
En el sndrome de hipercalcemia hipocalcirica familiar, la hipercalcemia suele ser asintomtica,
la funcin renal est bien conservada y la nefrolitiasis es infrecuente. Sin embargo, se presenta a
veces una pancreatitis grave. Los sntomas pueden estar tambin presentes en lactantes gravemente
enfermos familiares de personas afectadas.
La causa subyacente a la hipercalcemia suele ser manifiesta a partir de la historia y los hallazgos
clnicos asociados. La evidencia radiogrfica de la enfermedad sea puede sugerir el diagnstico por
la demostracin de lesiones osteolticas u osteoblsticas o de las lesiones caractersticas del
hiperparatiroidismo.

DATOS DE LABORATORIO
En el hiperparatiroidismo, el Ca plasmtico es rara vez >12 g/dl (3,00 mol/l), pero el Ca plasmtico
ionizado est casi siempre elevado. Un nivel de PO4 plasmtico bajo sugiere alguna forma de
hiperparatiroidismo, especialmente cuando se asocia con un aclaramiento elevado de PO4 (es decir,
una reabsorcin tubular de PO4 deprimida) e hipercloremia leve (con o sin acidosis).
En presencia de insuficiencia renal es difcil distinguir el hiperparatiroidismo primario del secundario.
Un Ca plasmtico alto y un PO4 plasmtico normal sugieren un hiperparatiroidismo primario,
especialmente en el Paciente no dializado. La presencia de un PO4 elevado sugiere
hiperparatiroidismo secundario.
Cuando el hiperparatiroidismo conduce a un aumento del recambio seo, la fosfatasa alcalina suele
estar aumentada. El nivel de PTH intacta suele estar elevado, pero se interpreta mejor conjuntamente
con la concentracin de Ca ionizado. En los Pacientes con hiperparatiroidismo la PTH est elevada
inadecuadamente (es decir, en ausencia de hipocalcemia). La PTH est inhibida en Pacientes con la
mayora de las dems causas de hipercalcemia (v. ms atrs comentario de la hormona paratiroidea
en Metabolismo del calcio).
La hipercalcemia humoral de los tumores malignos puede asociarse con disminucin de PO4,
alcalosis metablica e hipoalbuminemia. Sin embargo, el diagnstico se hace por la presencia del
pptido afn a la PTH. Un Ca plasmtico >12 g/dl (3,00 mol/l) suele indicar la presencia de tumores
u otra causa de hipercalcemia al lado del hiperparatiroidismo. Se sospecha un mieloma ante el
sndrome de anemia, azoemia e hipercalcemia. Este diagnstico se confirma mediante examen de la
mdula sea o por la presencia de una gammapata monoclonal indicada por la presencia de una
sola especie de inmunoglobulinas o de cadenas ligeras libres en el plasma o la orina mediante
inmunoelectroforesis.
La hipercalcemia hipocalcirica familiar se distingue del hiperparatiroidismo primario por la edad
temprana de aparicin, la incidencia frecuente de hipermagnesemia y la presencia de hipercalcemia
sin hipercalciuria en otros miembros de la familia. La fraccin de excrecin de Ca (proporcin de
aclaramiento de Ca respecto al aclaramiento de creatinina) es baja (<1%) en los Pacientes con
hipercalcemia hipocalcirica familiar; est casi siempre elevada (1 a 4%) en el hiperparatiroidismo
primario. La hipercalciuria se encuentra en la mayora de los dems trastornos que causan
hipercalcemia, excepto en el sndrome de la leche y los alcalinos, el tratamiento con tiazidas y la
insuficiencia renal. La PTH intacta puede estar elevada o normal en la hipercalcemia hipocalcirica
familiar, tal vez como reflejo de la alteracin de la regulacin por retroalimentacin de las glndulas
paratiroideas.
La hipercalcemia idioptica de la infancia se reconoce por la combinacin de niveles de PTH
inhibidos, hipercalciuria y, en algunos Pacientes gravemente afectados, anomalas somticas del
sndrome de Williams (p. ej., estenosis artica supravalvular, retraso mental y facies de duendecillo).
El sndrome de la leche y los alcalinos se identifica por la historia y por una combinacin de
hipercalcemia, alcalosis metablica y, a veces, azoemia con hipocalciuria. Cuando se interrumpe la
ingestin de Ca y lcalis, el nivel plasmtico de Ca vuelve rpidamente a la normalidad, aunque la
insuficiencia renal puede persistir si existe nefrocalcinosis.
En otras causas endocrinas de hipercalcemia, como en la tirotoxicosis o la enfermedad de Addison,
los hallazgos de laboratorio tpicos del trastorno subyacente ayudan a establecer el diagnstico (v.
caps. 8 y 9).
La PTH circulante suele elevarse en los Pacientes con hiperparatiroidismo y est suprimida en los
Pacientes con toxicidad por vitamina D, en el sndrome de la leche y los alcalinos y en la sarcoidosis.
La mayor parte de los Pacientes con hipercalcemia humoral por tumores malignos tienen una PTH
suprimida o indetectable. Dado que muchos de estos Pacientes tendrn fosfaturia, hipofosfatemia y
una elevada excrecin de AMPc urinario, el hallazgo adicional de una PTH suprimida servir para
distinguir a estos Pacientes de los que tienen hiperparatiroidismo primario. En la hipercalcemia

asociada con sarcoidosis, otras enfermedades granulomatosas y algunos linfomas, los niveles de
1,25(OH)2D3 pueden estar elevados.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la hipercalcemia depende de la presencia de sntomas, de la gravedad de elevacin
del Ca y de la causa subyacente. Cuando los sntomas son leves y el Ca plasmtico es <11,5 g/dl
(<2,88 mol/l), la correccin del trastorno subyacente suele bastar. Cuando el Ca plasmtico es
superior a 15 g/dl (3,75 mol/l), o cuando existen signos clnicos graves de hipercalcemia, es
imprescindible un tratamiento directo para reducir el Ca plasmtico.
Solucin salina y furosemida: El pilar principal del tratamiento en los Pacientes con una funcin
renal relativamente normal es aumentar la excrecin renal de Ca mediante expansin del volumen
extracelular con solucin salina i.v. y la administracin de furosemida. El objetivo es obtener un
volumen de orina de 3 l/d como mnimo. Los Pacientes hipercalcmicos suelen tener un dficit de
volumen preexistente y debe reponerse antes de iniciar la diuresis con infusin de solucin salina al
0,9%. Durante el tratamiento diurtico para la hipercalcemia, se debe permitir a los Pacientes un
acceso libre al agua. El volumen eliminado por orina debe reemplazarse con solucin salina al 0,9%
i.v. con KCl suficiente para prevenir la hipopotasemia. Durante el tratamiento deben monitorizarse
cuidadosamente la ingesta de lquido, la diuresis y los electrlitos plasmticos.
Aunque no existe ningn mtodo completamente satisfactorio para corregir la hipercalcemia grave en
los Pacientes con insuficiencia renal, tal vez el mtodo ms seguro y fiable sea la hemodilisis
inmediata con lquido de dilisis de baja concentracin de Ca o exento de Ca.
Fosfatos i.v.: Un enfoque de tratamiento ms peligroso es la administracin i.v. de fosfato disdico y
monopotsico. No se debe administrar ms de 0,5 a 1,0 g por va i.v. en 24 h; generalmente sern
suficientes 1 o 2 dosis a lo largo de 2 d para reducir el Ca plasmtico durante 10 a 15 d. La
disminucin del Ca plasmtico con este tipo de tratamiento se asocia con calcificacin de tejidos
blandos y puede presentarse una insuficiencia renal aguda. El PO4 i.v. slo debe utilizarse cuando la
hipercalcemia constituye una amenaza para la vida y es refractaria a otros mtodos y cuando no se
puede realizar la hemodilisis inmediata. La infusin i.v. de sulfato sdico es incluso ms peligrosa y
menos eficaz que la infusin de fosfato y no debe utilizarse.
Mitramicina: La mitramicina (Plicamycin) en dosis de 25 mg/kg i.v. en 50 ml de solucin de dextrosa
al 5% a lo largo de 3 a 6 h es extraordinariamente eficaz en Pacientes con metstasis esquelticas o
hipercalcemia humoral de los tumores malignos. La mitramicina reduce el Ca plasmtico durante 12 a
36 h. Sin embargo, su utilidad es limitada en el tratamiento prolongado, dada la toxicidad del frmaco,
la duracin variable de la accin (de varios das a 3 sem) y porque produce un efecto de rebote de la
hipercalcemia que puede ser rpido y grave. La mitramicina puede causar trombocitopenia, defecto
cualitativo de las plaquetas (ditesis hemorrgica con un recuento de plaquetas normal),
hepatotoxicidad y lesin renal. Su potencial de toxicidad puede reducirse manteniendo un intervalo
entre las dosis de 72 h como mnimo. En Pacientes con anomalas de la hematopoyesis o de la
funcin heptica o renal son preferibles otros frmacos. Si es preciso utilizar la mitramicina en esa
clase de Pacientes, puede ser aconsejable reducir la dosis a 12,5 mg/kg. La mitramicina puede
reemplazarse por nitrato de galio o bien por difosfonatos cuando la eficacia y la seguridad a largo
plazo de estos frmacos ms recientes est firmemente establecida.
Calcitonina (tirocalcitonina): La calcitonina es una hormona peptdica de accin rpida secretada
por las clulas parafoliculares del tiroides (clulas C), en respuesta a la hipercalcemia. Parece ser
que la calcitonina reduce el Ca plasmtico mediante inhibicin de la actividad osteoclstica y con ello
la liberacin de Ca procedente del hueso. Se dispone de un preparado comercial de calcitonina de
salmn que resulta muy til en el tratamiento de la enfermedad de Paget. Se ha sugerido que la
administracin de calcitonina de salmn (4 a 8 UI/kg s.c. cada 12 h) y prednisona (30 a 60 g/da v.o.
fraccionada en tres dosis) puede controlar la grave hipercalcemia asociada con los procesos
malignos, incluso en Pacientes con nefropata en quienes no es aconsejable el tratamiento primario
con solucin salina i.v. Su utilidad en el tratamiento de la hipercalcemia asociada con los procesos
malignos se ve limitada por la breve duracin de la accin y la falta de respuesta hasta en un 25% de
los Pacientes. Sin embargo, la combinacin de calcitonina de salmn y prednisona puede controlar el

Ca plasmtico incluso durante varios meses en algunos Pacientes con tumores malignos. Si la
calcitonina deja de actuar, puede interrumpirse su administracin durante 2 d (al mismo tiempo que
se contina con prednisona) y reanudar despus el tratamiento.
Corticosteroides: La adicin de prednisona, 20 a 40 g/d v.o. controlar eficazmente la
hipercalcemia en la mayora de los Pacientes con toxicidad por vitamina D, hipercalcemia idioptica
de la infancia y sarcoidosis. Algunos Pacientes con mieloma, linfoma, leucemia o cncer de mama
metastsico responden con 40 a 60 g/d de prednisona. Sin embargo, dado que la respuesta a los
glucocorticoides necesita varios das y que ms del 50% de los Pacientes con hipercalcemia debida a
esos tumores no responden a los glucocorticoides, suele ser necesario otro tratamiento.
Nitrato de galio: Se ha descrito que el nitrato de galio reduce el Ca plasmtico eficazmente en la
hipercalcemia asociada a metstasis seas, hipercalcemia humoral de los tumores malignos y cncer
de paratiroides. Parece ser que el nitrato de galio inhibe la reabsorcin sea por los osteoclastos. La
duracin media de la normocalcemia en el tratamiento con galio es de unas 2 sem. La infusin de
nitrato de galio est indicada tras el fracaso de la solucin salina y los diurticos del asa en el control
de la hipercalcemia asociada con los tumores malignos, aunque su eficacia con el uso repetido no se
ha establecido y el tratamiento prolongado requiere una evaluacin ulterior. Parece tener pocos
efectos adversos aparte de la hipocalcemia, la hipofosfatemia y la nefrotoxicidad. El nitrato de galio
puede causar insuficiencia renal aguda y no debe utilizarse en Pacientes con deterioro renal grave o
simultneamente con otros frmacos nefrotxicos. Adems, el galio debe administrarse solamente a
Pacientes con un volumen intravascular normal. Deben monitorizarse con frecuencia las
concentraciones plasmticas de creatinina, Ca y PO4.
Bisfosfonatos: Los bisfosfonatos, que actan inhibiendo la reabsorcin sea por los osteoclastos, se
utilizan en la actualidad ampliamente como tratamiento de primera lnea en unin con la solucin
salina y la furosemida en la hipercalcemia asociada a los procesos malignos. El etidronato disdico
ha estado disponible en Estados Unidos durante varios aos como tratamiento eficaz para controlar la
reabsorcin sea en la enfermedad de Paget. Su uso en la hipercalcemia asociada a tumores
malignos estuvo limitado por la toxicidad renal. El palmidronato y el clodronato parecen ser ms
seguros. Ambos se administran en forma de infusin i.v. y reducen las concentraciones plasmticas
de Ca a lo largo de 5 a 7 d. Los efectos secundarios son fiebres y mialgias pasajeras. A veces puede
aparecer leucopenia, hipocalcemia con sntomas e hipofosfatemia.
Fosfato de cloroquina: El fosfato de cloroquina, 500 g/d v.o., puede inhibir la sntesis de la
1,25(OH)2D3 y reducir los niveles de Ca plasmtico en Pacientes con sarcoidosis. Es obligatoria la
vigilancia oftalmolgica de rutina durante la administracin crnica de cloroquina, puesto que puede
presentarse lesin de la retina relacionada con la dosis.
Tratamiento quirrgico: En el hiperparatiroidismo, el tratamiento es quirrgico si la enfermedad es
sintomtica o progresiva. El resultado de la ciruga depende de la extirPacin con xito de todo el
tejido funcionante en exceso. Es preciso extirpar todas las glndulas adenomatosas. El tejido
paratiroideo restante tambin suele extirparse, dado que es normalmente muy difcil localizar las
glndulas paratiroides durante la exploracin quirrgica subsiguiente. Para evitar un
hipoparatiroidismo secundario, suele reimplantarse una pequea porcin de glndula paratiroides de
aspecto normal en el vientre del msculo esternocleidomastoideo o por va subcutnea en el
antebrazo. Tambin se ha llevado a cabo a veces la crioconservacin de tejido paratiroideo para
hacer posible un trasplante autlogo ulterior si se presenta un hipoparatiroidismo persistente. Las
glndulas paratiroideas anormalmente funcionantes pueden encontrarse en localizaciones
inhabituales en el cuello y el mediastino, y requieren un cirujano experimentado para encontrarlas.
Cuando un cirujano experto lleva a cabo la exploracin de las paratiroides por primera vez, son
habituales unas tasas de curacin del 90% y es innecesaria la localizacin preoperatoria de rutina del
tejido paratiroideo. En estos Pacientes, la TC de alta resolucin, con biopsia guiada por TC o sin ella,
y el inmunoensayo del drenaje venoso tiroideo parecen ser ms sensibles y especficos que la
ecografa de alta resolucin, la angiografa por sustraccin digital o la gammagrafa con talio 201tecnecio 99. El tecnecio 99 sestamibi, un nuevo agente radioisotpico para estudio de las
paratiroides, es ms sensible y especfico que otros agentes ms antiguos, y se emplea cada vez
ms.

Las indicaciones de la ciruga en Pacientes con un hiperparatiroidismo primario leve y asintomtico

estn pendientes de aclaracin. Los datos indican que los Pacientes con hiperparatiroidismo primario
asintomtico pueden tratarse de forma conservadora en ausencia de hipercalcemia progresiva u otras
complicaciones; sin embargo, la preocuPacin respecto a una enfermedad sea subclnica, la
hipertensin y la longevidad subsiste.
Cuando el hiperparatiroidismo es leve no se necesitan precauciones postoperatorias especiales. El
nivel plasmtico de Ca desciende a un valor inmediatamente inferior al normal en 24 a 48 h tras la
operacin. En los Pacientes con ostetis fibrosa qustica grave, la carga con 10 a 20 g de calcio
elemento en los das anteriores a la ciruga puede atenuar la hipocalcemia sintomtica prolongada
que puede presentarse tras la operacin. Aun cuando reciban Ca en el perodo preoperatorio, estos
Pacientes necesitan grandes dosis de Ca y vitamina D hasta que se reponga el calcio seo (v. ms
atrs, Hipocalcemia).
En el sndrome de hipercalcemia hipocalcirica familiar, a pesar de que la hiperplasia se
encuentra de manera consistente, la respuesta a la paratiroidectoma subtotal no es satisfactoria.
Dado que las manifestaciones clnicas son evidentes en la hipercalcemia hipocalcirica familiar, es
poco frecuente que se precise otro tratamiento especfico que no sea el de la necesidad ocasional de
medidas para reducir el calcio descritas arriba. No obstante, si se diesen la pancreatitis o el
hiperparatiroidismo primario neonatal, la intervencin de eleccin sera la paratiroidectoma total.

METABOLISMO DEL FOSFATO

El fsforo es uno de los elementos ms abundantes en el cuerpo humano. La mayor parte del fsforo
en el cuerpo constituye un complejo con el oxgeno en forma de fosfato (PO4). Alrededor del 85% de
los 500 a 700 g de PO4 que presenta aproximadamente el organismo estn contenidos en el hueso,
donde es un importante constituyente de la hidroxiapatita cristalina. En los tejidos blandos el PO4 se
encuentra sobre todo en el compartimiento intracelular. Es parte integrante de varios compuestos
orgnicos, como los cidos nucleicos y los fosfolpidos de la membrana celular. El PO4 tambin est
ntimamente implicado en el metabolismo energtico aerobio y anaerobio. El 2,3-difosfoglicerato (2,3DPG) de los eritrocitos representa un papel crucial en el suministro de O2 a los tejidos. El PO4
inorgnico es un importante anin intracelular, pero tambin est presente en el plasma. La
concentracin de PO4 inorgnico en el plasma normal oscila entre 2,5 y 4,5 g/dl (0,81 a 1,45 mol/l).
El PO4 es hasta un 50% ms alto en los lactantes y un 30% superior en los nios, debido
posiblemente a sus mayores requerimientos de fosfato para el crecimiento.
La dieta estadounidense tpica contiene alrededor de 800 a 1.500 mg de PO4. Esta cantidad se
presenta en las heces con cifras variables en funcin del nmero de compuestos que fijan PO4
(principalmente Ca) en la dieta. Como en el caso del Ca, la absorcin gastrointestinal del PO4 tambin
es facilitada por la vitamina D. La excrecin renal de PO4 equivale aproximadamente a la absorcin
GI para mantener el equilibrio neto del PO4. La deplecin de PO4 puede presentarse en diversos
estados patolgicos y conduce a la conservacin del PO4 por los riones. El PO4 seo funciona como
un depsito, el cual puede amortiguar los cambios en el PO4 plasmtico e intracelular.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL FOSFATO

HIPOFOSFATEMIA
Disminucin de la concentracin de fosfato plasmtico por debajo de 2,5 g/dl (0,81 mol/l).

INCIDENCIA, ETIOLOGA Y PATOGENIA

Se observa hipofosfatemia en un 2% de los Pacientes hospitalizados, pero es ms prevalente en
ciertas poblaciones, por ejemplo, en los alcohlicos, en quienes se observa hasta en un 10% de los
Pacientes hospitalizados. Las situaciones clnicas comunes de hipofosfatemia grave son la fase de
recuperacin de la cetoacidosis diabtica, el alcoholismo agudo y las quemaduras graves. Tambin

puede presentarse hipofosfatemia en los Pacientes que reciben nutricin parenteral total y en la
alcalosis respiratoria crnica grave.
La hipofosfatemia tiene numerosas causas, pero una hipofosfatemia clnicamente importante ocurre
en relativamente pocas situaciones. La hipofosfatemia crnica se produce muy a menudo por una
disminucin de la reabsorcin renal de PO4 y no se asocia con deplecin del PO4 intracelular. Entre
las causas estn el hiperparatiroidismo, otras alteraciones hormonales, como el sndrome de Cushing
y el hipotiroidismo, trastornos electrolticos, como la hipomagnesemia y la hipopotasemia, la
intoxicacin por teofilina y la administracin crnica de diurticos. La hipofosfatemia crnica grave
suele ser consecuencia de un balance de PO4 negativo prolongado. Las causas son la inanicin o la
malabsorcin crnicas, especialmente si se combinan con vmitos y diarreas copiosos o ingestin
crnica de grandes cantidades de aluminio fijador de PO4, habitualmente en forma de anticidos.
Estos ltimos son especialmente propensos a producir deplecin de PO4 cuando se combinan con
una disminucin de la ingesta diettica y prdidas de PO4 por dilisis en Pacientes con una nefropata
en fase terminal.
La hipofosfatemia aguda con un fsforo plasmtico <1 g/dl (0,32 mol/l) es causada muy a
menudo por desplazamientos transcelulares de PO4, que coinciden frecuentemente con
hipofosfatemia crnica y deplecin de PO4.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

Aunque la hipofosfatemia suele ser asintomtica, en la deplecin crnica grave puede aparecer
anorexia, debilidad muscular y osteomalacia. Puede haber graves alteraciones neuromusculares,
incluso encefalopata progresiva, coma y muerte. La debilidad muscular de la hipofosfatemia grave
puede ir acompaada de rabdomilisis, especialmente en el alcoholismo agudo. Las alteraciones
hematolgicas de la hipofosfatemia grave incluyen anemia hemoltica, disminucin de la liberacin del
O2 de la hemoglobina y deterioro de la funcin de los leucocitos y las plaquetas.

TRATAMIENTO
El tratamiento es emprico y est dictado por la causa subyacente y la gravedad de la hipofosfatemia.
En la deplecin crnica de PO4 leve a moderada se puede usar fosfato sdico o potsico oral, pero
suelen tolerarse mal debido a la diarrea. La ingestin de 1 litro de leche pobre en grasa o descremada
proporcionar 1 g de PO4 y es ms aceptable. Si es posible, debe intentarse la eliminacin de la
causa de la hipofosfatemia, como la interrupcin de los anticidos fijadores de PO4 y de los diurticos,
o la correccin de la hipomagnesemia.
La reposicin oral de PO4 suele bastar en los Pacientes asintomticos, aun cuando la concentracin
plasmtica sea tan baja como 1,5 a 2 g/dl (0,48 a 0,65 mol/l). El fosfato oral puede administrarse
en dosis de hasta 3 g/d en tabletas que contienen fosfato sdico o potsico. Sin embargo, se debe
administrar PO4 parenteral cuando el PO4 plasmtico cae por debajo de 0,5 mEq/l (0,16 mol/l);
cuando existe rabdomilisis, hemlisis o sntomas del SNC, o cuando la reposicin oral no es factible
debido a una enfermedad subyacente. En estos Pacientes, la administracin i.v. de fosfato potsico
(en forma de mezcla tamponada de K2HPO4 y KH2PO4) es relativamente segura siempre que la
funcin renal est bien conservada. La dosis parenteral usual es 2 mg/kg administrados por va i.v. a
lo largo de 6 h. Los alcohlicos pueden necesitar 1 g/d en el curso de la nutricin parenteral. En la
cetoacidosis diabtica pueden necesitarse hasta 3 g de PO4 o ms en las primeras 24 h; el
suplemento de PO4 se suspende al reanudar la ingestin oral. En todo caso, pero particularmente
cuando se administra el PO4 por va i.v. o a Pacientes con deterioro de la funcin renal, los niveles
plasmticos de Ca y PO4 deben monitorizarse durante el tratamiento. En la mayora de los casos no
se deben administrar ms de 7,0 mg/kg (unos 500 mg para un adulto de 70 kg) a lo largo de 6 h. La
hipocalcemia, la hiperfosfatemia, la calcificacin metastsica y la hiperpotasemia pueden evitarse con
una monitorizacin estricta y evitando tasas ms rapidas de administracin de PO4. En Pacientes con
deterioro de la funcin renal deben utilizarse generalmente preparados de fosfato sdico (y no los de
fosfato potsico).

HIPERFOSFATEMIA
Aumento de la concentracin de fosfato plasmtico por encima de 4,5 g/dl (1,46 mol/l).

INCIDENCIA, ETIOLOGA Y PATOGENIA

La hiperfosfatemia se produce generalmente por una disminucin de la excrecin renal de PO4. Una
insuficiencia renal avanzada (TFG <20 ml/min) conduce a una reduccin de la excrecin suficiente
para causar un aumento del PO4 plasmtico. Los defectos en la excrecin renal del PO4 en ausencia
de insuficiencia renal tambin se presentan en el seudohipoparatiroidismo y en el hipoparatiroidismo.
Tambin se puede observar hiperfosfatemia en una administracin oral excesiva de PO4 y a veces
con el uso exagerado de enemas que contienen fosfato.
La hiperfosfatemia se produce tambin a veces como consecuencia del desplazamiento transcelular
de PO4 hacia el espacio extracelular. Esto sucede con gran frecuencia en la cetoacidosis diabtica (a
pesar de la deplecin de PO4 corporal total), en las lesiones por aplastamiento y en la rabdomilisis
no traumtica, as como en las infecciones sistmicas y en el sndrome de lisis tumoral. La
hiperfosfatemia representa tambin un papel crtico en la aparicin de hiperparatiroidismo secundario
y en la osteodistrofia renal en Pacientes sometidos a dilisis crnica.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

La mayora de los Pacientes con hiperfosfatemia estn asintomticos, aunque si existe una
hipocalcemia concomitante puede haber sntomas de sta, incluso tetania. Las calcificaciones de los
tejidos blandos son comunes en los Pacientes con insuficiencia renal crnica, especialmente si el
producto Ca x PO4 en el plasma pasa de 70 (en mEq/l) de forma crnica.

TRATAMIENTO
El pilar principal del tratamiento de la hiperfosfatemia en Pacientes con insuficiencia renal crnica es
la reduccin de la ingesta de PO4. sta suele llevarse a cabo evitando los alimentos que contienen
cantidades altas de PO4 y con el uso de anticidos fijadores de PO4 tomados con las comidas. Con
ese fin, hace tiempo se prescriban grandes cantidades de anticidos que contenan aluminio a los
Pacientes en dilisis para tomarlos con las comidas. Como consecuencia de los peligros de la
osteomalacia relacionada con el aluminio, el carbonato clcico ha sustituido a otras sales como fijador
de PO4 de primera eleccin.

METABOLISMO DEL MAGNESIO

El magnesio (Mg) es el cuarto catin ms abundante en el organismo. Un adulto de 70 kg tiene unos
2.000 mEq de Mg. Alrededor del 50% est secuestrado en el hueso y no es fcilmente intercambiable
con otros compartimientos. El LEC contiene en torno al 1% del Mg total corporal. El resto reside en el
compartimiento intracelular. La concentracin normal del Mg en el plasma oscila entre 1,4 y 2,1 mEq/l
(0,70 a 1,05 mol/l).
El mantenimiento de la concentracin plasmtica de Mg es en gran medida una funcin de la ingesta
diettica y de una conservacin renal e intestinal sumamente eficiente. A los 7 d de iniciar una dieta
deficiente en Mg, la excrecin renal y fecal de Mg descienden aproximadamente a 1 mEq/24 h (0,5
mmol/24 h).
Alrededor del 70% del Mg plasmtico es ultrafiltrado por el rin; el resto est unido a las protenas.
Como en el caso del Ca, la unin del Mg a las protenas depende del pH. La concentracin
plasmtica de Mg y el contenido de Mg corporal total o el intracelular no estn relacionados
estrictamente. No obstante, una hipomagnesemia plasmtica grave puede reflejar una disminucin de
los depsitos corporales de Mg.

Una amplia diversidad de las enzimas son activadas por el Mg o dependen de l. El Mg se necesita
para todos los procesos enzimticos que involucran al ATP y tambin lo precisan muchas de las
enzimas implicadas en el metabolismo de los cidos nucleicos. El Mg se necesita para la actividad del
cofactor pirofosfato de tiamina y al parecer estabiliza la estructura de macromolculas como el ADN y
el ARN. El Mg est tambin ntimamente relacionado con el metabolismo del Ca y el K, pero en una
forma insuficientemente conocida.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL MAGNESIO

HIPOMAGNESEMIA
Concentracin plasmtica de magnesio inferior a 1,4 mEq/l (0,70 mol/l).
Una hipomagnesemia grave suele considerarse equivalente a una deplecin de Mg. Sin embargo, la
concentracin plasmtica de Mg, incluso si se determina el ion Mg libre, puede no ser un reflejo del
estado de los depsitos de Mg intracelulares u seos.
Los trastornos asociados con la deficiencia de Mg son complicados y suelen acompaarse de
mltiples alteraciones metablicas y nutricionales.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
La deplecin de Mg suele ser consecuencia de una ingesta insuficiente as como de un deterioro de
la absorcin renal o intestinal. Se ha descrito en asociacin con la alimentacin parenteral
prolongada, generalmente combinada con la prdida de lquidos corporales por aspiracin gstrica o
diarreas; en la lactancia (la cual aumenta el requerimiento de Mg); en situaciones de conservacin
renal anormal del Mg, como la hipersecrecin de aldosterona, ADH u hormona tiroidea, en la
hipercalcemia, en la acidosis diabtica y en el tratamiento con cisplatino o con diurticos.
La deficiencia de Mg clnicamente importante se asocia con mayor frecuencia a: 1) sndromes de
malabsorcin de cualquier etiologa, en los cuales el aumento de Mg en las heces es probablemente
proporcional al nivel de esteatorrea, ms que a una deficiencia de lugares intestinales absortivos
propiamente dichos; 2) malnutricin proteico-calrica (p. ej., en el kwashiorkor); 3) enfermedad
paratiroidea, en la cual se produce hipomagnesemia tras la extirPacin de un tumor paratiroideo, en
especial si existe una ostetis fibrosa grave (se supone que el Mg transferido al hueso en rpida
mineralizacin y la deficiencia de Mg pueden explicar la resistencia de la hipocalcemia a la correccin
con vitamina D en algunos Pacientes con hipoparatiroidismo); 4) alcoholismo crnico, en el cual la
hipomagnesemia se debe probablemente tanto a la ingesta insuficiente como a la excesiva excrecin
renal, y 5) diarrea crnica.

SNTOMAS Y SIGNOS
Partiendo de la deplecin experimental de Mg en voluntarios humanos, las manifestaciones clnicas
de la deficiencia de Mg son anorexia, nuseas, vmitos, letargia, debilidad, alteracin de la
personalidad, tetania (p. ej., signos de Trousseau o de Chvostek positivos o espasmo carpopedal
espontneo) y temblores y fasciculaciones musculares. Los signos neurolgicos, en especial la
tetania, se correlacionan con el desarrollo concomitante de hipocalcemia e hipopotasemia. Se
encuentran potenciales miopticos en la electromiografa, pero tambin son compatibles con la
hipocalcemia o la hipopotasemia. Aunque no se observa experimentalmente, es probable que la
hipomagnesemia grave pueda producir convulsiones tnico-clnicas generalizadas, especialmente en
nios.

DATOS DE LABORATORIO
La hipomagnesemia suele estar presente cuando la deplecin de Mg es grave. La hipocalcemia y la
hipocalciuria son frecuentes en Pacientes con esteatorrea, alcoholismo u otras causas de deficiencia

de Mg. Puede haber hipopotasemia con aumento de excrecin urinaria de K y alcalosis metablica.
As, una hipocalcemia y una hipopotasemia inexplicadas deben sugerir la posibilidad de una
deplecin de Mg.

TRATAMIENTO
El tratamiento con sales de Mg (sulfato o cloruro) est indicado cuando la deficiencia de Mg produce
sntomas o est asociada con una hipomagnesemia persistente intensa <1 mEq/l (<0,5 mol/l). En
estos casos es posible un dficit cercano a 12 a 24 mg/kg. En Pacientes con una funcin renal intacta
se debe administrar aproximadamente el doble del dficit calculado, puesto que en torno al 50% del
Mg administrado se excretar en la orina. Se administra generalmente la mitad de la dosis en las
primeras 24 h, y el resto a lo largo de los 4 d siguientes. La administracin parenteral se reserva para
los Pacientes que tienen una hipomagnesemia grave sintomtica o que no pueden tolerar frmacos
orales. Cuando es preciso reponer el Mg por va parenteral, se dispone de una solucin de sulfato de
magnesio (MgSO4) al 10% (1 g/10 ml) para uso i.v., y de una solucin al 50% (1 g/2 ml) para uso i.m.
Durante el tratamiento con Mg debe monitorizarse frecuentemente el nivel de Mg plasmtico, en
especial cuando el Mg se administra por va parenteral o a Pacientes con insuficiencia renal. El
tratamiento se contina hasta alcanzar un nivel de Mg plasmtico normal.
En una hipomagnesemia grave con sntomas (p. ej., convulsiones generalizadas, Mg <1 mEq/l [0,5
mol/l]), se pueden administrar de 2 a 4 g de MgSO4 por va i.v. a lo largo de 5 a 10 min. Si las
convulsiones persisten, la dosis puede repetirse hasta un total de 10 g a lo largo de las 6 h siguientes.
Si las convulsiones cesan, se pueden infundir 10 g en 1 litro de solucin de dextrosa al 5% en 24 h,
seguidos de hasta 2,5 g cada 12 h para reponer el dficit en los depsitos de Mg totales y prevenir
nuevas cadas del Mg plasmtico. Cuando el Mg plasmtico es <1 mEq/l (<0,5 mol/l), pero los
sntomas son menos graves, el MgSO4 se puede administrar i.v. en solucin de dextrosa al 5% a una
tasa de 1 g/h en forma de infusin lenta hasta unas 10 h. En los casos de hipomagnesemia menos
intensos, la replecin gradual puede lograrse con la administracin de dosis parenterales menores a
lo largo de 3 a 5 d hasta que el nivel de Mg plasmtico sea normal (v. tambin el uso del MgSO4 en
Preeclampsia y eclampsia, cap. 252). Los Pacientes hipocalcmicos que tambin tienen una
deplecin de Mg con hipomagnesemia resultante, requieren generalmente una replecin de Mg
adems de la administracin de Ca.

HIPERMAGNESEMIA
Concentracin de magnesio plasmtico superior a 2,1 mEq/l (1,05 mol/l).
La hipermagnesemia con sntomas es bastante infrecuente, pero cuando se presenta suele hacerlo
en Pacientes con insuficiencia renal tras la ingestin de frmacos que contienen Mg, como los
anticidos o los purgantes.
A las concentraciones plasmticas de Mg de 5 a 10 mEq/l (2,5 a 5 mol/l), el ECG muestra
prolongacin del intervalo PR, ensanchamiento del complejo QRS y aumento de amplitud de la onda
T. Los reflejos tendinosos profundos desaparecen cuando el nivel plasmtico de Mg se acerca a los
10 mEq/l (5,0 mol/l); con una hipermagnesemia creciente aparecen hipotensin, depresin
respiratoria y narcosis. Puede producirse parada cardaca cuando los niveles sanguneos de Mg
exceden los 12 a 15 mEq/l (6,0 a 7,5 mol/l).

TRATAMIENTO
El tratamiento de la toxicidad grave por Mg consiste en el soporte circulatorio y respiratorio, con
administracin i.v. de 10 a 20 ml de gluconato clcico al 10%. Este ltimo puede contrarrestar muchos
de los cambios inducidos por el Mg, incluso la depresin respiratoria. La administracin i.v. de
furosemida puede aumentar la excrecin de Mg si la funcin renal es suficiente y se mantiene el
estado de la volemia. La hemodilisis puede ser valiosa en la hipermagnesemia grave, puesto que
una fraccin relativamente grande del Mg sanguneo (alrededor del 70%) es ultrafiltrable. Si la
hipermagnesemia se asocia con compromiso hemodinmico, y la hemodilisis no es prctica, queda
la opcin de la dilisis peritoneal.

METABOLISMO ACIDOBSICO
La concentracin sangunea del ion hidrgeno (H+) se mantiene dentro de lmites muy estrechos. La
concentracin de H+ en el plasma arterial oscila entre 37 y 43 nmol/l (37 x 10-6 a 43 x 10-6 mEq/l). El
mantenimiento de H+ en tasas tan bajas es esencial para la funcin celular normal, a causa de la gran
reactividad entre el H+ y otros compuestos, especialmente protenas. El pH (logaritmo negativo de la
concentracin de H+) es una medida mucho menos incmoda de las concentraciones fisiolgicas de
H+ y se utiliza ampliamente en medicina clnica. El pH de la sangre arterial normal oscila entre 7,37 y
7,43.
La funcin pulmonar y la funcin renal mantienen el pH sanguneo dentro de ese intervalo. En
respuesta a las alteraciones del equilibrio acidobsico aparecen pronto cambios respiratorios en la
ventilacin por minuto y el pH sanguneo se altera con rapidez por el cambio de la concentracin de
cido carbnico a travs de los cambios de la PCO2 en la sangre. Los riones modifican la excrecin
renal de equivalentes de cido o de base y alteran en ltimo trmino la concentracin plasmtica de
HCO3- para modificar el pH sanguneo. Las adaptaciones renales a los cambios en el equilibrio
acidobsico se producen a lo largo de varios das, mientras que los cambios impulsados por la
respiracin tienen lugar generalmente en minutos a horas. Tanto la funcin pulmonar como la funcin
renal actan compensando las alteraciones del equilibrio acidobsico para mantener el pH sanguneo
dentro de los mrgenes normales.
Las fluctuaciones amplias de la concentracin de H+ se evitan tambin mediante la presencia de
varios tampones del pH. Estos tampones son cidos dbiles que existen en equilibrio con sus
correspondientes bases conjugadas al pH fisiolgico. Los tampones responden a los cambios en la
[H+] mediante un desplazamiento de las concentraciones del tampn y la base conjugada
correspondiente para amortiguar el cambio del pH. Los fosfatos, el amoniaco, las protenas, incluida
la hemoglobina, y el hueso poseen capacidad para tamponar el pH, pero el principal tampn del pH
en la sangre, y el que es ms relevante para las alteraciones acidobsicas clnicas, es el sistema
bicarbonato/cido carbnico.
La enzima anhidrasa carbnica convierte rpidamente el cido carbnico en la sangre a CO2 y agua.
La presin parcial del CO2 gaseoso (PCO2) se mide fcilmente en las muestras de sangre y es
directamente proporcional al contenido sanguneo de CO2; por consiguiente, la PCO2 se emplea para
representar la concentracin de cido en el sistema. La concentracin de base en el sistema se
puede determinar directamente mediante la determinacin de la concentracin de HCO3-. Las
concentraciones plasmticas de bicarbonato y CO2 y el pH estn relacionados qumicamente entre s
mediante la ecuacin de Henderson-Hasselbalch:
pH = 6,1 + log

HCO30,03 x PCO2

donde 6,1 es el pKa (logaritmo negativo de la constante de disociacin del cido para el cido
carbnico) y 0,03 relaciona la PCO2 con la cantidad de CO2 disuelta en el plasma. Aunque es
incmoda y algo difcil de utilizar a la cabecera del Paciente, la ecuacin de Henderson-Hasselbalch
representa una relacin funcional muy importante. Predice que la proporcin de HCO3- a CO2 disuelto
determina el pH sanguneo, ms que sus concentraciones actuales. Este sistema tampn es de
importancia fisiolgica porque ambos mecanismos para regular el pH, pulmonar y renal, funcionan
mediante el ajuste de esa proporcin. La PCO2 puede modificarse con rapidez con los cambios de la
respiracin por minuto, mientras que la concentracin plasmtica de [HCO3-] puede modificarse
regulando su excrecin por los riones.
Las alteraciones clnicas del metabolismo acidobsico se definen clsicamente en trminos del
sistema tampn HCO3-/CO2. Los aumentos o disminuciones de HCO3- se denominan alcalo-sis o
acidosis metablica, respectivamente. Los aumentos o disminuciones de la PCO2 se denominan
acidosis o alcalosis respiratoria, respectivamente. Las alteraciones acidobsicas simples incluyen la
alteracin primaria y tambin una compensacin esperada. Por ejemplo, en la acidosis metablica
existe una cada primaria de la concentracin plasmtica de HCO3- y un descenso secundario de la

PCO2 debido a la compensacin respiratoria. La tabla 12-8 muestra los cambios primarios en las
cuatro alteraciones acidobsicas simples y la compensacin esperada.

Las alteraciones acidobsicas mixtas son trastornos ms complejos en los cuales coexisten dos o
ms alteraciones primarias. Los mecanismos compensadores tambin existen en las alteraciones
acidobsicas mixtas. stas se identifican generalmente cuando para una alteracin primaria dada se
presenta una compensacin menor o mayor que la prevista. Los nomogramas hacen posible la
representacin grfica simultnea del pH, el HCO3- y la PCO2 y simplifican considerablemetne la
identificacin de los trastornos mixtos. Es preciso dirigir el tratamiento a cada una de las alteraciones
primarias. La determinacin del pH, la PCO2 y el HCO3- en sangre arterial, junto con la identificacin
del proceso patolgico subyacente, suelen bastar para resolver correctamente la mayora de las
alteraciones acidobsicas en la clnica.
Las alteraciones acidobsicas pueden afectar considerablemente al transporte de O2 y a la
oxigenacin de los tejidos. Los cambios agudos de la concentracin de H+ influyen rpidamente sobre
la curva de disociacin de la oxihemoglobina (efecto Bohr); la acidemia desplaza la curva hacia la
derecha (disminucin de la afinidad de la Hb por el oxgeno; facilitacin de la liberacin de oxgeno
hacia los tejidos), la alcalemia desplaza la curva hacia la izquierda (aumento de la afinidad de la Hb
por el O2; disminucin de la liberacin de O2 hacia los tejidos). Sin embargo, cuando la acidosis o la
alcalosis son crnicas, estos efectos agudos sobre la unin Hb-O2 se modifican por cambios de
desarrollo ms lento en las concentraciones eritrocitarias de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). As, las
elevaciones crnicas del ion H+ inhiben la formacin del 2,3-DPG (con resultado de un aumento de la
afinidad de la Hb por el O2), y la depresin crnica del ion H+ aumenta el 2,3-DPG (con resultado de
una disminucin de la afinidad de la Hb por el O2). Estos cambios agudos en el transporte del O2 y en
la oxigenacin tisular pueden desempear un papel en la produccin de los sntomas del SNC de la
alcalemia aguda, pero su importancia clnica en la acidosis es dudosa.
Los riones representan un papel importante en la regulacin de la concentracin de HCO3- del LEC.
Prcticamente la totalidad del HCO3- plasmtico es filtrado por el glomrulo. Grandes cantidades de
ion H+ son secretadas en la luz del tbulo proximal renal en intercambio por Na+. Por cada ion H+
secretado, sale un ion HCO3- hacia el LEC. De este modo, tiene lugar una reabsorcin neta del HCO3filtrado. Dado que el pH del lquido que abandona el tbulo proximal es aproximadamente de 6,5, la
mayora del HCO3- filtrado es reabsorbida en el tbulo proximal. En el tbulo distal, la secrecin de ion
H+ depende en parte de la reabsorcin de Na+ mediada por la aldosterona. La reabsorcin de HCO3puede continuar en la nefrona distal a favor de un fuerte gradiente cuando el pH urinario puede
disminuir en este segmento de la nefrona a valores tan bajos como 4,5 a 5,0. En toda la nefrona, el
ion H+ secretado es amortiguado por los tampones urinarios, como el PO4 (cido titulable) y el
amoniaco. De esta forma, el HCO3- filtrado se reabsorbe activamente y puede generarse nuevo HCO3para reemplazar el perdido en las reacciones amortiguadoras del organismo. Dado que el Na+ filtrado
se reabsorbe, sea en asociacin con Cl o mediante intercambio catinico con el ion H+ o en menor
medida con K, el Na+ total reabsorbido se aproxima a la suma del Cl reabsorbido y el ion H+
secretado. As pues, existe una relacin funcional inversa entre la reabsorcin de Cl y la secrecin de
ion H+, que depende mucho del nivel de reabsorcin de Na+ presente.

La reabsorcin renal de HCO3- tambin est influida por los depsitos corporales de K. Existe una
relacin recproca general entre el contenido de K intracelular y la secrecin de ion H+. As, la
deplecin de K est asociada con aumento de la secrecin de ion H+ y la generacin asociada de
HCO3-, lo que conduce a un aumento de HCO3- en el LEC y a alcalosis metablica. Finalmente, la
reabsorcin renal de HCO3- est influida por la PCO2 y el estado del balance de cloruro. El aumento de
la PCO2 lleva a un aumento de la reabsorcin de HCO3-. La deplecin de Cl lleva a un aumento de la
reabsorcin de Na+ y a la generacin de HCO3- por el tbulo proximal. Aunque la deplecin de Cl se
puede producir experimentalmente sin deplecin de volumen del LEC, en situaciones clnicas la
deplecin de Cl es sinnima generalmente de la deplecin de volumen del LEC.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO ACIDOBSICO

ACIDOSIS METABLICA
Trastorno con pH arterial bajo, concentracin plasmtica de HCO3- reducida y, generalmente,
hiperventilacin alveolar compensadora que conduce a una disminucin de la PCO2.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
La acidosis metablica se produce cuando existe un proceso que conduce a la eliminacin de
equivalentes de cido en el organismo. Si la carga de cido desborda la capacidad respiratoria,
resultar una acidemia (pH arterial <7,35). La acidosis metablica puede deberse a un aumento de la
produccin de cidos o a la administracin exgena de cidos.
Hiato aninico: El clculo del hiato aninico suele ser til en el diagnstico diferencial en la acidosis
metablica (v. tabla 12-9). El hiato aninico se calcula restando la suma de las concentraciones de Cl
y HCO3- de la concentracin plasmtica de Na+. Las protenas plasmticas cargadas negativamente
explican la mayor parte del hiato aninico; las cargas de otros cationes (K, Ca y Mg) y aniones (PO4,
sulfato y aniones orgnicos) plasmticos tienden a equilibrarse. El intervalo aceptado para el hiato
aninico normal es de 12 4 mEq/l. Por otra parte, este intervalo se basa en los rangos normales de
las concentraciones de electrlitos medidas con los mtodos utilizados en los aos setenta.
Actualmente la mayora de los laboratorios clnicos emplean tcnicas diferentes; en consecuencia, el
intervalo normal del hiato aninico ha disminuido y puede ser tan bajo como de 5 a 11 mEq/l. Al
valorar el hiato aninico, los mdicos deben tener en cuenta su particular intervalo de referencia de
laboratorio.

Cuando se aade un cido al LEC, el HCO3- lo tampona rpidamente segn la reaccin siguiente:
HA + HCO3- () H2CO3 + A- () CO2 + 2O + ACuando la acidosis metablica se debe a la acumulacin de cidos no medidos, como el sulfato en la
insuficiencia renal, los cuerpos cetnicos en la cetoacidosis diabtica o alcohlica, o el lactato o los
agentes txicos exgenos como el etilenglicol o los salicilatos, el hiato aninico est elevado. Si el
anin cido es el cloruro, resultar una acidosis metablica hiperclormica. Dado que el cloruro forma
parte de la frmula para calcular el hiato aninico, la acidosis metablica hiperclormica no producir
aumento del hiato aninico. Las prdidas renales o extrarrenales de HCO3- producen acidosis
metablica hiperclormica (hiato no aninico), puesto que los mecanismos renales retienen cloruro en
un intento para conservar el volumen del LEC.
Cuando se produce un aumento del hiato aninico, se puede inferir la presencia de una o ms
sustancias que comnmente conducen a la acidosis. En la tabla 12-9 se enumeran las causas de
acidosis metablica con aumento del hiato aninico que se encuentran con mayor frecuencia. En la
acidosis diabtica, la ausencia de insulina (y el exceso de glucagn) conduce a la produccin
metablica de cetocidos -los cidos acetoactico y -hidroxibutrico- y de cido actico por el
hgado. Estos cetocidos explican la acidosis, as como los aniones no medidos. Tambin suele
producirse cetoacidosis en la ingestin crnica de alcohol junto con una dieta escasa, debido a la
ingesta pobre en hidratos de carbono y a la inhibicin de la gluconeognesis por el alcohol. El
diagnstico de cetoacidosis se confirma por la presencia de cetocidos en el plasma. Los cetocidos
se detectan generalmente mediante la reaccin con el nitroprusiato. El nitroprusiato reacciona con los
cidos acetoactico y actico, pero no con el cido -hidroxibutrico. En el alcoholismo, la
cetoacidosis es causada predominantemente por el cido -hidroxibutrico. A veces los Pacientes con
cetoacidosis diabtica tienen tambin una mayor proporcin de cido -hidroxibutrico debido a un
aumento del cociente entre el nicotinamida-adenina dinucletido reducido y el oxidado (NADH/NAD).
Como los mtodos habituales de medir los cuerpos cetnicos no miden el cido -hidroxibutrico, la
prueba del nitroprusiato estndar puede subestimar el grado de cetosis en esos Pacientes.
Otra causa frecuentemente observada de acidosis metablica con aumento del hiato aninico es el
cido lctico, que se produce en el metabolismo anaerobio del cido pirvico. A travs de las vas
glucolticas fisiolgicas se producen normalmente niveles bajos de cido lctico a partir de la glucosa;

sin embargo, cuando existe un aumento de la produccin de lactato o una disminucin de su

consumo, el lactato puede acumularse. La hipoperfusin de los tejidos que tiene lugar en el shock
conduce a un aumento de la produccin de lactato y tambin a una disminucin de su consumo, y es
la causa ms frecuente de acidosis lctica. La disfuncin heptica debida a una mala perfusin
heptica o a lesin hepatocelular tambin pueden producir acidosis lctica debido a la disminucin de
la conversin del lactato nuevamente en glucosa. El alcoholismo puede causar asimismo
acumulacin de lactato por un mecanismo similar. La acidosis lctica se produce igualmente en
ciertos tumores malignos, en la diabetes mellitus y en el SIDA, y asimismo de manera idioptica.
La insuficiencia renal es tambin una causa de aumento del hiato aninico en la acidosis metablica.
Al disminuir la funcin renal se acumulan varias sustancias en el plasma, como PO4, sulfatos, urato e
hipurato. Dado que en otras formas de acidosis metablica con aumento del hiato aninico existen a
veces grados variables de uremia, un aumento del hiato aninico slo debe atribuirse a insuficiencia
renal tras una bsqueda minuciosa de otras causas.
La sobredosis de diversas sustancias tambin causa acidosis metablica con aumento del hiato
aninico. En la intoxicacin por salicilatos, metanol o etilenglicol, la interferencia con el metabolismo
intermediario normal y la acumulacin de aniones orgnicos exgenos causa acidosis metablica. La
identificacin inmediata es crucial para minimizar el dao de los rganos en esos Pacientes. Cuando
existe acidosis con un hiato aninico normal debe sospecharse un deterioro de la excrecin renal
de ion H+. El deterioro de la excrecin renal de cidos puede deberse a una nefropata intrnseca,
como la acidosis tubular renal (ATR), o a una nefropata intersticial, o a una respuesta a prdidas de
volumen extrarrenales y de HCO3-. En la ATR se produce alguno de los diferentes defectos tubulares
renales especficos de la reabsorcin de HCO3- o de la secrecin de ion H+, o ambas cosas. La TFG
no suele estar afectada. La ATR proximal (tipo 2, ATR con prdida de bicarbonato) es consecuencia
de un defecto en la reabsorcin de HCO3- en el tbulo proximal. La ATR proximal se presenta en
asociacin con glucosuria, fosfaturia y aminoaciduria en nios con el sndrome de Fanconi. Este
sndrome se presenta tambin raras veces en adultos con mieloma mltiple y con el uso de
tetraciclina caducada de fecha. Se necesitan grandes dosis de HCO3- para corregir la acidemia en
estos Pacientes, porque debido a que el tbulo distal funciona normalmente, los Pacientes con ATR
proximal pueden acidificar su orina. La ATR distal (tipo 1, clsica) es consecuencia de un defecto en
el mecanismo de acidificacin de la nefrona distal. Existen formas primarias, pero son ms frecuentes
las formas adquiridas. La ATR distal puede presentarse secundariamente a anemia de clulas
falciformes, hipercalcemia, toxicidad por anfotericina B, toxicidad por tolueno (inhalacin de
pegamentos o pinturas) o toxicidad por litio. Una ATR mucho ms comn en adultos es el
hipoaldosteronismo hiporreninmico (ATR tipo 4). La ATR tipo 4 acompaa a menudo a la diabetes
mellitus y a la nefropata intersticial. La ATR tambin se presenta debido al dao tubulointersticial
causado por la nefropata de los analgsicos, la pielonefritis crnica y la uropata obstructiva. El
deterioro de la secrecin renal de cido tambin puede presentarse en la insuficiencia renal aguda o
en la crnica avanzada, por lo que una acidosis con hiato aninico normal tambin se produce a
veces por una insuficiencia renal aislada.
Las prdidas extrarrenales de HCO3- y de volumen tienen lugar principalmente a travs del tracto GI.
Las prdidas excesivas de lquido GI debidas a diarrea prolongada, adenoma velloso del colon o
drenaje de lquido biliar, pancretico o intestinal, pueden producir acidosis metablica,
particularmente en presencia de insuficiencia renal. En una derivacin del tracto urinario, como en la
ureterosigmoidostoma, el Cl de la orina es intercambiado por HCO3- en el colon y tambin es
absorbido el amoniaco urinario. Debido a los problemas con las ITU crnicas y los tumores del asa
sigmoidea, la ureterosigmoidostoma se realiza raramente. Los Pacientes con una ureteroileostoma
(conductos ileales) o en quienes se ha construido una vejiga ortotpica tienen muchos menos
problemas de acidosis metablica, en especial si la funcin renal no est deteriorada. Sin embargo,
puede presentarse acidosis metablica si la disfuncin del asa o la vejiga producen retencin urinaria.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

Los principales sntomas y signos de acidosis suelen estar enmascarados por los de la enfermedad
subyacente y son difciles de separar de ellos. La acidosis leve puede ser asintomtica o ir
acompaada de una lasitud vaga, nuseas y vmitos. El hallazgo ms caracterstico en la acidosis
metablica grave (pH <7,20, HCO3- <10 mEq/l) es el aumento de la ventilacin, que se produce como

parte de la compensacin respiratoria. Al principio existen aumentos poco apreciables de la

profundidad de la ventilacin. Despus puede observarse una mayor frecuencia respiratoria y
ventilacin con los labios fruncidos (respiracin de Kussmaul). Tambin puede haber signos de
deplecin de volumen del LEC, especialmente en Pacientes con cetoacidosis diabtica o prdidas de
volumen GI. La acidosis grave puede causar shock circulatorio debido al deterioro de la contractilidad
del miocardio y la respuesta vascular perifrica a las catecolaminas; tambin se produce con
frecuencia una obnubilacin progresiva.

DATOS DE LABORATORIO
En la acidosis metablica el pH arterial es <7,35 y el HCO3- es <21 mEq/l. En ausencia de
enfermedad respiratoria la PCO2 es <40 mm Hg debido a la compensacin respiratoria. En la acidosis
metablica simple se puede esperar que la PCO2 disminuya aproximadamente 11 a 13 mm Hg por
cada 10 mEq/l de reduccin en el HCO3- plasmtico. Un descenso de la PCO2 mayor o menor que el
esperado sugiere la coexistencia de alcalosis respiratoria primaria o de acidosis respiratoria u otra
alteracin metablica primaria, respectivamente.
Cuando la funcin renal es normal y no existe deplecin del volumen, el pH urinario puede caer por
debajo de 5,5, con acidosis grave. Un pH urinario con una reduccin inferior a la mxima implica
disfuncin renal debida a insuficiencia renal aguda o crnica, enfermedad tubulointersticial o acidosis
tubular renal.
En la cetoacidosis diabtica existe casi siempre hiperglucemia; en la mayora de los casos se puede
confirmar la cetonemia mediante la prueba del nitroprusiato. Es preciso tener cuidado al interpretar
los resultados de la prueba del nitroprusiato en los casos en los que los niveles de cido hidroxibutrico pueden estar elevados, porque el nitroprusiato no detecta el cido -hidroxibutrico.
La intoxicacin por etilenglicol debe sospecharse en los Pacientes con una acidosis inexplicada y
cristales de oxalato en la orina. Hiatos aninicos particularmente altos (20 a 40 mEq/l) se presentan
tpicamente en la intoxicacin por etilenglicol y metanol. Los niveles de ambas sustancias se pueden
determinar en el plasma y a veces son tiles cuando el diagnstico no es obvio a partir de la historia
clnica y otros hallazgos. La intoxicacin por salicilatos se caracteriza por alcalosis respiratoria poco
despus de la ingestin y por acidosis metablica ms tarda en la evolucin. Se puede recurrir a la
determinacin de los niveles de salicilato para ayudar en el diagnstico. La toxicidad est sealada
por concentraciones plasmticas >30 g/dl (>2,17 mol/l).
Dado que la deplecin de volumen acompaa a la acidosis, es frecuente una azoemia leve (BUN 30 a
60 g/dl [10,7 a 21,4 mmol urea/l]). Las elevaciones mayores del BUN, especialmente asociadas a
hipocalcemia e hiperfosfatemia, sugieren la insuficiencia renal como causa de la acidosis. La
hipocalcemia puede presentarse tambin en asociacin con shock sptico. Las alteraciones en el K
plasmtico durante la acidosis se comentan en otro apartado (v. ms atrs Metabolismo del potasio).
La hiperpotasemia es relativamente infrecuente en la acidosis lctica a no ser que vaya acompaada
de insuficiencia renal y/o un aumento del catabolismo tisular.

TRATAMIENTO
El tratamiento directo de la acidemia con HCO3- resulta tal vez intuitivo, pero el bicarbonato sdico no
est claramente indicado en ciertas circunstancias. Cuando la acidosis metablica es producida por
cidos inorgnicos (es decir, acidosis con hiato aninico hiperclormico o normal), el HCO3 es
necesario para tratar la alteracin acidobsica. Sin embargo, cuando la acidosis se produce por
acumulacin de cidos orgnicos (es decir, acidosis con aumento del hiato aninico), como en la
acidosis lctica, la cetoacidosis o los sndromes de intoxicacin sealados en la tabla 12-9, el papel
del Na+HCO3 es discutible. Los mdicos contrarios al tratamiento con Na+HCO3 insisten en que la
mortalidad de cada una de esas patologas est relacionada ms estrechamente con la gravedad de
los procesos de la enfermedad subyacente que con el grado de acidemia. Otros argumentos contra el
uso del tratamiento alcalino son la posibilidad de sobrecarga de Na+ y de volumen, la hipopotasemia,
la acidosis del SNC, la hipercapnia y la alcalosis por exceso. A la inversa, es conocido que la acidosis
se asocia a diversos efectos cardiovasculares perjudiciales, como la reactividad disminuida a los

agentes presores. Los Pacientes acidticos son especialmente vulnerables a nuevos descensos del
pH por cambios bastante insignificantes de la concentracin plasmtica de HCO3-. Los autores que
proponen el tratamiento con Na+HCO3 sealan que la acidosis con aumento del hiato aninico
tambin se presenta con frecuencia asociada a insuficiencia renal y acidosis tubular renal, trastornos
en los que el tratamiento con Na+HCO3 no se discute. Independientemente de si se administra
Na+HCO3, es preciso identificar la causa subyacente a la acidosis y tratarla siempre que sea posible.
A pesar de estas y otras controversias, la mayora de los especialistas siguen recomendando un uso
prudente del bicarbonato sdico i.v. en el tratamiento de la acidosis metablica grave (pH <7,20). Esta
clase de tratamiento se puede administrar aadiendo cantidades variables de bicarbonato sdico (44
a 88 mEq) a solucin de dextrosa al 5% o bien a solucin salina hipotnica (0,45%), segn la
situacin clnica y las alteraciones asociadas del agua y el volumen. El objetivo del tratamiento con
HCO3- es elevar el pH sanguneo a 7,20 y el HCO3- plasmtico 8 o 10 mEq/l. La cantidad de Na+HCO3
necesaria puede calcularse mediante la frmula
Na+HCO3 necesario [mEq] = [(HCO3-) deseado - (HCO3-) observado] x 0,4 x peso corporal [kg]
Cuando existe insuficiencia renal, y cantidades incluso moderadas de Na+HCO3 amenazan producir
sobrecarga de volumen, puede estar indicada la hemofiltracin (combinada con bicarbonato i.v.) o la
hemodilisis contra un lquido dializador aadido con HCO3-. El dicloroacetato potencia la oxidacin
del lactato y ha sido propuesto como alternativa al Na+HCO3 en el tratamiento de la acidosis lctica.
Sin embargo, ensayos controlados han mostrado escasos beneficios con su uso.
Un control ms especfico de la acidosis metablica depende de la causa subyacente. El tratamiento
de la acidosis lctica es sobre todo de mantenimiento. Si es posible, debe buscarse y contrarrestarse
la causa del aumento en la generacin de lactato (o de la disminucin del aclaramiento del lactato). El
control de la cetoacidosis diabtica se describe en otro apartado (v. Diabetes mellitus, cap. 13).
La intoxicacin con metanol o etilenglicol es una urgencia mdica por la toxicidad de los metabolitos
de esos compuestos. El tratamiento especfico incluye etanol i.v. para inhibir su metabolismo y dar
tiempo para el aclaramiento por los riones. La hemodilisis se necesita si existe disfuncin renal o
en caso de intoxicacin grave. El tratamiento de la acidosis tubular renal y de la acidosis debida a
nefropata crnica requiere el uso de Na+HCO3. El tratamiento de estos trastornos se comenta ms
ampliamente en el captulo 229.

ALCALOSIS METABLICA
Situacin con pH arterial elevado, aumento de la concentracin plasmtica de HCO3- y generalmente
hipoventilacin alveolar compensadora que produce un aumento de la PCO2.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
La alcalosis metablica se produce por una prdida de cido o una ganancia de lcalis netas en el
LEC. Si la alcalosis sobrepasa la capacidad tamponadora del pH sanguneo se produce alcalemia (pH
arterial >7,45). La prdida de secreciones gstricas de contenido cido a travs de vmitos
prolongados o aspiracin nasogstrica, las prdidas excesivas de cido por la orina o las heces y el
movimiento transcelular de iones H+ hacia el interior de las clulas conducen a una prdida neta de
cidos del LEC. Una ganancia neta de lcalis puede producirse con la administracin excesiva aguda
o crnica de lcalis, especialmente en Pacientes con insuficiencia renal o una grave deplecin de
volumen. Cualquiera que sea la causa, los riones tienden a corregir con rapidez la alcalosis
mediante la excrecin rpida del exceso de HCO3-. Para que aparezca una alcalosis metablica
tienen que existir factores que inhiban la excrecin renal de HCO3-.
La infusin de Na+HCO3 puede causar alcalosis metablica slo si la infusin es rpida y se
administra una gran carga de HCO3-. La alcalosis se produce porque la administracin de lcalis
supera a la excrecin de HCO3-; suele ocurrir tras la administracin de Na+HCO3 en la RCP. La
administracin crnica de un exceso de lcalis puede causar tambin alcalosis metablica. El
sndrome de la leche y los alcalinos se produce por la ingestin crnica de cantidades excesivas

de carbonato clcico. Los hallazgos son hipercalcemia, nefrocalcinosis, insuficiencia renal y alcalosis
metablica. Se cree que la alcalosis metablica en ese sndrome se debe a la dificultad de la
excrecin de HCO3- relacionada con la insuficiencia renal (v. ms atrs Hipocalcemia).
Si no existe una ingestin excesiva de lcalis, la alcalosis metablica implica un defecto en la
excrecin renal de HCO3-. La deplecin de volumen, la deficiencia de K y/o el exceso de
mineralocorticoides son las situaciones clnicas ms frecuentes que inhiben la excrecin renal de
HCO3-. En la tabla 12-9 se enumeran los trastornos que conducen comnmente a la alcalosis
metablica.
Tal vez el ms frecuente e importante de esos trastornos es la contraccin de volumen del LEC. La
deplecin de volumen (o la deplecin de cloruro) conduce a liberacin de renina y aldosterona, lo cual
causa una vida reabsorcin renal de Na+ en la nefrona distal. Esto lleva a una prdida subsiguiente
de ion H+ y de K, que pueden mantener o empeorar la alcalosis. La prdida de HCl gstrico por un
drenaje nasogstrico o por vmitos prolongados produce al principio una alcalosis metablica debida
a la prdida neta de cido. La alcalosis se mantiene por la prdida concomitante de Cl (y de volumen)
y por el desarrollo de una hipopotasemia. El uso excesivo de laxantes tambin puede causar alcalosis
metablica a travs de la prdida de cido y de volumen procedente del tracto GI. El abuso
subrepticio de laxantes debe sospecharse en Pacientes, por lo dems normales, con hipopotasemia y
alcalosis metablica persistente, especialmente en los que estn preocupados por perder peso.
Cuando la hipoventilacin (hipercapnia) dura ms de unos pocos das, los mecanismos renales
compensan la acidosis respiratoria mediante la retencin de HCO3-. Cuando la hipercapnia se corrige
con rapidez, muy frecuentemente con la ventilacin mecnica, puede producirse alcalosis metablica
(alcalosis metablica poshipercpnica). Este trastorno responde generalmente a la correccin de la
ventilacin por minuto a un nivel ms apropiado para el Paciente. A pesar del retorno a la ventilacin
adecuada la alcalosis suele persistir hasta que se reponga el Cl (volumen).
Los diurticos son una causa frecuente tanto de estados sensibles como resistentes al Cl (v. tabla 129). Los diurticos pueden causar una contraccin aguda de volumen del LEC e
hipermineralocorticoidismo, los cuales son sensibles a la administracin de Cl (volumen). Sin
embargo, puede presentarse un estado resistente al Cl en un tratamiento diurtico continuo debido a
las altas prdidas urinarias de Cl y a la deplecin concomitante de K.
La alcalosis metablica resistente al Cl se puede definir funcionalmente como una alcalosis
metablica que no responde a la administracin de Cl (volumen). La deficiencia grave de Mg o K
puede causar aumento de la excrecin renal de ion H+ y una alcalosis subsiguiente que no responde
a la reposicin del volumen hasta que se corrigen las deficiencias electrolticas. En los estados de
exceso persistente de esteroides suprarrenales, se produce alcalosis por la reabsorcin de Na+ en el
tbulo distal mediada por los mineralocorticoides. La reabsorcin de Na+ en el tbulo distal conduce a
una expansin del volumen del LEC y a una secrecin persistente de iones H+ y K. Las causas del
aumento de actividad mineralocorticoide son, entre otras, el hiperaldosteronismo primario, el
sndrome o la enfermedad de Cushing, los tumores secretores de renina, la estenosis de la arteria
renal y los defectos enzimticos congnitos suprarrenales.
El cido glicirretnico inhibe la conversin enzimtica del cortisol en metabolitos menos activos. Como
el cortisol tiene actividad mineralocorticoide intrnseca, la ingestin de sustancias que contienen cido
glicirretnico, como el regaliz y algunos tipos de tabaco de mascar, puede imitar un
hipermineralocorticoidismo. Finalmente, los sndromes de Bartter y Gitelman son raros trastornos
hereditarios asociados con niveles elevados de renina y de aldosterona y alcalosis metablica
hipopotasmica. El sndrome de Gitelman puede distinguirse del sndrome de Bartter por la presencia
de hipomagnesemia e hipocalciuria. El sndrome de Gitelman se presenta sobre todo en adultos
jvenes, mientras que el sndrome de Bartter es ms comn en la niez temprana, con prdidas
renales de sal y deplecin de volumen.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

Las manifestaciones clnicas ms frecuentes de la alcalosis metablica son la irritabilidad y la
hiperexcitabilidad neuromuscular, quiz debidas a hipoxia por un desplazamiento transitorio de la
curva de disociacin de la oxihemoglobina hacia la izquierda. La alcalemia conduce a un aumento de
unin del calcio ionizado a las protenas, a pesar de que el Ca plasmtico est inalterado; la alcalemia
grave puede hacer que el Ca ionizado disminuya lo suficiente como para provocar tetania (v. ms
atrs Hipocalcemia). Dado que la hipocalcemia suele acompaar a la alcalosis metablica, tambin
puede haber signos de deplecin de K concomitante, como debilidad muscular, espasmos, leo y
poliuria.
Debe sospecharse la presencia de alcalosis metablica cuando la historia o la exploracin fsica
indican deplecin de volumen, prdida de volumen GI crnica o alguna de las situaciones clnicas
enumeradas en la tabla 12-9.

DATOS DE LABORATORIO
El diagnstico clnico de la alcalosis metablica requiere la determinacin del HCO3- plasmtico y el
pH arterial. El pH arterial es >7,45 y el HCO3- >40 mEq/l en la alcalosis metablica primaria
(elevaciones menos llamativas del HCO3- plasmtico pueden deberse a la compensacin de una
acidosis respiratoria crnica). Debido a la hipoventilacin compensadora pueden producirse
aumentos de la PCO2 tan altos como 50 a 60 mm Hg, especialmente en Pacientes con una
insuficiencia renal leve. En la alcalosis metablica simple se puede esperar que la PCO2 aumente
aproximadamente 6 a 7 mm Hg por cada 10 mEq/l de incremento en el HCO3- plasmtico. Un
aumento de la PCO2 superior o inferior al esperado sugiere la coexistencia de acidosis respiratoria
primaria, o de alcalosis respiratoria u otra alteracin metablica primaria, respectivamente.
Adems del aumento de HCO3- plasmtico, el patrn electroltico tpicamente presente en la alcalosis
metablica incluye hipocloruremia, hipopotasemia y, a veces, hipomagnesemia. Cuando la alcalosis
metablica se asocia con deplecin de volumen del LEC, el Cl urinario est casi siempre bajo (<10
mEq/l), mientras que el Na+ urinario puede superar los 20 mEq/l en las fases iniciales. A la inversa, la
alcalosis asociada con un exceso primario de esteroides suprarrenales y expansin de volumen se
caracteriza por un alto nivel de cloruro en la orina. El pH urinario en la alcalosis metablica es alcalino
excepto en presencia de una grave deplecin de K, en este caso puede producirse aciduria
paradjica.

TRATAMIENTO
Cuando es leve, la alcalosis metablica no suele requerir ningn tratamiento especfico. El
tratamiento ms eficaz es la correccion del defecto subyacente que causa el deterioro de la excrecin
renal de HCO3-. La alcalosis metablica suele remitir cuando los dficits de cloruro (y de volumen) del
LEC son repuestos con solucin salina oral o i.v. En el estado poshipercpnico, la alcalosis
metablica persistente responde tambin a la administracin de Cl, con frecuencia en forma de
soluciones de Na+Cl o KCl. El ClNa+ debe administrarse con precaucin, o evitarse, en los Pacientes
propensos a una sobrecarga de volumen. En estos Pacientes el KCl suele ser una alternativa segura,
a no ser que exista un deterioro renal grave. La solucin diluida de HCl tambin es eficaz, pero puede
producir una hemlisis brusca. Tambin es eficaz el cloruro amnico oral, pero debe evitarse en
Pacientes con hepatopata.
En la deficiencia grave de K, o en Pacientes con hipermineralocorticoidismo, la alcalosis es resistente
al Cl y no puede corregirse hasta que haya sido repuesto el K. Es preciso instaurar un tratamiento
ms especfico de la causa subyacente. Los sndromes de Bartter y de Gitelman son frecuentemente
difciles de tratar; la correccin de la hipopotasemia es el pilar principal del tratamiento. La inhibicin
del eje renina-angiotensina-aldosterona con inhibidores de la ECA ha obtenido un xito limitado.

ACIDOSIS RESPIRATORIA
Situacin con pH arterial bajo, hipoventilacin que produce una PCO2 elevada y generalmente un
aumento compensador de la concentracin plasmtica de HCO3-.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
La acidosis respiratoria se produce en la depresin del centro respiratorio (debida a frmacos,
anestesia, enfermedad neurolgica, sensibilidad anormal al CO2), en anomalas del fuelle torcico
(poliomielitis, miastenia grave, sndrome de Guillain-Barr, lesiones por aplastamiento del trax),
reduccin intensa del rea de la superficie alveolar para el intercambio de gases (trastornos
caracterizados por desequilibrio ventilacin/perfusin como la EPOC, neumona grave, edema
pulmonar, asma o neumotrax) y obstruccin larngea o traqueal.
El contenido sanguneo de CO2 es una funcin de las tasas de produccin y de eliminacin de CO2.
La produccin vara con el porcentaje de caloras que se obtienen a partir de los hidratos de carbono,
mientras que la tasa de ventilacin alveolar controla la eliminacin de CO2 por el pulmn. La presin
parcial del CO2 gaseoso (PCO2) es directamente proporcional a la cantidad total de CO2 contenida en
una solucin de sangre. Cualquier aumento en la PCO2 debido a un aumento de produccin de CO2 es
controlado rpidamente por un aumento de la ventilacin alveolar. Anlogamente, una disminucin de
la ventilacin alveolar produce retencin de CO2 en los pulmones y origina una acidosis respiratoria.
La acidosis respiratoria se asocia con frecuencia con alteraciones neurolgicas. Esta clase de
alteraciones puede exacerbarse con el desarrollo de acidosis en el LCR o de acidosis intracelular
cerebral, hipoxemia concurrente y alcalosis metablica.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

La alteracin ms caracterstica es la encefalopata metablica con cefalea y somnolencia que
evolucionan a estupor y coma. Por lo general se desarrolla lentamente a medida que avanza la
insuficiencia respiratoria, pero la encefalopata abrupta, plenamente desarrollada, puede ser
desencadenada por sedantes, una infeccin pulmonar o una alta fraccin de O2 en el aire inspirado
(FIO2) en Pacientes con una insuficiencia respiratoria avanzada. Tambin pueden presentarse
asterixis y mioclono multifocal. A veces se produce dilatacin de las vnulas retinianas y papiledema
como consecuencia del aumento de la presin intracraneal. La encefalopata puede ser reversible si
no se presenta dao cerebral por la hipoxia.

DATOS DE LABORATORIO
En la acidosis respiratoria aguda, el pH bajo se debe a una elevacin aguda de la PCO2. El HCO3puede estar normal o ligeramente aumentado. Un aumento brusco de la PCO2 se asocia con un
incremento del HCO3- plasmtico no superior a 3 o 4 mEq/l debido al sistema de tamponamiento
celular. Cuando la compensacin renal se ha desarrollado completamente, como en la acidosis
respiratoria crnica, el descenso del pH es amortiguado, debido a la retencin renal de HCO3- y al
aumento del HCO3- plasmtico. La elevacin compensadora esperada en el HCO3- plasmtico es
aproximadamente de 3 a 4 mEq/l por cada 10 mm Hg de incremento en la PCO2 (v. tabla 12-8). Un
aumento del HCO3- plasmtico superior o inferior al esperado indica la coexistencia de alcalosis
metablica primaria o de acidosis metablica primaria, respectivamente.

TRATAMIENTO
Es preciso que el tratamiento corrija la alteracin pulmonar subyacente. La insuficiencia respiratoria
grave con hipoxemia intensa suele requerir ventilacin asistida mecnicamente. Deben evitarse los
sedantes (narcticos, hipnticos), excepto si son imprescindibles para facilitar la ventilacin
mecnica. Aunque la mayora de los Pacientes con retencin crnica de CO2 e hipoxia toleran un
aumento moderado de la FIO2, algunos responden con un descenso importante del volumen minuto
respiratorio y una nueva elevacin de la PCO2. Se supone que estos Pacientes se han adaptado a la

hipercapnia crnica, por lo cual su principal estmulo respiratorio es la hipoxemia. En consecuencia se

debe administrar la concentracin de O2 mnima necesaria para elevar la PaO2 a niveles aceptables
(>50 mm Hg). Esto se puede realizar administrando el O2 con mascarilla, empezando con una
concentracin de O2 a un 24%. Debe monitorizarse estrictamente la PCO2; si empieza a aumentar, y
en especial si se asocia con alteraciones neurolgicas o evidencia de inestabilidad hemodinmica, es
preciso considerar la ventilacin asistida mecnicamente.
Si se emplea la ventilacin mecnica en Pacientes con insuficiencia respiratoria crnica, la PCO2 debe
reducirse lentamente, en especial si existe una compensacin renal bien establecida o una alcalosis
metablica concomitante, la cual se identifica por un HCO3- alto y un pH normal o alcalino. La
reduccin rpida de la PCO2 puede causar una alcalosis grave (v. ms atrs Alcalosis metablica). El
desplazamiento resultante de la curva de disociacin de la oxihemoglobina hacia la izquierda y la
vasoconstriccin cerebral pueden llevar a convulsiones y a la muerte. Estas consecuencias
neurolgicas sern evitables proporcionando suficiente O2 inspirado, rebajando la PCO2 con ms
lentitud y corrigiendo los dficits de K y Cl.
En la acidosis respiratoria que coexiste con alcalosis metablica primaria o con acidosis metablica
primaria, como ocurre con todas las alteraciones acidobsicas mixtas, el tratamiento correcto reside
en la identificacin y el tratamiento correctos de cada alteracin acidobsica primaria.

ALCALOSIS RESPIRATORIA
Situacin con pH arterial elevado, hiperventilacin que produce una PCO2 baja y generalmente una
disminucin compensadora de la concentracin plasmtica de HCO3-.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
Las causas frecuentes de hiperventilacin son la ansiedad (sndrome de hiperventilacin), el exceso
de ventilacin en Pacientes con ventilacin asistida, trastornos primarios del SNC, salicilismo, cirrosis
heptica, coma heptico, hipoxemia, fiebre, dolor y septicemia por bacterias gramnegativas. La
hiperventilacin, que lleva a una prdida excesiva de CO2 en el aire espirado, conduce a alcalosis
respiratoria. A medida que descienden la PCO2 plasmtica y la PCO2 del tejido cerebral, aumentan el
pH plasmtico y el cerebral. Se origina vasoconstriccin cerebral, y pueden producirse hipoxia
cerebral y los sntomas caractersticos de la hiperventilacin.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

La frecuencia y la profundidad de la ventilacin suelen aumentar notablemente, en especial cuando la
alcalosis respiratoria se debe a trastornos cerebrales o metablicos. El patrn de ventilacin del
sndrome inducido por la ansiedad vara desde respiraciones profundas y suspirosas a una
ventilacin sostenida, manifiestamente rpida y profunda. Los Pacientes suelen quejarse de ansiedad
y falta de aliento y dolor torcico. Sorprendentemente estos Pacientes no suelen ser conscientes de
su modo de respirar. La principal queja es a veces la incapacidad para recuperar el aliento o tomar
suficiente aire, a pesar de estar producindose una ventilacin excesiva sin dificultades. Pueden
presentarse tetania, parestesias periorales, acroparestesias, vrtigo o aturdimiento y sncope. En
estos Pacientes, los sntomas se pueden reproducir a menudo mediante hiperventilacin voluntaria.
Los niveles sanguneos de lactato y piruvato aumentan y el Ca ionizado disminuye. En todas las
situaciones, el diagnstico de hiperventilacin se confirma por una PCO2 baja.

DATOS DE LABORATORIO
En la alcalosis respiratoria aguda, el rpido descenso de la PCO2 a 20 a 25 mm Hg se asocia con una
cada en el HCO3- plasmtico no mayor de 3 a 4 mEq/l debido al tamponamiento celular. En la
alcalosis respiratoria crnica se puede esperar que el HCO3- plasmtico disminuya aproximadamente
en 4 a 5 mEq/l por cada 10 mm Hg de reduccin de la PCO2 (v. tabla 12-8). Un descenso superior o
inferior al esperado en el HCO3- plasmtico sugiere la coexistencia de acidosis metablica primaria o
de alcalosis metablica primaria, respectivamente.

TRATAMIENTO
El principal tratamiento de la alcalosis respiratoria debida a la ansiedad es tranquilizar al Paciente. La
reinspiracin del CO2 espirado de una bolsa de papel suele ser til si es posible calmar al Paciente lo
suficiente como para ponerle una bolsa en la cara. No deben utilizarse bolsas de plstico porque
pueden causar asfixia. Por lo dems, se puede lograr el mismo resultado en cualquier sitio sin
necesidad de buscar una bolsa de papel o sentirse cohibido. Se puede decir a la persona que retenga
la respiracin tanto como pueda, que tome un poco de aire y deje de respirar todo el tiempo posible y
repita esta secuencia de 6 a 10 veces. Otras medidas se dirigen a aliviar la ansiedad (v. cap. 187). La
hiperventilacin con respiradores mecnicos puede corregirse reduciendo la ventilacin por minuto o
aadiendo espacio muerto. Cuando la hiperventilacin se debe a hipoxemia son adecuados la
administracin de O2 y el tratamiento dirigido a la correccin del intercambio anormal de gas
pulmonar. La correccin de la alcalosis respiratoria aumentando la concentracin del CO2 inspirado
mediante la reinspiracin puede ser peligrosa en Pacientes con alteraciones del SNC, dado que esos
sntomas pueden estar asociados con un pH bajo del LCR. La PCO2 debe ajustarse con lentitud en
estos Pacientes para evitar el desequilibrio entre el pH del LCR y el pH perifrico. El tratamiento del
salicilismo se comenta en el captulo 263.

13 / TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE

CARBONO
DIABETES MELLITUS
Sndrome caracterizado por una hiperglucemia que se debe a un deterioro absoluto o relativo de la
secrecin y/o la accin de la insulina.
(Para la diabetes gestacional, v. Diabetes mellitus, cap. 251.)
Los Pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo I, tambin conocida como DM insulinodependiente
(DMID) o diabetes de comienzo juvenil, pueden desarrollar cetoacidosis diabtica (CAD). Los
Pacientes con DM tipo II, tambin conocida como DM no insulinodependiente (DMNID), pueden
desarrollar coma hiperglucmico hiperosmolar no cetsico (CHHNC). Las complicaciones
microvasculares tardas son la retinopata, la nefropata y las neuropatas perifrica y autonmica. Las
complicaciones macrovasculares incluyen la arteriopata aterosclertica coronaria y perifrica.

CLASIFICACIN Y PATOGENIA
Las caractersticas generales de los principales tipos de DM se detallan en la tabla 13-1.

DM tipo I. Aunque puede presentarse en cualquier edad, la DM tipo I aparece con mayor frecuencia
en la infancia o la adolescencia y es el tipo predominante de DM que se diagnostica antes de la edad
de 30 aos. Este tipo de diabetes representa del 10 al 15% del total de casos de DM y se caracteriza
clnicamente por hiperglucemia y tendencia a la CAD. El pncreas produce escasa o ninguna insulina.
Alrededor del 80% de los Pacientes con DM tipo I tienen fenotipos HLA especficos asociados con
anticuerpos detectables en el suero contra citoplasma de las clulas de los islotes y anticuerpos
contra la superficie de esas clulas (los anticuerpos contra la decarboxilasa del cido glutmico y
contra la insulina se encuentran en similar proporcin de casos).

En estos Pacientes, la DM tipo I se debe a una destruccin selectiva, mediada por la inmunidad y
condicionada genticamente de >90% de las clulas secretoras de insulina. Los islotes
pancreticos presentan insulitis, que se caracteriza por una infiltracin de linfocitos T acompaada
con macrfagos y linfocitos B y con la prdida de la mayora de las clulas , sin afectacin de las
clulas a secretoras de glucagn. Se cree que los mecanismos inmunitarios mediados por clulas
representan el principal papel en la destruccin de las clulas b. Los anticuerpos presentes en el
momento del diagnstico suelen hacerse indetectables tras unos pocos aos. Pueden ser
principalmente una respuesta a la destruccin de las clulas b, pero algunos son citotxicos para las
clulas b y pueden contribuir a su desaparicin. La presentacin clnica de la DM tipo I puede ocurrir
en algunos Pacientes aos despus del comienzo insidioso del proceso autoinmune subyacente. La
deteccin selectiva de estos anticuerpos est incluida en numerosos estudios preventivos en curso.
En las poblaciones de raza blanca existe una fuerte asociacin entre la DM tipo I diagnosticada antes
de los 30 aos y fenotipos HLA-D especficos (HLA-DR3, HLA-DR4 y HLA-DR3/HLA-DR4). Se cree
que uno o ms genes portadores de la susceptibilidad a la DM tipo I estn localizados en el locus
HLA-D o cerca de l en el cromosoma 6. Los alelos especficos HLA-DQ parecen estar ms
ntimamente relacionados con los riesgos de una DM tipo I o su proteccin frente a sta que los
antgenos HLA-D, y los datos indican que la susceptibilidad gentica a la DM tipo I es probablemente
polignica. Slo de un 10 a un 12% de los nios recin diagnosticados con DM tipo I tienen un
familiar en primer grado con la enfermedad, y el porcentaje de concordancia para la DM tipo I en
gemelos monocigotos es 50%. As pues, adems del antecedente gentico, los factores
ambientales afectan a la presentacin de la DM tipo I. Esta clase de factores ambientales pueden ser
virus (los virus de la rubola congnita, la parotiditis y los virus Coxsackie B pueden provocar el
desarrollo de una destruccin autoinmunitaria de clulas b) y la exposicin a la leche de vaca en lugar
de la leche materna en la lactancia (una secuencia especfica de la albmina procedente de la leche
de vaca puede presentar reaccin cruzada con protenas de los islotes). La geografa puede tener un
papel en la exposicin a la enfermedad, ya que la incidencia de DM tipo I es particularmente alta en
Finlandia y Cerdea.
DM tipo II. La DM tipo II suele ser el tipo de diabetes que se diagnostica en Pacientes >30 aos, pero
tambin se presenta en nios y adolescentes. Se caracteriza clnicamente por hiperglucemia y
resistencia a la insulina. La CAD es rara. Aunque muchos Pacientes son tratados con dieta, ejercicio
y frmacos orales, algunos necesitan insulina en forma intermitente o persistente para controlar la
hiperglucemia sintomtica y prevenir el CHHNC. El porcentaje de concordancia para la DM tipo II en
gemelos monocigotos es >90%. La DM tipo II se asocia comnmente con obesidad, especialmente de
la mitad superior del cuerpo (visceral/abdominal), y suele presentarse tras un perodo de ganancia de
peso. El deterioro de la tolerancia a la glucosa asociado con el envejecimiento est estrechamente
correlacionado con la ganancia de peso normal. Los Pacientes con DM tipo II con obesidad
visceral/abdominal pueden tener niveles de glucosa normales despus de perder peso.
La DM tipo II forma parte del grupo heterogneo de trastornos en los cuales la hiperglucemia se debe
a un deterioro de la respuesta secretora insulnica a la glucosa y tambin a una disminucin de la
eficacia de la insulina en el estmulo de la captacin de glucosa por el msculo esqueltico y en la
restriccin de la produccin heptica de glucosa (resistencia a la insulina). Por lo dems, la
resistencia a la insulina es un hecho frecuente, y muchos Pacientes con resistencia a la insulina no
llegan a desarrollar una diabetes porque el organismo la compensa mediante un aumento
conveniente de la secrecin de insulina. La resistencia a la insulina en la variedad comn de la DM
tipo II no es el resultado de alteraciones genticas en el receptor de insulina o el transportador de
glucosa. Sin embargo, los efectos intracelulares posreceptor determinados genticamente
representan probablemente una funcin. La hiperinsulinemia resultante puede conducir a otros
trastornos frecuentes, como obesidad (abdominal), hipertensin, hiperlipidemia y arteriopata
coronaria (sndrome de resistencia a la insulina).
Los factores genticos parecen ser los principales determinantes de la aparicin de la DM tipo II,
aunque no se ha demostrado asociacin alguna entre la DM tipo II y fenotipos HLA especficos o
anticuerpos citoplsmicos de las clulas de los islotes. (Una excepcin es un subgrupo de adultos no
obesos que tienen anticuerpos anticitoplsmicos de las clulas de los islotes detectables, los cuales
son portadores de uno de los fenotipos HLA y pueden desarrollar con el tiempo una DM tipo II.)

En la DM tipo II, los islotes pancreticos conservan una proporcin de clulas b en relacin a las
clulas a que no se altera de una forma constante, y la masa de clulas b normales parece estar
conservada en la mayora de los Pacientes. En la autopsia de un alto porcentaje de Pacientes con
DM tipo II se encuentra un amiloide en los islotes pancreticos producido por el depsito de amilina,
pero su relacin con la patogenia de la DM tipo II no est bien establecida.
Antes de aparecer la diabetes, los Pacientes suelen perder la respuesta secretora inicial de insulina a
la glucosa y pueden secretar cantidades relativamente grandes de proinsulina. En la diabetes
establecida, aunque los niveles plasmticos de insulina en ayunas pueden ser normales o incluso
estar aumentados en los Pacientes con DM tipo II, la secrecin de insulina estimulada por la glucosa
est claramente disminuida. El descenso de los niveles de insulina reduce la captacin de glucosa
mediada por la insulina y deja de limitar la produccin de glucosa heptica.
La hiperglucemia puede ser no slo una consecuencia, sino tambin una causa de un mayor
deterioro de la tolerancia a la glucosa en el Paciente diabtico (toxicidad de la glucosa), porque la
hiperglucemia reduce la sensibilidad a la insulina y eleva la produccin de glucosa en el hgado. Una
vez que mejora el control metablico del Paciente, la dosis de insulina o de frmaco hipoglucemiante
se puede reducir generalmente.
Algunos casos de DM tipo II se producen en adolescentes jvenes no obesos (diabetes de inicio en
la madurez en personas jvenes, en ingls maturity-onset diabetes of the young o MODY) con
una herencia autosmica dominante. Muchas familias con MODY tienen una mutacin en el gen de la
glucocinasa. En estos Pacientes se han demostrado alteraciones en la secrecin de insulina y en la
regulacin de la glucosa heptica.
Insulinopatas. Algunos casos raros de DM, con las caractersticas de la DM tipo II, son el resultado
de una transmisin heterocigtica de un gen defectuoso que conduce a la secrecin de una insulina
que no se une normalmente al receptor insulnico. Estos Pacientes tienen niveles de insulina
inmunorreactiva plasmtica considerablemente elevados, asociados con respuestas de la glucosa
plasmtica a la insulina exgena normales.
Diabetes atribuida a una enfermedad pancretica. La pancreatitis crnica, particularmente en los
alcohlicos, se asocia a menudo a diabetes. Estos Pacientes pierden tanto islotes secretores de
insulina como islotes secretores de glucagn. En consecuencia pueden estar moderadamente
hiperglucmicos y sensibles a dosis bajas de insulina. Dada la falta de una contrarregulacin efectiva
(insulina exgena que no es antagonizada por el glucagn) padecen a menudo de una rpida
aparicin de hipoglucemia. En Asia, frica y el Caribe se observa con frecuencia DM en Pacientes
jvenes intensamente malnutridos con una grave deficiencia de protenas y una enfermedad
pancretica; estos Pacientes no tienen tendencia a la CAD, pero pueden necesitar insulina.
Diabetes asociada a otras enfermedades endocrinas. La DM tipo II puede ser secundaria a
sndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primario o
somatostatinoma. La mayora de estos trastornos se asocian a resistencia a la insulina perifrica o
heptica. Muchos Pacientes se harn diabticos en cuanto disminuya tambin la secrecin de
insulina. La prevalencia de la DM tipo I es mayor en ciertas enfermedades endocrinas
autoinmunitarias, por ejemplo, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de
Addison idioptica.
Diabetes resistente a la insulina asociada a la acantosis nigricans (sndromes de resistencia a la
insulina tipos A y B). Existen dos raros sndromes debidos a una notable resistencia a la insulina en el
receptor insulnico asociados a la acantosis nigricans. La acantosis nigricans es una
hiperpigmentacin aterciopelada del cuello, las axilas y la ingle y probablemente es la manifestacin
cutnea de una hiperinsulinemia intensa y crnica. El tipo A se debe a alteraciones genticas en el
receptor insulnico. El tipo B es producido por anticuerpos circulantes contra el receptor insulnico y
puede asociarse con otras manifestaciones de enfermedad autoinmunitaria.
Diabetes lipoatrfica. Es ste un raro sndrome en el cual la DM resistente a la insulina se asocia
con una desaparicin simtrica extensa o prcticamente completa del tejido adiposo subcutneo. Se
ha relacionado con alteraciones genticas en el receptor de insulina.

Diabetes inducida por toxinas de las clulas b. El vacor, un raticida utilizado con frecuencia en
Corea en los intentos de suicidio, es citotxico para los islotes humanos y puede causar DM tipo I en
los supervivientes. La estreptozocina puede inducir diabetes experimental en las ratas, pero rara vez
causa diabetes en los seres humanos.

SNTOMAS Y SIGNOS
La DM tiene varias formas de presentacin iniciales. La DM tipo I se presenta generalmente con
hiperglucemia sintomtica o CAD. La DM tipo II puede presentarse con hiperglucemia o CHHNC, pero
se diagnostica con frecuencia en Pacientes asintomticos durante una exploracin mdica de rutina o
cuando el Paciente presenta manifestaciones clnicas de una complicacin tarda.
Despus del comienzo agudo de una DM tipo I suele existir una notable secrecin de insulina. Los
Pacientes con una DM tipo I pueden disfrutar de un perodo de luna de miel caracterizado por una
larga fase de niveles de glucosa casi normales sin ningn tratamiento.
Hiperglucemia sintomtica. Se produce poliuria seguida de polidipsia y prdida de peso cuando los
niveles elevados de glucosa plasmtica causan una glucosuria intensa y una diuresis osmtica que
conduce a deshidratacin. La hiperglucemia puede causar tambin visin borrosa, fatiga y nuseas y
llevar a diversas infecciones fngicas y bacterianas. En la DM tipo II, la hiperglucemia sintomtica
puede persistir das o semanas antes de que se busque atencin mdica; en las mujeres, la DM tipo
II con hiperglucemia sintomtica suele asociarse con prurito debido a candidiasis vaginal.
Complicaciones tardas. Las complicaciones tardas aparecen tras varios aos de hiperglucemia
mal controlada. Los niveles de glucosa estn aumentados en todas las clulas, a excepcin de donde
existe una captacin de glucosa mediada por la insulina (sobre todo en el msculo), producindose
un aumento de la glicosilacin y de la actividad de otras vas metablicas, que puede ser causada por
las complicaciones. La mayora de las complicaciones microvasculares pueden retrasarse, prevenirse
o incluso invertirse mediante un control estricto de la glucemia, es decir, consiguiendo niveles de
glucosa en ayunas y posprandiales prximos a la normalidad, que se reflejan en concentraciones casi
normales de hemoglobina glucosilada (Hb A1C). Una enfermedad microvascular como la
aterosclerosis puede producir sntomas de arteriopata coronaria, claudicacin, erosin de la piel e
infecciones. Aunque la hiperglucemia puede acelerar la aterosclerosis, los muchos aos de
hiperinsulinemia que preceden a la aparicin de la diabetes (con resistencia a la insulina) pueden
representar el principal papel iniciador. Sigue siendo frecuente la amputacin de un miembro inferior
por vasculopata perifrica grave, claudicacin intermitente y gangrena. El antecedente de una
retinopata simple (las alteraciones iniciales de la retina que se observan en la exploracin
oftalmoscpica o en fotografas de la retina) no altera la visin de manera importante, pero puede
evolucionar a edema macular o a una retinopata proliferativa con desprendimiento o hemorragia de
la retina, que pueden causar ceguera. Alrededor de un 85% del total de diabticos desarrollan con el
tiempo algn grado de retinopata (v. Retinopata diabtica, cap. 99).
La nefropata diabtica aparece aproximadamente en 1/3 de los Pacientes con DM tipo I y en un
porcentaje menor de Pacientes con DM tipo II. En los primeros, la TFG puede aumentar inicialmente
con la hiperglucemia. Tras unos 5 aos de padecer una DM tipo I puede presentarse una albuminuria
clnicamente detectable (300 mg/l) que no tiene explicacin por otra enfermedad del tracto urinario.
La albmina anuncia una disminucin progresiva de la TFG con una alta probabilidad de desarrollar
una nefropata de fase terminal en 3 a 20 aos (mediana, 10 aos). La albuminuria es casi 2,5 veces
ms alta en los Pacientes con DM tipo I con PA diastlica >90 mm Hg que en los que tienen PA
diastlica <70 mm Hg. Por consiguiente, tanto la hiperglucemia como la hipertensin aceleran la
evolucin a la nefropata en fase terminal. La nefropata diabtica suele ser asintomtica hasta que se
desarrolla la nefropata en fase terminal, pero puede originar un sndrome nefrtico. La albuminuria y
la nefropata pueden prevenirse o retrasarse con el captopril, un inhibidor de la ECA. A la vez que un
tratamiento enrgico de la hipertensin evita el deterioro de la funcin renal, los inhibidores de la ECA
han demostrado sumar beneficios sobre otras clases de antihipertensivos. De hecho, los inhibidores
de la ECA evitan la proteinuria en diabticos hipertensos y no hipertensos. Datos recientes indican
que esos frmacos tambin previenen la retinopata.

La neuropata diabtica se presenta frecuentemente como una polineuropata distal, simtrica, de

predominio sensitivo que causa dficit sensitivos que se inician y suelen caracterizarse por una
distribucin en calcetines y guantes. La polineuropata diabtica puede causar entumecimiento,
hormigueos y parestesias en las extremidades y, con menor frecuencia, dolor e hiperestesia intensa y
debilitante de localizacin profunda. Los reflejos aquleos suelen estar disminuidos o abolidos. Es
preciso descartar otras causas de polineuropata (v. cap. 183). Las mononeuropatas dolorosas y
agudas que afectan a los pares craneales III, IV y VI, as como a otros nervios, como el femoral,
pueden aumentar en semanas o meses, se presentan con mayor frecuencia en los diabticos de
edad avanzada y se atribuyen a infartos nerviosos. La neuropata del sistema autnomo se
presenta principalmente en diabticos con polineuropata y puede causar hipotensin postural,
trastornos de la sudacin, impotencia y eyaculacin retrgrada en los varones, deterioro de la funcin
vesical, retardo del vaciamiento gstrico (a veces con un sndrome posgastrectoma), disfuncin
esofgica, estreimiento o diarrea y diarrea nocturna. La disminucin de la frecuencia cardaca en
respuesta a la maniobra de Valsalva, o al pasar a la bipedestacin, y la ausencia de variacin de la
frecuencia cardaca durante la ventilacin profunda son signos de neuropata autonmica en los
diabticos.
Las lceras de los pies y los problemas articulares son causas importantes de patologa en la DM.
La principal causa predisponente es la polineuropata diabtica; la denervacin sensitiva dificulta la
percepcin de los traumatismos por causas tan comunes como los zapatos mal ajustados o las
piedrecillas. Las alteraciones de la sensibilidad propioceptiva conducen a un modo anormal de
soportar el peso y a veces al desarrollo de articulaciones de Charcot.
El riesgo de infeccin por hongos y bacterias aumenta debido a la disminucin de la inmunidad
celular causada por la hiperglucemia y los dficit circulatorios originados por la hiperglucemia crnica.
Son muy frecuentes las infecciones cutneas perifricas y las aftas orales y vaginales. El proceso
inicial puede ser una infeccin mictica que lleva a lesiones interdigitales, grietas, fisuras y
ulceraciones exudativas que facilitan una invasin bacteriana secundaria. Muchas veces los
Pacientes con lceras de pie infectadas no sienten dolor a causa de la neuropata y no tienen
sntomas sistmicos hasta una fase posterior con una evolucin desatendida. Las lceras profundas,
y en especial las lceras asociadas con algn grado detectable de celulitis, exigen hospitalizacin
inmediata, dado que puede aparecer toxicidad sistmica e incaPacidad permanente. Debe
descartarse la osteomielitis mediante gammagrafa sea. El desbridamiento quirrgico temprano es
una parte esencial del tratamiento, pero a veces es imprescindible la amputacin.

DIAGNSTICO
En los Pacientes asintomticos, la DM se confirma cuando se cumple el criterio diagnstico para la
hiperglucemia en ayunas recomendado por el National Diabetes Data Group (NDDG): concentracin
de glucosa en plasma (o suero) 140 mg/dl (7,77 mol/l) despus de una noche en ayunas en dos
ocasiones en un adulto o un ni Do. Recientemente, la American Diabetes Association recomienda
que los niveles de glucosa plasmtica en ayunas >126 mg/dl (>6,99 mol/l) se consideren
diagnsticos de DM.
Una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) puede ser til para diagnosticar la DM tipo II en
Pacientes cuya glucosa en ayunas est entre 115 y 140 mg/dl (6,38 y 7,77 mol/l) y en los que estn
en una situacin clnica que podra tener relacin con una DM no diagnosticada (p. ej., polineuropata,
retinopata). Por otra parte, diversos trastornos distintos de la DM, como el efecto de los frmacos, y
el proceso de envejecimiento normal pueden causar anomalas en la PTOG.
El NDDG recomienda tambin criterios para el diagnstico del deterioro de la tolerancia a la glucosa
en los Pacientes que no cumplen los criterios diagnsticos para la DM. Los Pacientes con deterioro
de la tolerancia a la glucosa pueden tener un mayor riesgo de hiperglucemia en ayunas o sintomtica,
pero en muchos casos el trastorno no progresa o remite. En la tabla 13-2 se indican los criterios
diagnsticos del NDDG.

TRATAMIENTO
Consideraciones generales. El ensayo clnico sobre la DMID Diabetes Control and Complications
Trial (DCCT) confirm que la hiperglucemia es responsable de la mayora de las complicaciones
microvasculares de la diabetes a largo plazo. Demostr una proporcionalidad lineal entre los niveles
de HbA1C (v. ms adelante) y la frecuencia con que se desarrollan las complicaciones. Otros estudios
han sugerido que una HbA1C <8% es el umbral por debajo del cual pueden evitarse la mayor parte de
las complicaciones. Por tanto, el tratamiento para la DM tipo I debe tender a intensificar el control
metablico para reducir la HbA1C y a evitar al mismo tiempo los episodios hipoglucmicos. Por lo
dems, el tratamiento tiene que ser individualizado y debe modificarse cuando las circunstancias
hagan inaceptable cualquier riesgo de hipoglucemia (p. ej., en Pacientes con una esperanza de vida
corta y en los que padecen una enfermedad cerebrovascular o cardaca) o cuando el Paciente
presenta un mayor riesgo de hipoglucemia (p. ej., en los Pacientes indisciplinados o que padecen una
neuropata del sistema nervioso autnomo).
La dieta para conseguir una reduccin de peso es de gran importancia en Pacientes con sobrepeso
con DM tipo II. Si no se logra una mejora de la hiperglucemia mediante la dieta, debe iniciarse una
prueba con un frmaco oral.
La educacin del Paciente, junto con la dieta y el ejercicio, es esencial para asegurar la eficacia del
tratamiento prescrito, para identificar los signos que exigen buscar atencin mdica inmediata y para
cuidar adecuadamente los pies. En cada visita mdica debe valorarse al Paciente en busca de
sntomas o signos de complicaciones, incluyendo una revisin de los pies y los pulsos perifricos y la
sensibilidad en pies y piernas, y una prueba de albuminuria. La evaluacin peridica de laboratorio
incluye un perfil lipdico, niveles de BUN y creatinina en suero, ECG y una evaluacin oftalmolgica
completa anual (v. Retinopata diabtica, cap. 99).
Dado que los diabticos tienen un aumento de riesgo de insuficiencia renal aguda, las exploraciones
radiolgicas que requieren la inyeccin i.v. de medios de contraste deben llevarse a cabo slo si son
absolutamente imprescindibles y slo si el Paciente est bien hidratado.
La hipercolesterolemia o la hipertensin aumentan los riesgos de complicaciones tardas especficas
y requieren atencin especial y un tratamiento adecuado (v. caps. 15 y 199). Aunque los bloqueantes
b-adrenrgicos (p. ej., el propranolol) se pueden utilizar inocuamente en la mayora de los diabticos,
estos frmacos pueden enmascarar los sntomas b-adrenrgicos de la hipoglucemia inducida por la
insulina y pueden dificultar la respuesta contrarreguladora normal. Por ello, los inhibidores de la ECA
y los antagonistas del calcio suelen ser los frmacos de eleccin.
Monitorizacin de la glucosa plasmtica. Todos los Pacientes deben aprender a vigilar la glucosa
por s mismos, y a los Pacientes en tratamiento insulnico se les debe ensear a ajustar sus dosis de
insulina en consecuencia. Los niveles de glucosa pueden explorarse con analizadores domsticos de
uso fcil que utilizan una gota de sangre del pulpejo de un dedo. Para obtener la muestra de sangre
del extremo del dedo se recomienda una lanceta accionada por un resorte. La frecuencia de la

determinacin se decide individualmente. Los Pacientes diabticos en tratamiento insulnico

tericamente deben medir su glucosa plasmtica diariamente antes de las comidas, 1 o 2 h despus
de comer y al acostarse. Sin embargo, en la prctica pueden obtenerse de dos a cuatro medidas al
da en momentos diferentes, de modo que pueda hacerse una valoracin global aproximadamente
tras una semana de tratamiento.
La mayora de los mdicos determinan peridicamente la hemoglobina glucosilada (HbA1C) para
valorar el control de la glucosa plasmtica durante el mes a los 3 meses precedentes. La HbA1C es el
producto estable de la glucosilacin no enzimtica de la cadena b de la hemoglobina por la glucosa
plasmtica y se forma a velocidades que aumentan con los niveles crecientes de glucosa plasmtica.
En la mayora de los laboratorios, el nivel normal de HbA1C est alrededor del 6%; en los diabticos
poco controlados el nivel oscila entre el 9 y el 12%. La HbA1C no es una prueba especfica para
diagnosticar la diabetes; sin embargo, una HbA1C elevada suele indicar la existencia de diabetes.
Otra prueba es el nivel de fructosamina. La fructosamina se forma mediante una reaccin qumica
de la glucosa con las protenas plasmticas y refleja el control de la glucosa en un perodo previo de 1
a 3 sem. Por consiguiente, esta determinacin puede sealar un cambio en el control antes que la
HbA1C y suele ser de utilidad cuando se aplica un tratamiento intensivo y en ensayos clnicos de corta
duracin.
A los Pacientes con DM tipo I se les debe ensear a realizar la prueba de cuerpos cetnicos en
orina con las tiras reactivas disponibles en el mercado y recomendarles su empleo siempre que
aparezcan sntomas de resfriado, gripe u otra afeccin intercurrente, nuseas, vmitos o dolor
abdominal, poliuria o si encuentran un nivel de glucosa plasmtica inesperadamente alto en la
automonitorizacin. Se recomiendan las pruebas de cuerpos cetnicos en todas las muestras de
orina de los Pacientes con DM tipo I que presenten fluctuaciones intensas, rpidas y persistentes en
su grado de hiperglucemia.
Insulina. Se suele preferir la insulina humana al iniciar el tratamiento insulnico porque es menos
antignica que las variedades obtenidas de animales (v. tambin el comentario sobre la resistencia a
la insulina, ms adelante). No obstante, en la mayora de los Pacientes en tratamiento insulnico,
incluidos los que reciben preparados de insulina humana, aparecen niveles detectables de
anticuerpos a la insulina, por lo general muy bajos.
La insulina se suministra generalmente en preparados que contienen 100 U/ml (insulina 100 U) y se
inyecta por va s.c. con jeringas de insulina desechables. Los Pacientes que se inyectan dosis 50 U
prefieren generalmente las jeringas de 1/2 ml porque su lectura es ms fcil y facilitan la medida
exacta de dosis ms pequeas. Un dispositivo para inyectar mltiples dosis de insulina, llamado
comnmente pluma o bolgrafo de insulina, est diseado para utilizar un cartucho que contiene
las dosis para varios das. La insulina debe conservarse refrigerada, pero nunca congelada; no
obstante, la mayora de los preparados de insulina son estables a temperatura ambiente durante
meses, lo que facilita su uso en el trabajo y en los viajes.
Los preparados de insulina se clasifican como de accin corta (accin rpida), accin intermedia o
accin prolongada. En la tabla 13-3 se indican los datos habituales del comienzo de la accin, el
momento de accin mxima y la duracin de la accin de los preparados de uso corriente; estos
datos deben utilizarse slo como orientaciones aproximadas, porque existe una variacin
considerable entre las distintas personas y con diferentes dosis del mismo preparado en el mismo
Paciente. El factor esencial que determina el comienzo y la duracin de la accin de un preparado de
insulina es la velocidad de absorcin de la insulina a partir del lugar de inyeccin.

Las insulinas de accin rpida son: la insulina regular, que es un preparado de cristales de insulinacinc suspendidos en solucin; la insulina regular es la nica preparacin de insulina que puede
administrarse i.v. La insulina Lispro, una forma de insulina regular que est preparada mediante
ingeniera gentica con la sustitucin de un aminocido, proporciona una absorcin ms rpida de la
insulina y por ello puede administrarse con el alimento. La insulina Semilente es una insulina de
accin rpida ligeramente ms lenta, que contiene microcristales de insulina-cinc en un tampn de
acetato. Insulinas de accin intermedia son la neutra protamina Hagedorn, que contiene una mezcla
estequiomtrica de insulina regular e insulina protamina-cinc, y la insulina Lente, que contiene un
30% de insulina Semilente y un 70% de insulina Ultralente en un tampn de acetato. La insulina
protamina-cinc contiene insulina que est cargada negativamente, combinada con un exceso de
protamina de esperma de pescado cargada positivamente. La insulina Ultralente contiene grandes
cristales de cinc e insulina en un tampn de acetato.
Las mezclas de preparados insulnicos con diferentes comienzos y duraciones de la accin se
administran casi siempre en una sola inyeccin extrayendo dosis medidas de dos preparados en la
misma jeringa inmediatamente antes del uso. Los fabricantes recomiendan que la Semilente se
mezcle slo con Lente o Ultralente para mantener la misma solucin tampn. Sin embargo, con
frecuencia se extraen dosis individuales de insulina regular e insulina neutra protamina Hagedorn o
insulina Lente en la misma jeringa para combinar insulina de accin rpida y de accin intermedia en
una sola inyeccin. Tambin se dispone de un preparado que contiene una mezcla con un 70% de
insulina neutra protamina Hagedorn y 30% de insulina regular humana semisinttica (Novolin 70/30 o
Humulina 70/30), pero su proporcin fija de insulina de accin intermedia y de accin rpida puede
limitar su uso. La insulina protamina-cinc debe inyectarse siempre por separado, ya que contiene un
exceso de protamina.
Iniciacin del tratamiento insulnico en los adultos. En el ensayo clnico DCCT, los Pacientes con
DM tipo I recibieron una dosis total media de unas 40 U de insulina al da. Dado que los Pacientes
con DM tipo II son resistentes a la insulina, necesitan cantidades mayores. As, los que tienen una
intensa hiperglucemia y son obesos pueden empezar con unas 40 U de insulina al da. La dosis total
diaria inicial puede dividirse de modo que 1/2 se administre antes del desayuno, 1/4 antes de cenar y
1/4 al acostarse. Debido a la intensa resistencia a la insulina, los Pacientes con DM tipo II pueden
necesitar el doble de esa dosis y a menudo ms. Despus de elegir la dosis inicial, los ajustes de las
cantidades, tipos de insulina y ritmo temporal se hacen en funcin de las determinaciones de la
glucosa plasmtica. Se ajusta la dosis para mantener la glucosa plasmtica preprandial entre 80 y
150 mg/dl (4,44 y 8,33 mol/l). Los incrementos de la dosis de insulina se restringen generalmente a
un 10% cada vez y los efectos se valoran a lo largo de unos 3 d antes de hacer cualquier nuevo
incremento. Si existe amenaza de hipoglucemia estn indicados ajustes ms rpidos de la insulina
regular.
Inicio del tratamiento insulnico en los nios. Los nios que en una fase temprana de la DM tipo I
presentan una hiperglucemia moderada pero sin cetonuria o acidosis pueden comenzar con una sola
inyeccin subcutnea diaria de 0,3 a 0,5 U/kg de insulina de accin intermedia sola. Los nios que
presentan hiperglucemia y cetonuria pero no estn en acidosis o deshidratados pueden comenzar
con 0,5 a 0,7 U/kg de insulina de accin intermedia y ser suplementados despus con inyecciones
subcutneas de 0,1 U/kg de insulina regular a intervalos de 4 a 6 h. Las dosis de insulina suelen
ajustarse para mantener niveles de glucosa plasmtica preprandiales entre 80 y 150 mg/dl (4,44 y
8,33 mol/l) o a veces entre 80 y 120 mg/dl (4,44 y 6,66 mol/l).

Pautas de insulina. El objetivo del tratamiento insulnico es controlar las oleadas hiperglucmicas
despus de las comidas y proporcionar los niveles basales que sostienen el metabolismo normal de
la glucosa. Es preciso que las pautas sean siempre individualizadas, y algunos diabticos llegarn a
conseguir un control estricto con pautas sumamente personalizadas. El enfoque debe incluir en todo
caso:
1. Insulina de accin intermedia al acostarse. Esto ayuda a controlar la produccin de glucosa
heptica nocturna. Empezar el da con niveles matutinos de glucosa ms bajos mejorar la tolerancia
a la glucosa a lo largo de todo el da. La insulina al acostarse se asocia con una menor ganancia de
peso que la insulina sola durante el da. La insulina al acostarse es tambin una forma razonable de
iniciar el tratamiento insulnico en Pacientes con DM tipo II que no estn controlados slo con
frmacos orales.
2. Insulina mixta antes del desayuno. Suele realizarse una mezcla aproximada de un 30% de
insulina de accin rpida y un 70% de insulina de accin intermedia. La mayora de los Pacientes
tendrn necesidad aproximadamente de la mitad de la dosis diaria de insulina antes de desayunar.
3. Insulina regular antes de comida y cena. Para obtener un control estricto, la insulina
suplementaria de accin rpida debe administrarse antes de las comidas. En el caso de la insulina
regular o la Semilente, la dosis debe administrarse de 15 a 30 min antes de la comida, y con una
comida en el caso de la Lispro.
Mltiples inyecciones subcutneas de insulina. Estn destinadas para mantener niveles de
glucosa plasmtica normales o casi normales a lo largo de todo el da en Pacientes con DM tipo II.
Esta clase de tratamiento puede aumentar los riesgos de episodios frecuentes y graves de
hipoglucemia. Los Pacientes deben estar muy motivados, conocer la DM, estar informados de las
dudas sobre riesgos y beneficios, ser caPaces de automonitorizarse la glucosa y ser supervisados
por un mdico experto en su utilizacin. En una pauta tpica de inyecciones de insulina subcutneas
mltiples, en torno al 25% de la dosis diaria total se administra en forma de insulina de accin
intermedia al acostarse, con dosis adicionales de insulina de accin rpida administradas antes de
cada comida (una pauta de 4 dosis). Los pacientes con DM tipo I pueden necesitar insulina de accin
intermedia o prolongada por la maana para dar cobertura a lo largo del da. El paciente ajusta la
dosis diaria en funcin de la automonitorizacin de la glucosa antes de cada comida y al acostarse; el
nivel de glucosa plasmtica entre las 2 y las 4 de la madrugada se valora al menos una vez a la
semana.
Infusin continua de insulina subcutnea. Esta modalidad de tratamiento insulnico intensivo en
pacientes con DM tipo I emplea una pequea bomba de infusin alimentada con pilas que suministra
una infusin subcutnea continua de insulina de accin rpida por medio de una pequea aguja,
introducida generalmente en la pared abdominal. La bomba se programa para infundir insulina a un
ritmo basal seleccionado, suplementado por aumentos de infusin manuales o programados antes de
cada comida. El Paciente mide los niveles de glucosa varias veces al da para ajustar la dosis. El
control alcanzable con este mtodo es superior al que se obtiene con inyecciones mltiples. En el
tratamiento con una bomba los episodios hipoglucmicos son frecuentes, especialmente mientras se
establece el control metablico. Sin embargo, una vez establecido ste, las bombas no se asocian
con hipoglucemia ms que las inyecciones mltiples. Los implantes de bombas y el suministro de
insulina experimentales al sistema portal han demostrado ser superiores. Sin embargo, la aguja
permanente aumenta el riesgo de infecciones en los lugares en que se coloca.
Tratamiento insulnico de la diabetes inestable. Los diabticos inestables son pacientes con una
DM tipo I que presentan oscilaciones rpidas y frecuentes de los niveles de glucosa sin causa
aparente.
La diabetes inestable es muy frecuente en pacientes sin capacidad de secrecin de insulina residual.
Los procesos metablicos por medio de los cuales la insulina influye sobre los niveles plasmticos de
glucosa, cidos grasos libres unidos a albmina y cuerpos cetnicos estn regulados normalmente
por desplazamientos del equilibrio entre los efectos de la insulina y los efectos antagnicos del
glucagn (en el hgado) y el sistema nervioso autnomo adrenrgico. Estos mecanismos
contrarreguladores estn regulados independientemente y se activan normalmente durante el ayuno,

el ejercicio y otros estados que requieren proteccin contra la hipoglucemia. Las dosis de insulina
tienen que ser suficientes para hacer frente a un sbito aumento de los mecanismos
contrarreguladores y para evitar el rpido desarrollo de hiperglucemia e hipercetonemia sintomticas,
pero esto produce muchas veces excesos transitorios de la insulina plasmtica.
Muchos de estos Pacientes mejoran cuando cambian a una pauta modificada de insulina con
inyecciones subcutneas mltiples, que proporciona la mayor parte de la insulina diaria en forma de
insulina de accin rpida en dosis diarias ajustadas antes de cada comida, con algo de insulina de
accin intermedia por la maana, antes de la cena o al acostarse. La finalidad no es mantener el nivel
diurno de glucosa plasmtica en el intervalo normal o casi normal, sino estabilizar las fluctuaciones en
un intervalo que evite la hiperglucemia o la hipoglucemia sintomtica.
Complicaciones del tratamiento insulnico. La hipoglucemia (v. ms adelante) puede presentarse
por un error al dosificar la insulina, una comida ligera u omitida o un ejercicio no planeado (se ensea
generalmente a los Pacientes a reducir su dosis de insulina o a aumentar su ingesta de hidratos de
carbono antes de un ejercicio programado). Se ensea a los Pacientes a identificar los sntomas de
hipoglucemia, que suelen responder con rapidez a la ingestin de azcar. Todos los diabticos deben
llevar consigo caramelos, terrones de azcar o tabletas de glucosa. Una tarjeta, un brazalete o un
collar de identificacin indicativos de que el Paciente es un diabtico tratado con insulina ayudan a
identificar la hipoglucemia en las urgencias. Los familiares prximos deben saber cmo administrar
glucagn con un dispositivo de inyeccin fcil de usar. El personal mdico de urgencias, tras
confirmar la hipoglucemia con un glucmetro, debe iniciar el tratamiento con una inyeccin nica
rpida (bolo) de 25 ml de solucin de glucosa al 50% seguida de infusin i.v. continua de glucosa.
El fenmeno del alba describe la tendencia normal de la glucosa plasmtica a aumentar en las
primeras horas de la maana, antes del desayuno; la tendencia suele ser exagerada en Pacientes
con DM tipo I y en algunos Pacientes con DM tipo II. Los niveles de glucosa en ayunas se elevan por
un aumento de la produccin heptica de glucosa, el cual puede ser secundario a la oleada de
hormona de crecimiento que se produce a medianoche. En algunos Pacientes con DM tipo I, la
hipoglucemia nocturna puede ir seguida por un notable aumento de la glucosa plasmtica en ayunas
con una elevacin en plasma de los cuerpos cetnicos (fenmeno de Somogyi). Por tanto, el
fenmeno del alba y el fenmeno de Somogyi se caracterizan por hipoglucemia matutina, pero el
ltimo se debe a una hiperglucemia de rebote (contrarregulacin). La frecuencia con que ocurre
realmente el fenmeno de Somogyi es objeto de discusin. Cuando se sospecha su existencia, el
Paciente debe despertarse entre las 2 y las 4 de la madrugada para monitorizar los niveles de
glucemia. Si se administra insulina de accin intermedia al acostarse, suele ser posible evitar los
fenmenos del alba y de Somogyi.
Las reacciones alrgicas locales en el lugar de las inyecciones de insulina son menos frecuentes
con las insulinas porcina y humana purificadas. Estas reacciones pueden producir dolor y quemazn
inmediatos, seguidos tras varias horas de eritema, prurito e induracin locales, persistiendo esta
ltima a veces durante das. La mayora de las reacciones desaparecen espontneamente despus
de semanas de inyeccin continuada de insulina y no necesitan ningn tratamiento especfico,
aunque a veces se utilizan antihistamnicos.
La alergia generalizada a la insulina (por lo general a la molcula de insulina) es rara, pero puede
presentarse cuando se interrumpe el tratamiento y se reinicia tras un plazo de meses o aos. Estas
reacciones pueden producirse con cualquier tipo de insulina, incluso con la insulina humana
biosinttica. Los sntomas suelen aparecer poco despus de una inyeccin y pueden consistir en
urticaria, angioedema, prurito, broncospasmo y, en algunos casos, colapso circulatorio. Puede bastar
un tratamiento con antihistamnicos, aunque a veces se necesita utilizar adrenalina y corticosteroides
por va i.v. Si es preciso continuar con el tratamiento insulnico despus de estabilizarse la situacin
del Paciente, deben llevarse a cabo pruebas cutneas con un conjunto de preparados de insulina
purificados y una desensibilizacin realizada por un mdico experimentado.
La resistencia a la insulina es un aumento de las necesidades de insulina 200 U/d y se asocia con
aumentos notables de la caPacidad de unin de la insulina plasmtica. La mayora de los Pacientes
tratados con insulina durante 6 meses desarrollan anticuerpos a la insulina. La antigenicidad relativa
de los preparados de insulina purificados es bovina > porcina > humana, pero los factores genticos

influyen tambin sobre la respuesta individual. Los anticuerpos fijadores de insulina circulantes
pueden modificar la farmacocintica de la insulina libre, pero el tratamiento no suele verse afectado
desfavorablemente. En los Pacientes con resistencia a la insulina, el cambio a una insulina purificada
porcina o humana puede reducir las necesidades. La remisin puede ser espontnea, o puede ser
inducida en algunos Pacientes con DM tipo II que pueden interrumpir el tratamiento insulnico durante
1 a 3 meses. La prednisona puede reducir las necesidades de insulina en el plazo de 2 sem; el
tratamiento suele iniciarse con unos 30 mg 2 veces al da y se reduce progresivamente a medida que
disminuyen las necesidades.
La atrofia o la hipertrofia de la grasa local en los lugares de inyeccin es relativamente rara y suele
mejorar al cambiar a insulina humana e inyectarla directamente en el rea afectada. No se necesita
ningn tratamiento especfico de la hipertrofia grasa local, pero los lugares de inyeccin deben
cambiarse en forma rotatoria.
Frmacos antidiabticos orales. Estos frmacos se utilizan en la DM tipo II, pero no en la DM tipo I,
porque en ese tipo de Pacientes no pueden prevenir la hiperglucemia sintomtica ni la CAD. Los
frmacos hipoglucemiantes orales son las sulfonilureas. Los frmacos antihiperglucmicos son las
biguanidas, los inhibidores de la a-glucosidasa y los sensibilizadores a insulina (tiazolidindionas
[glitazonas]). En la tabla 13-4 se exponen las caractersticas de los frmacos antidiabticos orales.

Sulfonilureas. Las sulfonilureas reducen la glucosa plasmtica fundamentalmente estimulando la

secrecin de insulina. Los efectos secundarios al potenciar la sensibilidad a la insulina perifrica y
heptica pueden ser debidos a una disminucin de la toxicidad de la glucosa y tambin del
aclaramiento de la insulina. Las sulfonilureas difieren en la potencia y la duracin de su accin (v.
tabla 13-4). Todas las sulfonilureas son metabolizadas en el hgado, pero slo la tolbutamida y la
tolazamida son inactivadas exclusivamente por el hgado. Alrededor del 30% de la clorpropamida se
excreta normalmente en la orina, y el principal metabolito heptico de acetohexamida es sumamente
activo y se excreta en la orina; ambos frmacos conllevan un aumento de riesgo de hipoglucemia
prolongada en Pacientes con deterioro de la funcin renal y en los ancianos. Las sulfonilureas de 2.
generacin (como glipizida y gliburida) son unas 100 veces ms potentes que las de 1. generacin,
se absorben con rapidez y se metabolizan sobre todo en el hgado. Clnicamente, las sulfonilureas de
2. generacin son similares en eficacia.

Las reacciones alrgicas y otros efectos secundarios (p. ej., ictericia colesttica) son
relativamente infrecuentes. La acetohexamida puede utilizarse en los Pacientes alrgicos a otras
sulfonilureas. La clorpropamida y la acetohexamida no deben utilizarse en Pacientes con deterioro de
la funcin renal. Adems, la clorpropamida no debe utilizarse en Pacientes ancianos, porque puede
potenciar la accin de la hormona antidiurtica, llevando a menudo a un deterioro del estado mental,
el cual, en un Paciente anciano, no suele identificarse como un efecto inducido por frmacos.
Para el tratamiento inicial muchos especialistas prefieren las sulfonilureas de accin ms corta, y la
mayora no recomiendan utilizar una combinacin de sulfonilureas diferentes. El tratamiento se inicia
a una dosis baja, que se ajusta despus de varios das hasta que se obtiene una respuesta
satisfactoria o se ha alcanzado la dosis mxima recomendada. Alrededor de un 10 a un 20% de los
Pacientes no responden a un ensayo de tratamiento (fracasos primarios), y es frecuente que los
Pacientes que no responden a una sulfonilurea no respondan tampoco a otras. De los Pacientes que
responden al principio, un 5 a un 10% al ao experimentan fracasos secundarios. En estos casos
puede aadirse insulina al tratamiento con sulfonilurea.
La hipoglucemia es la complicacin ms importante del tratamiento con sulfonilureas. La
hipoglucemia puede aparecer en Pacientes tratados con cualquiera de las sulfonilureas, pero se
presenta con mayor frecuencia con las de accin prolongada (gliburida, clorpropamida). La
hipoglucemia inducida por las sulfonilureas puede ser grave y persistir, o recurrir durante das
despus de interrumpir el tratamiento, incluso cuando aparece en Pacientes tratados con tolbutamida,
cuya duracin de accin habitual es de 6 a 12 h. Recientemente se ha descrito una tasa de
mortalidad del 4,3% en Pacientes hospitalizados con hipoglucemia inducida por sulfonilureas. Por
tanto, todos los Pacientes tratados con sulfonilureas que presentan una hipoglucemia deben ser
hospitalizados porque, incluso si responden rpidamente al tratamiento inicial de la hipoglucemia,
tienen que ser estrictamente monitorizados durante 2 o 3 d. La mayora de estos Pacientes pueden
no necesitar ms el tratamiento con sulfonilureas.
Frmacos antihiperglucmicos. La metformina (una biguanida) se ha utilizado como tratamiento
principal en Pacientes con DM tipo II durante ms de 30 aos en la mayor parte del mundo. Ha sido
aprobada recientemente para su uso en Estados Unidos. Acta reduciendo la produccin de insulina
por el hgado y puede incrementar la sensibilidad a la insulina en los Pacientes que pierden peso. Es
igualmente eficaz que una sulfonilurea como monoterapia (cuando se emplea sola rara vez causa
hipoglucemia) y se comporta sinrgicamente en el tratamiento combinado con sulfonilureas. La
metformina estimula tambin la prdida de peso y reduce los niveles de lpidos. A diferencia de la
fenformina, la metformina rara vez causa una acidosis lctica grave. Los efectos secundarios GI son
frecuentes, pero a menudo pasajeros, y pueden prevenirse si el frmaco se toma con las comidas y si
la dosis se aumenta gradualmente (en 500 mg/sem hasta 2,5 g). La metformina est contraindicada
en los Pacientes con nefropatas y hepatopatas o alcoholismo. Tambin est contraindicada para los
Pacientes con acidosis lctica, y en la mayora de los casos debe restringirse durante la
hospitalizacin de los casos agudos.
La acarbosa es un inhibidor de la a-glucosidasa que inhibe competitivamente la hidrlisis de los
oligosacridos y monosacridos. Esto retarda la digestin de los hidratos de carbono y la
subsiguiente absorcin en el intestino delgado, producindose una menor elevacin posprandial de
los niveles de glucemia. Dado que este mecanismo de accin difiere del de otros hipoglucemiantes
orales, puede emplearse en el tratamiento combinado con otros agentes orales. Los efectos
secundarios GI son muy frecuentes, pero suelen ser pasajeros. Hay que tomar el frmaco con las
comidas, y la dosis debe aumentarse gradualmente desde 25 mg hasta 50 a 100 mg en cada comida.
Las tiazolidindionas son frmacos sensibilizadores a la insulina que mejoran la sensibilidad a la
insulina en el msculo esqueltico e inhiben la produccin de la glucosa heptica. El nico frmaco
de esta clase disponible en Estados Unidos es la troglitazona. Ha sido aprobada recientemente para
su empleo en el tratamiento de Pacientes con DM tipo II que precisan insulina y tiene efectos
moderados en la reduccin de los niveles plasmticos de glucosa y triglicridos. Este frmaco se
administra una vez al da y tiene una hepatotoxicidad posiblemente intrnseca. Se debe informar a los
Pacientes que disminuyan su dosis diaria de insulina al iniciar el tratamiento.

Tratamiento diettico. En los diabticos tratados con insulina, el tratamiento diettico se dirige a
limitar las variaciones en el ritmo temporal, las cantidades y la composicin de las comidas que
podran hacer inadecuada la pauta de insulina y dar lugar a hipoglucemia o a una hiperglucemia
posprandial intensa. Todos los Pacientes tratados con insulina necesitan un tratamiento diettico
detallado que incluya la prescripcin de la ingesta calrica diaria total, orientacin sobre las
proporciones de hidratos de carbono, grasas y protenas en sus dietas e instrucciones sobre cmo
distribuir las caloras entre las distintas comidas y refrigerios. Un dietista profesional puede dar forma
al plan diettico y ensear al Paciente a cubrir sus necesidades individuales. La flexibilidad, no
obstante, ayuda a mantener la motivacin del Paciente.
Existen publicaciones de la American Diabetes Association y de otras fuentes para la planificacin de
la dieta y la educacin de los Pacientes. Las listas intercambiables que proporcionan informacin
sobre el contenido de hidratos de carbono, grasas, protenas y caloras de las raciones individuales
se emplean para traducir la prescripcin diettica en un plan de alimentacin, el cual debe contener
alimentos que gusten al Paciente, siempre que no exista un motivo especfico para excluir un
alimento concreto. Los alimentos con valores de intercambio similares (es decir, caloras y contenidos
similares de hidratos de carbono, protenas y grasas) pueden tener efectos diferentes sobre la
hiperglucemia posprandial en todos los diabticos. No obstante, las listas de intercambio son tiles
para reducir la variacin en la cantidad y la composicin de los desayunos, almuerzos, cenas y
refrigerios habituales del Paciente.
En los Pacientes con DM tipo II obesos, los objetivos del tratamiento diettico son perder peso y
controlar la hiperglucemia. La dieta debe satisfacer las necesidades mnimas diarias de protenas (0,9
g/kg) y estar diseada para inducir una prdida de peso gradual y sostenida (alrededor de 1 kg/sem)
hasta alcanzar y mantener el peso corporal ideal. Un dietista puede colaborar en el desarrollo de una
dieta que vaya a seguir el Paciente. Aumentar la actividad fsica en los Pacientes con DM tipo II
obesos y sedentarios es deseable y puede reducir con el tiempo la resistencia a la insulina. Los
diabticos con hipertensin deben tratarse con inhibidores de la ECA, los cuales han demostrado ser
ms protectores frente a la arteriopata coronaria que los bloqueantes del canal de Ca.
Tratamiento de la diabetes durante la hospitalizacin. Los Pacientes diabticos ingresados en
hospitales tienen comnmente enfermedades que agravan la hiperglucemia, por ejemplo una
infeccin o una arteriopata coronaria. El reposo en cama y una dieta regular tambin pueden agravar
la hiperglucemia. A la inversa, si el Paciente padece anorexia o tiene vmitos, o si la ingesta de
alimento es reducida, la continuacin de los frmacos puede producir hipoglucemia. El clculo
tradicional de las necesidades de insulina con una regla deslizante no debe ser la nica intervencin,
porque es ms bien reactiva que proactiva en la correccin de la hiperglucemia. Tambin puede ser
empleado incorrectamente cuando la hiperglucemia refleja la gluconeognesis heptica en respuesta
a una hipoglucemia no corregida previamente.
Los Pacientes con DM tipo II que estn hospitalizados suelen encontrarse bien sin ningn cambio en
los frmacos. Los frmacos hipoglucemiantes pueden interrumpirse durante una afeccin aguda
asociada con disminucin de la ingesta de alimento o una que tenga tendencia a causar
hipoglucemia. Puede aadirse insulina si los niveles plasmticos de glucosa continan siendo altos.
En los Pacientes con DM tipo I, la insulina (NPH o Lente) debe seguir administrndose a un 50 a 70%
de la dosis diaria fraccionada en dos o tres veces. La insulina regular suplementaria puede
administrarse con arreglo a la escala deslizante. En Pacientes que reciben nutricin parenteral total o
parcial, la hiperglucemia se debe tratar con una infusin de insulina i.v. continua o con dosis
fraccionadas de insulina de accin intermedia. La glucemia debe medirse cuatro veces al da antes de
las comidas.
Control de los diabticos durante las intervenciones quirrgicas. Las intervenciones quirrgicas
(incluidos el estrs emocional previo, los efectos de la anestesia general y el traumatismo de la
intervencin) pueden aumentar notablemente la glucosa plasmtica en los diabticos e inducir CAD
en los Pacientes con DM tipo I. En los Pacientes que reciben normalmente una o dos inyecciones
diarias de insulina, puede administrarse 1/3 a 1/2 de la dosis matutina habitual en la maana anterior
a la operacin e iniciar una infusin i.v. de glucosa al 5%, ya sea en solucin de cloruro sdico al
0,9% o bien en agua a un ritmo de 1 litro (50 g de glucosa) a lo largo de 6 a 8 h. Tras la operacin se

comprueban la glucosa y los cuerpos cetnicos en el plasma. A no ser que est indicado un cambio
en la dosis, se repite la dosis preoperatoria de insulina cuando el Paciente se haya recuperado de la
anestesia y se contina con la infusin de glucosa. La glucosa y los cuerpos cetnicos plasmticos se
monitorizan a intervalos de 2 a 4 h y se administra insulina regular cada 4 a 6 h segn las
necesidades para mantener un nivel de glucosa plasmtica entre 100 y 250 mg/dl (5,55 y 13,88
mol/l). Esta pauta se mantiene hasta que el Paciente pueda reanudar las tomas orales y una pauta de
1 o 2 dosis de insulina.
Algunos mdicos prefieren no administrar la insulina subcutnea el da de la operacin y aadir de 6
a 10 U de insulina regular a 1 litro de glucosa al 5% en solucin de cloruro sdico al 0,9% o en agua e
infundirla inicialmente a un ritmo de 150 ml/h en la maana de la operacin segn el nivel de glucosa
plasmtica. Esta pauta se mantiene a lo largo de la recuperacin, ajustando la insulina en funcin de
los niveles plasmticos de glucosa obtenidos posteriormente en la sala de recuperacin a intervalos
de 2 a 4 h.
La insulina no es necesaria en los diabticos que han mantenido un nivel de glucosa plasmtica
satisfactorio con la dieta sola o en combinacin con una sulfonilurea antes de la operacin. Las
sulfonilureas deben suspenderse de 2 a 4 d antes de la operacin, y debe medirse la glucosa
plasmtica antes y despus de la operacin y cada 6 h mientras los Pacientes reciban lquidos por va
i.v.

CETOACIDOSIS DIABTICA
Acidosis metablica por acumulacin de cuerpos cetnicos debida a niveles de insulina intensamente
disminuidos.
La cetoacidosis diabtica (CAD) se debe a una disponibilidad de insulina claramente deficiente, que
causa una transicin desde la oxidacin y el metabolismo de la glucosa a la oxidacin y el
metabolismo de los lpidos (v. ms adelante). En los Pacientes con DM tipo I, la CAD es
desencadenada comnmente por una omisin del tratamiento insulnico o una infeccin aguda, un
traumatismo o un infarto que hacen insuficiente el tratamiento insulnico habitual. Aunque los
Pacientes con DM tipo II tienen raras veces CAD, muchos de ellos pueden tener formacin de
cuerpos cetnicos y acidosis (habitualmente leve) causados por una disminucin de la ingesta de
alimento y una notable disminucin de la secrecin de insulina debida a la hiperglucemia intensa y
crnica (toxicidad de la glucosa). Estos Pacientes no suelen necesitar insulina una vez corregido el
episodio metablico agudo.
En la CAD, la hiperglucemia intensa origina diuresis osmtica, prdidas urinarias excesivas de agua,
Na y K y contraccin de volumen con acidosis que conducen a un aumento de la sntesis y la
liberacin de cuerpos cetnicos en el hgado. Los principales cuerpos cetnicos, cido acetoactico y
cido -hidroxibutrico, son cidos orgnicos fuertes; la hipercetonemia induce una acidosis
metablica y una compensacin respiratoria y los intensos aumentos en la excrecin urinaria de los
cidos acetoactico y -hidroxibutrico fuerzan prdidas adicionales de Na y K. La acetona derivada
de la descarboxilacin espontnea del cido acetoactico se acumula en el plasma y es lentamente
eliminada por la respiracin; la acetona es un anestsico para el SNC, pero la causa del coma en la
CAD se desconoce.
La cetognesis anormal en la CAD se debe a la prdida del efecto modulador normal de la insulina
sobre los cidos grasos libres (AGL) liberados a partir del tejido adiposo y sobre la oxidacin de los
AGL y la cetognesis en el hgado. Los niveles de AGL y la captacin de stos por el hgado estn
considerablemente aumentados. En el hgado, la insulina regula normalmente la oxidacin de los
AGL y la cetognesis mediante la inhibicin indirecta del transporte de los derivados de los AGL de
cadena larga a travs de la membrana mitocondrial interna hacia el interior de la matriz mitocondrial.
El glucagn estimula en el hgado el transporte del ster del CoA con el cido graso de cadena larga
y la oxidacin y la cetognesis en las mitocondrias, y en la CAD desaparece el efecto antagnico
normal de la insulina. La proporcin plasmtica entre el cido -hidroxibutrico y el cido acetoactico
es normalmente de 3:1 y suele estar aumentada en la CAD, alcanzando a veces la proporcin de 8:1.

Las tiras y tabletas reactivas disponibles comercialmente reaccionan con el cido acidoactico (y
dbilmente con la acetona), pero no reaccionan con el cido -hidroxibutrico. Por consiguiente, las
tiras reactivas pueden subestimar considerablemente la cantidad de cuerpos cetnicos presentes.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas iniciales son poliuria, nuseas, vmitos y, especialmente en los nios, dolor abdominal.
La letargia o somnolencia es de aparicin frecuentemente ms tarda. En los Pacientes no tratados
puede progresar a coma. Un pequeo porcentaje de Pacientes se presentan en coma. En los
Pacientes sin historia de DM tipo I puede no pensarse al principio en una CAD, porque el Paciente
puede no mencionar espontneamente una historia de poliuria. La CAD puede confundirse con un
abdomen agudo quirrgico en los nios por el dolor abdominal intenso y la presencia de leucocitosis.
En una CAD sin complicaciones la temperatura del Paciente suele ser normal o baja. Generalmente
existen signos de deshidratacin y algunos Pacientes estn hipotensos. Puede haber respiracin de
Kussmaul (un patrn caracterstico de respiraciones profundas y lentas) y puede detectarse acetona
en el aliento.

DIAGNSTICO
El diagnstico requiere confirmar la existencia de hiperglucemia, hipercetonemia y acidosis
metablica. Sin embargo, est justificado un diagnstico de presuncin a la cabecera del Paciente si
la orina o la sangre son fuertemente positivas para glucosa y cuerpos cetnicos. El nivel inicial de
glucosa plasmtica suele ser de 400 a 800 mg/dl (22,2 a 44,4 mol/l), pero puede ser ms bajo. El pH
y el bicarbonato plasmticos estn disminuidos y el hiato aninico calculado est aumentado. El Na
srico inicial suele estar ligeramente disminuido, mientras que el K srico inicial habitualmente est
elevado o en el lmite superior de la normalidad. Los niveles de K 4,5 mEq/l indican una intensa
deplecin de K y se requiere asistencia rpida. El BUN inicial est con frecuencia aumentado hasta el
grado esperado en la azoemia prerrenal. Es caracterstica una elevacin de la amilasa srica, pero es
raro que la CAD se asocie con pancreatitis. Es preciso realizar una bsqueda minuciosa de una
posible infeccin susceptible de ser tratada.

TRATAMIENTO
Los principales objetivos del tratamiento son: 1) expansin rpida del volumen de lquido, 2)
correccin de la hiperglucemia y la hipercetonemia, 3) prevencin de la hipopotasemia durante el
tratamiento y 4) identificacin y tratamiento de cualquier infeccin bacteriana asociada. En la mayora
de los Pacientes (en los que tienen un pH plasmtico >7) no es necesaria la correccin rpida del pH
con la administracin de bicarbonato y esa forma de tratamiento conlleva riesgos importantes de
inducir alcalosis e hipopotasemia. Es necesaria una estrecha supervisin mdica durante el
tratamiento de la CAD, puesto que es imprescindible realizar frecuentes valoraciones clnicas y de
laboratorio y ajustes adecuados. La tasa de mortalidad est en torno al 10%; la hipotensin o el coma
en el momento del ingreso afectan desfavorablemente al pronstico. Las principales causas de
muerte son el colapso circulatorio, la hipopotasemia y la infeccin.
El edema cerebral agudo, una rara complicacin con frecuencia mortal, se presenta principalmente
en los nios y menos a menudo en adolescentes y adultos jvenes. No se ha demostrado que el
tratamiento de la CAD modifique el riesgo de forma importante. Algunos mdicos creen que debe
evitarse la reduccin rpida de la glucosa plasmtica (>50 mg/dl/h [>2,78 mol/l/h]) para minimizar los
cambios osmticos rpidos. Algunos Pacientes tienen sntomas premonitorios (p. ej., cefalea de
aparicin brusca, disminucin rpida del nivel de conciencia), pero en otros la manifestacin inicial es
una parada respiratoria aguda. Se han utilizado la hiperventilacin, los corticosteroides y el manitol,
pero suelen ser ineficaces tras la aparicin de la parada respiratoria; no obstante, se han descrito
casos aislados de recuperacin, frecuentemente con dficit neurolgicos persistentes.
Expansin del volumen de lquido. En los adultos se administra una infusin rpida de solucin de
cloruro sdico al 0,9% (p. ej., 1 litro a lo largo de 30 min) y despus se reduce a 1 l/h
aproximadamente si la PA es estable y la diuresis es suficiente. El dficit de lquido suele ser de 3 a 5
litros y el dficit de agua es superior al dficit de los electrlitos. Cuando la PA est estable y la

diuresis es suficiente, se utiliza habitualmente solucin de cloruro sdico al 0,45% suplementada con
K para suministrar agua libre e iniciar la reposicin de K. El dficit de K suele ser de 3 a 5 mol/l de
LEC. En la mayora de los Pacientes el K srico inicial est en el lmite superior de la normalidad o
est elevado y el comienzo de la reposicin de K (20 a 40 mmol/h) puede retrasarse 2 h, utilizando
como gua determinaciones sricas horarias. Dado que la insulina desplazar K al interior de las
clulas, en los Pacientes cuyo K inicial sea 4,5 mEq/l a pesar de la acidosis metablica existente, la
reposicin de K debe iniciarse tan pronto como la diuresis sea suficiente. Es preciso monitorizar
estrictamente el K srico. (V. tambin caps. 12 y 259.)
Insulina. La administracin i.v. inicial de 10 a 20 U de insulina regular va seguida por la infusin i.v.
continua de 10 U/h en solucin de cloruro sdico al 0,9%. Este tratamiento es suficiente en la mayora
de los adultos, pero otros necesitan dosis significativamente ms altas. En la mayora de los nios
se utiliza una inyeccin i.v. inicial de insulina regular (0,1 U/kg), seguida de una infusin i.v. continua
de insulina regular en solucin de cloruro sdico al 0,9% a un ritmo de 0,1 U/kg/h; la infusin de
insulina debe ajustarse en funcin de la respuesta al tratamiento. Se debe monitorizar la glucosa
plasmtica cada hora para valorar la eficacia de las pautas de insulina y hacer los ajustes adecuados
para inducir un descenso gradual de la glucosa plasmtica.
Los niveles de cuerpos cetnicos se corregirn en varias horas si se administra insulina en dosis
suficientes para reducir la glucosa plasmtica. El pH y el bicarbonato en el plasma suelen mejorar en
gran parte en 6 a 8 h, pero el restablecimiento de un nivel de bicarbonato plasmtico normal puede
llevar 24 h. Cuando la glucosa plasmtica desciende a 250-300 mg/dl (13,88 a 16,65 mol/l), se
aade glucosa al 5% a los lquidos i.v. para reducir el riesgo de hipoglucemia. La dosis de insulina
puede reducirse entonces, pero la infusin i.v. continua de insulina regular debe mantenerse hasta
que el plasma y la orina sean negativos de manera persistente para los cuerpos cetnicos. El
Paciente puede cambiar despus a insulina regular s.c. cada 4-6 h. Cualquier omisin del tratamiento
insulnico durante las primeras 24 h tras la recuperacin de la CAD puede conducir a la reaparicin de
la hipercetonemia. Se pueden administrar lquidos por v.o., si el Paciente lo tolera.

CETOACIDOSIS ALCOHLICA
Cetoacidosis que va acompaada con hiperglucemia leve y ausencia de un nivel de alcoholemia
elevado.
Este sndrome se atribuye a los efectos combinados de la abstinencia alcohlica y la inanicin sobre
la secrecin endgena de insulina y sobre los estmulos que aumentan la liberacin de cidos grasos
libres (AGL) y a la cetognesis en Pacientes que tienen probablemente un deterioro subyacente de la
secrecin de insulina. Algunos alcohlicos crnicos estn predispuestos a episodios de vmitos
intensos y dolor abdominal.
La historia caracterstica es la de una borrachera que termina en vmitos y est causada por la
interrupcin de la ingestin de alcohol o alimentos durante 24 h. Durante este perodo de inanicin
los vmitos continan y aparece dolor abdominal intenso, lo que induce al Paciente a buscar
asistencia mdica. El grado de hiperglucemia (p. ej., glucosa plasmtica <150 mg/dl [<8,33 mol/l])
convierte claramente en improbable una CAD. Se encuentran signos de pancreatitis en la mayora de
los Pacientes y muchos presentan un deterioro de la tolerancia a la glucosa o DM tipo II tras la
recuperacin del episodio agudo. El tratamiento se inicia con una infusin i.v. de glucosa al 5% en
solucin de cloruro sdico al 0,9% con adicin de tiamina y otras vitaminas hidrosolubles y con
reposicin de K segn las necesidades. La cetoacidosis y los sntomas GI suelen responder con
rapidez. (El uso de insulina es adecuado en los Pacientes en quienes existe cualquier duda de una
CAD atpica.)

COMA HIPERGLUCMICO HIPEROSMOLAR NO CETSICO

Sndrome caracterizado por hiperglucemia, deshidratacin extrema e hiperosmolaridad plasmtica
que conducen a un deterioro de la conciencia, acompaado a veces con convulsiones.
El coma hiperglucmico hiperosmolar no cetsico (CHHNC) es una complicacin de la DM tipo II y
tiene una tasa de mortalidad superior al 50%. Suele presentarse tras un perodo de hiperglucemia
sintomtica en el cual la ingesta de lquido es insuficiente para prevenir la deshidratacin extrema
producida por la diuresis osmtica inducida por la hiperglucemia. El factor desencadenante puede ser
la coexistencia de una infeccin aguda o alguna otra circunstancia (p. ej., Paciente anciano que vive
solo).

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

En algunos Pacientes el suceso desencadenante es una infeccin, en especial una neumona o una
sepsis por gramnegativos; pero el CHHNC tambin puede presentarse cuando los Pacientes con una
DM tipo II no diagnosticada o descuidada reciben frmacos que deterioran la tolerancia a la glucosa
(p. ej., glucocorticoides) o tienen un aumento de prdida de lquidos (p. ej., por diurticos). Tambin
puede inducirse un CHHNC con la dilisis peritoneal o la hemodilisis, la alimentacin con sonda y
con las grandes cargas de glucosa i.v.
Los rasgos constantes y diagnsticos del CHHNC son alteraciones del SNC, hiperglucemia
extremada, deshidratacin e hiperosmolaridad, acidosis metablica leve sin hipercetonemia intensa y
azoemia prerrenal (o insuficiencia renal crnica preexistente). El estado de la conciencia en el
momento de la presentacin vara desde la obnubilacin mental al coma. En contraste con la CAD
pueden producirse crisis convulsivas focales o generalizadas. Puede presentarse hemipleja
transitoria. La glucosa plasmtica suele ser del orden de los 1.000 mg/dl (55,5 mol/l) (muy superior a
la mayora de los casos de CAD). La osmolalidad srica calculada al ingreso es de unos 385
mOsm/kg, mientras que el nivel normal est alrededor de 290 mOsm/kg (v. cap. 12). Los niveles
iniciales de bicarbonato plasmtico estn ligeramente disminuidos (17 a 22 mol/l) y el plasma no
suele ser muy positivo para los cuerpos cetnicos. Los niveles de Na y K sricos suelen ser normales,
pero el BUN y los niveles de creatinina srica estn notablemente aumentados.
El dficit medio de lquido es de 10 litros y el colapso circulatorio agudo es el acontecimiento comn
terminal en el CHHNC. La trombosis in situ generalizada es un hallazgo frecuente en la autopsia y en
algunos casos se ha observado hemorragia atribuida a coagulacin intravascular diseminada o dedos
aparentemente gangrenosos.

TRATAMIENTO
El objetivo inmediato del tratamiento es la expansin rpida del volumen intravascular reducido, a fin
de estabilizar la PA y mejorar la circulacin y la diuresis.
El tratamiento se inicia con la infusin de 2 a 3 litros de solucin de cloruro sdico al 0,9% a lo largo
de 1 a 2 h. Si esto estabiliza la PA y la circulacin y restablece una buena diuresis, entonces la
infusin i.v. puede cambiarse a solucin de cloruro sdico al 0,45% para suministrar agua adicional.
El ritmo de infusin de la solucin de cloruro sdico al 0,45% tiene que ser ajustado en concordancia
con valoraciones frecuentes de la PA, el estado cardiovascular y el equilibrio entre entrada y salida de
lquidos. La reposicin de K suele iniciarse aadiendo 20 mol/l de potasio en forma de fosfato al
litro inicial de la solucin de cloruro sdico al 0,45% infundido i.v., siempre que la diuresis sea
suficiente y el ritmo inicial resultante de la infusin de K no supere los 20 a 40 mmol/h.
El tratamiento con insulina no debe exagerarse y puede ser innecesario, porque una hidratacin
suficiente reducir generalmente los niveles de glucosa plasmtica. Los Pacientes con CHHNC
suelen ser muy sensibles a la insulina y las dosis grandes pueden desencadenar descensos bruscos
de la glucosa plasmtica. Una reduccin demasiado rpida de la osmolalidad puede originar un
edema cerebral. Sin embargo, muchos Pacientes obesos con DM tipo II con un CHHNC necesitan

dosis de insulina mayores para reducir su intensa hiperglucemia. Si se administra insulina, debe
aadirse glucosa al 5% a los lquidos i.v. cuando la glucosa plasmtica llegue aproximadamente a
250 mg/dl (13,88 mol/l) para evitar la hipoglucemia. Tras la recuperacin del episodio agudo, los
Pacientes pasan generalmente a las dosis ajustadas de insulina regular s.c. a intervalos de 4 a 6 h.
Muchos Pacientes que son tratados eficazmente del CHHNC con insulina al principio pueden
mantener el control de la glucosa con la dieta o con hipoglucemiantes orales.

HIPOGLUCEMIA
Nivel de glucosa plasmtica anormalmente bajo que conduce a sntomas de estimulacin del sistema
nervioso simptico o de disfuncin del SNC.
Para las principales causas de hipoglucemia clnica, ver tabla 13-5.

FISIOPATOLOGA
El cerebro depende de la glucosa plasmtica como su principal substrato metablico en la mayora de
las situaciones. La barrera hematoenceflica excluye los cidos grasos libres (AGL) ligados a la
albmina plasmtica, y la velocidad del transporte de cuerpos cetnicos al cerebro es demasiado
lenta para satisfacer sus requerimientos de energa, a no ser que los niveles plasmticos normales de
cuerpos cetnicos en ayunas estn notablemente aumentados. La glucosa plasmtica est regulada

normalmente para mantener un nivel que asegure el transporte de glucosa hacia el cerebro a
velocidades suficientes.
La insulina no regula la actividad de la glucosa en el cerebro. Los centros situados en el SNC
monitorizan los niveles de glucosa plasmtica y reaccionan a una posible deficiencia aumentando con
rapidez la actividad del sistema nervioso adrenrgico y produciendo una liberacin de adrenalina. Son
respuestas endocrinas adicionales el aumento de la secrecin de hormona de crecimiento y de
cortisol y la disminucin de la secrecin de insulina. La produccin heptica de glucosa aumenta y el
consumo de glucosa por los tejidos no nerviosos disminuye. La estimulacin adrenrgica y el
glucagn (v. ms adelante) representan papeles esenciales en la respuesta aguda a la hipoglucemia,
mientras que la secrecin de hormona de crecimiento y cortisol es tarda y menos crtica; pero las
deficiencias crnicas de estas hormonas pueden deteriorar la respuesta contrarreguladora normal a la
hipoglucemia. Si se desarrolla una deficiencia profunda de glucosa en el SNC, la actividad de los
centros cerebrales superiores disminuye para reducir las necesidades energticas cerebrales. Si la
hipoglucemia en los Pacientes inconscientes no se trata con rapidez, pueden aparecer convulsiones y
dficit neurolgicos irreversibles, o incluso la muerte.
El glucagn es una hormona polipeptdica secretada por las clulas a, que se encuentra casi
exclusivamente en los islotes pancreticos en los seres humanos. A los niveles plasmticos
fisiolgicos, los efectos del glucagn estn restringidos al hgado, donde el glucagn aumenta
agudamente la glucogenlisis heptica y la liberacin de glucosa al plasma; tambin estimula la
gluconeognesis y activa el sistema que transporta los AGL de cadena larga al interior de las
mitocondrias en el hgado para la oxidacin y la cetognesis. Raros casos aislados de hipoglucemia
neonatal persistente se han atribuido a una deficiencia relativa de glucagn asociado con una
hiperinsulinemia relativa.

CLASIFICACIN
La hipoglucemia puede ser inducida por frmacos (la causa ms frecuente) o no inducida por
frmacos.
Hipoglucemia inducida por frmacos. La insulina, el alcohol y las sulfonilureas dan cuenta de la
mayor parte de los Pacientes hospitalizados con hipoglucemia (v. ms atrs, en Complicaciones del
tratamiento con insulina y con frmacos antidiabticos orales). La hipoglucemia alcohlica se
caracteriza por deterioro de la conciencia, estupor o coma en un Paciente con un nivel de alcoholemia
significativamente elevado, y se debe principalmente a la hipoglucemia. La oxidacin del alcohol en el
hgado incrementa el cociente citoslico entre nicotinamida adenina dinucletido reducido y oxidado e
inhibe la liberacin de glucosa en el hgado al inhibir el consumo de los principales substratos
gluconeognicos plasmticos (lactato, alanina) para la sntesis de glucosa, producindose una cada
de la glucosa plasmtica que estimula un aumento de los niveles de AGL y cuerpos cetnicos en el
plasma y acidosis metablica. El sndrome se presenta en individuos que ingieren alcohol despus de
ayunar durante un tiempo suficientemente largo como para que su produccin de glucosa heptica
dependa de la gluconeognesis. La hipoglucemia alcohlica requiere un tratamiento inmediato.
Puede ser inducida por niveles de alcoholemia muy inferiores al lmite legal para conducir vehculos:
de 100 mg/dl (22 nmol/l). Habitualmente se produce una mejora inmediata del nivel de conciencia y
una resolucin consecutiva de la acidosis metablica tras una infusin i.v. rpida de 50 ml de glucosa
al 50% seguida de glucosa al 5% en solucin de cloruro sdico al 0,9% i.v. (suele aadirse tiamina).
Otros frmacos que causan hipoglucemia con menor frecuencia son los salicilatos (muy
frecuentemente en los nios), el propranolol, la pentamidina, la disopiramida y la hipoglicina A, la cual
se encuentra en la fruta tropical akee inmadura (causante de la llamada enfermedad de los vmitos
de Jamaica). Posiblemente la quinina es una causa en Pacientes con paludismo por P. falciparum.
Hipoglucemia no inducida por frmacos. Se incluyen aqu la hipoglucemia en ayunas,
caracterizada por manifestaciones del SNC, habitualmente durante el ayuno o el ejercicio fsico, y la
hipoglucemia reactiva, caracterizada por sntomas adrenrgicos que slo se presentan cuando son
provocados por una comida. La hipoglucemia reactiva suele asociarse con disminuciones menos
intensas y ms breves de la glucosa plasmtica que la hipoglucemia en ayunas. Algunos trastornos

que causan hipoglucemia sintomtica se presentan caractersticamente en la niez o la lactancia,

mientras que otras se presentan con mayor frecuencia en la edad adulta.
Las causas de hipoglucemia en ayunas que suelen diagnosticarse en la lactancia o la niez son
deficiencias hereditarias de las enzimas hepticas que restringen la liberacin de la glucosa heptica
(deficiencias de glucosa-6-fosfatasa, fructosa-1,6-difosfatasa, fosforilasa, piruvato-carboxilasa,
fosfoenolpiruvato carboxicinasa o glucgeno sintetasa). Los defectos hereditarios en la oxidacin de
los cidos grasos, como el causado por deficiencia de carnitina sistmica, y los defectos hereditarios
en la cetognesis (deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa) causan hipoglucemia en ayunas
al restringir el grado en el cual los tejidos no nerviosos pueden obtener su energa de los AGL y los
cuerpos cetnicos plasmticos durante el ayuno o el ejercicio. Esto determina una tasa de captacin
de glucosa anormalmente alta por los tejidos no nerviosos en esas patologas.
La hipoglucemia cetsica en los lactantes y los nios se caracteriza por episodios recurrentes de
hipoglucemia en ayunas con niveles plasmticos elevados de AGL y cuerpos cetnicos, niveles de
lactato generalmente normales y niveles plasmticos de alanina bajos. En los lactantes y los nios
pequeos normales, el tiempo de ayuno necesario para que el nivel de glucosa plasmtica sea
anormalmente bajo es mucho ms corto que el de los adultos; en los Pacientes con hipoglucemia
cetsica este perodo es an ms reducido y se atribuye a un defecto cuantitativo en la caPacidad de
movilizar substratos para la gluconeognesis heptica. La nesidioblastosis se caracteriza por una
proliferacin difusa de las clulas secretoras de insulina procedentes del epitelio del conducto
pancretico y microadenomas pancreticos en esas clulas; es una causa infrecuente de
hipoglucemia del ayuno en los lactantes y una causa sumamente rara en los adultos.
El adenoma o el carcinoma de clulas insulares (insulinoma) es una causa infrecuente y
generalmente curable de hipoglucemia en ayunas y se diagnostica con mayor frecuencia en los
adultos. Puede presentarse como una anomala aislada o formando parte de un sndrome de
neoplasia endocrina mltiple (NEM) tipo I (v. cap. 10 y Tumores endocrinos, cap. 34). Los carcinomas
representan slo un 10% de los tumores de clulas de los islotes secretores de insulina. La
hipoglucemia en los Pacientes con adenomas de clulas insulares es consecuencia de una secrecin
incontrolada de insulina, la cual puede estar determinada clnicamente por el ayuno y el ejercicio.
Aunque los niveles absolutos de insulina plasmtica pueden no estar muy elevados, pueden estarlo
de modo inadecuadamente elevado en el contexto de la hipoglucemia y el ayuno prolongado.
La hipoglucemia puede ser causada tambin por tumores grandes no secretores de insulina, con gran
frecuencia tumores mesenquimatosos malignos del retroperitoneo o el trax. El tumor secreta un
factor de crecimiento anormal similar a la insulina (IGF-II grande), que no se une a sus protenas
fijadoras plasmticas. Este aumento del IGF-II libre desarrolla hipoglucemia por medio del IGF-I o los
receptores insulnicos. La hipoglucemia se corrige cuando el tumor es extirpado total o parcialmente y
suele recurrir si el tumor vuelve a crecer.
Una hepatopata extensa puede causar hipoglucemia en ayunas. (Las formas de cirrosis distintas de
la cardaca rara vez causan hipoglucemia.) La hipoglucemia autoinmune se presenta rara vez en
individuos no diabticos y el mecanismo de la hipoglucemia en este trastorno no se conoce. Los
Pacientes con diabetes resistente a la insulina debida a anticuerpos al receptor insulnico y acantosis
nigricans desarrollan a veces anticuerpos al receptor de insulina que imitan los efectos de la insulina y
causan hipoglucemia en ayunas.
La hipoglucemia en ayunas aparece ocasionalmente en Pacientes con insuficiencia renal crnica; no
suele ser identificable una causa especfica. La aparicin de una nefropata en diabticos tratados
con insulina puede causar hipoglucemia por disminuir la degradacin renal de la insulina y los
requerimientos de insulina. La caquexia y el shock endotxico pueden causar hipoglucemia en
ayunas en cualquier edad. El hipopituitarismo con deficiencia de hormona de crecimiento y de cortisol
puede causar hipoglucemia en ayunas. La enfermedad de Addison (deficiencia corticosuprarrenal
primaria) causa raras veces hipoglucemia en individuos no diabticos, a no ser que estn en
inanicin, pero se presenta con mayor frecuencia en Pacientes con DM tipo I, en los cuales su
aparicin causa muchas veces hipoglucemia y reduce las necesidades de insulina.

En la intolerancia hereditaria a la fructosa, en la galactosemia y en la sensibilidad a la leucina de la

infancia, componentes alimentarios especficos provocan hipoglucemia reactiva. En la intolerancia
hereditaria a la fructosa y en la galactosemia, la deficiencia hereditaria de una enzima heptica causa
una inhibicin aguda de la produccin heptica de glucosa cuando se ingiere fructosa o galactosa. La
leucina provoca una respuesta secretora exagerada de insulina a una comida e hipoglucemia
reactiva en los Pacientes con sensibilidad a la leucina en la infancia.
La hipoglucemia reactiva asociada con DM tipo II de comienzo temprano se caracteriza por sntomas
adrenrgicos que se presentan 4 a 5 h despus de comer y estn asociados con un nivel de glucosa
plasmtica anormalmente bajo tras un perodo inicial de hiperglucemia posprandial. Esto se atribuye a
un ascenso diferido y exagerado de la insulina plasmtica. Algunos mdicos ponen en duda su
existencia.
La hipoglucemia alimentaria es otra forma de hipoglucemia reactiva que se presenta en Pacientes
que han sido sometidos antes a procedimientos quirrgicos del tracto GI superior (gastrectoma,
gastroyeyunostoma, vagotoma, piloroplastia) y da lugar a una entrada y una absorcin rpidas de la
glucosa en el intestino, provocando una respuesta insulnica excesiva a una comida. Esto puede
ocurrir de 1 a 3 h despus de la comida. En Pacientes que no han tenido operaciones GI son muy
raros los casos de hipoglucemia alimentaria idioptica.

SNTOMAS Y SIGNOS
La hipoglucemia tiene dos patrones distintos: 1) Los sntomas adrenrgicos son sudacin,
nerviosismo, temblor generalizado, desmayos, palpitaciones y hambre atribuidos a un aumento de la
actividad simptica y a liberacin de adrenalina (pueden presentarse en Pacientes
suprarrenalectomizados). 2) Las manifestaciones del SNC son confusin, conducta inapropiada (que
puede confundirse con la embriaguez), alteraciones visuales, estupor, coma y crisis convulsivas. El
coma hipoglucmico causa comnmente una temperatura corporal anormalmente baja. Los sntomas
adrenrgicos suelen comenzar con descensos agudos de la glucosa plasmtica, menos intensos que
los que causan las manifestaciones del SNC, pero los niveles plasmticos a los que aparecen los
sntomas de uno y otro tipo varan notablemente entre unos Pacientes y otros.

DIAGNSTICO
Tanto si el Paciente presenta manifestaciones inexplicables del SNC como si manifiesta sntomas
adrenrgicos no explicados, el diagnstico exige demostrar que los sntomas se producen en
asociacin con un nivel bajo de glucosa plasmtica y se corrigen elevando sta. Un nivel de glucosa
plasmtica anormalmente bajo se define como <50 mg/dl (<2,78 mol/l) en varones o <45 mg/dl (<2,5
mol/l) en mujeres (por debajo de los lmites inferiores observados en hombres y mujeres normales
tras un ayuno de 72 h) y <40 mg/dl (<2,22 mol/l) en lactantes y nios. (V. tambin Hipoglucemia,
cap. 260.) La mayora de los casos de hipoglucemia se producen en Pacientes tratados con insulina o
una sulfonilurea o que han ingerido recientemente alcohol, y el diagnstico en esta clase de
Pacientes rara vez supone un problema.
La exploracin inicial consiste en una prueba rpida de glucemia en cualquier Paciente con
deterioro inexplicado de la consciencia (o con convulsiones). Si se encuentra un nivel de glucemia
anormalmente bajo, se infunde glucosa inmediatamente (v. Tratamiento, ms adelante); la pronta
mejora de las manifestaciones del SNC con el aumento de la glucemia (que ocurre en la mayora de
los Pacientes) confirma el diagnstico de hipoglucemia en ayunas o inducida por frmacos. Debe
reservarse una parte de la muestra inicial de sangre en forma de plasma congelado para determinar
los niveles plasmticos iniciales de insulina, proinsulina y pptido C o para realizar una deteccin
selectiva de frmacos cuando sea necesario. Se debe determinar el lactato y el pH sanguneo y
explorar los cuerpos cetnicos plasmticos.
Las diferentes causas pueden distinguirse mediante las pruebas de laboratorio. Los Pacientes con
tumores pancreticos secretores de insulina (insulinomas, carcinomas de clulas insulares) suelen
tener aumentados los niveles de proinsulina y pptido C en forma paralela a los niveles de insulina.
Debe esperarse un aumento del nivel de pptido C en los Pacientes que toman una sulfonilurea, pero

debe ser detectable un alto nivel del frmaco. Los Pacientes con hipoglucemia inducida por
inyecciones de insulina exgena (casi siempre profesionales sanitarios y familiares de un diabtico)
tienen niveles de proinsulina normales y niveles de pptido C inhibidos. En los raros casos de
hipoglucemia autoinmune, la insulina libre plasmtica durante un episodio hipoglucmico suele estar
considerablemente elevada, el pptido C plasmtico suprimido y son fcilmente detectables los
anticuerpos a insulina en el plasma. Diferenciar la hipoglucemia autoinmune de una administracin
subrepticia de insulina requiere estudios especiales.
Los Pacientes con un insulinoma difieren de los que presentan otras causas de hipoglucemia en
ayunas en que buscan con frecuencia ayuda mdica por episodios de confusin o inconsciencia
bruscos que han ocurrido durante aos y pueden haberse hecho ms frecuentes. Los episodios se
producen caractersticamente >6 h despus de la ltima comida o despus de un ayuno nocturno y
son desencadenados a veces por el ejercicio (p. ej., andar deprisa antes de tomar el desayuno).
Pueden resolverse de forma espontnea, pero es frecuente encontrar en los antecedentes una
mejora rpida cuando el Paciente recibi lquido o hidratos de carbono. Un nivel alto de insulina
plasmtica (>6 mU/ml) [>42 pmol/l]) con hipoglucemia sugiere claramente un tumor secretor de
insulina si es posible descartar el uso subrepticio de insulina o de una sulfonilurea.
Si no son aparentes otras causas de los sntomas episdicos del SNC, se hospitaliza al Paciente y se
le somete a ayuno. Se monitorizan los niveles plasmticos de glucosa, insulina, proinsulina y pptido
C. En un plazo de 48 h el 79% de los Pacientes con insulinomas presentan sntomas y el 98% los
presentan en 72 h. Se interrumpe el ayuno a las 72 h o cuando aparezcan sntomas. Un diagnstico
de presuncin de un tumor secretor de insulina est justificado si el ayuno reproduce los sntomas del
Paciente, los cuales responden rpidamente a la administracin de glucosa y se asocian con un nivel
anormalmente bajo de la glucosa plasmtica y un nivel plasmtico de insulina inapropiadamente alto.
Rara vez son necesarios otros procedimientos diagnsticos (como, p. ej., la infusin i.v. de
tolbutamida) y slo deben utilizarse en centros de referencia especializados. Los insulinomas suelen
ser demasiado pequeos para ser detectados mediante radiografas estndar o TC. Los Pacientes
con un diagnstico de presuncin deben ser enviados a un centro de referencia para evaluacin por
mdicos experimentados antes de cualquier operacin.
La hipoglucemia alimentaria slo debe tenerse en cuenta en Pacientes que han sido sometidos
antes a procedimientos quirrgicos GI y tienen sntomas adrenrgicos posprandiales que se corrigen
selectivamente mediante la ingestin de hidratos de carbono. La relacin entre los sntomas y el nivel
plasmtico de glucosa se valora mediante la monitorizacin domiciliaria de la glucosa plasmtica (p.
ej., 1 a 2 h despus de comer y siempre que se presenten sntomas). La prueba de tolerancia oral a
la glucosa (PTOG) no tiene validez para el diagnstico de la hipoglucemia alimentaria.

TRATAMIENTO
La ingestin oral de glucosa o sacarosa suele ser suficiente para aliviar los sntomas adrenrgicos
agudos y los sntomas tempranos del SNC. A los Pacientes tratados con insulina o con una sulfonilurea se les aconseja beber un vaso de zumo de fruta o agua con tres cucharaditas de azcar de
mesa aadidas y ensear a los familiares a aplicar ese tratamiento si ellos presentan sbitamente
confusin o conducta inapropiada; tambin sienta bien un vaso de leche. A los Pacientes tratados con
insulina se les recomienda que lleven consigo en todo momento terrones de azcar, caramelos o
tabletas de glucosa. En los Pacientes tratados con sulfonilureas, especialmente con las de accin
prolongada, como la clorpropamida, la hipoglucemia puede recurrir a lo largo de muchas horas o
incluso das si la ingesta oral es insuficiente. Cuando no se dispone de glucosa oral o sta es
insuficiente, puede utilizarse la glucosa o el glucagn i.v. (v. ms adelante).
La inyeccin i.v. de 50 a 100 ml de glucosa al 50% seguida de glucosa al 10% (puede necesitarse
glucosa al 20 o al 30%) puede ser imprescindible en caso de sntomas graves o cuando el Paciente
no puede tomar glucosa por va oral. Los niveles de glucemia se monitorizan a los pocos minutos de
iniciar la infusin de glucosa al 10% y posteriormente con frecuencia mediante un analizador de
glucosa y se ajusta el ritmo de la infusin para mantener un nivel de glucosa plasmtica normal. En
los nios con manifestaciones del SNC, el tratamiento se inicia mediante la infusin de glucosa al
10% a un ritmo de 3 a 5 mg/kg/min, y el ritmo se ajusta para restablecer con rapidez un nivel de
glucosa plasmtica normal y mantenerlo. En general, los pediatras no recomiendan el uso de un bolo

i.v. de glucosa al 50% o el uso de lquidos i.v. que contengan >10% de glucosa en lactantes y nios
porque pueden tener efectos osmticos pronunciados y, en algunos Pacientes, puede inducir una
intensa hiperglucemia y una notable estimulacin de la secrecin de insulina. (V. Hipoglucemia en el
cap. 260 para el tratamiento de la hipoglucemia en recin nacidos y lactantes.)
Un tumor mesenquimatoso no secretor de insulina responde con frecuencia a la extirPacin
quirrgica. Por otra parte, el Paciente puede estar libre de sntomas de hipoglucemia durante
perodos relativamente largos (a veces de aos) ingiriendo frecuentemente hidratos de carbono al
acostarse y durante la noche. Cuando la extirPacin quirrgica de la mayor parte del tumor no es
factible, o cuando el tumor vuelve a crecer a un tamao grande con recurrencia de la hipoglucemia en
ayunas, puede ser imprescindible una gastrostoma para la alimentacin continua con las enormes
cantidades de hidratos de carbono necesarias da y noche.
El glucagn se emplea para tratar las reacciones hipoglucmicas graves cuando la glucosa oral es
insuficiente y no se dispone de glucosa i.v. Es til sobre todo en las urgencias que se producen lejos
de los centros clnicos. El glucagn se suministra en un envase que contiene polvo que es preciso
reconstituir con el diluyente. La dosis usual de glucagn en los adultos es de 0,5 a 1 U administrada
por va subcutnea, intramuscular o i.v.; en los nios es de 0,025 a 0,1 mg/kg (dosis mxima, 1 mg).
Cuando el glucagn es eficaz, las manifestaciones de hipoglucemia suelen remitir en 10 a 25 min. Si
el Paciente no responde a 1 U de glucagn en 25 min, es improbable que sean eficaces nuevas
inyecciones, por lo cual no se recomiendan. Los principales efectos secundarios son nuseas y
vmitos. La eficacia del glucagn depende crticamente de la magnitud de los depsitos de
glucgeno; el glucagn tiene poco efecto sobre la glucosa plasmtica en Pacientes que han estado
ayunando o estn hipoglucmicos durante un perodo prolongado.
Un tumor de clulas insulares secretoras de insulina requiere tratamiento quirrgico. La mayora
de las veces se encuentra un insulinoma nico y su enucleacin es curativa, pero el tumor (o todos
los tumores en el 14% de los casos con insulinomas mltiples) puede no ser localizado, lo que
conduce a una segunda operacin o a una pancreatectoma parcial a ciegas. Antes de la operacin,
para inhibir la secrecin de insulina, puede utilizarse el diazxido y la octretida (un octapptido de
accin prolongada anlogo a la somatostatina). Los Pacientes con un carcinoma de clulas insulares
secretoras de insulina tienen mal pronstico.
La hipoglucemia provocada por la ingestin de fructosa, galactosa o leucina se trata eliminando
o limitando la sustancia responsable. La hipoglucemia alimentaria que se presenta tras una operacin
GI o que es idioptica se controla con comidas pequeas frecuentes con un contenido elevado de
protenas y bajo de hidratos de carbono.

14 /PORFIRIAS
Grupo de trastornos causados por deficiencias de las enzimas de la va biosinttica del hemo.
Se producen niveles anormalmente elevados de porfirinas o sus precursores (p. ej., cido daminolevulnico [ALA] y porfobilingeno [PBG]), se acumulan en los tejidos y se excretan en la orina y
las heces. Las manifestaciones patolgicas son producidas casi en su totalidad por los efectos sobre
el sistema nervioso y la piel.

VA DE LA BIOSNTESIS DEL HEMO

El hemo, un pigmento que contiene hierro, es el componente funcional no proteico de las
hemoprotenas, las cuales se encuentran en todos los tejidos.
La va biosinttica del hemo se ilustra en la figura 14-1. Las ocho enzimas diferentes que impulsan los
pasos secuenciales en esta va estn numeradas de 1 a 8 en la figura 14-1 y se describen
brevemente a continuacin. La primera enzima y las tres ltimas se encuentran en las mitocondrias;
las enzimas intermedias estn presentes en el citosol.
1. La ALA sintasa, la primera enzima de la va biosinttica del hemo, cataliza la condensacin de
glicina y succinil-coenzima A para formar ALA. La enzima est localizada en la membrana interna de
las mitocondrias y requiere piridoxal-5'-fosfato como cofactor. Genes independientes codifican las
ALA-sintasas eritroides y no eritroides.
2. La ALA-deshidratasa, una enzima citoslica, convierte dos molculas de ALA en un monopirrol, el
PBG, con eliminacin de dos molculas de agua. El plomo inhibe la actividad de la ALA-deshidratasa
desplazando al cinc (el metal esencial para la actividad enzimtica) de la enzima. El inhibidor ms
potente de la enzima es la succinilacetona, un anlogo estructural del ALA, que se encuentra en la
orina y la sangre de los Pacientes con tirosinemia hereditaria.
3. La PBG-desaminasa cataliza la condensacin de cuatro molculas de PBG para producir un
tetrapirrol lineal, el hidroximetilbilano (HMB). Hay dos isoenzimas de la PBG desaminasa; una est
presente exclusivamente en las clulas eritroides, mientras que la otra se encuentra en clulas no
eritroides. Las dos isoformas de la PBG-desaminasa son codificadas por distintos ARN mensajeros
(ARNm) que son transcritos a partir de un solo gen mediante transcripcin alternada, corte y
acoplamiento.
4. La uroporfiringeno III cosintetasa cataliza la formacin de uroporfiringeno III a partir del HMB.
Esto implica una reordenacin intramolecular que invierte la orientacin del anillo D (el anillo pirrlico
situado en el extremo derecho de la molcula de HMB mostrada en la fig. 14-1) seguida del cierre de
un macrociclo para formar uroporfiringeno III. Cuando esta enzima es deficitaria, el HMB puede
experimentar el cierre espontneo del macrociclo sin la inversin del anillo D, llevando a la formacin
de uroporfiringeno I.
5. La uroporfiringeno descarboxilasa, una enzima citoslica, cataliza 4 descarboxilaciones
consecutivas de las cadenas laterales carboximetlicas del uroporfiringeno III (una porfirina
octocarboxlica) para producir heptacarboxilporfirina, hexacarboxilporfirina, pentacarboxilporfirina y,
finalmente, coproporfiringeno III (una porfirina tetracarboxlica). Esta enzima puede metabolizar
tambin el uroporfiringeno I a coproporfiringeno I.
6. La coproporfiringeno oxidasa, una enzima mitocondrial en las clulas de los mamferos, cataliza la
eliminacin del grupo carboxilo y de dos hidrgenos de los grupos propinicos de los anillos pirrlicos
A y B del coproporfiringeno III para formar grupos vinilos en esas posiciones, formando
protoporfiringeno. Esta enzima no puede metabolizar el coproporfiringeno I.
7. La protoporfiringeno oxidasa media en la oxidacin de protoporfiringeno IX a protoporfirina IX,
catalizando la eliminacin de seis tomos de hidrgeno del ncleo del protoporfiringeno.

8. La ferroquelatasa cataliza la introduccin del hierro en la porfirina, lo que representa el paso final
en la va biosinttica del hemo. La enzima no es especfica del hierro y puede catalizar la introduccin
de algunos otros metales, como el cinc.
Los intermediarios de la va se conservan en el interior de las clulas y por ello slo se excretan
normalmente en cantidades pequeas. Ellos difieren notablemente unos de otros en el tamao de la
molcula, la solubilidad y otras propiedades. El ALA, el PBG y los porfiringenos (las
hexahidroporfirinas, es decir, las porfirinas en estado reducido qumicamente) son incoloros y no
fluorescentes. La protoporfirina, el intermediario final en la va, es el nico producto intermediario que
es una porfirina oxidada. Las porfirinas en estado oxidado son de color rojizo y fluorescen cuando son
expuestas a una luz ultravioleta de longitud de onda larga. Los porfiringenos que difunden hacia el
lquido extracelular experimentan una autooxidacin y son excretados principalmente en forma de
porfirinas. No obstante, pueden excretarse en la orina cantidades apreciables de coproporfiringeno
no oxidado. Las molculas de ALA, PBG, uroporfirina y las porfirinas heptacarboxlicas,
hexacarboxlicas y pentacarboxlicas son hidrosolubles y se excretan sobre todo en la orina. La
coproporfirina (una porfirina tetracarboxlica) se excreta en la orina y la bilis. La harderoporfirina (una
porfirina tricarboxlica) y la protoporfirina (una porfirina dicarboxlica) son escasamente solubles en
agua y por ello no pueden ser excretadas por los riones. Si stas se acumulan en la mdula sea o
el hgado, aparecen en el plasma, son captadas por el hgado y se excretan en la bilis y las heces.

CONTROL DE LA BIOSNTESIS DEL HEMO

El hemo es sintetizado en cantidades mximas por la mdula sea, donde es incorporado en la
hemoglobina, que es una protena transportadora de oxgeno, y en el hgado, donde la mayora es
incorporado a los citocromos, que son protenas transportadoras de electrones. Los ms abundantes
en el hgado son los citocromos P-450, enzimas que metabolizan los frmacos y muchos otros
productos qumicos extraos al organismo y endgenos (v. cap. 43).
La biosntesis del hemo est controlada de manera distinta en el hgado y en la mdula sea. La
biosntesis del hemo en el hgado tiene una velocidad limitada y est regulada principalmente por la
primera enzima, la ALA-sintasa (v. fig. 14-1, enzima 1). Esta actividad enzimtica en las clulas
hepticas es normalmente muy baja, pero aumenta espectacularmente mediante induccin de la
sntesis de la enzima cuando el hgado produce ms hemo. La sntesis de la enzima est tambin
bajo un sensible control por retroalimentacin por el contenido de hemo libre en las clulas y
disminuye cuando el contenido de hemo libre es alto. Ciertos frmacos y hormonas inducen a los
hepatocitos a producir ms ALA-sintasa, hemo y citocromo P-450.
En la mdula sea, el hemo se produce en los eritroblastos y los reticulocitos que todava contienen
mitocondrias, mientras que los eritrocitos circulantes carecen de mitocondrias y no pueden formar
hemo. La biosntesis del hemo en las clulas eritroides est regulada, al menos en parte, por el
proceso de captacin de hierro en las clulas. La mdula sea puede expresar las formas especficas
de las clulas eritroides de algunas enzimas de la va. La ALA-sintasa eritroide-especfica est
regulada por un elemento sensible al hierro del ARNm, y esto explica en parte la regulacin
especfica de tejido de la sntesis de hemo para la formacin de hemoglobina.

ETIOLOGA Y PATOGENIA
Los genes correspondientes a las ocho enzimas de la va biosinttica del hemo han sido clonados y
secuenciados y se han identificado sus localizaciones cromosmicas (v. tabla 14-1). En la forma
eritroide-especfica de la ALA-sintasa se han encontrado mutaciones en algunos casos de anemia
sideroblstica ligada al cromosoma X. Las porfirias y otros trastornos afines estn asociados con
deficiencias de las otras siete enzimas, y se han caracterizado detalladamente mutaciones de los
genes para esas enzimas. Aunque cada tipo de porfiria hereditaria se asocia con la deficiencia de una
enzima concreta, es probable que existan diferentes mutaciones en el gen correspondiente a esa
enzima, salvo en el caso de que la deficiencia de la enzima proceda de un individuo de la misma
familia. Por consiguiente, estas enfermedades son heterogneas desde el punto de vista molecular.

Cuando una enzima de la sntesis de hemo es deficiente, su substrato y otros precursores del hemo
pueden acumularse en la mdula sea o el hgado. Estos precursores aparecen despus en exceso
en la sangre, son transportados a otros tejidos y se excretan en la orina y las heces.
Algunas porfirias, en especial las que incrementan los precursores iniciales ALA y PBG, lesionan los
nervios y conducen a diversos sntomas, como dolor abdominal y debilidad muscular, la cual puede
incluso evolucionar a parlisis. Se han postulado mecanismos para las alteraciones neurolgicas,
tales como los efectos del exceso de intermediarios de la va del hemo, o la deficiencia de la sntesis
de hemo, en el sistema nervioso. No se ha demostrado que el ALA y otros productos de la va
biosinttica del hemo sean neurotxicos, y la deficiencia de hemo en el sistema nervioso tampoco se
ha probado. Por tanto, la causa exacta sigue siendo oscura.
Las porfirias que elevan la cantidad de porfirinas como la uroporfirina, la coproporfirina y la
protoporfirina en los tejidos y en el plasma originan fotosensibilidad. Cuando se iluminan las porfirinas
a longitudes de onda de unos 400 nm en presencia de O2, generan una forma del oxgeno inestable
cargada, denominada oxgeno singlete, que puede daar los tejidos. La piel es particularmente
susceptible porque es el tejido ms expuesto a la luz.

CLASIFICACIN
Las porfirias se clasifican con ms precisin en funcin de las deficiencias enzimticas especficas.
Otras clasificaciones se basan en las manifestaciones clnicas principales; stas son de utilidad
clnica pero pueden solaparse. Las porfirias agudas causan sntomas neurolgicos que son
generalmente intermitentes. Las porfirias cutneas causan fotosensibilidad de la piel. La porfiria
intermitente aguda, la porfiria por deficiencia de ALA-deshidratasa, la coproporfiria hereditaria y la
porfiria variegata constituyen el grupo de las porfirias agudas. La porfiria cutnea tarda, la
coproporfiria hereditaria, la porfiria variegata, la protoporfiria eritropoytica, la porfiria eritropoytica
congnita y la porfiria hepatoeritropoytica congnita constituyen el grupo de las porfirias cutneas.
En las porfirias hepticas y eritropoyticas, el exceso de precursores se origina principalmente en
el hgado y en la mdula sea, respectivamente.

En este captulo se comentan en primer lugar las tres porfirias ms frecuentes en el orden que
ocupan las enzimas deficientes en la va de la biosntesis del hemo (v. tambin tabla 14-2). Las
porfirias menos prevalentes se exponen por separado y con mayor brevedad, tambin en el orden de
las enzimas deficientes en la va biosinttica del hemo.

PRUEBAS DE LABORATORIO
Los sntomas de las porfirias se parecen a los de muchas otras enfermedades. Algunas pruebas de
laboratorio son sensibles y especficas para diagnosticar las porfirias, y los resultados son
intensamente anormales cuando esas enfermedades estn en actividad. Sin embargo, es preciso
elegir e interpretar correctamente las pruebas para obtener una informacin diagnstica especfica
cuando se sospecha la presencia de una porfiria. Lo mejor es apoyarse en unas pocas pruebas
sensibles y especficas para la deteccin selectiva (v. tabla 14-3). En la mayora de las situaciones,
las pruebas selectivas para una porfiria aguda pueden limitarse a la determinacin de ALA y PBG en
la orina. La prueba de Watson-Schwartz es cualitativa y todava se utiliza ampliamente para detectar
el exceso de PBG urinario. Un mtodo mucho ms preferible para la deteccin rpida del exceso de
PBG en orina es utilizar una tcnica que emplea una resina de intercambio aninico colocada en una
jeringa de plstico. El mtodo cuantitativo de la columna inica de Mauzerall y Granick debe utilizarse
para verificar los resultados positivos de una prueba selectiva para el PBG y detectar el exceso de
ALA. Cuando se sospecha la presencia de una porfiria cutnea se puede determinar la porfirina en el
plasma. Las determinaciones de las enzimas eritrocitarias son una segunda lnea de pruebas que no
se llevan a cabo rutinariamente a no ser que una de las pruebas de deteccin selectiva sea anormal.
Las determinaciones de las porfirinas urinarias, fecales y eritrocitarias se consideran ms bien como
pruebas de segunda lnea; esas pruebas carecen de especificidad (es decir, son tambin anormales
en otros trastornos) y por ello no son muy prcticas para la deteccin selectiva (v. tabla 14-3).

PORFIRIAS MS FRECUENTES
Las tres porfirias ms frecuentes son la porfiria intermitente aguda, la porfiria cutnea tarda y la
protoporfiria eritropoytica, las cuales se deben a deficiencias de las enzimas tercera, quinta y octava
de la va biosinttica del hemo, respectivamente. Estas enfermedades son distintas y difieren
considerablemente en sus sntomas, enfoques diagnsticos y tratamientos. La tabla 14-2 compara las

principales caractersticas de estas tres enfermedades. La porfiria intermitente aguda y la porfiria

cutnea tarda comparten caractersticas con algunas porfirias menos frecuentes.

PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA

(Porfiria aguda intermitente; porfiria sueca; pirroloporfiria)
Trastorno autosmico dominante, es la porfiria aguda ms frecuente en la mayora de los pases y se
debe a una deficiencia de PBG-desaminasa (HBM-sintasa).
La actividad de la PBG-desaminasa (v. fig. 14-1, enzima 3) es generalmente alrededor de un 50% de
la normal en todos los tejidos de los Pacientes con porfiria intermitente aguda (PIA). La mayora de
los Pacientes que heredan este rasgo nunca desarrollan sntomas y se dice que tienen PIA latente.

INCIDENCIA
La PIA se encuentra en todas las razas, pero es algo ms frecuente en el norte de Europa. La
prevalencia de la PIA y las dems porfirias agudas en Estados Unidos y en la mayora de los dems
pases est probablemente alrededor de 5/100.000. La prevalencia puede ser ms alta en
poblaciones psiquitricas. El trastorno se manifiesta clnicamente despus de la pubertad y ms
comnmente en mujeres que en varones; en algunas mujeres, los ataques se producen durante la
segunda mitad del ciclo menstrual. Se han descrito unos pocos casos homocigticos de PIA con
sntomas que empiezan en la niez.

FACTORES DESENCADENANTES
El trastorno se desencadena por factores externos, como hormonas, frmacos y la dieta. Entre los
muchos frmacos implicados estn los barbituratos, otros frmacos anticonvulsivos y antibiticos
sulfonamdicos (v. tabla 14-4). Tambin pueden desencadenar los sntomas las dietas bajas en
caloras y bajas en hidratos de carbono, las cantidades grandes de alcohol y la progesterona y
esteroides afines. La mayora de los frmacos y las hormonas que son perjudiciales en sta y en
otras porfirias agudas inducen la ALA-sintasa heptica y las enzimas de los citocromos P-450. En
ocasiones est implicado el estrs debido a infecciones, as como otras afecciones, tratamientos
quirrgicos y problemas psicolgicos. Un ataque suele deberse a mltiples factores, algunos de los
cuales son a menudo inidentificables.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas se presentan en forma de ataques, que evolucionan a lo largo de horas o das y pueden
prolongarse durante das, semanas o incluso ms tiempo. Los sntomas se deben a los efectos sobre
el sistema nervioso; la piel no est afectada.
El dolor abdominal, el sntoma ms frecuente, puede ser tan grave que se considere errneamente
como un abdomen quirrgico agudo. Otros sntomas abdominales son nuseas, vmitos,
estreimiento y diarrea. Puede aparecer distensin del abdomen debida a leo paraltico. Las
manifestaciones abdominales son debidas a los efectos sobre los nervios viscerales. La vejiga puede
afectarse de forma anloga y se ha observado retencin de orina, incontinencia, disuria y polaquiuria.
Dado que no existe inflamacin, el dolorimiento a la presin y al soltar la presin sobre el abdomen no
son destacados, y la temperatura corporal es normal o ligeramente aumentada. Por consiguiente, los
hallazgos en una exploracin fsica pueden ser insignificantes comparados con la intensidad de los
sntomas.
Es frecuente la presencia de taquicardia, hipertensin, diaforesis y nerviosismo; estos sntomas
pueden deberse a los efectos sobre el sistema nervioso autnomo y a niveles excesivos de
catecolaminas en la sangre. La neuropata motora es frecuente, especialmente en los ataques graves
o prolongados, e indica un dao a los axones de los nervios motores. La debilidad muscular suele
iniciarse en los hombros y los brazos y puede afectar a todas las neuronas motoras, incluidas las de
los pares craneales. Pueden producirse parlisis graves, insuficiencia respiratoria y, rara vez, la
muerte. Puede haber temblores y convulsiones. Otras manifestaciones del SNC son sntomas
psiquitricos, como agitacin y alucinaciones. La secrecin inadecuada de ADH, debida
presumiblemente a afectacin del hipotlamo, puede originar retencin de agua e hiponatremia y
puede contribuir a las crisis convulsivas. La recuperacin de un ataque puede producirse en unos
pocos das, pero la intensa debilidad muscular puede persistir durante meses o aos, especialmente
si el diagnstico y el tratamiento se retrasan. La hipertensin puede persistir y estar asociada con
deterioro renal. Las anomalas crnicas del hgado son frecuentes y existe un aumento de riesgo
inexplicado de carcinoma hepatocelular.

DIAGNSTICO
Los ataques con sntomas graves abdominales y neurolgicos imitan muchas otras enfermedades
ms frecuentes. Por ello, la PIA y otras porfirias agudas se sospechan y se descartan con ms
frecuencia que se confirman. Los niveles de ALA y PBG en orina o plasma son muy altos durante los
ataques (el PBG urinario oscila generalmente entre 50 y 200 mg/d [221 a 884 mol/d], intervalo de
referencia de 0 a 4 mg/d [0 a 17,7 mol/d]; y el de ALA 20 a 100 mg/d [145,2 a 726,2 mol/d],
intervalo de referencia de 0 a 7 mg/d [0 a 53,4 mol/d]) y siguen siendo altos en Pacientes con
ataques repetidos. Aumentos de esa magnitud son virtualmente diagnsticos de una de las porfirias
agudas, mientras que unos resultados normales en el momento de los sntomas o cerca de l excluye
ciertamente las porfirias agudas. El ALA y el PBG son incoloros. Sin embargo, el PBG en solucin
concentrada forma uroporfirina por un mecanismo no enzimtico y adems se degrada a sustancias
llamadas porfobilinas. El ALA que es hiperproducido en el hgado puede ser metabolizado a porfirinas
en otros tejidos. La orina puede ser de color rojizo o pardo debido al exceso de porfirinas o
porfobilinas, respectivamente, en especial despus de la exposicin a la luz. Pero dado que muchas
otras sustancias en la orina cambian de color en reposo, un diagnstico no puede basarse
sencillamente en el color de la orina. Las porfirinas fecales suelen estar normales o ligeramente
aumentadas, lo cual distingue esta enfermedad de la coproporfiria hereditaria y de la porfiria
variegata. La uroporfirina urinaria y la coproporfirina y la protoporfirina eritrocitaria pueden estar
aumentadas, pero esos hallazgos no son especficos. En contraste con la porfiria variegata, las
porfirinas plasmticas son normales o slo estn ligeramente aumentadas en la PIA. El intento de
aumentar el PBG con fines diagnsticos mediante una carga de glicina o la administracin de un
frmaco inductor como el fenobarbital puede ser peligroso y no es definitivo.
La PBG-desaminasa eritrocitaria es alrededor de un 50% de la normal en la mayora de los Pacientes
con PIA. Este hallazgo ayuda a confirmar el diagnstico en Pacientes con aumento del PBG urinario o
plasmtico. Sin embargo, la determinacin de PBG-desaminasa eritrocitaria no es de utilidad como

primera prueba en los Pacientes gravemente enfermos con sospecha de tener una PIA, por varias
razones: 1) Los intervalos para Pacientes con PIA e individuos normales se superponen en parte. 2)
La actividad de la enzima es alta en los eritrocitos jvenes y disminuye durante los 120 d de plazo
vital de los eritrocitos circulantes. Por consiguiente, la enzima puede estar aumentada falsamente
cuando concurre la existencia de hemlisis o cuando otro motivo de aumento de la eritropoyesis
origina que los eritrocitos sean, en promedio, ms jvenes de lo normal. 3) Algunas mutaciones
causantes de PIA estn en una regin particular del gen de la PBG-desaminasa (dentro o cerca del
1. de sus 15 exones) de tal modo que la forma de la enzima especfica de las clulas eritroides es
normal, mientras que la enzima es deficiente en todos los tejidos no eritroides, incluido el hgado. 4)
Las diferencias metodolgicas entre laboratorios pueden influir en la especificidad de la prueba, y los
problemas en el procesamiento y el transporte pueden conducir a valores falsamente bajos. 5) La
enzima no es deficiente en las dems porfirias agudas, la cuales son tambin importantes a
considerar cuando se sospecha una PIA. 6) Un valor bajo de la PBG-desaminasa eritrocitaria en un
Paciente con sntomas que sugieren porfiria no confirma que los sntomas se deban a la porfiria,
porque la enzima puede estar baja en una PIA clnicamente latente, as como en una PIA activa.
Determinar la PBG-desaminasa eritrocitaria es til en la deteccin selectiva de familiares de los
Pacientes una vez que en el caso ndice de la familia se haya confirmado que tiene un valor bajo de
la enzima. A diferencia de los Pacientes con sntomas recientes, los familiares con valores bajos de
PBG-desaminasa eritrocitaria, pero que nunca tuvieron sntomas, es improbable que experimenten un
aumento del PBG urinario. Durante la deteccin selectiva de familiares de los Pacientes se debe
medir tanto la PBG-desaminasa eritrocitaria como el PBG urinario, porque ninguna de las dos
pruebas puede detectar por s sola de un modo fiable a todos los portadores del rasgo gentico.
Los estudios del ADN son los medios ms sensibles y especficos para detectar a los familiares que
han heredado una mutacin asociada con la PIA, pero esos estudios slo son posibles si se ha
identificado previamente la mutacin exacta en el caso ndice. El diagnstico in utero es posible, pero
est indicado rara vez debido a la favorable perspectiva de la mayora de los individuos con
deficiencia de PBG-desaminasa.

TRATAMIENTO, PREVENCIN Y PRONSTICO

El tratamiento de todas las porfirias agudas es en esencia idntico. Los ataques agudos suelen exigir
hospitalizacin para el tratamiento de los sntomas (v. ms adelante). Se observa a los Pacientes en
busca de complicaciones neurolgicas. Los ataques graves se tratan con hemo, que slo puede
administrarse por va intravenosa. La pauta estndar es de 3 mg/kg de peso corporal diariamente
durante 4 d. El hemo es captado en el hgado, donde suprime la sntesis de la enzima ALA-sintasa
limitante de la velocidad y reduce inmediatamente los niveles sanguneos y urinarios de ALA y PBG.
Los sntomas remiten generalmente en varios das. Si se retrasa el tratamiento con hemo, el dao
nervioso es ms avanzado y la recuperacin es ms lenta y puede ser incompleta.
En Estados Unidos se dispone de hemo para administracin i.v. en forma de hematina liofilizada
(hidrxido de hemo) para ser reconstituida con agua estril. La hematina es inestable cuando se
reconstituye de ese modo, y se forman con rapidez productos de degradacin, que causan con
frecuencia flebitis en el lugar de la infusin y un efecto anticoagulante transitorio. En consecuencia, se
recomienda generalmente que la hematina sea estabilizada reconstituyndola con albmina humana
(para formar albuminato de hemo). El arginato de hemo es un producto del hemo que es estable en
forma de solucin concentrada y se diluye con solucin salina estril para uso i.v.; se comercializa en
algunos otros pases, pero no en Estados Unidos. Rara vez el albuminato y el arginato de hemo estn
asociados con la flebitis, y tampoco causan efectos coagulantes.
El tratamiento con hemo debe iniciarse pronto, pero slo despus de haber confirmado el ataque de
porfiria con un intenso aumento del PBG urinario. Despus de al menos varios das de tratamiento
con hemo, el diagnstico es ms difcil, debido a la reduccin inmediata de los niveles de PBG.
Es importante el tratamiento de los sntomas. El dolor se controla con analgsicos narcticos. Las
nuseas, los vmitos, la ansiedad y la intranquilidad se tratan con dosis pequeas a moderadas de
una fenotiazina. (Tras la recuperacin, raras veces est indicado el tratamiento continuado con
fenotiazina.) Para el insomnio se puede utilizar el hidrato de cloral. Probablemente las

benzodiacepinas de accin corta en dosis bajas son seguras para una sedacin suave. (Sin embargo,
los barbituratos y muchos otros frmacos no lo son.) La distensin vesical puede necesitar un
sondaje. Deben suspenderse los frmacos nocivos (v. tabla 14-4), y se deben identificar y corregir si
es posible otros factores que contribuyen al ataque.
La ingesta oral se tolera mal, o incluso est contraindicada, a causa de la distensin y el leo; puede
ser necesaria la glucosa i.v. (300 g/d) o una nutricin parenteral ms completa. La hospitalizacin
puede no ser imprescindible en Pacientes con ataques recurrentes constantemente leves.
Algunos Pacientes con porfirias agudas desarrollan dolor crnico y otros sntomas continuos. En esos
Pacientes, el tratamiento con hemo y la carga de hidratos de carbono no son eficaces.
El tratamiento de las crisis convulsivas crea problemas porque prcticamente todos los frmacos
anticonvulsivos (excepto los bromuros y tal vez la gabapentina) pueden exacerbar las porfirias
agudas. Las convulsiones durante los ataques pueden ser una consecuencia directa de la porfiria, o
pueden ser secundarias a la hiponatremia. En algunos Pacientes coexisten la porfiria y las
convulsiones idiopticas. Si se piensa que las convulsiones estn relacionadas con un ataque agudo,
los frmacos anticonvulsivos pueden interrumpirse cuando se produzca la recuperacin.
Los b-bloqueantes pueden controlar la taquicardia y la hipertensin en los ataques de porfiria aguda,
pero pueden ser peligrosos en Pacientes hipovolmicos, en quienes el aumento de la secrecin de
catecolaminas puede ser un importante mecanismo compensador.
La prevencin de los ataques porfricos es importante, tiene que ser individualizada e incluye lo
siguiente: 1) Debe investigarse sistemticamente a los miembros de la familia para detectar los
rasgos latentes y adoptar medidas preventivas. 2) Deben evitarse los frmacos nocivos (v. tabla 144). 3) Deben evitarse las dietas estrictas e incluso los perodos de inanicin cortos (p. ej., en un
postoperatorio o durante enfermedades intercurrentes). Los regmenes dietticos para la obesidad
deben procurar una prdida de peso gradual durante los perodos de remisin clnica de la porfiria. 4)
El tratamiento con hemo puede prevenir muchas veces los ataques recurrentes, pero no existe una
pauta estndar. Los estudios actuales indican que puede ser efectiva una sola infusin de hemo una
o dos veces por semana. 5) Los frecuentes ataques premenstruales se pueden prevenir con un
anlogo de la hormona liberadora de gonadotropina y reposicin de estrgenos a dosis bajas, pero
este uso est todava en fase de investigacin. Los anticonceptivos orales se usan a veces con xito,
pero existe el riesgo de que la progestina llegue a exacerbar la porfiria. Dado que la ovariectoma es
irreversible, no debe entrar en consideracin para la prevencin de los ataques cclicos salvo que
exista otra indicacin clnica.
El pronstico de los Pacientes con deficiencia de PBG-desaminasa es excelente. La gran mayora
nunca desarrolla sntomas, especialmente si tienen concentraciones urinarias normales de
precursores de las porfirinas. Aunque estos individuos son menos sensibles a los frmacos inductores
que los Pacientes con sntomas porfricos previos y ALA y PBG persistentemente elevados, deben
adoptar las mismas precauciones que los que han tenido ataques porfricos. La PIA latente no debe
considerarse como un riesgo para la salud que limite el acceso de la persona a los seguros sanitarios
y de vida.
El pronstico de los Pacientes que padecen ataques ha mejorado en los ltimos 20 aos. Los
ataques de porfiria son actualmente pocas veces mortales debido al diagnstico ms temprano, a un
mejor tratamiento y a la identificacin y supresin de los factores incitantes. Aunque en algunos
Pacientes se producen ataques de porfiria recurrentes e invalidantes, estos ataques no ocurren
durante toda la vida adulta, y la evolucin de la enfermedad pocas veces es progresiva.

PORFIRIA CUTNEA TARDA

(Porfiria sintomtica; porfiria cutnea sintomtica; porfiria idiosincrsica)
La ms frecuente de todas las porfirias, debida a una deficiencia de uroporfiringeno descarboxilasa.

La marca especfica de la porfiria cutnea tarda (PCT) es la fotosensibilidad, con formacin crnica
de ampollas en la piel expuesta a la luz solar. La mayora de los pacientes con PCT no parecen tener
mutaciones en el gen de la uroporfiringeno descarboxilasa (v. fig. 14-1, enzima 5). La enzima est
considerablemente disminuida, pero slo en el hgado, en estos Pacientes, a los que a veces se
asigna una PCT tipo I. Probablemente la deficiencia de la enzima heptica es adquirida, aunque no
se ha establecido el mecanismo y todava se considera posible que tenga una base gentica. Una
minora de Pacientes (hasta un 20%) tienen una deficiencia hereditaria de uroporfiringeno
descarboxilasa tal que la enzima est en una proporcin aproximadamente la mitad de la normal en
todos los tejidos desde el nacimiento. Aunque se dice que estas personas tienen PCT tipo II, no
difieren clnicamente de las personas con el tipo I, salvo en que la aparicin de los sntomas puede
ser ms temprana y otros familiares pueden haber estado afectados por el mismo trastorno. En los
tipos I y II son importantes los mismos factores desencadenantes y el tratamiento es idntico. Antes
de que los tipos I y II de PCT se manifiesten clnicamente, la actividad de la uroporfiringeno
descarboxilasa tiene que ser mucho menor de la normal en el hgado. Adems de la deficiencia de la
enzima, la oxidacin de sus sustratos (uro-, hepta-, hexa- y pentacarboxilporfiringeno) a sus
correspondientes uroporfirinas puede ser un mecanismo coadyuvante en la PCT.

EPIDEMIOLOGA
Aunque probablemente la PCT es la ms frecuente de todas las porfirias, su prevalencia no se ha
calculado de manera fiable. La enfermedad se ha identificado en todo el mundo y en todas las razas.
Es ms frecuente en los varones, pero su frecuencia en las mujeres ha aumentado por el consumo
creciente de anticonceptivos orales, estrgenos en la posmenopausia y alcohol. En algunas reas,
proporciones tan grandes como un 80% de los casos se asocian con infeccin crnica por hepatitis C.

FACTORES DESENCADENANTES
Los factores que contribuyen a la PCT son en su mayor parte diferentes de los que exacerban la
porfiria intermitente aguda. Son entre otros el hierro (en cantidades normales o aumentadas), el
alcohol, el virus de la hepatitis C, los estrgenos y a veces los hidrocarburos clorados (p. ej.,
hexaclorobenceno). Tal vez est asociado el tabaco. Una asociacin menos comn es la del VIH.
Estos factores, en especial unidos al hierro, pueden originar formas del oxgeno lesivas para el
hgado que inactivan la uroporfiringeno descarboxilasa u oxidan su substrato. Se acumulan
cantidades masivas de porfirinas en el hgado y son transportadas en el plasma sanguneo hacia la
piel.

SNTOMAS Y SIGNOS
Aparecen vesculas y ampollas en las reas expuestas a la luz solar, como la cara, los brazos y el
dorso de las manos. La piel, especialmente la de las manos, es tambin friable y vulnerable al menor
traumatismo. Sigue la formacin de costras y cicatrices. La cicatrizacin es lenta y va seguida a
menudo de hiperpigmentacin e hipopigmentacin, hipertricosis (especialmente facial) y alteraciones
seudoesclerodrmicas. Suele producirse lesin heptica y puede deberse en parte a las porfirinas, a
infeccin crnica por el virus de la hepatitis C o al exceso de alcohol. La histopatologa del hgado
presenta frecuentemente siderosis, transformacin adiposa, necrosis y cambios inflamatorios
crnicos. Con el tiempo aparecen cirrosis y carcinoma hepatocelular.
En la PCT los depsitos de hierro son normales o estn aumentados. Las personas heterocigotas u
homocigotas para la PCT pueden estar predispuestas al desarrollo de la enfermedad.

DIAGNSTICO
Las lesiones crnicas ampollosas y costrceas sobre las reas expuestas al sol son caractersticas
de la PCT. La biopsia cutnea apoya el diagnstico de la PCT, pero no es especfica. Otras porfirias
(en especial la porfiria variegata) pueden causar lesiones idnticas. Ciertos frmacos y agentes
fotosensibilizantes desconocidos pueden causar una seudoporfiria en la cual las lesiones se parecen
a las de la PCT, pero con un aumento de las porfirinas.
El anlisis de las porfirinas es esencial para el diagnstico: todas las porfirias que causan lesiones
cutneas tendrn unas porfirinas plasmticas elevadas. En la PCT, las porfirinas aumentan tambin
en la orina y en menor medida en las heces con un patrn caracterstico. Las porfirinas en la orina
son en su mayor parte uroporfirinas y porfirinas heptacarboxlicas, con aumentos menores de la
coproporfirina y de las porfirinas con 5 y 6 carboxilos. En el suero o en la orina pueden detectarse
pequeas cantidades de isocoproporfirinas, pero en las heces stas suelen ser las porfirinas
dominantes en la excrecin; el aumento de la isocoproporfirina fecal (o un aumento del cociente
isocoproporfirina/coproporfirina) es virtualmente diagnstico de PCT. Esas infrecuentes porfirinas
tetracarboxlicas se originan cuando se acumula porfiringeno pentacarboxlico a causa de la
deficiencia de la uroporfiringeno descarboxilasa y despus es metabolizado parcialmente por la
coproporfiringeno oxidasa para producir isocoproporfiringeno.
La PCT tipo II se detecta mediante el hallazgo de uroporfiringeno descarboxilasa disminuida en los
eritrocitos junto con el patrn de exceso de porfirinas caracterstico de la PCT. Esta enzima debe
determinarse antes de practicar una flebotoma, porque el aumento de la eritropoyesis puede
aumentar la enzima en los eritrocitos y hacer ms difcil la deteccin de una deficiencia. El hallazgo
de una cantidad reducida de la enzima no modifica el tratamiento. Se han descrito familias con
herencia aparente de una PCT con una uroporfiringeno descarboxilasa normal; esto se denomina a
veces PCT tipo III, pero se desconoce la naturaleza del defecto gentico.

TRATAMIENTO
La PCT es la porfiria ms fcil de tratar. El tratamiento inicial consiste en identificar los factores
desencadenantes y evitarlos en la medida de lo posible, aunque el beneficio clnico obtenido es muy
variable. La flebotoma suele ser eficaz en la induccin de remisiones clnicas, y es el tratamiento ms
ampliamente recomendado. Se extraen aproximadamente 400 ml de sangre cada 1 a 2 sem, y
generalmente slo se necesitan cinco o seis flebotomas. Esta medida depleciona el hgado de hierro
haciendo al Paciente ligeramente deficiente en hierro. La flebotoma se interrumpe cuando el nivel de
ferritina srica (una medida de los depsitos de hierro corporal) desciende un poco por debajo de la
normalidad. Una flebotoma excesiva puede causar anemia. Existen pruebas fehacientes de que los
beneficios de la flebotoma son consecuencia de la disminucin de los depsitos de hierro en el
organismo. Las porfirinas urinarias y plasmticas disminuyen gradualmente con el tratamiento,
retrasndose, pero en forma paralela respecto al descenso de la ferritina. La piel mejora y con el
tiempo se normaliza. Tras la remisin es innecesario continuar el tratamiento o mantener un nivel de
ferritina bajo. Slo es necesaria una nueva flebotoma si hay una recurrencia. La abstinencia de
alcohol ayuda a mantener la remisin. Un tratamiento con estrgenos puede reanudarse tras la

flebotoma cuando puede beneficiar la salud, como en las mujeres posmenopusicas, y no suele
causar una recurrencia.
Cuando la flebotoma no es factible, una opcin til es la cloroquina o la hidroxicloroquina en dosis de
la mitad de una tableta estndar correspondiente a 125 o 100 mg v.o., respectivamente, dos veces a
la semana. Estos frmacos eliminan el exceso de porfirinas del hgado. Las dosis ms altas eliminan
las porfirinas con demasiada rapidez, causando un empeoramiento transitorio de la porfiria y lesin
del hgado. La pauta de dosis bajas puede interrumpirse despus de lograrse la remisin. Es probable
que la eficacia del tratamiento con cloroquina y con flebotoma sea parecida.
Tanto la PCT familiar como la no familiar responden a la flebotoma y a la cloroquina a dosis bajas,
pero no otros tipos de porfiria. Por consiguiente, es importante un diagnstico exacto antes de iniciar
el tratamiento.
El diagnstico y el tratamiento de la PCT son difciles en Pacientes con una nefropata terminal
concurrente. Los niveles plasmticos de porfirinas suelen ser mucho ms elevados porque es escasa
o no existe la excrecin renal de las porfirinas, y stas dializan mal. Dada la gran elevacin de los
niveles de porfirinas, las lesiones cutneas pueden ser mucho ms graves. El diagnstico se
establece principalmente midiendo las porfirinas plasmticas y fecales. La flebotoma suele estar
contraindicada a causa de la anemia (debida generalmente a deficiencia de eritropoyetina), y la
cloroquina y la hidroxicloroquina no son eficaces. El tratamiento de reposicin con eritropoyetina
puede estimular la eritropoyesis, movilizar el exceso de hierro, apoyar la flebotoma y provocar la
remisin de la PCT en estos Pacientes.

PROTOPORFIRIA ERITROPOYTICA
(Protoporfiria; protoporfiria eritroheptica)
Trastorno dominante autosmico, la forma ms frecuente de porfiria eritropoytica y probablemente la
tercera forma ms frecuente de porfiria, debida a una deficiencia de ferroquelatasa.
En la protoporfiria eritropoytica (PPE), una deficiencia de ferroquelatasa (v. fig. 14-1, enzima 8)
origina un agregado de porfirinas en la mdula sea y los eritrocitos. Este agregado pasa al plasma y
es excretado por el hgado hacia la bilis y las heces. La enfermedad se caracteriza por la aparicin de
fotosensibilidad cutnea en la infancia, que se manifiesta principalmente por dolor, enrojecimiento y
tumefaccin inmediatamente despus de la exposicin a la luz solar. La prevalencia de la PPE no ha
sido calculada de un modo fiable. No existe predileccin racial o sexual. Una forma bovina de PPE es
autosmica recesiva.
Se han encontrado muchas mutaciones diferentes en el gen de la ferroquelatasa en diferentes
familias con PPE. La gravedad de la PPE vara considerablemente de unos Pacientes a otros; esta
variacin se produce incluso dentro de una misma familia en la cual muchas personas heredan la
misma mutacin, pero tienen poco o ningn aumento de la protoporfirina en los eritrocitos. Por
consiguiente, la variacin en la gravedad de la PPE no se explica del todo por la naturaleza de las
diferentes mutaciones. En lugar de ello, puede deberse a un rasgo gentico que conduce a una
expresin del gen de la ferroquelatasa normal heredado a partir del otro progenitor. En consecuencia,
los Pacientes con manifestaciones clnicas de PPE pueden tener actividades de ferroquelatasa
inferiores a la mitad de la actividad normal que sera de esperar simplemente por la herencia
autosmica dominante.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas suelen iniciarse al principio de la vida. Las sensaciones de quemazn dolorosa, el
prurito, el eritema y la tumefaccin que pueden parecerse al angioedema aparecen en seguida tras la
exposicin a la luz solar (a veces en el curso de minutos). Estos sntomas no son caractersticos de
otras porfirias. La piel correosa y engrosada en el dorso de las manos, la leve cicatrizacin y los
cambios en las uas pueden producirse con la frecuente exposicin al sol, pero las ampollas y las
cicatrices graves son infrecuentes. Dado que son mayores las molestias que el dao objetivo de la

piel, la enfermedad puede pasar sin ser reconocida incluso en Pacientes con sntomas intensos. Los
Pacientes pueden desarrollar clculos biliares que contienen protoporfirina, lo que refleja la alta
concentracin de la protoporfirina en la bilis.
La enfermedad puede presentarse tambin con anomalas leves, sin explicacin, detectadas en las
pruebas de la funcin heptica. Una hepatopata crnica, aunque infrecuente, puede ser grave. La
insuficiencia heptica se produce pocas veces, pero puede progresar con rapidez. La disfuncin
heptica progresiva en la PPE se asocia con concentraciones crecientes de protoporfirina en hgado,
plasma y eritrocitos, y un empeoramiento de la fotosensibilidad. El dao heptico se debe en parte a
los efectos txicos y colestsicos de las grandes cantidades de protoporfirina sobre el hgado. Si se
presenta tambin una afeccin heptica simultnea, la insuficiencia heptica puede ser reversible. De
lo contrario, el tratamiento suele ser ineficaz y puede ser imprescindible un trasplante de hgado. Las
graves lesiones por fotosensibilidad se parecen a quemaduras (especialmente tras la exposicin a las
luces del quirfano) e incluso puede producirse la neuropata en la hepatopata protoporfrica
avanzada.

DIAGNSTICO
Debe sospecharse una PPE en los Pacientes que se quejan de fotosensibilidad cutnea de aparicin
temprana en la vida, pero que no tienen ampollas ni formacin de cicatrices. Es frecuente una historia
familiar negativa. Las concentraciones de protoporfirinas en eritrocitos y plasma estn notablemente
aumentadas, pero no las porfirinas urinarias. El aumento de las protoporfirinas eritrocitarias es
inespecfico; puede producirse en la deficiencia de hierro, en la intoxicacin saturnina, en muchos
trastornos eritrocitarios, en todas las porfirias recesivas autosmicas y a veces en las porfirias agudas
dominantes autosmicas. Por lo dems, el aumento de los niveles plasmticos de porfirinas slo
ocurre rara vez en patologas distintas de las porfirias que causan sensibilidad cutnea.
En todos los trastornos distintos de la PPE en los cuales las protoporfirinas eritrocitarias estn
aumentadas, incluidas algunas otras porfirias, el exceso de protoporfirina en las clulas rojas est
formando un complejo con el cinc, mientras que en la PPE la protoporfirina est exenta de cinc. Las
protoporfirinas-cinc y las protoporfirinas exentas de cinc no se miden por separado en la mayora de
los laboratorios. Dado que se dice a veces (incorrectamente) que la intoxicacin por plomo est
asociada con aumentos de la protoporfirina eritrocitaria libre, puede no estar claro si un informe de la
concentracin de protoporfirina eritrocitaria libre se refiere a una protoporfirina exenta de metal o a
protoporfirina que forma parte de un complejo con el cinc. En la PPE pueden producirse aumentos
notables de las protoporfirinas en las heces. Determinar las protoporfirinas en los eritrocitos, el
plasma y las heces puede ser de utilidad en la deteccin selectiva de la enfermedad en los familiares
de los Pacientes. La deteccin de una mutacin hereditaria de la ferroquelatasa en los familiares
puede ser factible si se ha identificado la mutacin exacta en un caso ndice.

TRATAMIENTO Y PRONSTICO
La fotosensibilidad se trata evitando la luz solar. El -caroteno, cuando se toma en cantidades
suficientes para causar un tono ligeramente amarillento de la piel, es especialmente eficaz para tratar
esta porfiria; 120 a 180 mg/d v.o. mejoran la tolerancia a la luz solar en muchos Pacientes. El nivel
srico recomendado de -caroteno es de 600 a 800 mg/dl; los efectos beneficiosos aparecen
normalmente 1 a 3 meses despus de comenzar el tratamiento. La protoporfirina excretada en la bilis
puede ser reabsorbida en parte por el intestino y ser devuelta, a travs de la sangre, hacia el hgado.
Se han administrado con cierto xito resinas y otros agentes fijadores para interrumpir esta
circulacin enteroheptica. Los frmacos nocivos en las porfirias hepticas no parecen empeorar las
porfirias eritropoyticas, pero se evitan por precaucin. La deficiencia de hierro podra contribuir a un
deterioro de la actividad de la ferroquelatasa y debe ser tratada.
A diferencia de las porfirias hepticas, la evolucin de la PPE es estable a lo largo del tiempo, y
existen pocos cambios en los niveles de protoporfirina en el plasma y los eritrocitos, salvo si se
presentan complicaciones hepticas. El tratamiento de la insuficiencia heptica protoporfrica es
complicado y puede requerir un trasplante de hgado.

PORFIRIAS MENOS FRECUENTES

DEFICIENCIA
DESHIDRATASA

DE

CIDO

DELTA-AMINOLEVULNICO

(Porfiria deficiente en ALA-deshidratasa)

Trastorno recesivo autosmico, la porfiria ms rara, que aparece por una deficiencia de ALAdeshidratasa.
Se han descrito varias mutaciones diferentes en el gen de la ALA-deshidratasa (v. fig. 14-1, enzima 2)
en Pacientes no emparentados. La enfermedad fue descrita por primera vez en Alemania, pero
probablemente se produce en todos los pases. Causa sntomas neurolgicos y a veces anemia.
Los sntomas y signos se parecen a los de las porfirias agudas, pero tambin incluyen hemlisis y
anemia. Los sntomas pueden iniciarse en la lactancia o en la edad adulta. El ALA y la coproporfirina
III urinarios y la protoporfirina-cinc eritrocitaria estn notablemente aumentados. En ste y otros
trastornos en los que se acumula ALA, su exceso puede metabolizarse a coproporfirina III en tejidos
distintos del tejido de origen del exceso de ALA. La excrecin fecal de porfirinas est normal o
escasamente elevada. Los Pacientes con porfiria por deficiencia de ALA-deshidratasa (PAD)
muestran poca actividad de ALA-deshidratasa en los eritrocitos o en clulas no eritroides, mientras
que sus padres presentan alrededor de un 50% de la actividad enzimtica.
El diagnstico se hace con el hallazgo de un exceso de ALA y coproporfirinas en la orina y una
deficiencia de ALA-deshidratasa en los eritrocitos. Hay que descartar otras causas de esta deficiencia
enzimtica, como la intoxicacin por el plomo y la tirosinemia. Estos trastornos tambin pueden
presentar sntomas (dolor abdominal, leo y neuropata motora) que son sorprendentemente similares
a los de las porfirias agudas. En la intoxicacin por plomo, la deficiencia de ALA-deshidratasa puede
restaurarse a la normalidad in vitro con el ditiotreitol, un reactivo de grupos sulfhidrilos, mientras que
una deficiencia gentica de esta enzima no se restaura. En la tirosinemia hereditaria, una deficiencia
congnita de la fumarilacetoacetasa conduce a la acumulacin de succinilacetona (cido 2,3dioxoheptanoico). Este anlogo estructural del ALA es un potente inhibidor de la deshidratasa. Otros
metales pesados o la exposicin al estireno tambin pueden inhibir la ALA-deshidratasa.
La experiencia con el tratamiento de la PAD es escasa, pero el tratamiento puede abordarse como el
de una porfiria intermitente aguda.

PORFIRIA ERITROPOYTICA CONGNITA

(Enfermedad de Gnther; porfiria eritropoytica; porfiria congnita; hematoporfiria congnita;
uroporfiria eritropoytica)
Enfermedad autosmica recesiva, rara y generalmente grave, producida por una deficiencia de la
uroporfiringeno III cosintetasa.
Se han comunicado menos de 200 casos de porfiria eritropoytica congnita (PEC). No hay un claro
predominio racial o sexual. Esta porfiria se produce raras veces en animales (ganado vacuno).
Curiosamente, todas las ardillas zorrunas tienen esta enfermedad, la cual no parece afectarles
desfavorablemente, aun cuando las porfirinas estn notablemente aumentadas.

PATOGENIA
Se han identificado muchas mutaciones diferentes del gen de la uroporfiringeno III cosintetasa
humana (v. fig. 14-1, enzima 4). La mayora de los Pacientes tienen padres no emparentados y han
heredado una mutacin diferente de cada uno de ellos. La actividad de la cosintetasa residual
persiste incluso en los casos ms graves. De hecho la produccin de hemo aumenta en respuesta a

una anemia hemoltica, pero esto tiene lugar a expensas de una considerable acumulacin de
hidroximetilbilano (HMB), el substrato de la enzima deficiente. El exceso de HMB es convertido
(ciclado) no enzimticamente a uroporfiringeno I y despus enzimticamente a coproporfiringeno I.
Los porfiringenos de tipo I no son precursores del hemo, y cuando se acumulan se oxidan
espontneamente a las correspondientes porfirinas. El exceso de porfirinas se acumula en la mdula
sea, sobre todo en la etapa de maduracin de la clula eritroide, cuando la sntesis de hemoglobina
es ms activa. Las porfirinas causan hemlisis intramedular y tambin acortan la supervivencia de los
eritrocitos circulantes.

SNTOMAS Y SIGNOS
La formacin de ampollas cutneas suele ser intensa, empieza pronto despus del nacimiento y se
acompaa de anemia y orina de color rojo. Algunos casos relativamente leves comienzan en la vida
adulta. La gravedad depende de las mutaciones halladas en cada Paciente y del grado de deficiencia
de la enzima.
Muchos casos graves que se han presentado en forma de hidropesa no inmunolgica in utero
requieren transfusiones intravenosas y (si la enfermedad no fue identificada en seguida tras el
nacimiento) apareci una intensa fotosensibilidad cuando se inici la fototerapia para la ictericia
neonatal. Este tipo de casos pueden beneficiarse del diagnstico in utero. El lquido amnitico puede
ser de color rojizo por el alto contenido de porfirinas.
Los cambios cutneos son similares a los de la PCT, pero en general son ms graves. Las lesiones
ampollosas de la piel expuesta al sol suelen conducir a la formacin de cicatrices, a infeccin y a
prdida de rasgos faciales y de dedos. Son comunes las alteraciones de la pigmentacin y la
hipertricosis. La formacin de cicatrices en la crnea puede ser grave. Las porfirinas se depositan en
los dientes (produciendo una coloracin pardo-rojiza denominada eritrodoncia) y en los huesos. La
desmineralizacin sea puede ser considerable. Casi siempre se presenta anemia hemoltica y
esplenomegalia. Esta ltima puede contribuir a la anemia y causar leucopenia y trombocitopenia
(hiperesplenismo). La anemia estimula a la mdula sea a generar ms clulas eritroides cargadas
de porfirinas, y con ello a una produccin de porfirinas creciente y a la perpetuacin de la hemlisis y
la fotosensibilidad. Los frmacos, las hormonas (distintas de la eritropoyetina endgena) y la nutricin
(distinta de las deficiencias vitamnicas que pueden deteriorar la mdula sea) tienen poca influencia
sobre la enfermedad. No hay manifestaciones neurolgicas.

DIAGNSTICO
El diagnstico de la PEC lo sugiere la presencia de orina de color rosado a pardo oscuro o la
aparicin de una intensa fotosensibilidad en la lactancia (o, pocas veces, en los adultos). Tambin
puede presentarse in utero en forma de hdrops de origen no inmunolgico. Las porfirinas estn
aumentadas en la mdula sea, los eritrocitos, en el plasma y la orina con un patrn caracterstico,
generalmente con niveles mucho ms altos que los de otras porfirinas. La uroporfirina I y la
coproporfirina I son las porfirinas predominantes en orina, plasma y eritrocitos, y la coproporfirina I es
la porfirina predominante en las heces. Los eritrocitos contienen a veces grandes cantidades de
protoporfirinas, como en otras porfirias homocigotas. La demostracin de una deficiencia de actividad
de la uroporfiringeno cosintetasa confirma el diagnstico. El ALA y el PBG no estn aumentados. La
porfiria hematoeritropoytica es clnicamente similar, pero los patrones de porfirinas son diferentes.
Las manifestaciones cutneas y los patrones de porfirinas en la protoporfiria eritropoytica son
distintos de los de la PEC y otras porfirias.

TRATAMIENTO Y PREVENCIN
El tratamiento no es muy eficaz. Por tanto, es importante evitar la luz solar y llevar ropa protectora.
(Varios fabricantes se especializan en telas y vestidos protectores para personas sensibles al sol.)
Evitar los traumatismos cutneos menores y tratar inmediatamente las infecciones bacterianas
secundarias ayuda a prevenir la cicatrizacin y el desfiguramiento. La esplenectoma puede mejorar
la anemia hemoltica. Las transfusiones de eritrocitos para corregir la anemia pueden reducir la
produccin de porfirinas. El trasplante de mdula sea y, en el futuro, el tratamiento gentico son

otras opciones. En las familias afectadas se pueden detectar los individuos heterocigotos, y el
diagnstico in utero es posible. Por consiguiente, existen opciones para la prevencin de la
transmisin gentica.

PORFIRIA HEPATOERITROPOYTICA
Enfermedad autosmica recesiva muy rara, generalmente grave, producida por una deficiencia de
uroporfiringeno descarboxilasa.
La deficiencia de uroporfiringeno descarboxilasa (v. fig. 14-1, enzima 5) est presente en todos los
tejidos y se determina de manera ms prctica en los eritrocitos. Aunque el grado de la deficiencia es
intenso, persiste alguna actividad enzimtica residual. El trastorno es menos grave en los casos con
ms actividad enzimtica residual.
Se han comunicado en todo el mundo menos de 20 casos de porfiria hepatoeritropoytica (PHE). La
formacin de ampollas en la piel, la orina roja y la anemia son frecuentes. Aunque la PHE es
clnicamente muy similar a la porfiria eritropoytica congnita, estas enfermedades difieren en sus
patrones de acumulacin de porfirinas.
El patrn de acumulacin de porfirinas de la PHE se parece al de la porfiria cutnea tarda, excepto en
que la protoporfirina-cinc eritrocitaria tambin est aumentada. Los rasgos diagnsticos son
isocoproporfirina fecal o urinaria y protoporfirina-cinc eritrocitaria elevadas. La flebotoma puede ser
beneficiosa en los casos de PHE ms leves. El tratamiento de los casos ms graves es similar al de
la porfiria eritropoytica congnita.

COPROPORFIRIA HEREDITARIA
Enfermedad autosmica dominante producida por una deficiencia de coproporfiringeno oxidasa.
La coproporfiria hereditaria (CPH) es similar a la porfiria intermitente aguda, aunque es menos
frecuente, y a menudo ms leve, y a veces se asocia con fotosensibilidad. Se han descrito unos
pocos casos homocigotos.
Como otras porfirias, la CPH es genticamente heterognea en el nivel del gen de la
coproporfiringeno oxidasa (v. fig. 14-1, enzima 6). Esta enzima cataliza la descarboxilacin en dos
pasos del coproporfiringeno III a protoporfiringeno IX. Un producto intermedio es un porfiringeno
tricarboxlico denominado harderoporfiringeno. En una variante bioqumica de la CPH, llamada
harderoporfiria, una mutacin causa una alteracin estructural en la enzima que reduce la afinidad
para el substrato, y se acumula harderoporfirina y tambin coproporfirina.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los ataques agudos de sntomas abdominales y neurolgicos son desencadenados por los mismos
factores que son importantes en la porfiria intermitente aguda, como ciertos frmacos (p. ej.,
barbituratos, sulfonamidas) y esteroides (especialmente progesterona). A veces se produce
fotosensibilidad, pero con menos frecuencia que en la porfiria variegata.

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
El diagnstico se funda en el hallazgo de cantidades aumentadas de ALA, PBG y coproporfirinas en
orina y exceso de coproporfirinas en heces. Una presencia predominante o exclusiva de
coproporfirina fecal es ms sugerente de CPH que de porfiria variegata (v. ms adelante), en la cual
las concentraciones fecales de coproporfirinas y protoporfirinas suelen ser aproximadamente iguales.
La excrecin urinaria de ALA, PBG y uroporfirinas puede estar aumentada durante los ataques
agudos. La excrecin se normaliza entre los ataques con ms frecuencia que en la porfiria
intermitente aguda. La deficiencia de coproporfiringeno oxidasa puede demostrarse en clulas

distintas de los eritrocitos, pero no est recomendada para el diagnstico de rutina. El tratamiento de
los ataques agudos es el de la porfiria intermitente aguda.

PORFIRIA VARIEGATA
(Porfiria variegata; protocoproporfiria; porfiria gentica sudafricana)
Enfermedad autosmica dominante producida por una deficiencia de protoporfiringeno oxidasa.
La porfiria variegata (PV) es prevalente en Sudfrica, donde la mayora de los casos se han rastreado
hasta una pareja que inmigr desde Holanda en los ltimos aos del siglo xvii, uno de cuyos
miembros era portador del rasgo. La mayora de los Pacientes de PV en Sudfrica son descendientes
de esa persona, y por tanto tienen la misma mutacin especfica. La PV tambin existe en muchas
otras razas. Los heterocigotos tienen aproximadamente un 50% de deficiencia de protoporfiringeno
oxidasa (v. fig. 14-1, enzima 7), y la mayora nunca desarrollan sntomas. Se han descrito unos pocos
casos con deficiencias homocigotas en la protoporfiringeno oxidasa.
Esta enzima es la ltima de las de la va del hemo que ha sido clonada y secuenciada, y se han
identificado recientemente muchas mutaciones diferentes en familias no emparentadas. Como era de
esperar, en Sudfrica es especialmente frecuente una sola mutacin.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas y signos de la PV son los mismos que los de la porfiria intermitente aguda, a excepcin
de que algunos Pacientes presentan fotosensibilidad. Las lesiones cutneas son indistinguibles de las
de la porfiria cutnea tarda. Los mismos factores que son perjudiciales en otras porfirias agudas
pueden provocar ataques de PV. Adems de los sntomas neuroviscerales, suelen producirse
manifestaciones cutneas, y se presentan con menor frecuencia en los climas fros que en los
clidos, donde la luz solar es ms intensa.
Los niveles de ALA y PBG estn aumentados, especialmente durante los ataques agudos. Este
aumento refleja la induccin de la ALA-sintasa heptica por factores como esteroides endgenos,
frmacos y alteraciones nutricionales. Cuando ocurre esto, la PBG-desaminasa, cuya actividad en el
hgado es normalmente tan baja como la de la ALA-sintasa, puede convertirse en el paso limitante de
la velocidad de la va en tal forma que el PBG se acumula. En este trastorno, el exceso de
protoporfiringeno en el hgado puede inhibir a la PBG-desaminasa. La acumulacin de
coproporfiringeno es comprensible por la asociacin funcional que existe entre la coproporfiringeno
oxidasa y la protoporfiringeno oxidasa en las mitocondrias. Adems, el coproporfiringeno
desaparece de las clulas hepticas ms fcilmente que otros porfiringenos, y sus prdidas
aumentan cuando la va del hemo est estimulada.

DIAGNSTICO
La PV debe tenerse en cuenta en el diagnstico diferencial de las porfirias agudas, especialmente si
la actividad de la PBG-desaminasa es normal. Como en el caso de la coproporfiria hereditaria, los
precursores de las porfirinas urinarias y las uroporfirinas estn aumentados durante los ataques
agudos. Cuando un ataque remite, aqullos se normalizan ms fcilmente que en la porfiria
intermitente aguda. En la PV, las coproporfirinas urinarias estn notablemente aumentadas y por lo
general de modo persistente. Mientras que un aumento aislado intenso de la coproporfirina fecal es
un rasgo distintivo de la coproporfiria hereditaria, en la PV las coproporfirinas y las protoporfirinas
estn aumentadas aproximadamente en la misma medida. El espectro de fluorescencia de las
porfirinas plasmticas (tras la dilucin del plasma a pH neutro) es caracterstico y muy til para
distinguir rpidamente la PV de las dems porfirias. (El mximo de emisin refleja probablemente los
conjugados porfirina-pptido caractersticos.) En los adultos, incluso en los casos latentes, esta
prueba es el mtodo ms sensible para detectar esta enfermedad.

TRATAMIENTO
El tratamiento de los ataques agudos es el mismo que para los de la porfiria intermitente aguda. Son
tiles las medidas que protegen la piel de la luz solar. A veces la colestiramina puede reducir la
fotosensibilidad. Las flebotomas y la cloroquina no son eficaces.

PORFIRIA DUAL
Enfermedades producidas por deficiencias de ms de una enzima de la va biosinttica del hemo.
Aunque las mutaciones de las enzimas de la va biosinttica del hemo son infrecuentes, a veces una
nica persona puede heredar una deficiencia en ms de una de esas enzimas. Por ejemplo, se ha
descrito el caso de Pacientes con deficiencias de uroporfiringeno descarboxilasa y tambin de
protoporfiringeno oxidasa. Las personas que tienen deficiencias hereditarias de PBG-desaminasa y
de uroporfiringeno descarboxilasa pueden tener sntomas de porfiria aguda, porfiria cutnea, o de
ambas. Tambin se han descrito porfirias duales debidas a deficiencias de coproporfiringeno
oxidasa y de uroporfiringeno III cosintetasa, as como de PBG-desaminasa y de coproporfiringeno
desaminasa.

15 / HIPERLIPIDEMIA
(Hiperlipoproteinemia)
Niveles elevados de lipoprotenas en el plasma que pueden ser de origen primario o secundario.
(V. tambin Aterosclerosis, cap. 201.)
Los principales lpidos plasmticos, incluidos el colesterol (o colesterol total [CT]) y los triglicridos,
no circulan libremente en solucin en el plasma, sino que estn unidos a protenas y son
transportados en forma de complejos macromoleculares llamados lipoprotenas. Las principales
clases de lipoprotenas -quilomicrones, protenas de muy baja densidad (pre-b) (VLDL),
lipoprotenas de baja densidad (b-) (LDL) y protenas de alta densidad (a-) (HDL)- aunque estn
estrechamente interrelacionadas, suelen clasificarse en trminos de sus propiedades fisicoqumicas
(p. ej., movilidad electrofortica y densidad despus de su separacin en la ultracentrfuga). Los
principales lpidos transportados en la sangre son los triglicridos; entre 70 y 150 g entran en el
plasma y lo abandonan diariamente, en comparacin con 1 a 2 g de colesterol o fosfolpidos. Los
quilomicrones, las lipoprotenas de mayor tamao, transportan los triglicridos exgenos desde el
hgado por el conducto torcico al sistema venoso. En los capilares de los tejidos adiposo y muscular,
el 90% de los triglicridos de los quilomicrones es extrado por un grupo de lipasas especficas. Los
cidos grasos y el glicerol, derivados de la hidrlisis de los quilomicrones, entran en los adipocitos y
en las clulas musculares para su uso energtico o para su almacenamiento. El hgado elimina
despus las partculas remanentes de los quilomicrones. Las VLDL transportan principalmente los
triglicridos endgenos desde el hgado a los mismos lugares perifricos (adipocitos y clulas
musculares) para su almacenamiento y utilizacin. Las mismas lipasas que actan sobre los
quilomicrones degradan con rapidez los triglicridos endgenos en las VLDL, originando lipoprotenas
de densidad intermedia (IDL) que son desprovistas de la mayor parte de sus triglicridos y
apoprotenas superficiales. En 2 a 6 h estas IDL continan siendo degradadas por la eliminacin de
ms triglicridos, originando LDL, las cuales a su vez tienen una vida media plasmtica de 2 a 3 d.
Las VLDL son, por tanto, la principal fuente de las LDL plasmticas.
El destino de las LDL no est claro: el hgado elimina alrededor de un 70%, y se han encontrado
lugares receptores activos en la superficie de los hepatocitos y otras clulas que fijan especficamente
apolipoprotena B (apo B, el ligando asociado con las LDL que se une a los receptores de las LDL) y
eliminan la mayor parte de las LDL de la circulacin. Una pequea e importante cantidad de LDL
parece ser eliminada de la circulacin por vas ajenas a los receptores de LDL, como la captacin por
receptores depuradores de la superficie de los macrfagos que pueden migrar al interior de las
paredes arteriales, donde se convierten en las clulas espumosas de las placas aterosclerticas.
La hipercolesterolemia puede ser el resultado de una sobreproduccin o de un aclaramiento
insuficiente de VLDL o de un aumento de la conversin de las VLDL a LDL. La sobreproduccin de
VLDL por el hgado puede ser causada por obesidad, diabetes mellitus, exceso de alcohol, sndrome
nefrtico o trastornos genticos; cada uno de esos procesos puede producir un aumento de los
niveles de LDL y CT y suele asociarse con hipertrigliceridemia. El defecto del aclaramiento de las LDL
puede deberse a defectos estructurales determinados genticamente en la apo B (el ligando) que
reducen la fijacin de la apo B a receptores de LDL por lo dems normales. De otro modo, el
aclaramiento reducido puede deberse a un nmero reducido o a una funcin anormal (baja actividad)
de los receptores de las LDL, que pueden ser consecuencia de causas genticas o dietticas. La
funcin anormal del receptor de LDL mediada genticamente suele ser causada por defectos
moleculares en la estructura proteica de los receptores, es decir, el mecanismo usual de los
trastornos genticos descrito ms adelante.
Cuando el colesterol de la dieta (como constituyente de los remanentes de los quilomicrones) llega al
hgado, los niveles elevados resultantes de colesterol intracelular (o un metabolito del colesterol en el
hepatocito) inhiben la sntesis de receptores de LDL; esta inhibicin tiene lugar en el nivel de
transcripcin del gen de las LDL. Una reduccin del nmero de receptores de LDL conduce a niveles
plasmticos de LDL ms elevados y, por consiguiente, del CT. Los cidos grasos saturados tambin
aumentan los niveles de LDL y de CT en el plasma; el mecanismo de accin est relacionado con

una actividad reducida de los receptores de LDL. En Estados Unidos, la ingesta diettica de colesterol
y cidos grasos saturados es alta y se piensa que es la explicacin de un aumento medio de hasta 25
a 40 mg/dl (0,65 a 1,03 mol/l) de los niveles sanguneos de LDL, suficiente para elevar
significativamente el riesgo de arteriopata coronaria (AC).

DIAGNSTICO
Al diagnosticar una hiperlipoproteinemia es difcil definir un nivel normal de CT en el plasma. Los
estudios prospectivos han mostrado que la incidencia de AC aumenta linealmente con el CT
plasmtico y que los valores considerados antes normales en Estados Unidos son ms altos que los
que se encuentran en poblaciones con una baja incidencia de aterosclerosis. Adems, la evidencia (a
partir de ensayos clnicos prospectivos bien diseados) muestra que reducir precisamente los
promedios de los niveles estadounidenses de CT (y de LDL) en Pacientes con AC hace ms lenta la
progresin de la enfermedad o la invierte.
El CT plasmtico ptimo para un adulto de edad media sin AC es probablemente 200 mg/dl (5,18
mol/l). Habitualmente la hipercolesterolemia se ha definido como un valor superior al percentil 95
para la poblacin, que oscila desde 210 mg/dl (5,44 mol/l) en los estadounidenses <20 aos de
edad hasta >280 mg/dl (>7,25 mol/l) en los >60 aos. Sin embargo, estos lmites son claramente
excesivos debido al alto riesgo conocido de enfermedad cardiovascular a esos niveles.
Segn un acuerdo del National Cholesterol Education Program (NCEP), los niveles de CT <200 mg/dl
(<5,18 mol/l) se definen como los deseables, los niveles entre 200 y 240 mg/dl (5,18 y 6,22 mol/l)
como el lmite superior de la normalidad y los niveles >240 mg/dl (>6,22 mol/l) como altos.
En los Pacientes sin manifestaciones clnicas de enfermedad vascular coronaria o aterosclertica, el
NCEP recomienda un reconocimiento mdico que incluya la determinacin del CT y el colesterolHDL al menos una vez cada 5 aos. Se lleva a cabo una evaluacin posterior en los Pacientes con
un CT alto, en los que tienen valores bajos de colesterol-HDL (<35 mg/dl [<0,91 mol/l]) o en los que
tienen valores de CT en el lmite superior de la normalidad que tienen al menos dos factores de riesgo
de AC (edad >45 aos en hombres o >55 en mujeres [o estado posmenopusico sin reposicin de
estrgenos], PA alta, tabaco, diabetes, HDL <35 mg/dl, o antecedentes familiares de AC antes de los
55 aos de edad en un varn pariente en primer grado o antes de los 65 aos de edad en una mujer
pariente en primer grado). Esta evaluacin debe incluir niveles en ayunas de CT, triglicridos y HDL.
Las LDL se calculan entonces aplicando la siguiente frmula: colesterol-LDL = CT - colesterol-HDL triglicridos/5. (Esta frmula slo es vlida cuando los triglicridos son <400 mg/dl [<4,52 mol/l]). Un
nivel alto de las HDL (>60 mg/dl [>1,55 mol/l] se considera un factor de riesgo negativo y reduce el
nmero de factores de riesgo en una unidad.
El NCEP recomienda que las decisiones de tratamiento se basen en el nivel calculado de LDL. En
Pacientes con LDL elevadas (160 mg/dl [4,14 mol/l]) que tienen menos de dos factores de riesgo
adems de las LDL elevadas y que no tienen signos clnicos de enfermedad aterosclertica, el
objetivo del tratamiento es un nivel de LDL <160 mg/dl. En los que tienen al menos otros dos factores
de riesgo, el objetivo del tratamiento es un nivel de LDL <130 mg/dl (<3,37 mol/l). Cuando el nivel de
LDL sigue siendo >160 mg/dl a pesar de las medidas dietticas, y el Paciente tiene dos o ms
factores de riesgo (adems de unas LDL altas), o cuando los niveles de LDL siguen siendo >190
mg/dl (>4,92 mol/l) incluso sin factores de riesgo adicionales, debe valorarse la posibilidad de aadir
un tratamiento farmacolgico.
En los Pacientes con AC, enfermedad vascular perifrica o enfermedad cerebrovascular, el objetivo
del tratamiento es alcanzar una LDL <100 mg/dl (<2,59 mol/l).
Todos los Pacientes con evidencia clnica de enfermedad coronaria o ateroesclertica deben
evaluarse con una muestra de sangre del Paciente en ayunas para determinar CT, triglicridos y
HDL. Las LDL se calculan de nuevo como se describi antes.
En contraste con lo que ocurre con el CT plasmtico, no est claro si los triglicridos plasmticos son
variables de riesgo independientes; como el CT, varan con la edad. Un nivel de triglicridos <200

mg/dl (<2,26 mol/l) se considera normal, 200 a 400 mg/dl (2,26 a 4,52 mol/l) es un valor alto en el
lmite superior de la normalidad y >400 mg/dl (>4,52 mol/l) es un valor alto. La hipertrigliceridemia se
ha asociado con diabetes, hiperuricemia y pancreatitis (cuando los niveles son >600 mg/dl [>6,78
mol/l]).
Como se indica ms adelante, puede obtenerse an ms informacin acerca del riesgo de una AC
mediante la consideracin del CT plasmtico como si fuera una ms de las diversas unidades de
transporte de lpidos, es decir, las lipoprotenas. Del 60 al 75% del CT plasmtico es transportado en
las LDL, cuyos niveles son directamente proporcionales al riesgo cardiovascular. Las HDL, que dan
cuenta del 20 al 25% del CT plasmtico, estn inversamente asociadas con el riesgo cardiovascular.
Los niveles de HDL tienen una correlacin positiva con el ejercicio, el consumo moderado de alcohol
y el tratamiento de reposicin de estrgenos y se correlacionan inversamente con el consumo de
tabaco, la obesidad y el uso de la mayora de los anticonceptivos que contienen progestinas. Los
estudios muestran que la prevalencia de AC con niveles de HDL de 30 mg/dl (0,78 mol/l) es ms del
doble que con 60 mg/dl, y los niveles altos de LDL o los bajos de HDL estn asociados
independientemente con el aumento de riesgo de AC. Por tanto, es preciso determinar si los niveles
de CT elevados se deben a un aumento de las LDL o de las HDL. En pases o en grupos (p. ej.,
lactovegetarianos adventistas del Sptimo Da) en los que el CT y el colesterol-LDL son bajos debido
a sus hbitos nutricionales (gran reduccin de la ingesta total de grasas saturadas y colesterol), los
niveles de LDL suelen ser relativamente bajos y el riesgo de AC es bajo. Sin embargo, en el estudio
de Framingham sobre la poblacin en Estados Unidos, hombres y mujeres (consumidores de la dieta
tpica estadounidense rica en grasas) con niveles de LDL relativamente normales (120 a 160 mg/dl
[3,11 a 4,14 mol/l]) y HDL <30 mg/dl presentaban un mayor riesgo de AC.

MTODOS DE LABORATORIO E INTERPRETACIN DE LOS RESULTADOS

Se puede hacer generalmente una valoracin clnica til de los lpidos determinando en el plasma los
niveles del CT, colesterol-HDL y triglicridos despus de ayunar el Paciente durante 12 horas. Debe
observarse en la muestra si existe una capa lechosa de quilomicrones despus de dejarla en reposo
en el frigorfico a 4 bC durante la noche. El CT plasmtico se puede determinar mediante
colorimetra, cromatografa gas-lquido, mtodos enzimticos u otros mtodos directos
automatizados. Los mtodos enzimticos suelen ser ms exactos y son estndar en la prctica
totalidad de los laboratorios clnicos. Los triglicridos plasmticos suelen determinarse por mtodos
colorimtricos, enzimticos o fluoromtricos en forma de glicerol tras la hidrlisis enzimtica a glicerol
y formaldehdo. Los niveles de HDL se determinan enzimticamente tras la precipitacin de las VLDL,
las IDL y las LDL del plasma. (Para el clculo de las LDL, v. ms atrs.) La electroforesis de las
lipoprotenas slo es de utilidad en las dislipemias y en general ha sido sustituida por el anlisis de las
apoliprotenas.
La mayor parte de las elevaciones del CT o los triglicridos son moderadas y se deben principalmente
a excesos dietticos. Una hiperlipidemia ms intensa se debe a un grupo heterogneo de trastornos
que difieren en rasgos clnicos, pronstico y respuesta teraputica. Un nivel plasmtico alto de
cualquier lipoprotena puede producir hipercolesterolemia. Anlogamente, una hipertrigliceridemia
puede ser consecuencia de aumento de los niveles de quilomicrones, VLDL o de ambos. Por tanto,
es importante definir un patrn lipoproteico preciso, especialmente al elegir una dieta y un tratamiento
farmacolgico adecuados. La tabla 15-1 describe los cinco tipos de hiperlipoproteinemia. Dado que
cada clase de lipoprotenas tiene una composicin relativamente constante respecto al CT y los
triglicridos, y dado que los dos tipos de partculas de mayor tamao (quilomicrones y VLDL) reflejan
la luz y causan turbidez plasmtica, el tipo especfico de hiperlipoproteinemia se puede determinar
generalmente observando una muestra de plasma en reposo tras 24 h de almacenamiento a 4 C,
seguida de una determinacin ms precisa del CT y los triglicridos. Un plasma de aspecto turbio o
lechoso tiene que estar originado por un aumento de las VLDL; si el plasma es transparente, un
aumento del CT tiene que estar causado por LDL o HDL elevadas. Si se ha formado una capa
cremosa, tiene que ser consecuencia de un aumento de los quilomicrones. El anlisis de las
apolipoprotenas o la electroforesis no suelen ser necesarios.

Determinar el patrn de lipoprotenas no es la conclusin del proceso diagnstico. La

hiperlipoproteinemia puede ser secundaria a otros trastornos que deben descartarse (p. ej.,
hipotiroidismo, alcoholismo, nefropata) o puede ser primaria (generalmente familiar), en cuyo caso
debe llevarse a cabo una deteccin selectiva para identificar otros miembros de la familia (a menudo
asintomticos) con hiperlipoproteinemia.
Al evaluar las determinaciones de lpidos o lipoprotenas es preciso tener en cuenta lo siguiente: 1)
Los niveles de lpidos y lipoprotenas aumentan con la edad. Un valor aceptable para un adulto de
edad media podra ser alarmantemente alto en un nio de 10 aos. 2) Como los quilomicrones
aparecen normalmente en la sangre de 2 a 10 h despus de una comida, debe utilizarse una muestra

en ayunas (12 a 16 h). 3) Los niveles de lipoprotenas estn sometidos a un control metablico
dinmico y son afectados fcilmente por la dieta, las enfermedades, los frmacos y los cambios del
peso corporal. El anlisis de los lpidos debe llevarse a cabo durante una fase estacionaria. Si los
resultados son anormales deben explorarse al menos otras dos muestras antes de elegir el
tratamiento. 4) Cuando la hiperlipoproteinemia es secundaria a otro trastorno, el tratamiento de ste
corregir generalmente la hiperlipoproteinemia.

TRATAMIENTO
El tratamiento de la mayora de los Pacientes con hiperlipoproteinemia es el descrito ms adelante
para la hiperlipoproteinemia primaria tipo II.

HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO I
(Hipertrigliceridemia exgena; lipemia familiar inducida por grasas; hiperquilomicronemia)
Deficiencia congnita relativamente rara de actividad de la lipoproteinlipasa o de la protena apo CII
activadora de la lipasa, que causa una incaPacidad para eliminar o aclarar de la sangre los
quilomicrones y los triglicridos-VLDL.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

Esta enfermedad se manifiesta en nios y adultos jvenes por dolores abdominales del tipo de la
pancreatitis, depsitos cutneos papulosos de grasa de color amarillo rosado (xantomas eruptivos),
especialmente sobre los puntos de presin y las superficies extensoras, lipemia retinalis y
hepatoesplenomegalia. Los sntomas y signos se exacerban con el aumento de grasa en la dieta, que
se acumula en la circulacin en forma de quilomicrones.
Los niveles espectaculares de triglicridos plasmticos causan una intensa lactescencia del plasma.
Los quilomicrones, que refractan la luz y producen la lactescencia, se acumulan durante la noche
formando una capa cremosa flotante en la muestra de sangre refrigerada a 4 C. Esta capa cremosa
superpuesta a un plasma por lo dems transparente suele ser diagnstica, como lo es asimismo la
ausencia de aumento de actividad de la lipoproteinlipasa tras la inyeccin i.v. de heparina (actividad
lipoltica posheparina). Si el plasma situado bajo la capa cremosa est turbio, entonces tambin estn
elevados los triglicridos de las VLDL (v. tambin Hiperlipoproteinemia tipo V, ms adelante).

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
El objetivo es reducir los quilomicrones circulantes para evitar los episodios de pancreatitis aguda,
que es la secuela principal. El dolor abdominal que recurre durante los perodos de abuso de grasa
puede estar caracterizado por una pancreatitis hemorrgica grave y a veces mortal. Como la
hipertrigliceridemia est provocada por la grasa ingerida, sea saturada, insaturada o poliinsaturada,
es eficaz una dieta muy restringida en todas las fuentes comunes de grasa. Se pueden suplementar
las caloras y mejorar el sabor utilizando de 20 a 40 g de triglicridos de cadena media (C12 o menos)
al da. Estos cidos grasos no son transportados por medio de la formacin de quilomicrones, sino
que se unen a la albmina y pasan directamente al sistema portal hacia el hgado. No hay pruebas de
que la hiperlipoproteinemia tipo I predisponga a la aterosclerosis.

HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO II
Elevacin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL), que puede ser primaria o secundaria.

ELEVACIONES PRIMARIAS DE LAS LDL

(Hiperlipoproteinemia primaria tipo II)
La hiperlipoproteinemia primaria tipo II comprende varios trastornos genticos que conducen a
elevacin de las LDL, como la hipercolesterolemia familiar, la hiperlipidemia familiar combinada, la
apolipoprotena B defectuosa familiar y la hipercolesterolemia polignica.

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Trastorno gentico frecuente del metabolismo de los lpidos caracterizado por CT srico elevado en
asociacin con xantelasma, xantomas tendinosos y tuberosos, arco corneal juvenil, aterosclerosis
acelerada y muerte temprana por IM.
Este trastorno se presenta muy a menudo con un patrn familiar de un gen dominante con
penetrancia completa y es mucho ms grave en homocigotos que en heterocigotos. Es causado por
la ausencia de los receptores celulares de las LDL o por defectos en ellos, con resultado de un
aclaramiento tardo de las LDL, aumento de los niveles plasmticos de las LDL y acumulacin de
colesterol-LDL en los macrfagos, sobre las articulaciones y puntos sometidos a presin y en los
vasos sanguneos.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

El Paciente puede estar asintomtico o tener alguna de las manifestaciones antes mencionadas. Los
xantomas suelen localizarse en el tendn de Aquiles, el tendn rotuliano o los tendones de los
msculos extensores de los dedos. Puede haber antecedentes familiares de AC prematura (antes de
los 55 aos de edad).
La elevacin del CT plasmtico en un presunto heterocigoto puede ser hasta de dos a tres veces los
valores normales, secundaria al aumento de las LDL. El plasma puede ser translcido, ya que las
LDL no refractan la luz cualquiera que sea su concentracin, y los niveles de triglicridos son
normales o poco elevados. En los raros casos de presuntos homocigotos con este trastorno, existen
niveles de CT de 500 a 1.200 mg/dl (12,95 a 31,1 mol/l) y se suelen asociar con xantomas antes de
los 10 aos de edad. Un cociente colesterol libre/colesterol esterificado normal, as como el nivel de
fosfolpidos, diferencian este trastorno de la hipercolesterolemia intensa (con plasma transparente)
que se presenta en la hepatopata obstructiva (v. ms adelante en Colestasis, cap. 38).

PRONSTICO
La incidencia de xantomas y otros estigmas externos aumentar con cada dcada en el presunto
heterocigoto. A veces, especialmente en mujeres, la tendinitis aqulea se convertir en un problema
recurrente. La aterosclerosis, en especial de los vasos coronarios, se acelera notablemente, sobre
todo en los varones. De los varones con el tipo II, uno de cada seis tendr un ataque cardaco hacia
los 40 aos y dos de cada tres hacia los 60 aos. Los homocigotos pueden desarrollar AC y morir de
sus secuelas antes de los 20 aos e incluso en la infancia.

TRATAMIENTO
Para el tratamiento, ver ms adelante en Tratamiento de las LDL elevadas.

HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR COMBINADA

Trastorno gentico del metabolismo de los lpidos, caracterizado por CT srico elevado y diversos
patrones de lipoprotenas (exceso de LDL, VLDL o ambos).
La hiperlipidemia familiar combinada se confunde a veces con la hipercolesterolemia familiar. Se
transmite en una forma dominante, pero no suele manifestarse qumicamente hasta despus de la
adolescencia. Un gran nmero de genes afectan probablemente a varios pasos en el transporte de
las lipoprotenas que pueden originar este fenotipo. La causa probable en muchos Pacientes es una
combinacin de defectos genticos. El trastorno parece deberse a una produccin excesiva de apo B.
Dado que la apo B es la principal protena de las VLDL y las LDL, este trastorno puede conducir a un
exceso de LDL, VLDL o de ambas protenas, en funcin del aclaramiento. Se encuentran a menudo
distintos patrones de lipoprotenas en diferentes miembros afectados de la misma familia. Los
xantomas son muy infrecuentes en la hipercolesterolemia familiar combinada, pero existe una gran
predisposicin a una AC prematura.

APOLIPOPROTENA B DEFECTUOSA FAMILIAR

La apolipoprotena B (apo B) defectuosa familiar es un trastorno muy raro causado por mutaciones en
el gen de la apo B (la fraccin proteica de la LDL) haciendo que la protena sea mal identificada o no
sea reconocida por los receptores de LDL. Los niveles de LDL son ms bajos que en la
hipercolesterolemia familiar y los xantomas son infrecuentes. Estos Pacientes tienen un aumento de
riesgo de AC.

HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGNICA
La hipercolesterolemia polignica es probablemente un grupo heterogneo de trastornos y explica el
mximo nmero de Pacientes con moderadas elevaciones genticas de las LDL. La mayora de los
Pacientes con hipercolesterolemia polignica presentan un deterioro del aclaramiento de las LDL.

ELEVACIONES SECUNDARIAS DE LAS LDL

En Norteamrica y Europa, el colesterol y las grasas saturadas de la dieta son las causas ms
comunes de elevaciones leves a moderadas de las LDL.
La hipercolesterolemia es frecuente en la cirrosis biliar, como tambin un intenso aumento de los
fosfolpidos sricos y un cociente elevado colesterol libre/colesterol esterificado (>0,2). El plasma no
est lactescente debido a que las lipoprotenas sobreabundantes (lipoprotena X) son de pequeo
tamao y no dispersan la luz. Los xantomas planos y los xantelasmas son frecuentes con una lipemia
prolongada e intensa.
La hipercolesterolemia debida a un aumento de los niveles de LDL puede estar asociada con
endocrinopatas (hipotiroidismo, hipopituitarismo, diabetes mellitus) y suele ser reversible con el
tratamiento hormonal. Las hipoproteinemias, como en el sndrome nefrtico, las anomalas
metablicas como la porfiria aguda, o los excesos dietticos con alimentos ricos en colesterol
tambin pueden producir niveles elevados de LDL. Los niveles de LDL aumentan en la menopausia y
descienden en respuesta al tratamiento de reposicin hormonal. Los niveles de CT pueden elevarse
secundariamente a los aumentos de las LDL en las mujeres posmenopusicas o en mujeres jvenes
que toman anticonceptivos orales o hacen tratamiento de reposicin hormonal, que contiene
principalmente estrgenos.

TRATAMIENTO DE LAS LDL ELEVADAS

El motivo principal del tratamiento es prevenir la aparicin prematura de aterosclerosis y disminuir la
probabilidad de AC e IM. Adems, con el colesterol ms reducido, los feos xantomas dejarn de
crecer y revierten o desaparecen.

En general, para una elevacin leve o moderada del colesterol-LDL, una modificacin de la dieta
suele ser suficiente y es el escaln inicial del tratamiento. En general los cambios dietticos deben
ensayarse durante 6 meses antes de decidir si tambin se necesita un frmaco. En la
hipercolesterolemia intensa (LDL >220 mg/dl [>5,70 mol/l] o con manifestaciones clnicas de AC,
enfermedad vascular perifrica o enfermedad cerebrovascular) debe aadirse anteriormente un
frmaco. En la hipercolesterolemia familiar est indicado casi siempre el tratamiento farmacolgico,
a menudo en la infancia. Segn el exceso de lipoprotenas presente, la hiperlipidemia familiar
combinada responde bien a la reduccin de peso y la restriccin de grasas saturadas y colesterol,
seguida cuando sea necesario por niacina, 3 g/d, una estatina (v. ms adelante) o una combinacin
de colestiramina con niacina o gemfibrozilo. Algunos Pacientes con hipercolesterolemia polignica
son sensibles a la restriccin de grasas saturadas y colesterol. Cuando esto fracasa, el tratamiento
con un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa (una estatina), la
colestiramina o la niacina, suele reducir los niveles de LDL elevados a niveles normales.
Dieta. La ingestin de grasas saturadas y colesterol inhibe la actividad de los receptores hepticos de
LDL, retardando as el aclaramiento y elevando los niveles de LDL plasmticas. Las grasas saturadas
de la dieta pueden reducirse de cuatro modos: 1) Sustituyendo las grasas saturadas por grasas
monoinsaturadas; esto reducir los niveles de LDL sin modificar los de HDL de manera importante. 2)
Reemplazando las grasas saturadas por grasas poliinsaturadas. Aunque parecen tener algn efecto
independiente sobre la reduccin posterior de los niveles de LDL, las grasas poliinsaturadas pueden
reducir significativamente los niveles de HDL si se consumen excesivamente. 3) Sustituyendo las
grasas saturadas por hidratos de carbono, lo que en algunos casos aumenta los niveles de
triglicridos a niveles altos y suele reducir los niveles de las HDL. 4) Recomendando un rgimen de
reduccin de peso para los Pacientes con sobrepeso. La obesidad y la ingesta de un exceso de
caloras disminuyen los niveles de HDL y pueden tambin elevar los de LDL aumentando la tasa de
secrecin de las VLDL, precursoras de las LDL. Las preferencias culturales individuales suelen
determinar la eleccin de las opciones.
Dieta en la etapa 1. El modo ms eficaz para reducir las LDL y el CT sricos es evitar estrictamente
los alimentos que contienen colesterol y cidos grasos saturados. En la etapa 1 de la dieta,
recomendada por la American Heart Association y el NCEP, la cantidad total de grasa para un adulto
promedio debe limitarse a 30% de la ingesta calrica en 24 h. La ingesta de colesterol debe
reducirse a 300 mg/d y la grasa saturada a no ms de un 10% de las caloras. La carne
(especialmente las vsceras y la grasa visible), las yemas de huevo, la leche entera, la nata, la
mantequilla, los quesos, la manteca y otras grasas de cocinar se eliminan y sustituyen con alimentos
bajos en grasa saturada y colesterol (p. ej., pescado, verduras, aves). Los alimentos fritos deben
limitarse; cuando se fren los alimentos deben utilizarse aceites vegetales, como aceite de oliva, maz
o crtamo, que son bajos en grasa saturada y relativamente ricos en grasa monoinsaturada y
poliinsaturada. No deben ser usados aceites animales y vegetales con un contenido relativamente
elevado en grasas saturadas, como los aceites de coco y de palma.
Dieta en la etapa 2. La etapa 2 de la dieta reduce la ingesta de colesterol a 200 mg/d y las grasas
saturadas a un 5% de las caloras. Esta dieta ms rigurosa es aconsejable en los Pacientes cuyos
niveles de LDL siguen siendo elevados despus de seguir la etapa 1 de la dieta. Para ayudar a la
comprensin y el cumplimiento del Paciente es til la consulta con un dietista profesional.
Farmacoterapia. Los frmacos reducen los niveles elevados de colesterol-LDL por varios
mecanismos conocidos (v. tabla 15-2): 1) los secuestrantes de cidos biliares (colestiramina y
colestipol) y 2) los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, conocidos como estatinas, estimulan el
aclaramiento de las LDL principalmente a travs de mecanismos mediados por receptor, aunque
tambin se ha demostrado una secrecin reducida de VLDL e IDL en algunos grupos de Pacientes a
los que se administraron estatinas. 3) El cido nicotnico (niacina) reduce la velocidad de sntesis de
las VLDL, las precursoras de las LDL. 4) Los derivados del cido fbrico (gemfibrozilo y clofibrato en
Estados Unidos y fenofibrato y bezafibrato en Europa) aceleran el aclaramiento de las VLDL. En
ensayos clnicos publicados, los secuestrantes de cidos biliares, las estatinas, el cido nicotnico y el
gemfibrozilo han demostrado prevenir la AC, y se ha demostrado que el cido nicotnico y las
estatinas reducen la mortalidad global.

La colestiramina y el colestipol reducen eficazmente las LDL sricas, especialmente junto con la
dieta, disminuyendo el nmero de episodios por AC (p. ej., la aparicin de una prueba de esfuerzo
positiva, episodios anginosos, muerte sbita cardaca). Una dosis de colestiramina de 8 a 32 g/d v.o.
dividida en 2 a 4 dosis reducir los niveles de LDL en un 15 a 30%. Los efectos secundarios (p. ej.,
estreimiento) y el sabor desagradable pueden limitar la aceptacin general del Paciente.
Los inhibidores de la HGM-CoA reductasa (estatinas) pueden reducir notablemente los niveles de
LDL. Se ha descrito que la reduccin enrgica del colesterol con las estatinas evita la angina
inestable y el IM y disminuye la necesidad de revascularizacin coronaria quirrgica. Las estatinas
parecen ser similares en su perfil de efectos secundarios y difieren slo en su potencia mxima. A las
dosis ms altas, la simvastatina (80 mg) puede reducir las LDL en un 45 a un 50%. Su eficacia puede
potenciarse an ms cuando se combina con colestiramina y/o niacina (pero v. ms adelante). Es
raro que aparezcan efectos secundarios manifiestos con las estatinas, pero pueden consistir en
hepatitis y miositis. Precaucin: El riesgo de miositis y rabdomilisis, que pueden producir
insuficiencia renal, aumenta cuando las estatinas se combinan con ciclosporina, gemfibrozilo,
clofibrato o niacina. Por tanto, esas combinaciones deben utilizarse slo en situaciones especiales
que justifiquen los riesgos, y en su caso slo con una supervisin y monitorizacin cuidadosas.
La niacina (cido nicotnico) puede ser til para los niveles elevados de la LDL, pero la alta dosis
necesaria (2 a 9 g/d v.o. en dosis fraccionadas con las comidas) unida a sus efectos secundarios (p.
ej., irritabilidad gstrica, hiperuricemia, hiperglucemia, rubor y prurito) restringe a menudo su uso. La
niacina es ms eficaz cuando se combina con la colestiramina en un Paciente heterocigoto grave con
hipercolesterolemia familiar.
Los anlogos tiroideos como la d-tiroxina reducen eficazmente los niveles de las LDL, pero estn
contraindicados en los Pacientes con una cardiopata sospechada o confirmada.
Los derivados del cido fbrico afectan poco a los niveles de CT o LDL en la hiperlipoproteinemia
tipo II, pueden producir clculos biliares y otros problemas metablicos y no suelen estar indicados.
Otros frmacos son menos eficaces que el control diettico estricto.

HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO III

(Enfermedad de la beta ancha; disbetalipoproteinemia)
Trastorno familiar menos frecuente caracterizado por la acumulacin en el plasma de una VLDL que
migra con las b, la cual es rica en triglicridos y colesterol, asociada con xantomas tuberoeruptivos y
planos (palmares) patognomnicos y una gran predisposicin a la aterosclerosis prematura grave.
La hiperlipoproteinemia tipo III se asocia casi siempre con anomalas de la apolipoprotena E (apo E)
y un defecto de la conversin y la eliminacin de las VLDL del plasma. Aunque suele ser familiar, este
tipo de hiperlipoproteinemia puede observarse en las disproteinemias y en el hipotiroidismo.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

El trastorno suele presentarse al principio de la edad adulta en hombres y de 10 a 15 aos despus
en las mujeres. El primer signo puede ser una enfermedad vascular perifrica manifestada por
claudicacin o xantomas tuberoeruptivos en los codos y las rodillas.
El plasma puede ser opalescente o intensamente turbio, a menudo con una ligera capa de
quilomicrones. El CT y los triglicridos estn elevados, a menudo por igual. Puede haber una leve
anormalidad de la tolerancia a la glucosa e hiperuricemia. El diagnstico preciso de esta anomala se
ha logrado actualmente mediante el estudio de los fenotipos o los genotipos de la apo E, con un
patrn conocido como apo E2/E2, que es diagnstico. Tambin son una opcin diagnstica la
ultracentrifugacin y la electroforesis, que muestran una VLDL rica en colesterol que migra con la
fraccin electrofortica .

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
Existe una marcada predisposicin para la AC temprana y grave y para la enfermedad arterial
perifrica. Con el tratamiento, la hiperlipidemia se puede reducir casi siempre a niveles casi normales
y la enfermedad de los vasos perifricos puede remitir.
La reduccin al peso corporal ideal y la restriccin diettica de colesterol, grasas saturadas e hidratos
de carbono pueden bastar para reducir los niveles de CT y de triglicridos y conducir a una notable
regresin o a la desaparicin de los xantomas. En los Pacientes que no responden suficientemente
resulta ms eficaz aadir niacina, 2 a 3 g/d v.o.; gemfibrozilo, 1,2 g/d v.o.; clofibrato, 2 g/d v.o., o un
inhibidor de la HMG-CoA reductasa, y ello suele reducir los lpidos sanguneos a niveles normales.

HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO IV
(Hipertrigliceridemia endgena; hiperprebetalipoproteinemia)
Trastorno frecuente, a menudo con una distribucin familiar, caracterizado por elevaciones variables
de los triglicridos plasmticos contenidos predominantemente en las lipoprotenas de muy baja
densidad (pre-b) y una posible predisposicin a la aterosclerosis.
La frecuencia de este trastorno en varones estadounidenses de mediana edad depende del nivel de
triglicridos endgenos utilizado para definir la hiperlipoproteinemia tipo IV.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

Esta lipidemia se asocia con frecuencia a una tolerancia a la glucosa levemente anormal (resistencia
a la insulina) y a obesidad, y puede acentuarse cuando se restringe la grasa diettica y se aaden en
su lugar hidratos de carbono (manteniendo constante la ingesta calrica). El plasma es turbio y los
niveles de triglicridos estn elevados desproporcionadamente. El CT puede estar normal o
ligeramente elevado (con frecuencia secundariamente a estrs, alcoholismo o transgresin diettica)

y puede asociarse con hiperuricemia. Los bajos niveles de HDL son el resultado de la elevacin de
los triglicridos y suelen normalizarse cuando stos se reducen.

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
El pronstico es incierto. El trastorno puede asociarse con AC prematura.
La reduccin de peso y la limitacin del consumo de alcohol, cuando son pertinentes, son los
tratamientos ms eficaces y a menudo reducirn los triglicridos a niveles normales. Son importantes
el mantenimiento de un peso corporal adecuado y la restriccin diettica de hidratos de carbono y
alcohol. La niacina, a dosis de 3 g/d v.o., o el gemfibrozilo, 0,6 a 1,2 g/d v.o. en dosis fraccionadas,
reducirn an ms la lipidemia en los Pacientes cuyos niveles no estn controlados con la dieta. Las
grandes dosis de aceites de pescado (8 a 20 g/d) son con frecuencia muy eficaces para tratar la
hipertrigliceridemia debida a niveles elevados de VLDL.

HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO V
(Hiperlipoproteinemia mixta; hiperlipidemia mixta; hiperprebetalipoproteinemia con quilomicronemia)
Trastorno infrecuente, a veces familiar, asociado con un defecto del aclaramiento de los triglicridos
exgenos y endgenos y el riesgo de pancreatitis peligrosa para la vida.

SNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNSTICO

Este trastorno suele presentarse por primera vez al principio de la edad adulta con brotes de
xantomas eruptivos sobre las superficies extensoras de las extremidades, lipemia retinalis,
hepatoesplenomegalia y dolor abdominal. Los sntomas se exacerban con el aumento de ingestin de
grasas dietticas y alcohol. Los niveles de triglicridos plasmticos suelen estar notablemente
elevados con aumentos del CT slo moderados. El plasma es turbio a opalescente con una capa
cremosa ntida sobre su superficie. Los niveles de lipoproteinlipasa suelen ser normales. Son
frecuentes la hiperuricemia, la intolerancia a la glucosa y la obesidad. Este cuadro puede ser
secundario a consumo de alcohol, nefrosis, inanicin seguida de realimentacin o diabetes grave
insulinopnica.

PRONSTICO Y TRATAMIENTO
El riesgo principal es la pancreatitis. Pueden producirse ataques recurrentes con el abuso de grasas,
que conducen a la formacin de seudoquistes pancreticos, hemorragia y muerte. Puede presentarse
una neuropata perifrica caracterizada principalmente por disestesias; tanto la neuropata como la
pancreatitis pueden prevenirse con la restriccin de grasas. La hiperlipoproteinemia tipo V, como la
de tipo I, muestra escasa predisposicin a la aterosclerosis.
Como ocurre en los tipos III y IV, la reduccin de peso es sumamente eficaz y debe ir seguida por una
dieta de mantenimiento que restrinja toda la grasa a <50 g/d y abstencin total de alcohol. Es eficaz la
niacina, 3 a 6 g/d v.o. Tambin puede ser til el gemfibrozilo a dosis de 1,2 g/d v.o.

HIPERTRIGLICERIDEMIA SECUNDARIA
Las formas ms frecuentes de hipertrigliceridemia que se observan en la prctica clnica no son los
tipos primarios (familiares), sino los secundarios a otros trastornos, como consumo de alcohol,
diabetes mellitus incontrolada grave y crnica (lipemia diabtica), nefrosis y glucogenosis, y a
frmacos (p. ej., estrgenos, anticonceptivos orales, retinoides, tiazidas, corticosteroides). El
colestipol y la colestiramina, secuestradores de cidos biliares, pueden tambin causar o exacerbar la
hipertrigliceridemia. Cualquier anomala familiar de las lipoprotenas puede ser imitada o exacerbada.
El tratamiento depende de la reversibilidad del trastorno subyacente o de la supresin del frmaco
responsable.

DEFICIENCIA
FAMILIAR
ACILTRANSFERASA

DE

LECITINA-COLESTEROL

Trastorno raro, heredado como rasgo recesivo, caracterizado por la ausencia de la enzima que
esterifica normalmente el colesterol en el plasma, y se manifiesta con intensas hipercolesterolemia e
hiperfosfolipidemia (colesterol libre y lecitina), junto con hipertrigliceridemia.
En la deficiencia familiar de lecitina-colesterol aciltransferasa son frecuentes la insuficiencia renal y
heptica, la anemia y las opacidades del cristalino. El tratamiento con una dieta restrictiva de las
grasas reduce la concentracin de los complejos de lipoprotenas en el plasma y puede contribuir a la
prevencin del dao renal. Para la insuficiencia renal ha tenido xito el trasplante de rin.

16 / HIPOLIPIDEMIA Y LIPIDOSIS
HIPOLIPIDEMIA
(Hipoproteinemia)
Niveles bajos de lipoprotenas en el plasma que se observan como raros trastornos familiares o son
secundarios a hipertiroidismo, malabsorcin y malnutricin.
Niveles bajos de lipoprotenas de baja densidad (b-) (LDL) pueden observarse en el SIDA, en
procesos malignos hematolgicos, como en la leucemia mieloctica aguda y la leucemia mieloctica
crnica, y en trastornos con esplenomegalia, como la enfermedad de Gaucher.

HIPOALFALIPOPROTEINEMIA
(Niveles bajos de HDL)
En muchos estudios epidemiolgicos, los niveles bajos de lipoprotenas (a-) de alta densidad (HDL)
se han asociado con aumento de riesgo de arteriopata coronaria (AC). Los niveles bajos de HDL
suelen ser debidos a factores genticos. Adems, los niveles de HDL se reducen por la obesidad, el
estilo de vida sedentario, el consumo de cigarrillos, la diabetes mellitus, la uremia y el sndrome
nefrtico, y por varios frmacos (diurticos tiazdicos, retinoides, b-bloqueantes, esteroides
andrognicos, la mayora de los frmacos progestgenos y probucol).

TRATAMIENTO
Aunque no se han diseado ensayos clnicos especficos para explorar los efectos de la modificacin
de los niveles de las HDL, parece sensato practicar, casi en cualquier persona, las medidas no
farmacolgicas para elevar los niveles de HDL. Estas medidas incluyen dejar de fumar cigarrillos,
perder peso en el caso de los obesos y aumentar el ejercicio. Adems es razonable el intento de
evitar los frmacos que reducen las HDL en los Pacientes que ya tienen niveles de HDL bajos.
Los niveles de HDL pueden aumentarse sustancialmente mediante el tratamiento con cido nicotnico
y, en caso de hipertrigliceridemia, con los derivados del cido fbrico. Se producen aumentos menores
de los niveles de HDL (aproximadamente un 10%) cuando se usan los frmacos derivados del cido
fbrico en Pacientes normotrigliceridmicos y cuando se emplean inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-CoA reductasa en dosis altas. Para los Pacientes en los que est justificado el
tratamiento para reducir los niveles de LDL, un nivel bajo preexistente de HDL (<35 mg/dl [<0,91
mol/l]) puede influir en la eleccin de un frmaco reductor de las LDL. En esos Pacientes, el cido
nicotnico puede ser el frmaco de primera opcin. Los niveles bajos de HDL aislados, en ausencia
de AC o factores de riesgo de AC, suelen existir en poblaciones vegetarianas, en las cuales los
niveles de LDL y las tasas de AC son bajos. Por tanto, a los Pacientes con niveles bajos de HDL
aislados sin otros factores de riesgo de AC no se les deben administrar frmacos exclusivamente
para elevar los niveles de las HDL.

HIPOBETALIPOPROTEINEMIA
Raro trastorno hereditario en forma de rasgo codominante y caracterizado por niveles reducidos de
<FONT FACE="Symbol" SIZE=-1>b</FONT>-lipoprotenas (LDL).
La hipobetalipoproteinemia es causada por mutaciones en el gen de la apo B. No suele haber
manifestaciones clnicas. Los lpidos plasmticos estn bajos, con niveles plasmticos de colesterol
total (CT) que oscilan entre 70 y 120 mg/dl (1,81 a 3,11 mol/l) a pesar de una ingesta alimentaria
normal; las HDL son desde normales a altas, y las LDL son de 20 a 70 mg/dl (0,52 a 1,81 mol/l),
generalmente <60 mg/dl (<1,55 mol/l). La absorcin de grasa es normal. En las formas
homocigotas, sumamente raras, se pueden presentar la mayora de las manifestaciones descritas

para la abetalipoproteinemia (v. ms adelante). La hipobetalipoproteinemia familiar y la

hiperalfalipoproteinemia familiar (tambin transmitida como rasgo dominante) estn asociadas con
una disminucin de incidencia de AC y otras secuelas aterosclerticas y se han denominado
sndromes de longevidad. No necesita tratamiento.

ABETALIPOPROTEINEMIA
(Acantocitosis; sndrome de Bassen-Kornzweig)
Raro trastorno congnito transmitido generalmente como rasgo recesivo y caracterizado por ausencia
completa de -lipoprotenas y por esteatorrea, acantocitos (eritrocitos con proyecciones espinosas de
la membrana), retinitis pigmentaria, ataxia y retraso mental.
La abetalipoproteinemia es causada por mutaciones en el gen de la protena de transferencia
microsmica de triglicridos. La absorcin de grasa se deteriora intensamente. No se forman
quilomicrones ni tampoco lipoprotenas de muy baja densidad (pre-b) (VLDL). Todos los lpidos
plasmticos estn considerablemente reducidos y no se presenta la lipemia posprandial. No existe un
tratamiento especfico. Las dosis masivas parenterales y orales de vitaminas E y A pueden retrasar o
retardar las secuelas neurolgicas. (V. tambin Degeneraciones espinocerebelosas, cap. 179.)

ENFERMEDAD DE TANGIER
(Deficiencia familiar de a-lipoprotenas)
Raro trastorno familiar caracterizado por polineuropata recurrente, linfadenopatas, hiperplasia
amigdalar de color amarillento anaranjado y hepatosplenomegalia (almacenamiento de steres de
colesterol en las clulas del sistema reticuloendotelial) asociadas con una intensa disminucin de las
HDL.
El fundamento gentico de la enfermedad de Tangier es desconocido. El CT plasmtico es muy bajo,
los triglicridos estn normales o elevados. El trastorno puede manifestarse en la vida adulta con
esplenomegalia o polineuropata recurrente. No existe tratamiento.

LIPIDOSIS
(Enfermedades por almacenamiento de lpidos)
Enfermedades por almacenamiento en los lisosomas, caracterizadas por acumulacin de lpidos en
las clulas reticuloendoteliales.

ENFERMEDAD DE GAUCHER
(Lipidosis por glucocerebrsidos)
Enfermedad familiar autosmica recesiva del metabolismo de los lpidos que conduce a una
acumulacin de glucocerebrsidos anormales en las clulas reticuloendoteliales y se manifiesta
clnicamente por esplenomegalia, cambios de la pigmentacin cutnea, lesiones esquelticas y
pinguculas.
Aunque infrecuente, la enfermedad de Gaucher es la lipidosis observada ms a menudo por los
mdicos.

ETIOLOGA Y ANATOMA PATOLGICA

El defecto subyacente parece ser una ausencia de actividad de la glucocerebrosidasa, que
normalmente hidroliza los glucocerebrsidos a glucosa y ceramidas. El comienzo suele ser en la
infancia, pero puede presentarse en la lactancia o la edad adulta. El hallazgo anatomopatolgico
tpico es una hiperplasia generalizada de clulas reticulares. Las clulas estn repletas de
glucocerebrsidos y citoplasma fibrilar, tienen formas variables y uno o varios ncleos pequeos
situados excntricamente. Se encuentran en hgado, bazo, ganglios linfticos y mdula sea.

SNTOMAS, SIGNOS Y PRONSTICO

Las tres formas clnicas principales se clasifican segn las diferentes deficiencias enzimticas
celulares. El tipo I, la forma no neuronoptica crnica del adulto, es la ms frecuente y se
manifiesta principalmente con hiperesplenismo, esplenomegalia y lesiones seas. El tipo II, la forma
neuronoptica infantil, se asocia con esplenomegalia, anomalas neurolgicas graves y muerte,
generalmente en los primeros 2 aos de vida. El tipo III, la forma juvenil, puede presentarse en
cualquier momento de la infancia y se combina con los rasgos de la forma crnica del adulto, con una
disfuncin neurolgica lentamente progresiva pero generalmente ms leve. Los Pacientes que
sobreviven a la adolescencia pueden vivir muchos aos.
La esplenomegalia es el signo destacado (v. tambin Sndromes esplenomeglicos, cap. 141). Se
produce hepatomegalia y a veces linfadenopatas. La afectacin sea puede causar dolor y a veces
tumefaccin de las articulaciones adyacentes. Pueden presentarse pinguculas y pigmentacin parda
de la piel. El comienzo es ms agudo en los lactantes (forma cerebral) que en los adultos, y puede
observarse rigidez de nuca y opisttonos. La afectacin esplnica y medular produce con frecuencia
pancitopenia. Pueden presentarse epistaxis y otras hemorragias debidas a la pancitopenia. Las
radiografas muestran ensanchamiento de los extremos de los huesos largos y adelgazamiento de la
cortical sea.

DIAGNSTICO
Las clulas tpicas se encuentran en la mdula sea, por aspiracin esplnica o en muestras de
biopsia heptica, y el diagnstico se puede confirmar demostrando la ausencia de actividad de
glucocerebrosidasa en cultivo de clulas. La enfermedad de Gaucher permite el diagnstico prenatal
mediante amniocentesis o muestreo de vellosidades corinicas. La tecnologa basada en el ADN
puede hacer posible el diagnstico del alelo especfico de la enfermedad de Gaucher. El gen que
codifica la b-glucosidasa cida est asignado al cromosoma 1 humano y se mapea en Iq21.

TRATAMIENTO
La reposicin enzimtica mediante glucocerebrosidasa placentaria purificada (alglucerasa),
modificada por el aporte eficiente a los lisosomas de los macrfagos y administrada por va i.v., ha
producido una clara mejora clnica en Pacientes con la enfermedad del tipo I. Aunque se administra
actualmente por infusin i.v. a lo largo de un perodo de 1 a 2 h, generalmente una vez cada 2 sem (la
dosificacin es individualizada, con una dosis inicial de hasta 60 U/kg por infusin), estn todava en
desarrollo las pautas de dosificacin definitivas (dosis, frecuencia y ritmo de administracin). Sin
embargo, son suficientes dosis considerablemente menores que las aprobadas por la FDA, de 60
U/kg cada 2 sem.
La esplenectoma puede estar indicada en Pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopenia, o
cuando el tamao del bazo causa molestias. Los Pacientes anmicos pueden necesitar tambin
transfusiones de sangre.

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK
Los tipos A y B son enfermedades familiares por almacenamiento lisosmico caracterizadas por una
actividad deficiente de la esfingomielinasa cida que conduce a una acumulacin de esfingomielina
(ceramida fosforilcolina) en las clulas reticuloendoteliales. El tipo C es una enfermedad no familiar
por almacenamiento lisosmico causada por un error en el intercambio celular de colesterol exgeno
y se caracteriza por acumulacin lisosmica de colesterol no esterificado.
Los tipos A y B (tambin denominados lipidosis de esfingomielina) se heredan como rasgos
autosmicos recesivos y se presentan con mayor frecuencia en familias de origen judo. El tipo A se
caracteriza por hepatosplenomegalia, fracaso del crecimiento y neurodegeneracin rpidamente
progresiva que lleva a la muerte a la edad de 2 a 3 aos. Los Pacientes del tipo A tienen menos del
5% de la actividad de esfingomielinasa normal. El tipo B es genotpicamente ms variable que el tipo
A. Pueden aparecer xantomas, cambios de la pigmentacin cutnea, hepatosplenomegalia y
linfadenopatas. Es frecuente la pancitopenia. La actividad de la esfingomielinasa oscila entre el 5 y el
10% de la normal. La mayora de los Pacientes con el tipo B tienen poca o ninguna afectacin
neurolgica y sobreviven hasta la edad adulta. En el tipo B grave, los infiltrados pulmonares
progresivos causan complicaciones importantes.
El tipo C es autosmico recesivo, se presenta en todos los grupos tnicos y se calcula que ocurre tan
a menudo como los tipos A y B sumados. Las manifestaciones son esplenomegalia variable, ataxia
progresiva, convulsiones, distona, demencia y a veces hepatopata neonatal mortal. La presentacin
suele ser en la infancia tarda, con muerte en la segunda dcada. Las variantes del adulto producen
psicosis y demencia.

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
El tipo B suele diagnosticarse en la infancia a causa de la hepatosplenomegalia. En los tipos A y B
debe llevarse a cabo una biopsia de tejido y confirmar el diagnstico mediante anlisis de la
esfingomielinasa cida. Las muestras de biopsia y el cultivo de tejidos pueden demostrar la ausencia
de la enzima. Los lpidos plasmticos suelen estar normales. El diagnstico prenatal en los tipos A y
B se realiz mediante amniocentesis o muestreo de vellosidades corinicas. El diagnstico del tipo C
requiere la determinacin de la esterificacin del colesterol celular y la confirmacin de un patrn
caracterstico de tincin de colesterol filipina en fibroblastos cultivados durante la exposicin a LDL. El
tratamiento de todos los tipos es de sostn e inespecfico.

ENFERMEDAD DE FABRY
(Angioqueratoma corporis diffusum universale; deficiencia de -glactosidasa A)
Raro trastorno familiar, ligado al cromosoma X, del metabolismo de los lpidos, en el cual se acumulan
glucolpidos (galactosil-galactosil-glucosilceramida) en muchos tejidos.
La enfermedad de Fabry se debe a una actividad deficiente de la enzima lisosmica -galactosidasa
A, que es imprescindible para el catabolismo normal de la trihexosilceramida.

DIAGNSTICO
El diagnstico en los varones se basa en el aspecto de las lesiones cutneas tpicas
(angioqueratomas) en la parte inferior del tronco. Los Pacientes pueden tener opacidades corneales,
episodios febriles y dolor quemante en las extremidades. La muerte se produce por insuficiencia renal
o cardaca o por complicaciones cerebrales de la hipertensin u otra enfermedad vascular. El
diagnstico prenatal es posible mediante la determinacin de la actividad de galactosidasa en
amniocitos y vellosidades corinicas.
Las mujeres heterocigotas suelen estar asintomticas, pero pueden tener una forma atenuada de la
enfermedad caracterizada a menudo por opacidades corneales.

TRATAMIENTO
El tratamiento es de sostn, especialmente en Pacientes con fiebre y en los que padecen dolor. Est
en estudio la reposicin de la enzima deficiente mediante transfusin. Los resultados de los ensayos
clnicos indican que es de utilidad, pero un tratamiento efectivo est pendiente de la disponibilidad de
grandes cantidades de la enzima. El trasplante renal se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la
insuficiencia renal.

ENFERMEDAD DE WOLMAN
(Deficiencia de hidrolasa cida de steres de colesterol)
Enfermedad autosmica recesiva caracterizada por hepatosplenomegalia, esteatorrea, distensin
abdominal y calcificaciones suprarrenales, que se presenta en las primeras semanas de vida.
La enfermedad de Wolman y la enfermedad por almacenamiento de steres de colesterol (v. ms
adelante) parecen ser allicas (fenotipos principales del mismo trastorno gentico), y ambas implican
mutaciones en el gen que codifica las enzimas hidrolizantes de steres cidos de colesterol. En todos
los tejidos corporales se acumulan grandes cantidades de lpidos neutros, steres de colesterol y
glicridos. El diagnstico se fundamenta en los rasgos clnicos y la demostracin de una deficiencia
de lipasa cida en cultivo de fibroblastos cutneos, linfocitos u otros tejidos. No existe un tratamiento
especfico, y la muerte suele producirse hacia la edad de 6 meses.

ENFERMEDAD
COLESTEROL

POR

ALMACENAMIENTO

DE

STERES

DE

(Deficiencia de la hidrolasa cida de los steres de colesterol)

Enfermedad recesiva autosmica sumamente rara caracterizada por hepatomegalia y acumulacin de
steres de colesterol y triglicridos, sobre todo en los lisosomas de hgado, bazo, ganglios linfticos y
otros tejidos.
La enfermedad por almacenamiento de steres de colesterol parece estar estrechamente relacionada
con la enfermedad de Wolman (v. ms atrs). Es frecuente la hiperbetalipoproteinemia y la
aterosclerosis prematura puede ser grave. El diagnstico se basa en los rasgos clnicos y en la
demostracin de la deficiencia de lipasa cida en muestras de biopsia heptica o en cultivos de
fibroblastos cutneos, linfocitos u otros tejidos. El diagnstico prenatal se funda en la ausencia de
actividad de lipasa cida en cultivo de vellosidades corinicas. Los Pacientes pueden estar
asintomticos. No existe un tratamiento confirmado. Recientemente se ha descrito que la supresin
de la sntesis de colesterol inducida por inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuye los niveles
de LDL. Se ha comunicado que la colestiramina combinada con una dieta pobre en colesterol mejor
otros signos.

XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA
(Enfermedad de Van Bogaert)
Raro trastorno recesivo del metabolismo de los lpidos, caracterizado por ataxia progresiva,
demencia, cataratas y xantomas tendinosos.
El colestanol (dihidrocolesterol), que generalmente apenas es detectable en el organismo, se
encuentra en concentraciones aumentadas en SNC, pulmones, sangre y xantomas. El defecto
subyacente implica la deficiencia de una enzima heptica (27-hidroxilasa) que cataliza la hidroxilacin
de un esterol intermediario en la va de sntesis de los cidos biliares, lo que conduce a la
acumulacin de colesterol en la mayora de los tejidos, incluido el cerebro y en la bilis, y a la
formacin de xantomas. Aunque los niveles de CT plasmtico suelen ser bajos o normales, se

produce aterosclerosis prematura. La incaPacidad es progresiva, pero no suele presentarse hasta

despus de los 30 aos. El tratamiento con quenodiol (cido quenodesoxiclico), en dosis de 0,5 a
1,5 g/d v.o., el cual inhibe la sntesis normal de los cidos biliares, reduce la formacin de colesterol y
puede evitar que contine la progresin de la enfermedad.

-SITOSTEROLEMIAY XANTOMATOSIS
(Fitosterolemia)
Rara enfermedad familiar recesiva caracterizada por la acumulacin de esteroles vegetales en la
sangre y los tejidos y por la presencia de xantomas tendinosos y tuberosos, aterosclerosis prematura
y eritrocitos anormales.
Se ha descrito un aumento de la absorcin intestinal y una disminucin de la excrecin biliar y fecal
del -sitosterol de la dieta. El defecto bioqumico fundamental no ha sido definido. El tratamiento
consiste en la reduccin de la ingesta de alimentos ricos en esteroles vegetales (p. ej., aceites de
origen vegetal) y en administrar resina de colestiramina para estimular la excrecin de esteroles.

ENFERMEDAD DE REFSUM
(Enfermedad por almacenamiento de cido fitnico)
Raro trastorno familiar recesivo del metabolismo del cido fitnico, caracterizado por neuropata
perifrica, ataxia cerebelosa, retinitis pigmentaria, niveles elevados de protenas en el LCR y, con
menor frecuencia, alteraciones en hueso y piel.
El trastorno se debe a una deficiencia de la a-oxidasa del cido fitnico, enzima que metaboliza este
cido, y est asociado con una notable acumulacin de cido fitnico en el plasma y los tejidos (v.
tambin tabla 179-4). Un tratamiento que mantenga bajo el cido fitnico plasmtico, como una dieta
deficiente en cido fitnico (exenta de clorofila), contribuye a detener la progresin de la enfermedad
y a evitar las recadas. La plasmafresis seriada tambin ayuda a reducir los niveles de cido fitnico.

OTRAS LIPIDOSIS
Se han identificado varias lipidosis hereditarias raras mediante complejas tcnicas de cultivo de
tejidos y anlisis enzimtico. Se describen aqu las ms frecuentes. El diagnstico de estos trastornos
puede hacerse en fase prenatal tomando muestras de lquido amnitico o de vellosidades corinicas
(v. Tcnicas de diagnstico prenatal, cap. 247). No se conoce un tratamiento especfico.
La enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis GM2) se caracteriza por un comienzo muy temprano,
retraso progresivo del desarrollo, parlisis, ceguera, manchas de color rojo cereza en la retina y
muerte hacia la edad de 3 o 4 aos. Este trastorno recesivo es ms frecuente en las familias de
origen judo del este europeo. Est causado por deficiencia de la enzima hexosaminidasa A, que
produce una acumulacin de ganglisidos (esfingolpidos complejos) en el cerebro.
La gangliosidosis generalizada (GM1) es una enfermedad de los lactantes en la cual se acumula el
ganglisido GM1 en el sistema nervioso. El Paciente suele morir hacia la edad de 2 aos.
La lipidosis por sulftidos (leucodistrofia metacromtica) es un trastorno en el cual la deficiencia
de la enzima cerebrsido sulfatasa origina acumulacin de lpidos metacromticos en la sustancia
blanca del SNC, los nervios perifricos, el rin, el bazo y otras vsceras. Se caracteriza por parlisis
progresiva y demencia, que suele iniciarse antes de los 2 aos y conduce a la muerte hacia los 10
aos.
La lipidosis por galactosilceramida, conocida tambin como enfermedad de Krabbe o
leucodistrofia de clulas globoides, es un trastorno mortal de los lactantes caracterizado por

retraso progresivo, parlisis, ceguera, sordera y paresia seudobulbar. Esta afeccin familiar es
secundaria a una deficiencia de galactocerebrsido b-galactosidasa.

17 / TUMORES CARCINOIDES
Los tumores carcinoides se originan a partir de clulas neuroendocrinas, especialmente en el tracto
GI (90%), el pncreas y los bronquios (v. tambin caps. 34 y 81). Las localizaciones GI ms
frecuentes son el estmago, el leon y el apndice, donde pueden causar dolor, hemorragia luminal y
obstruccin. Aunque suelen ser benignos y slo invasivos localmente, los tumores carcinoides de
leon y bronquios son con frecuencia malignos. Los tumores carcinoides pueden ser inertes desde el
punto de vista endocrinolgico o producir diversas hormonas. El sndrome endocrinolgico ms
frecuente es el sndrome carcinoide, descrito a continuacin.

SNDROME CARCINOIDE
Sndrome constituido por sofocos cutneos episdicos, cianosis, espasmos abdominales y diarrea en
un Paciente con valvulopata cardaca (y, con menos frecuencia, asma y artropata), causado
generalmente por tumores carcinoides intestinales metastsicos que secretan cantidades excesivas
de sustancias vasoactivas, como serotonina, bradicinina, histamina, prostaglandinas y hormonas
polipeptdicas.

ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
Los tumores funcionantes del sistema endocrino perifrico difuso o paracrino producen diversas
aminas y polipptidos, con los signos y sntomas correspondientes, incluido el sndrome carcinoide. El
sndrome carcinoide suele asociarse con tumores malignos funcionantes que producen serotonina y
se origina a partir de clulas enteroendocrinas en el leon, pero puede presentarse con tumores
parecidos en otras localizaciones en el tracto GI, el pncreas, las gnadas y los bronquios.
Excepcionalmente tambin pueden ser responsables ciertos tumores muy malignos, como el
carcinoma pulmonar de clulas en grano de avena, el carcinoma de clulas de los islotes
pancreticos y el carcinoma medular de la glndula tiroides. El carcinoide intestinal no suele producir
el sndrome, a no ser que se hayan producido metstasis hepticas, puesto que los productos
metablicos liberados por el tumor son destruidos rpidamente por la sangre y las enzimas hepticas
en la circulacin portal, por ejemplo, la serotonina por la monoaminooxidasa heptica. Las metstasis
hepticas, sin embargo, liberan productos metablicos a travs de las venas hepticas directamente
hacia la circulacin sistmica. Los productos de los carcinoides pulmonar y ovrico primarios soslayan
la va portal y pueden inducir sntomas anlogamente, como tambin pueden hacerlo los raros
carcinoides intestinales con diseminacin exclusiva en el intestino que drenan directamente en la
circulacin sistmica o en los vasos linfticos.
La serotonina acta sobre el msculo liso produciendo diarrea, dolores clicos y malabsorcin. La
histamina y la bradicinina, a travs de sus efectos vasodilatadores, causan sofocos. El papel de las
prostaglandinas y las diversas hormonas polipeptdicas, que pueden ser producidas por las clulas
paracrinas, precisan nuevas investigaciones; sin embargo, los niveles de gonadotropina corinica
humana y de polipptido pancretico estn a veces elevados en los tumores carcinoides.

SNTOMAS Y SIGNOS
El signo ms frecuente, y a menudo el ms temprano, es un incmodo sofoco, tpicamente en la
cabeza y el cuello, que suele desencadenarse a menudo por emociones o la ingestin de alimentos,
agua caliente o alcohol. Pueden producirse cambios llamativos del color de la piel, desde palidez o
eritema a cianosis. Se producen espasmos abdominales con diarrea recurrente y a menudo son la
principal queja del Paciente. Se ha confirmado un sndrome de malabsorcin en algunos casos.
Muchos Pacientes presentan una fibrosis endocrdica derecha, que conduce a estenosis pulmonar e
insuficiencia tricuspdea. Las lesiones cardacas izquierdas, que se han descrito en los carcinoides
bronquiales, son raras porque la serotonina es destruida al atravesar el pulmn. Algunos Pacientes
tienen respiracin sibilante asmtica y otros padecen disminucin de la libido e impotencia; raras
veces aparece pelagra.

DIAGNSTICO
Los carcinoides no funcionantes se pueden detectar de forma similar a otras lesiones que ocupan
esPacio, por ejemplo, con TC o RMN, segn la localizacin. Los carcinoides del intestino delgado
pueden presentar defectos de llenado u otras anomalas en estudios radiogrficos con bario. El
diagnstico definitivo se hace histolgicamente.
Se sospecha la presencia de carcinoides funcionantes por los sntomas y signos, y el diagnstico
se confirma con la demostracin de un aumento de excrecin urinaria del metabolito de la serotonina,
el cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA). La prueba colorimtrica se realiza despus de que el Paciente
se haya abstenido durante 3 d de alimentos que contienen serotonina (p. ej., pltanos, tomates,
ciruelas, aguacates, pias, berenjenas y nueces), para evitar los resultados falsos positivos. Ciertos
frmacos, como la guaifenesina, el metocarbamol y las fenotiazinas, tambin interfieren en la prueba.
Al tercer da se recoge una muestra de orina de 24 h para anlisis. La excrecin normal de 5-HIAA es
<10 mg/d (<52 mol/d); en Pacientes con el sndrome carcinoide suele ser >50 mg/d (>260 mol/d).
Para inducir el sofoco se han empleado pruebas de provocacin con gluconato clcico,
catecolaminas, pentagastrina o alcohol. Estas pruebas pueden ayudar en el diagnstico en algunos
Pacientes, pero es preciso realizarlas con precaucin. La localizacin del tumor puede exigir una
evaluacin amplia, incluso una laparotoma. Una gammagrafa heptica puede bastar para demostrar
las metstasis. Los raros tumores mencionados antes tienen que descartarse mediante las
exploraciones adecuadas.

TRATAMIENTO Y PRONSTICO
Es posible la reseccin curativa de un carcinoide pulmonar primario. En los Pacientes con metstasis
hepticas, la ciruga slo es diagnstica o paliativa, y la radioterapia no tiene xito, en parte por la
mala tolerancia del tejido heptico normal. No se ha establecido una pauta quimioterpica eficaz, pero
el frmaco ms ampliamente utilizado es la estreptozocina con 5-fluorouracilo, a veces con
doxorrubicina. Ciertos sntomas, incluidos los sofocos, se han aliviado con la somatostatina (que
inhibe la liberacin de la mayora de las secreciones hormonales), con reduccin del 5-HIAA urinario,
o con gastrina. Algunos estudios sealan buenos resultados con octretida, un anlogo de la
somatostatina con accin prolongada. La octretida es el frmaco de eleccin para tratar la diarrea y
los sofocos. Algunos casos aislados indican que el tamoxifeno raramente ha sido eficaz; el interfern
leucocitario (IFN-a) ha producido beneficios sintomticos temporales.
Tambin se puede controlar la diarrea con frmacos administrados por va oral, por ejemplo, fosfato
de codena en dosis de 15 mg cada 4 a 6 h; tintura de opio, 0,6 ml cada 6 h; difenoxilato, 2,5 mg 1 a 3
veces al da; o con antagonistas perifricos de la serotonina como la ciproheptadina, 4 a 8 mg cada 6
h, o metisergida, 1 a 2 mg 4/d.
Para prevenir la pelagra son imprescindibles la niacina y una ingesta proteica suficiente, porque el
tumor desva el triptfano de la dieta hacia la conversin a serotonina. Los inhibidores enzimticos
que evitan la conversin de 5-hidroxitriptfano en serotonina son, entre otros, la metildopa en dosis
de 250 a 500 mg v.o. cada 6 h o la fenoxibenzamina, 10 mg/d.
Los sofocos pueden tratarse con fenotiazinas (p. ej., procloroperazina, 5 a 10 mg, o clorpromazina, 25
a 50 mg v.o. cada 6 h). Tambin pueden utilizarse los bloqueantes 2, como la cimetidina o la
ranitidina. Se ha comprobado que la fentolamina (un bloqueante a), a dosis de 5 a 15 mg v.o.,
previene los sofocos inducidos experimentalmente. Los corticosteroides (p. ej., prednisona, 5 mg v.o.
cada 6 h) pueden ser tiles en los sofocos graves causados por los carcinoides bronquiales.
A pesar de la enfermedad metastsica, no es raro que el tiempo de supervivencia alcance los 10 o 15
aos.

18 / ANOLOIDOSIS
Acumulacin en los tejidos de diversas protenas fibrilares insolubles (amiloide) en cantidades
suficientes para deteriorar la funcin normal.

ETIOLOGA, FISIOPATOLOGA Y CLASIFICACIN

La causa de la produccin de amiloide y de su deposicin en los tejidos es desconocida. Los
mecanismos pueden variar segn los diferentes tipos bioqumicos de amiloidosis. Por ejemplo, en la
amiloidosis secundaria (v. ms adelante) puede existir un defecto en el metabolismo de la protena
precursora (el reactante de fase aguda, amiloide A srico), mientras que en la amiloidosis hereditaria
parece estar presente una variante proteica determinada genticamente. En la amiloidosis primaria,
una poblacin monoclonal de clulas de la mdula sea produce fragmentos de cadenas ligeras o
cadenas ligeras completas que pueden ser procesadas anormalmente para producir amiloide. Al
microscopio ptico, el amiloide es una sustancia homognea sumamente refringente con afinidad por
el colorante rojo Congo en tejidos fijados y tambin in vivo. Al microscopio electrnico, el amiloide
est constituido por fibrillas lineales no ramificadas de 100 (10 nm); en la difraccin de rayos X tiene
un patrn beta.
Bioqumicamente se han definido tres tipos principales de amiloide y varias otras formas menos
frecuentes. El primer tipo, que tiene una secuencia N-terminal homloga a una parte de la regin
variable de una cadena ligera de una inmunoglobulina, se denomina AL y se presenta en la
amiloidosis primaria y en la amiloidosis asociada con el mieloma mltiple. El segundo tipo tiene una
secuencia N-terminal especfica de una protena no inmunoglobulina denominada protena AA y se
presenta en Pacientes con amiloidosis secundaria. El tercer tipo, que se asocia con una
polineuropata amiloide familiar, es generalmente una molcula de transtiretina (prealbmina) que
tiene una sola sustitucin de aminocido. Se han encontrado otros amiloides hereditarios constituidos
por gelsolina mutante en algunas familias, apolipoprotena A-I mutante en varias otras y otras
protenas mutantes en el amiloide hereditario de las arterias cerebrales. En el amiloide asociado con
la hemodilisis crnica, la 2-microglobulina constituye la protena amiloide. El amiloide asociado con
el envejecimiento en la piel y con los rganos endocrinos puede representar otras formas bioqumicas
de amiloidosis. El amiloide que se encuentra en las lesiones histopatolgicas de la enfermedad de
Alzheimer est constituido por protenas b. Los anlisis qumicos relativos a diversas formas de
amiloidosis han llevado a una clasificacin ms perfeccionada. Una protena singular (una pentraxina)
denominada AP (o AP srica) se asocia universalmente con todas las formas de amiloide y constituye
el fundamento de una prueba diagnstica.
Actualmente se reconocen tres formas clnicas sistmicas principales. La amiloidosis se clasifica
como primaria o idioptica (forma AL) cuando no existe una enfermedad asociada, y como
secundaria, adquirida o reactiva (forma AA) cuando se asocia con enfermedades crnicas, sean
infecciosas (tuberculosis, bronquiectasias, osteomielitis, lepra) o inflamatorias (artritis reumatoide,
iletis granulomatosa). El amiloide se asocia tambin con el mieloma mltiple (AL), la enfermedad de
Hodgkin (AA), otros tumores y con la fiebre mediterrnea familiar (AA). La amiloidosis puede
acompaar al envejecimiento. El tercer tipo principal aparece en formas familiares no asociadas con
otra enfermedad, a menudo con tipos caractersticos de neuropata, nefropata y cardiopata.
En la amiloidosis primaria (AL) puede haber afectacin de corazn, pulmones, piel, lengua,
glndula tiroides y tracto intestinal. Los tumores amiloides localizados se pueden encontrar en el
tracto respiratorio o en otras localizaciones. Con frecuencia se ven afectados rganos
parenquimatosos (hgado, bazo, rin) y el sistema vascular, en especial el corazn.
La amiloidosis secundaria (AA) muestra predileccin por bazo, hgado, rin, glndulas
suprarrenales y ganglios linfticos. Sin embargo, no resulta respetado ningn sistema y la afectacin
vascular puede ser amplia, aunque es raro que el corazn se vea afectado. El hgado y el bazo
suelen estar aumentados de tamao, ser duros y de consistencia gomosa. Generalmente los riones
estn aumentados de tamao. Los cortes de bazo tienen grandes zonas translcidas de aspecto

creo donde los cuerpos de Malpigio normales estn reemplazados por amiloide plido, produciendo
el bazo en sag.
La amiloidosis hereditaria se caracteriza por una neuropata perifrica sensitiva y motora, a menudo
una neuropata autonmica y amiloide cardiovascular y renal. Puede presentarse un sndrome del
tnel carpiano y anomalas del cuerpo vtreo.
El amiloide asociado con ciertos procesos malignos (p. ej., mieloma mltiple) tiene la misma
distribucin que el amiloide idioptico (AL); en otros tumores malignos (p. ej., carcinoma medular de
tiroides) puede aparecer slo localmente en asociacin con el tumor o las metstasis. El amiloide se
encuentra con frecuencia en el pncreas de individuos con diabetes mellitus de inicio en la edad
adulta.

SNTOMAS Y SIGNOS
Los sntomas y signos son inespecficos, determinados por el rgano o el sistema afectados, y a
menudo enmascarados por la enfermedad subyacente, que puede ser mortal antes de que se
sospeche la presencia de amiloidosis. El sndrome nefrtico es la manifestacin temprana ms
llamativa. En las etapas iniciales puede observarse slo una ligera proteinuria; ms tarde aparece el
complejo de sntomas caracterstico con anasarca, hipoproteinemia y proteinuria masiva.
La enfermedad amiloide del hgado produce hepatomegalia, pero rara vez ictericia. Se ha descrito
una hepatomegalia masiva (peso del hgado >7 kg). Los resultados de las pruebas de funcin
heptica suelen ser normales, aunque puede observarse una excrecin anormal en la prueba de la
bromo-sulfoftalena sdica (que se realiza pocas veces) o elevacin de la fosfatasa alcalina. Puede
presentarse a veces hipertensin portal con varices esofgicas y ascitis. Las lesiones cutneas
pueden ser de aspecto creo o translcidas; puede aparecer una prpura por amiloidosis de los
vasos cutneos delgados.
La afectacin cardaca es frecuente y puede presentarse en forma de cardiomegalia, insuficiencia
cardaca resistente al tratamiento o alguna de las arritmias frecuentes. En varias familias se ha
observado parada auricular.
El amiloide GI puede causar anomalas de la motilidad esofgica, atona gstrica, alteraciones de la
motilidad del intestino delgado y grueso, malabsorcin, hemorragia o seudoobstruccin. La
macroglosia es frecuente en la amiloidosis primaria y en la relacionada con un mieloma.
La amiloidosis de la glndula tiroides puede dar lugar a un bocio firme, simtrico y no doloroso a la
presin, parecido al estruma (tiroiditis) de Hashimoto o de Riedel. En raros casos de mieloma
mltiple, la artropata por amiloide puede parecerse a la artritis reumatoide. La neuropata perifrica,
que no es una manifestacin inicial rara, es frecuente en algunas amiloidosis familiares y tambin se
produce en algunos casos de amiloidosis primaria o asociada a mieloma. La afectacin pulmonar
(sobre todo en las amiloidosis AL) puede caracterizarse por ndulos pulmonares focales, lesiones
traqueobronquiales o depsitos alveolares difusos. En varias familias con amiloidosis hereditaria se
producen opacidades amiloides en el cuerpo vtreo y deformaciones festoneadas bilaterales de los
bordes pupilares.

DIAGNSTICO
La amiloidosis se sospecha en funcin de los sntomas y signos descritos anteriormente, pero slo
puede diagnosticarse mediante biopsia. La aspiracin de grasa del panculo abdominal y la biopsia de
mucosa rectal son las mejores pruebas selectivas. Otros lugares tiles para la biopsia son las encas,
la piel, los nervios, el rin y el hgado. Los cortes de tejido deben teirse con rojo Congo y
observarse con microscopio de polarizacin para observar la birrefringencia verde caracterstica del
amiloide. Para confirmar el diagnstico de amiloidosis se ha utilizado la protena AP srica marcada
con istopos en una prueba gammagrfica.

PRONSTICO
En la amiloidosis secundaria el pronstico depende del xito del tratamiento de la enfermedad
subyacente. Todas las formas de amiloidosis renal tienen un mal pronstico, pero los Pacientes
pueden permanecer estables e incluso mejorar con un tratamiento de sostn (p. ej., erradicacin de la
pielonefritis). La dilisis y el trasplante renal han mejorado el pronstico an ms. La amiloidosis
asociada con el mieloma mltiple tiene el peor pronstico; es frecuente la muerte en el curso de un
ao. Los tumores amiloides localizados se pueden extirpar sin recurrencias. La amiloidosis
miocrdica es la causa ms frecuente de la muerte, principalmente debida a las arritmias o a
insuficiencia cardaca refractaria al tratamiento. En las amiloidosis familiares el pronstico vara en
cada miembro de la familia.

TRATAMIENTO
El tratamiento se dirige en primer lugar a la causa subyacente; dicho tratamiento puede detener la
evolucin de la amiloidosis. El tratamiento de la amiloidosis misma es generalmente sintomtico. Se
ha realizado trasplante renal en Pacientes con amiloide renal; la supervivencia a largo plazo es
comparable a la de otras nefropatas, pero la mortalidad es ms alta en los aos iniciales. El amiloide
reaparece con el tiempo en el rin donado, pero varios receptores han evolucionado bien y han
vivido hasta 10 aos. El tratamiento actual de la amiloidosis primaria incluye un programa con
prednisona/melfaln o prednisona/melfaln/colchicina. Los ensayos clnicos en curso estn
comparando estos programas, que han sido ampliados recientemente con trasplantes de clulas
primitivas con un xito considerable. La digital puede desencadenar arritmias en la enfermedad
amiloide cardaca y debe utilizarse con precaucin. El trasplante de corazn se ha utilizado con xito
en Pacientes cuidadosamente seleccionados. Se ha utilizado la colchicina para prevenir los ataques
agudos de fiebre mediterrnea familiar, y se ha demostrado que los Pacientes tratados de ese modo
no desarrollan nuevo amiloide y el amiloide establecido disminuye. Se ha demostrado que en la
amiloidosis debida a mutaciones de la transtiretina resulta muy eficaz el trasplante de hgado, que
elimina el lugar de sntesis de la protena mutante.
En ltimo caso, algunas personas con amiloidosis presentan un deterioro progresivo y desarrollan
complicaciones terminales. En estos casos no es adecuado un tratamiento agresivo, y la asistencia
deber orientarse a mitigar el dolor y el sufrimiento (v. cap. 294).