Validacin de Procesos

Qu se entiende por Validacin?

BT62A

VALIDACION
DEFINICION
Es una actividad dirigida a asegurar que las instalaciones,
sistemas, procedimientos, procesos y productos estn en acuerdo
pleno con el cumplimiento de las guas aceptadas (GMP).
Wokshop on GMP, 1995, Canada

VALIDACION
DEFINICION
Proceso por el cual se comprueba con documentos, que cualquier
material, procedimiento, actividad o mecanismo empleado en la
fabricacin o control, logra los resultados esperados para los cuales
se destina, dentro de los lmites establecidos.
Reglamento Nacional de Control de Medicamentos
D.S. 1876/95 del Ministerio de Salud

 Cmo surge esta necesidad de validacin?

1970: EEUU Grave problema de esterilidad en
productos inyectables Elevado nmero de casos
fatales por infecciones.

Surgen exigencias de mayor control en procesos de

esterilizacin.

documentadamente
se
definen
nuevas
exigencias de procedimientos.

1970 los siguientes procesos haban sido validados:

Sanitizacin
Sistemas de Purificacin de agua
Llenado parenterales
Medios de control ambiental

1983 F.D.A de EEUU introduce las

guidelines de validacin de procesos.

primeras

1987 Dichas guidelines son revisadas y se

determina que la validacin es un pilar fundamental
para el cumplimiento de las GMP (Good Manufacture
Practices o Buenas prcticas de manufactura)

Validacin y Verificacin
Durante la Validacin y Verificacin, se
recolecta evidencia documentada.
Verificacin: se lleva a cabo durante las
fases de desarrollo, destinadas a asegurar
que los requerimientos para el producto
se encuentran en las especificaciones
del diseo.

Validacin y Verificacin
Validacin, se puede llevar a cabo durante
el desarrollo del producto, demuestra que el
proceso
de
manufactura
es
consistente
y
que
el
producto
resultante se encuentra en los lmites de
las especificaciones predeterminadas.
Es ms compleja, ms exigente!

Validacin v/s Verificacin

Se debe considerar que durante la validacin todos
los sistemas se prueban como desafo (condiciones
de stress).
DIFERENCIAS
La Validacin, demuestra la consistencia del proceso.

Las especificaciones son probadas mltiples veces.

El procedimiento se replica debiendo ser idnticos los
resultados, variando parmetros en los lmites de mnima
aceptabilidad.

ESTRATEGIAS DE VALIDACION
Los programas de validacin, obligadamente
debern contar:
Plan de Validacin
Evaluacin exhaustiva de tres tipos de calificaciones:

Calificacin de instalaciones - IQ
Calificacin operativa - OQ
Calificacin de Ejecucin - PQ

Informes de resultados y emisin de certificados de

validacin.

Planificacin o Plan de Validacin

Establecer programas temporales y listas de
verificacin - protocolos de la validacin con
criterios de aceptacin/rechazo, necesidades de
recursos, anlisis de riesgos,...
Esta planificacin ahorrar mucho tiempo y
esfuerzos en vano, hay que se cuidadoso en su
realizacin.

 Hay que saber qu equipos y sistemas se encuentran

en el proceso, conocer su funcin respecto al producto
que se desea obtener en la manufactura.
Preparar una lista de tems que necesitan ser
validados.

Ejemplos
Sistemas de servicios

Aire Comprimido
Sistema de agua purificada

Equipos de produccin

Fermentadores
Autoclaves

Equipos de soporte

Bombas de vaco

CALIFICACIONES
Calificacin de la instalacin, IQ
Verificacin de documentos que estn relacionados con
los aspectos de instalaciones formales, de acuerdo a las
especificaciones de diseo, aplicables segn las guideline y
cdigos regulatorios existentes. Incluir:

la calibracin de los elementos de medicin y control

Documentacin
Planos
instrucciones de trabajo
calificacin y formacin del equipo de validacin

Calificacin operativa -OQ

Verificacin de documentos de los sistemas y/o
subsistemas de ejecucin y de todo aquello que
se haya intentado anticipadamente para operar
en los rangos establecidos en los diseos.
Esta es la fase crucial de puesta a punto del
proceso (stress), donde debe probarse su
robustez y fiabilidad frente a casos peores.

Calificacin de ejecucin o desempeoPQ

Esta actividad identifica los parmetro de proceso
crticos para producir un producto determinado, en los
lmites aceptables en los rangos de operacin,
verificando que ellos puedan ser consistentemente
monitoriados y controlados.
Se ver la repetitibilidad y reproducibilidad (3 veces
consecutivas como mnimo) del proceso

Ejemplo
Validacin de una unidad de sellado
Casos a evaluar
Parmetro de
Inters
Temperatura

Alto

Bajo

Caso 1

Caso 2

Presin

Caso 1

Caso 2

Tiempo

Caso 1

Caso 2

 Por qu esas Condiciones?

Por condiciones de sellado defectuoso
Caso 1: Alta temperatura puede causar un corte en el
sello.
Caso 2: Baja temperatura puede causar sello incompleto.
Pero !Puede suceder que en ambos casos los sellos

resulten aceptables!
Qu se hace?

Se rechaza, dado que quienes suministraron los

equipos no establecieron los lmites de
operacin.
Equipos sin lmites de operacin no deben ser
incorporados a un proceso que deber ser
validado en el futuro, porque no existir
documentos
para
establecer
los
lmites
operacionales anticipadamente.

CRITERIOS DE ACEPTACION GENERAL

CALIFICACION DE INSTALACIONES (IQ)

Se deber demostrar que las variables aplicadas a los

equipos y sistemas estn conformes a las especificaciones
solicitadas al adquirirlos (diseo tcnico, requerimientos de
distribucin,etc.) y por lo tanto se cuenta con la
documentacin previa pertinente como soporte de sus
sistemas.

Criterios
1.- Los equipos y los sistemas de apoyo debern instalarse de acuerdo a los
planos y documentos de ingeniera, llamados Archivo Maestro (Master File).
Son imprescindibles:

Procesos y diagramas esquemticos de los servicios

Diagramas esquemticos de ingeniera

Planos de tuberas

Planos de ubicacin de instrumentos

Documentos suplementarios de los distribuidores

Planos elctricos

Flujos de produccin.

2.- Planos de Calificacin de Instalaciones y otros documentos previstos

por contrato, durante y despus del inicio de la construccin.
3.-Todos los equipos,tuberas, cables, instrumentacin, deber estar
claramente identificado en la documentacin de conformidad de la
descripcin provista en los planos y otros documentos anexos.
4.- Toda la cablera elctrica e instrumentos estarn completamente de
acuerdo con el diseo documentado y toda unin deber ser lo ms
funcional posible.

5.- Cuando sea necesario, la instrumentacin deber ser

calibrada usando los procedimientos escritos, aprobados y
reconocidos como estndares de trazabilidad aceptable por la
NIST (National Institute of Standards).
6.- Las tuberas y equipos anexos que operena baja presin o
vaco debern ser testeados previamente y certificados bajo
los requerimientos de la norma ASME ( V>20 m3 y P > 15 psi).

7.- Los materiales de construccin sern chequeados a

conformidad con las especificaciones aceptadas, segn zonas
geogrficas y requerimientos mnimos aceptables.
8.- Todos los protocolos y documentacin requerida para cada
sistema y piezas de equipos estarn disponibles en el lugar y
sern divulgados y aprobados de acuerdo a los procedimientos
estndares.
9.- Todo cambio de control de cualquier equipo y sistema en las
unidades deber ser realizado antes de iniciar el proceso de
validacin.

CALIFICACION OPERACIONAL (OQ)

Deber demostrar que los equipos o sistemas funcionan

como fue previsto, en ausencia de los materiales o
sustancias a utilizar durante el proceso de produccin.
Criterios
1.- Toda ejecucin de tests deber completarse de
acuerdo con los protocolos aprobados y los
procedimientos escritos.

2.- Todas las secuencias mecanizadas, cierres

internos, alarmas, relojes horarios, medidores
en general, etc., debern operar repetidamente
como se especifica en la documentacin.
3.- Todos los instrumentos indicados o reportados
en el plan de diseo, debern estar
debidamente
calibrados,
siguiendo
los
procedimientos escritos. La calibracin deber
cumplir las normas NIST, en la mediad que sea
posible.

4.-Los sistemas y equipos debern funcionar

verazmente bajo condiciones ambientales lo ms
aproximadamente cercano a la lgica de uso
documentado.
5.- Se deber redactar el documento de estndares
operativos, para la operacin de cada sistema y
pieza de equipo.
6.- Durante toda la operacin, el mximo nivel de
ruido ser 74dBA (a 6 pies de la fuente)

Calificacin de funcionamiento o desempeo (PQ)

Deber demostrar que cada sistema o pieza de

equipo funcionar para lo que est diseado segn
los
resultados
esperados,
tanto
en
sus
componentes, materiales y productos, como en los
resultados conforme a las especificaciones de
Control de Calidad (QC).
Tal desempeo se incluir en la documentacin de
parmetros, medidas y condiciones de uso segn
se haya especificado en el diseo documentado.

Criterios
1.- Los pasos de procesos crticos para cada sistema o pieza
de equipo, sern observados en tres procesos de
produccin a escala piloto.
2.La
operacin
bajo
parmetros
crticos,
ser
independientemente medida y
documentada en cada
ensayo. Tales medidas sern realizadas con instrumentos
de reconocida segn la NIST y los procedimientos escritos.
3.-Todas las pruebas debera estar completamente de
acuerdo con los protocolos aprobados y los procedimientos
escritos.

4.- Los parmetros claves, de cada sistema o pieza

debern
mantenerse
entre
los
lmites
especificados en los documentos de diseo.
5.- El montaje de los sistemas, para un nmero
determinado de piezas de equipos, deber
mostrarse operando exitosamente como un todo
integrado.
6.- Equipos y sistemas de control, cumplirn los
requerimientos funcionales descritos en el
documento de diseo.

7.- Los componentes, materiales y productos

procesados para cada sistema, concordarn
apropiadamente con las especificaciones
atingentes al producto final.
8.- Los ensayos PQ sern ejecutados con los
materiales actuales al momento de la
evaluacin, a menos que un protocolo
individual proporciones las indicaciones
para su uso con un placebo determinado u
otro material.

Niveles de Validacin de items segn importancia

Niv
el
I

Importanc
ia

Observaciones

Baja

Su impacto es bajo en el proceso global.

Puede ser certificada por el productor y un
programa de Certificacin adecuada.
Ejemplos: Termmetros, balanzas

II

Media

Requiere PQ, pero sin ejecucin de desafo.

Ejemplos: Compresores de aire,
intercambiadores de calor

III

Alta

Se aplica a los procesos en que la falla o

inconsistencia de ejecucin puede causar
efectos adversos en la seguridad, calidad o
eficacia de los productos.
Requiere validacin completa (IQ, OQ y PQ)
Ejemplos: Sistema de agua purificada,
mquinas de sellado, generadores de vapor

Tipos de Validacin a Realizar

Tipo

Caractersticas

Prospectiva

El producto es desarrollado y los procesos de

manufactura son validados antes de la
introduccin del producto al mercado.
Es la ms aceptada y practicada. Resulta simple

Antes

Concurrent
e
(Durante en
parte)

Retrospectiva

Es ejecutada durante el proceso de produccin.

Se lleva a cabo cuando la Validacin Prospectiva
es llevada a pequea escala (pues involucra
grandes costos)
Los datos obtenidos a pequea escala son
transportados a escala normal y se ejecuta
validacin concurrente en lo que sea pertinente.

Tipos de Validacin a Realizar

Tipo

Caractersticas

Prospectiva
Concurrente

Retrospecti
va
(Durante,
Completo)
20-30 lotes

Validacin intensiva, revisin completa.

Difcil de ejecuta, pues afecta a todo el proceso.
Forma de realizar:
-Incluir todos los lotes procesados en un periodo
de tiempo.
-Incluir slo los lotes procesados de acuerdo con
los procesos a evaluar.

Validacin de Equipos o Sistemas de Equipos

Tipo de evaluacin

Caractersticas

Independien
te
Sistema
Total

Si el equipo funciona independiente de otros

procesos o equipos
Si el equipo funciona como parte de un sistema,
se debe hacer una validacin de todo el
sistema.
Ejemplos: ablandadores, carbn activado,
resinas de intercambio inico, filtros, luz UV,
tanques de almacenamiento, bombas de
recirculacin y tuberas de distribucin.
Se recomienda hacer la IQ y OQ individual y la
QP en el sistema total.
Ventaja es que si debe cambiar una parte, NO
se requiere una REVALIDACION total.

Despus de la Validacin

Una vez validado el sistema o equipo es necesario asegurarse que la ejecucin

igualar las condiciones de la validacin por un periodo prolongado. Se requiere
de:

Monitoreo
Programas de Control

Plan de Manejo
Calibraciones de Rutina
Controles de Cambio

Cada cambio debe ser registrado.

Se debe tener en cuenta el factor humano, pequeas modificaciones o ajuste sin
notificar.
Se recomienda:
Mantenimiento Controlado
Importancia del Aseguramiento de Calidad

Ejecutar Controles de Cambio

Segn las Buenas Prcticas de Manufactura (GMP) se debe someter a

Controles de Cambio a:

Documentos

Especificaciones de materiales

Proveedores de materiales

Contratistas

Mtodos o test de anlisis

Etapas de procesos

Lugar de procesos

Empaque final de productos

Equipos de la industria

Software

Entorno

Personal

Cundo Revalidar?

Como regla general una vez al ao, al menos realizar IQ y OQ de los sistema crticos.
Cambio de escala de operacin
Cambio de lugar de manufactura
Cambio de equipos
Cambio en los subcontratistas y proveedores

En general cualquier cambio que afecte de algn modo al producto.

EJEMPLO
VALIDACION de una planta productora de sueros
Proceso o Equipo

Calificaciones

IQ OQ PQ
Sala recepcin, Cuarentena y
Almacenamiento de Materias Primas

Sala de preparacin de medios

Sala de preparacin de inculo

Sala de fermentacin y fluidos

Sala de purificacin

Lab. De Procesos y Control de Calidad

Liofilizador

Llenado de Productos

Sala de Cuarentena de productos

Lockers, sala de cambio de vestimenta

Requerimientos de una planta productora de sueros

(cont..)
Proceso o Equipo

IQ OQ PQ

Unidad de envasado y etiquetado

Drenaje de pisos

Sistemas elctricos y aire comprimido

Sistema de enfriamiento de agua

Distribucin y condensacin de vapor

Agua potable fra y caliente

Autoclave estril y descontaminacin

Flujo laminar

Lavado y secado de material de vidrio

Fermentador inculo

Fermentador produccin

Requerimientos de una planta productora de sueros

(cont..)

IQ OQ PQ
Microfiltracin / Ultrafiltracin

Sistema de Purificacin

Sistema de filtros integrados

Sistema de homogeneizacin

Centrifugacin

Unidad de llenado

Sistema de Biodescontaminacin

Sistema de recoleccin de polvos

Sistema de planta de vapor

Proceso de Purificacin de aire

Sistema de agua purificada

Referencia
S. Morales (2000) Apuntes sobre Validacin.
D. Sherwood (1996) GMP and Quality Control en
Dowstream Processing of Natural Product Editado por
M. Verrall, Wiley, New York.
G. Sofer, L. Hagel, (1998) Validation en Handbook
of process Chromatography : A guide to Optimization,
Scale-Up, and Validation, Academic Press, San Diego.