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TOXICOLOGIA GENERAL
APUNTES BASICOS
INTRODUCCION
Las intoxicaciones y envenenamientos son tan antiguas como el hombre, ya el
hombre primitivo envenenaba sus flechas con el objeto de hacerlas ms
eficaces y as acelerar o asegurar la muerte de sus vctimas.
Las historia est cargada de hechos violentos entre los cuales contamos
aquellos por los cuales las personas se asesinaban unas a otras en las antiguas
cortes, para obtener la corona o los beneficios que sta otorgaba o simplemente
correspondan a actos personales de venganza u otros motivos igualmente
injustificables.
Es conocido por todos el caso de Scrates, quien fue acusado frente a un
tribunal ateniense de corromper a los jvenes, desconocer los Dioses de la
ciudad e introducir divinidades nuevas, motivo por el cual fue condenado a
beber un extracto de cicuta, cuya sustancia activa es la coniina, de gran
toxicidad aguda sobre el sistema nervioso central, capaz de provocar
compromiso de conciencia, convulsiones y muerte.
Al terminar la edad media nace un personaje capital para la Toxicologa: el
suizo-alemn Teofrasto Von Hohenheim, conocido como Paracelso (1491-1541)
alquimista y mdico cuyos preceptos, especialmente la idea de que "slo la
dosis es lo que hace que una sustancia sea medicamento o veneno", sigue
siendo clave para la toxicologa.
Al iniciarse la Edad Contempornea, con el siglo XIX, aparece otro personaje
clave, reconocido como fundador de la Toxicologa cientfica, el espaol Mateo
Jos Buenaventura Orfila (1787-1853), quien licenciado en Medicina en Espaa,
fue a Francia a estudiar qumica con Vauqueln, discpulo de Lavoisier, llegando
a ser Catedrtico de Qumica, de Medicina Legal y de Toxicologa en la Sorbona
(Pars), y Presidente de la Academia Francesa de Medicina. No slo
reestructur los conocimientos que existan sobre txicos e intoxicaciones, sino
que experiment con un nmero, asombroso para la poca, de animales a los
que administraba sustancias qumicas, estudiaba los efectos y analizaba sus
vsceras, descubriendo que cada sustancia posee especial tropismo y hace
efecto y se acumula preferentemente en distintos tejidos.
Sin embargo las intoxicaciones han sido vistas a travs de la historia como
2
en cuestin.
Adems la toxicologa laboral se diferencia de las dems ramas de esta ciencia
en que su perspectiva predominante es la de la prevencin, por lo que involucra
todo lo concerniente a la Vigilancia Epidemiolgica de los trabajadores que se
exponen crnicamente a sustancias txicas con el propsito de la pesquisa
precoz de las poblaciones sobreexpuestas o con dao inicial, con el objeto de
ejercer acciones preventivas en el mbito de la higiene industrial y mdicas,
tendientes a prevenir el potencial dao a la salud de los trabajadores.
CONCEPTOS BASICOS
Txico:
Un agente txico es cualquier sustancia capaz de producir un efecto nocivo en
un organismo vivo, este amplio concepto fue dado por primera vez por
Paracelso, eminente mdico y alquimista suizo nacido en el ao 1493 quien
sostena que: "Toda sustancia es txica, no hay nada que no sea txico. Slo la
dosis diferencia un txico de un medicamento".
Xenobitico:
En sentido estricto, cualquier sustancia exgena que interacta con un
organismo y que no es uno de sus componentes naturales.
Toxicologa:
Toxicologa es la ciencia que estudia las sustancias qumicas y los agentes
fsicos en cuanto son capaces de producir alteraciones patolgicas en los seres
vivos, a la par que estudia los mecanismos de produccin de dichas
alteraciones y los medios para contrarrestarlas, as como los procedimientos
para detectar, identificar y cuantificar tales agentes y evaluar su grado de
toxicidad ( Repetto, 1981 y 1997).
Toxicologa Industrial
Rama de la toxicologa que se refiere a los productos qumicos utilizados en la
industria y que involucra la identificacin, el anlisis, el mecanismo de accin, el
Intensidad
del efecto
Dosis
N de individuos que
responden
Individuos
resistentes
Efectos
mnimos
Mayora de
Los individuos
Respuesta a la
Individuos
sensibles
Efecto
promedio
Leve
Efectos
mximos
Severa
Sever
respuesta, se
DOSIS TXICA
Txico A
Txico B
Dosis creciente
Toxicidad de la sustancia.
Exposicin.
El riesgo disminuye:
10
1.
2.
3.
Cuando se reduce el tiempo de exposicin, disminuyendo el tiempo
de
trabajo mediante turnos de corta duracin y rotacin de individuos
expuestos
Podemos distinguir a lo menos tres tipos de intoxicacin segn su forma de
presentacin y su relacin con la exposicin:
Intoxicacin Aguda
Es aquella secundaria a una exposicin aguda, vale decir a una exposicin
nica o a exposiciones repetidas frente a un txico, ocurridas en un lapso no
superior a 24 horas; este tipo de intoxicacin se caracteriza generalmente por
una gran riqueza de sntomas y signos, mucha de las veces alarmantes y que
pueden poner en peligro la vida del afectado. El comienzo de la sintomatologa
aparece habitualmente durante o a poco tiempo de haber finalizado la
exposicin, por lo cual no es difcil establecer una relacin causa efecto entre la
exposicin a la sustancia y el cuadro clnico.
Intoxicacin Crnica
Es aquella que resulta de la exposicin repetida a lo largo del tiempo,
generalmente a bajas dosis de una sustancia determinada; generalmente se
expresa como un cuadro clnico insidioso, con sintomatologa inespecfica como:
Cefaleas, sensacin de debilidad, mareos, etc. sntomas que pueden ser mal
interpretados si no se cuenta con el antecedente de exposicin y por lo general
se hace difcil establecer la relacin causa-efecto.
Este tipo de intoxicacin es frecuente en Salud Ocupacional.
Intoxicacin Diferida
Es aquella cuyas manifestaciones aparecen semanas o meses despus que ha
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finalizado la exposicin que ha sido aguda por lo general (neuropata por rgano
fosforados y sindrome intermedio).
Adems de estos tres tipos de intoxicacin cabe hacer notar que existen
sustancias que pueden provocar efectos nocivos y muy importantes a largo
plazo como son las sustancias cancergenas, mutagnicas y sustancias txicas
para la reproduccin, entre las cuales se encuentran innumerables sustancias
de uso industrial como el arsnico, el asbesto, benceno, oxido de etileno,
cloruro de vinilo, etc. por nombrar algunas.
b)
c)
d)
Segn su efecto:
Ej. cancergeno, teratognico, mutagnico, etc.
e)
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VIAS DE ABSORCION
Las sustancias txicas pueden ser absorbidas por el organismo por cuatro vas:
La va respiratoria, drmica, digestiva y mucosas, siendo las dos primeras de
mucho mayor importancia en Salud Ocupacional.
Va area:
El sistema respiratorio, mirado exclusivamente como una va de ingreso de
sustancias al organismo y en forma muy general podramos decir que se
encuentra formado por dos areas que cumplen funciones diferentes.
La primera, que va desde las fosas nasales hasta los bronquolos respiratorios y
que corresponde a un sistema de conduccin de lumen decreciente, encargado
de filtrar entibiar y conducir el aire y todos sus componentes hacia el rea de
absorcin.
La primera barrera que encuentran las partculas al ingresar al aparato
respiratorio es la de los vellos de las fosas nasales que hacen de filtro. El aire
que penetra por esta va se encuentra con una mucosa nasal hmeda y de alta
temperatura lo que permite humidificar y entibiar el aire. Los cornetes,
estructuras tubulares por el cual penetra el aire, le imprimen a ste, un flujo
rotatorio que centrifuga las partculas, haciendo que aquellas ms pesadas se
impacten en las paredes de la va area superior.
La segunda rea que corresponde a la suma de los bronquolos respiratorios
ms los sacos alveolares es la encargada de realizar el intercambio entre las
sustancias provenientes del medio externo y aquellas que deben ser eliminadas
desde la
sangre.
La va area es una de las ms importantes en cuanto a ingreso de txicos se
refiere, dada la cantidad de sustancias txicas gaseosas, lquidos voltiles o
aerosoles que se encuentran presentes en la industria y que son susceptibles de
ser inhalados; a esto se agrega la gran superficie de absorcin con que cuenta
el aparato respiratorio que puede medir entre 74 y 100 metros cuadrados lo que
explica la gran velocidad con que un txico es capaz de ser absorbido por esta
va.
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2.
3
Interviene en la inmunidad celular mediante las clulas de
Langherans ubicadas en la epidermis cerca de los melanocitos.
4
5.
6.
superficie de la piel junto con aquellas que slo pueden penetrar hasta la
epidermis tendrn un efecto local, (excepto las sustancias sensibilizantes). Y
que slo aquellas sustancias capaces de alcanzar la dermis, donde se
encuentran situados los vasos sanguneos de la piel junto con muchas otras
estructuras de importancia sern las que pueden provocar efectos sistmicos.
Los factores principales de los cuales depende la absorcin cutnea son:
1.
2.
tiempo de exposicin.
3.
4.
5
7.
hacia el organismo.
La boca y el esfago a pesar de tener una mucosa que no facilita la absorcin
son lugares donde si se produce cierto grado de absorcin, la que se ve
gravemente dificultada por el tiempo de contacto del contenido alimentario con
boca y esfago (recordemos la absorcin de medicamentos por va sublingual)
son zonas cuya funcin principal no es la de absorcin.
El estmago y el intestino si cuentan con caractersticas de mucosa, superficie,
irrigacin, motilidad y PH que facilitan
la absorcin.
As sabemos que las sustancias cidas se absorben mejor en el estmago y
que las sustancias bsicas lo hacen ms fcilmente en el duodeno.
La otra va mediante la cual puede ser absorbido una sustancia qumica es por
la de las mucosas, usada frecuentemente en medicina para administrar
medicamentos de los cuales se espera una accin rpida como es el caso de
los antipirticos administrados por va rectal en forma de supositorios. Las
mucosas si bien es cierto no tienen gran superficie de absorcin son muy bien
irrigadas lo que facilita la absorcin de cualquier sustancia. En el caso de la va
rectal a esto se agrega la presencia de las venas hemorroidales inferiores que
drenan directamente en la vena cava inferior sin pasar por el filtro heptico lo
que hace que la droga se presente rpidamente en la circulacin general y
muchas veces sin sufrir cambio de biotransformacin ninguno. En Salud
Ocupacional no es infrecuente constatar la absorcin de txicos por conjuntivas
oculares y palpebrales en obreros agrcolas dedicados al raleo de uva de
exportacin.
MECANISMOS DE ABSORCION
Las sustancias txicas para penetrar al organismo por cualquiera de las vas
mencionadas anteriormente, inevitablemente tiene que atravesar membranas
celulares; los mecanismos mediante los cuales un agente qumico puede
atravesar una membrana biolgica pueden ser variados pero podemos
agruparlos en dos grandes mecanismos:
1.
2.
activo en el transporte.
Recordemos brevemente y a grosso modo la estructura molecular de una
membrana celular. Esta est fundamentalmente estructurada en base a una
capa doble bimolecular de lpidos, recubierta a cada lado por una capa de
protenas; la capa lipdica se encuentra formada principalmente por lecitina,
cefalina y colesterol.
Esta membrana es porosa y cada cierta distancia existe en ella una
solucin de continuidad (poros o canales). Existen dos mecanismos mediante
los cuales las sustancias pueden atravesar la membrana en forma pasiva:
1.
Difusin
se obtenga.
2. Gradiente de concentracin:
Las sustancias se mueven de un compartimento de mayor
concentracin a
otro de menor concentracin y mientras mayor sea la gradiente mayor ser la
velocidad de difusin.
3. Estado de ionizacin:
Los cidos y bases dbiles se encuentran en equilibrio con sus formas
ionizadas, dependiendo ste de la constante de disociacin.
4. PH:
La forma no ionizada se absorbe en muchsimo mayor grado que la ionizada.
As tenemos que los cidos dbiles como el cido acetilsaliclico o el cido
benzoico se absorben bastante mejor en un medio cido ya que por la gran
cantidad de protones del medio la ecuacin:
AH ------> A- + H+
<-----se desplaza hacia la izquierda aumentando la cantidad de sustancia en su forma
no ionizada, con lo que aumenta la absorcin de la misma. Lo contrario ocurre
con la absorcin de sustancias bsicas dbiles que se absorben en buena forma
en un medio bsico o de PH elevado.
Existen otros tres mecanismos mediante los cuales una sustancia puede
atravesar membranas en los que la clula juega un rol activo:
1.
b)
d)
e)
21
2.
El
3.
Difusin Facilitada
Este mecanismo tiene las mismas caractersticas del transporte activo a
excepcin que no se realiza en contra de una gradiente de concentracin.
transporte de glucosa desde el tracto gastrointestial a la sangre ocurre
de esta forma.
Transporte Adicional
Se refiere fundamentalmente a la capacidad que poseen ciertas clulas
de ingresar sustancias slidas o lquidas desde el exterior al intracelular
emitiendo seudpodos y englobndolas. Cuando la partcula es slida
se habla de fagocitosis y cuando es lquida al proceso se le denomina
pinocitosis.
BIOTRANSFORMACION
Se llama biotransformacin a los cambios metablicos que sufre una
sustancia extraa al organismo (xenobitico) que ocurren con el objeto de
deshacerse de ella, transformndola en una sustancia menos txica o facilitando
su eliminacin.
Este proceso de biotransformacin ocurre en el hombre principalmente en el
hgado, rgano que se encuentra ubicado estratgicamente en el aparato
circulatorio con este efecto.
Aquellas sustancias hidroflicas o solubles fcilmente en agua son tambin
fcilmente eliminadas por el organismo, fundamentalmente por va urinaria,
aquellas que son polares, habitualmente necesitan para ser eliminadas va
urinaria, de un proceso previo de conjugacin con otra sustancia que
generalmente corresponde a la unin con cido glucornico o grupos sulfatos.
Los xenobiticos liposolubles son eliminados por otras vas, va pulmonar o
biliar sin embargo frecuentemente son eliminados tambin por va urinaria
cumpliendo previamente una o dos fases diferentes en la biotransformacin
para hacerse en hidrosolubles. La fase I corresponde a cambios inducidos en el
xenobitico mismo, tales como oxidacin, reduccin, hidrlisis, etc., la segunda
fase corresponde a conjugacin con otras sustancias.
Las sustancias
fuertemente lipoflicas se eliminan con gran dificultad dada su afinidad y su
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Oxidacin.
Reduccin.
Hidrlisis.
Acetilacin.
Metilacin.
Conjugacin.
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Vas de eliminacin
La eliminacin de sustancias txicas depende de numerosos factores, as por
ejemplo es importante en algunos casos la va de absorcin, la eliminacin de
vapores, gases y sustancias voltiles inhaladas por va respiratoria comienza en
forma inmediata y algunas sustancias se eliminan igual como ingresaron, sin
sufrir ningn cambio estructural y por va area; son absorbidas y luego casi
inmediatamente excretadas. En la medida que la sangre se satura la excrecin
va pulmonar aumenta, alcanzando un equilibrio dinmico con la absorcin.
Sustancias que han ingresado por otras vas comienzan su eliminacin ms
tardamente despus que se han distribuido en los diferentes compartimentos
del organismo.
Entre los factores que influyen en la eliminacin de los txicos podemos
nombrar los siguientes:
1.
2.
3.
4.
mediante los riones. Cada rin cuenta con alrededor de un milln de nefrones
que son las unidades funcionales bsicas de este rgano.
La sangre penetra a una red de capilares llamada glomrulo que se
encuentra rodeada por la cpsula de Bowman a la cual pasa el filtrado mediante
un proceso de filtracin y es llevado luego hasta el tbulo contorneado proximal,
desde donde pasa al hasa de Henle para luego continuar al tbulo contorneado
distal y luego a los tbulos colectores.
Si uno piensa que la frecuencia cardaca promedio de un adulto sano es
aproximadamente de 70 latidos por minuto y que en cada latido el corazn
expulsa 74 cc. de sangre entonces podemos inferir que por cada minuto el
corazn mueve 5180 cc. de sangre, la cuarta parte del dbito minuto pasa por
los riones es decir 1295 cc. de sangre pasan por los riones por minuto, por lo
tanto pasan y son depurados 1864 litros de sangre en el rin diariamente. El
porcentaje de filtracin es de alrededor de un 10%, por lo que el volumen de
orina que se forma diariamente es de 186 litros, de los cuales es reabsorbidos
alrededor del 99%, por lo cual el volumen de orina emitido diariamente
corresponde aproximadamente a 2 litros diarios.
En el tbulo contorneado proximal se produce reabsorcin mediante
transporte activo de sustancias vitales tales como aminocidos, iones y
protenas pequeas de bajo peso molecular; en este mismo tbulo se produce la
reabsrocin pasiva del 87% del agua que fue filtrada en el glomrulo.
Los xenobiticos que han sido excretados tambin pueden ser
reabsorbidos y as pueden demorar su eliminacin y por ende aumentar su
toxicidad sobre el organismo, como ocurre con aquellos que son liposolubles, no
polares o no disociados.
Por otro lado aquellos xenobiticos disociados, hidrosolubles, polares,
son fcilmente eliminados siendo su tasa de reabsorcin mucho menor que la
de los anteriormente mencionados. La eliminacin tambin depende del PH
urinario.
Algunas sustancias pueden aparecer en la orina una concentracin mayor
que la filtrada, lo que se explica por una secrecin activa del tbulo proximal.
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excretadas
por
Sustancia
Porcentaje de eliminacin
Pulmonar.
- Tetracloroetano
- Hidrocarburos alifticos
- Eter
- Cloroformo
- Benceno
- Tetracloroetileno
- Tolueno
- Acetona
- Ciclohexano
- Estireno
- Anilina
98%
92%
90%
90%
40%
19%
18%
5%
5%
2%
1%
Va cutnea
Por el sudor se eliminan sustancias tales como el etanol, acetonas, fenoles, y el
dislfuro de carbono que puede incluso exceder tres veces la cantidad eliminada
por va urinaria.
BIBLIOGRAFIA
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