Archivos Venezolanos de Farmacologa y Teraputica

versin impresa ISSN 0798-0264

AVFTv.23n.2Caracasjul.2004

Receptores de glutamato.- Implicaciones teraputicas

C Fouillioux1, F Contreras2, M Rivera2, A Tern3 y M Velasco4.
1

Prof. Bioqumica, EEE - UCV.

Prof. Fisiopatologa, EEE - UCV.

Residente Posgrado, Hospital Victorino Santaella, Los Teques, Edo. Miranda

4

Unidad de Farmacologa, Escuela de Medicina JM Vargas, UCV.

E-mail: sicontreras@cantv.net

Resumen
El glutamato, uno de los neurotransmisores ms abundantes en el sistema nervioso,
realiza su accin excitadora actuando sobre receptores especficos localizados en la
membrana neuronal. Los receptores de glutamato se han clasificado en dos grupos
principales: receptores ionotrpicos y metabotrpicos. El receptor NMDA es una
protena muy compleja y tremendamente regulada. Su conductancia al Ca2+ es
notablemente alta y es quiz su caracterstica ms destacable y la responsable de
muchas de sus funciones. Distintas combinaciones de la subunidad fundamental NR1
con las otras subunidades dan lugar a receptores NMDA con propiedades funcionales
diferentes, que pueden estar distribuidas en reas enceflicas especficas y/o que pueden
definir respuestas fisiolgicas o patolgicas distintas en respuesta al glutamato. Se han
localizado receptores de glutamato en SNC, pncreas, hipfisis, glndulas adrenales y
gnadas. Particularmente en pncreas, se demostr que GluR1 y GluR4 se hallan
limitadas a clulas secretoras de insulina en la masa central de los islotes pancreticos.
Se conoce que hay receptores de NMDA en osteoclastos y osteoblastos, postulndose
que puedan participar en el desarrollo de enfermedades como la osteoporosis. En vista
de la amplia participacin del glutamato en la neurotransmisin as como en el
desarrollo de varias patologas, se han intentado ensayos clnicos con varias drogas
bloqueantes de los receptores NMDA, principalmente antagonistas ionotrpicos, con
resultados prometedores en cuanto a dolor, depresin y Parkinson.
Palabras Clave: Receptores, Glutamato, Receptores ionotrpicos y metabotrpicos,
Neurodegeneracin, Dolor, ACV.
ABSTRACT
Glutamate, one of the most prevailing neurotransmitters on the nervous system, acts on
specific receptors on the neuronal membrane where exerts an excitatory action. The
glutamate receptors had been classified in two main groups: ionotropic and

metabotropic receptors. The NMDA receptor is a highly regulated and very complex
protein. Its high Ca2+ conductance is maybe the most meaningful characteristic and also
responsible for many functions. Different combinations of the fundamental subunit NR1
with others subunits give place for others NMDA receptors with different attributes,
with possible distinct localizations and that may define different physiological
responses. Glutamate receptors have been found in the Central Nervous System,
pancreas, pituitary, adrenal glands and gonads. In pancreas, it was shown that GluR1
and GluR4 are distributed on insulin secretor cells on the central mass of pancreatic
islets. There are glutamate receptors also in osteoclasts and osteoblasts, which may play
a role in the development of osteoporosis. Given the main participation of glutamate on
neurotransmission and several pathologies, many clinical studies had evaluated drugs
mainly glutamate ionotropic antagonists with promising results in pain, depression and
Parkinsons disease.
Key Words: Glutamate receptors, Ionotropic and metabotropic, Neurodegeneration,
Pain, Stroke.
Introduccin
En estos momentos se toma como un hecho irrebatible que las neuronas se comunican a
travs de sinapsis. Pero hace aproximadamente 100 aos cuando Ramn y Cajal en
Espaa describi que las neuronas se comunican unas con otras a travs de contactos
especializados, nunca se imagin las consecuencias de su descubrimiento, menos an
del camino que a partir de ese momento tomara el estudio del cerebro. En la actualidad,
tcnicas de patch clamp(1) que nos permiten el estudio aislado de canales inicos,
conjugadas con el inmenso desarrollo de la biologa molecular, nos han permitido
comprender de forma cada da ms transparente las sinapsis y sus vehculos principales:
los neurotransmisores y sus receptores.
El aminocido glutamato, es el neurotransmisor excitatorio principal del cerebro, siendo
usado en aproximadamente dos tercios de las sinapsis(2,3). Est involucrado en la
plasticidad sinptica en el adulto, la neurognesis y neurodegeneracin(4,5). Pero adems,
muchos otros estudios han demostrado que el repertorio funcional del glutamato va ms
all de su funcin dentro del sistema nervioso central, comprobndose la existencia de
receptores de glutamato en una gran variedad de clulas no excitables, como por
ejemplo tejido pancretico, osteoclastos y osteoblastos(6). El mecanismo por el cual estos
receptores se activan o cul papel ejercen dentro del metabolismo celular en otros
tejidos es en la mayora de los casos un misterio y tema de intenso estudio.
Metabolismo
En el cerebro, el glutamato proviene de dos fuentes principales: desde glucosa a travs
del ciclo de Krebs y transaminacin de -cetoglutarato y desde glutamato que es tomado
desde el espacio sinptico tanto por neuronas como astrocitos(7).
cido glutmico o glutamato, es un aminocido dicarboxlico que desempea un papel
central en relacin con los procesos de transaminacin y en la sntesis de distintos
aminocidos que necesitan la formacin previa de este cido, como es el caso de la
prolina, oxiprolina, ornitina y arginina. Se acumula en proporciones considerables en el
cerebro (100-150 mg por 100 gr de tejido fresco). De todos los posibles precursores, la

glutamina es la ms importante en la sntesis de este neurotransmisor y, por

consiguiente, la glutaminasa mitocondrial de los terminales nerviosos sera la enzima
responsable de su formacin. De hecho, la regulacin de esta enzima est estrechamente
ligada a la actividad del terminal nervioso. Debido a que se inhibe por glutamato, el
producto de la reaccin, en condiciones de reposo o inactividad de los altos niveles de
glutamato intraterminales (3-10 mM) mantienen la enzima inactiva. Tras la llegada de
un potencial de accin se produce liberacin de glutamato desapareciendo, por tanto, la
inhibicin existente sobre la enzima (ver Figura 1), lo que equivale a una activacin de
la formacin de glutamato que restaura los niveles del neurotransmisor en el terminal
sinptico.
Figura 1
Secuencia de liberacin y recaptacin de cido glutmico y asprtico en las
hendiduras sinpticas

Clasificacin de los receptores glutaminrgicos

Los receptores de glutamato se han clasificado en dos grupos principales: receptores
ionotrpicos y metabotrpicos. En los primeros la unin del glutamato a su receptor
resulta en un cambio conformacional que permite el paso de cationes de calcio y sodio a
travs de un poro. Los receptores metabotrpicos, por otro lado, no son permeables a
iones, al contrario, estos receptores estn acoplados por medio de protenas G a
segundos mensajeros intracelulares, los cuales pueden regular actividades celulares
como trascripcin de genes, pero tambin fosforilacin de canales inicos dependientes
de voltaje o dependientes de ligandos(5). Cada uno de estos grupos tiene an ms
diversidad molecular, lo cual resulta en la existencia de diferentes subunidades o
subtipos, (ver Tabla 1)(4,8).

Receptores ionotrpicos de glutamato

Tpicamente los canales inicos se encuentran cerrados en el estado de reposo, pero se
abren en respuesta a la unin del agonista, permitiendo que iones especficos fluyan a
travs de sus gradientes electroqumicos a travs de un poro interno(9). Tras la
activacin, los canales pasan por una desensibilizacin espontnea, cerrndose incluso
en la presencia continua del agonista. En la sinapsis la funcin de estos canales inicos
es la despolarizacin o hiperpolarizacin de la membrana plasmtica, dependiendo de la
selectividad inica del canal y la naturaleza de los gradientes transmembrana
correspondiente.
Las tres familias de receptores ionotrpicos fueron definidas en principio por su
farmacologa y posteriormente por su biologa molecular, esto ltimo a finales de los
aos 80s(10). Posterior a la caracterizacin de las subunidades, y al hallazgo de su papel
primordial en cuanto a las sinapsis excitatorias del cerebro, se le comenz a dar mayor
importancia a la investigacin de antagonistas y agonistas.
Es as entonces que se definieron tres subtipos de receptores en razn de su afinidad por
agonistas sintticos: NMDA, AMPA y Kainato.
El receptor de NMDA tiene como caracterstica especial ser voltaje - bloqueado por el
Mg2+, y debido a este mismo aspecto se le resta importancia dentro de las
neurotransmisiones del SNC. Otra caracterstica especfica de este receptor es su
necesidad de Glicina como coagonista(2,11). Estos receptores estn compuestos de un
ensamble hetermero de subunidades NR1 y NR2. Son permeables al influjo de Ca2+ y

al flujo retrgrado de K+. El sitio de unin del glutamato est localizado en la subunidad
NR2, mientras que el sitio de unin de su coagonista obligatorio glicina est situado en
la subunidad NR1, (ver Figura 2)(5,7).
Figura 2
Estructura de un receptor NMDA

El receptor AMPA est compuesto de cuatro subunidades, cada subunidad est

compuesta a la vez de 3 dominios transmembrana y una solo dominio intra
citoplasmtico (ver Figura 3). Cada receptor puede existir como un receptor
homomrico, es decir con cada subunidad del mismo tipo (ya sea GluR1, GluR2, GluR3
o GluR4), o como un hetermero conformado por 4 subunidades distintas.
Figura 3
Estructura de un receptor AMDA

Los receptores de Kainato, comparten la misma topologa y estoiquiometra que los

receptores AMPA, por lo que estn compuestos de tetrmeros, con cada monmero
conteniendo cuatro segmentos transmembrana (M1-M4). El segmento M2 ayuda a
formar el poro como en los otros receptores.
Receptores metabotrpicos de glutamato
Los receptores metabotrpicos comprenden una familia heterognea de receptores que
estn vinculados a varias vas de seales de transduccin va protenas G. A diferencia
de los receptores ionotrpicos, la unin de glutamato a receptores metabotrpicos, no
activa la apertura de un canal intrnseco sino que regula la transmisin sinptica y
excitabilidad neuronal a travs de la activacin o inhibicin de varios sistemas efectores
acoplados a protenas G. Por esta razn, los efectos de la activacin de esta clase de
receptores son considerablemente ms lentos al inicio y su duracin de accin es mayor,
por lo cual pueden modular actividad neuronal a travs de un mayor perodo de
tiempo(5). La estructura de estos receptores es la tpica estructura de los receptores
acoplados a protena G, y consta de siete dominios transmembrana, separados por
pequeas asas intra y extracelulares (ver Figura 4).
Figura 4
Estructura de un receptor metabotrpico

Se denominan mGluR, y hasta la fecha se han descrito 8 subtipos, divididos en tres

grupos. El grupo I, lleva a la activacin de la Fosfolipasa C, resultando en la generacin
de dos segundos mensajeros: el DAG (diacilglicerol) que activa a la Protena Cinasa C,
y el inositol 3 fosfato, que media la liberacin de iones de Calcio de los depsitos
intracelulares. Este mecanismo lleva a la excitacin neuronal, y a su vez, esto produce
un feedback positivo que puede llevar a sobreexcitacin causando posible muerte
celular por apoptosis. Esto se ha denominado "excitotoxicidad" (ver ms adelante). En
contraste, la activacin de los grupos II y III, cuya activacin a su vez inhibe a la
adenilciclasa, resulta en una menor produccin de AMPc y en una menor liberacin de
glutamato, siendo entonces neuroprotectivos(4,8).
Transporte de glutamato
Los trasportadores de glutamato son primordialmente dependientes de sodio. Se han
identificado hasta la fecha cinco isoformas en el humano; EAAT1-5(12). Los
transportadores de glutamato exhiben un patrn nico de acoplamiento de iones
inorgnicos que les permite bombear glutamato eficientemente hacia el interior de las
clulas. El transporte es electrognico y la captacin de una molcula de glutamato est
acoplada al cotransporte de tres iones de sodio y un protn y al contra transporte de un
in de potasio. Esto ocasiona que resulte en una translocacin neta de dos cargas
positivas por ciclo de transporte, produciendo finalmente acidificacin intracelular. El
transporte de glutamato es un factor clave en la reutilizacin y acumulacin del mismo
en el espacio sinptico, influyendo por ende en la generacin de excitotoxicidad por
defectos en los mecanismos an no esclarecidos(2,3,13,14), (ver Tabla 2).

Localizacin en otros tejidos

En 1987, ocurri una epidemia letal en Canad debido al consumo de mariscos
contaminados con fitoplancton que contena cido domoico(15). Las personas que en ese
entonces sufrieron la intoxicacin presentaron severas convulsiones, pero adems
trastornos gastrointestinales y arritmias cardacas. Siendo el cido domoico un anlogo
del glutamato, se comenz a estudiar la existencia de receptores glutamatrgicos en
otras localizaciones adems del SNC. Actualmente, se ha demostrado su existencia en
mltiples tejidos y que la activacin de estos obedece a los mismos parmetros que en
SNC(6).
Corazn
La localizacin preferencial de receptores glutamatrgicos est demostrada en el tejido
de conduccin y clulas ganglionares intramurales. La presencia de GluRs en el corazn
sugiere su participacin en el control del ritmo cardaco(15-17), y esto explicara la
aparicin de arritmias en los pacientes intoxicados por el cido domoico.
Rin y homeostasis hidroelectroltica
Se han encontrado receptores glutamatrgicos en el aparato juxtaglomerular y en los
tbulos proximales(15). No es de extraar su existencia, dado que otros
neurotransmisores como la Dopamina se han demostrado ampliamente en dicho
sistema(18), as como se ha comprobado su participacin en los procesos de regulacin de
la presin arterial y control hidroelectroltico. Se puede predecir entonces que el
glutamato juega tambin un papel en la regulacin de la presin arterial, y esto qued
claro en un estudio reciente publicado en Clinical Science(19), donde se estudi el efecto
de la infusin de glutamato en pacientes a ser sometidos a bypass coronario rutinario.
Ellos plantean este trabajo debido a observaciones previas que datan de principios de los
aos 80 donde se observaba que tras la infusin de glutamato, disminua la demanda
energtica del mismo y mejoraba el ritmo. En el estudio antes mencionado, no se
apreciaron cambios en el consumo energtico del miocardio, pero s se observ una
mejora significativa en el performance hemodinmico. Ellos atribuyen esto ltimo

gracias a una disminucin de la postcarga constatndose vasodilatacin perifrica. Esto

concuerda muy bien con la hiptesis de receptores perifricos funcionales de glutamato.
Tejidos neuroendocrinos y secrecin hormonal
Se han localizado receptores de glutamato en pncreas, hipfisis, glndulas adrenales y
gnadas(15). Particularmente en pncreas, se demostr que GluR1 y GluR4 se hallan
limitadas a clulas secretoras de insulina en la masa central de los islotes pancreticos,
mientras que GluR 2 y 3, se restringan perifricamente a stas(20). Mediciones de
electrofisiolgicas de Ca2+ intracelular han mostrado que kainato, AMPA y NMDA
ocasionan incrementos de Ca2+en clulas , y las despolarizan. Estas observaciones
aaden evidencia que el glutamato y sus receptores estn involucrados en la regulacin
de la secrecin hormonal.
Otros tejidos
Se conoce que hay receptores de NMDA en osteoclastos y osteoblastos, postulndose
que puedan participar en el desarrollo de enfermedades como la osteoporosis(21,22). Ms
an, se han encontrado receptores en los pequeos terminales nerviosos no mielinados
de la piel(21).
Neurodegeneracin
El glutamato posee un especial inters para la investigacin neurolgica, dado que
puede formar parte del desarrollo de procesos de neurodegeneracin crnica y aguda. Se
plantean tres posibles mecanismos para este punto(2):
a.La posibilidad de que el glutamato exgeno consumido en la dieta actuando sobre
receptores de glutamato dae el cerebro u otros tejidos.
b.La posibilidad de que glutamato endgeno liberado por las neuronas contribuya a la
neurodegeneracin aguda relacionado con isquemia cerebral o traumatismos.
c.La posibilidad de que la activacin de los receptores de glutamato contribuya al
proceso de muerte celular en enfermedades neurodegenerativas crnicas como la
enfermedad de Parkinson, Alzheimer o Huntington.
Glutamato como toxinas en la dieta
Con respecto al consumo en la dieta, desde los aos 70 se describi que el GMS
(Glutamato monosdico) imparta un sabor nico por s solo y se denomin "umami"
(sabor delicioso)(8,21). Tambin se descubri que potenciaba el sabor de otras comidas,
como el dulce y lo salado, por lo cual se inici su utilizacin masiva en la industria
alimentara, particularmente en la cocina oriental.
En humanos se conoce solo un ejemplo de intoxicacin por el consumo de glutamato o
sus anlogos y es el caso del cido domoico antes mencionado. En animales como las
ratas, hay ms casos descritos como los trabajos iniciados por Lucas y Newhouse en
1957(23) quienes observaron que las inyecciones subcutneas de glutamato en ratones
infantes causaba degeneracin de las neuronas de las capas ms internas de la retina.

Ms tarde se determin que esas lesiones ocurran tambin en el cerebro,

particularmente en el hipotlamo. Se inici entonces una investigacin extensa en
cuanto a la seguridad del consumo del GMS, hasta que una revisin por la FDA en 1987
lo catalogara como uno de los ingredientes consumibles ms seguros en el mundo. En el
ao 2002 recay nuevamente inters sobre el GMS al ser publicado el trabajo de
Ohguro(24), quien al administrar una dieta estndar, una dieta con un exceso moderado
de GMS y una dieta conteniendo un gran exceso de GMS durante 6 meses a ratas,
encontr que las que consumieron GMS tenan capas retinales neuronales ms delgadas
comparadas con las ratas cuya dieta fue estndar. La extrapolacin de estos resultados a
los humanos son aparentemente exagerados(25), dado que para tener la proporcin de
consumo que tuvieron las ratas, la comida debera contener tal cantidad de GMS que
sera imposible consumir por su sabor.
De todos modos, en vista de la evidencia parcial en humanos, queda planteada la
incgnita si la ingesta lenta y progresiva de glutamato causa daos a largo plazo.
Glutamato endgeno y neurotoxicidad aguda
El mecanismo principal que parece mediar la neurotoxicidad aguda es el desequilibrio
inico relacionado con la entrada excesiva de Na+ y Ca2+, a travs de canales inicos.
Para los receptores de glutamato esto se ha llamadoexcitotoxicidad; y se ha demostrado
como un mecanismo fisiopatolgico en el desarrollo de neurodegeneracin tras
traumatismos, isquemia y otras enfermedades neurolgicas(26).
Debido a que los GluRs son canales inicos selectivos a Na+, K+ y Ca2+, cualquier
estimulacin sostenida resulta en dao osmtico debido a la entrada excesiva de iones y
agua. Los receptores NMDA tienen una participacin particularmente importante al
conducir iones de Ca2+, que son cruciales determinantes del dao(4). Es esta alta
concentracin de Ca2+ que activa a varias cascadas enzimticas que incluyen a las
fosfolilapasas, protenas cinasa C (PKC), proteasas, sintetasas de cido ntrico y la
generacin de radicales libres. Tras la activacin de la fosfolipasa A2, se genera cido
araquidnico, en conjunto con sus metabolitos y factores activadores de plaquetas. Los
factores activadores de plaquetas incrementan los niveles de calcio neuronal, debido a
que estimulan la liberacin de glutamato. El cido araquidnico potencia las corrientes
evocadas por NMDA e inhibe la reabsorcin de glutamato por astrocitos y neuronas.
Esto exacerba an ms la situacin, creando un feedback positivo donde se forman
radicales libres (durante el metabolismo del cido araquidnico), que lleva a mayor
activacin de fosfolipasa A2. La consecuencia es mayor glutamato extracelular, que
contribuye a una activacin sostenida de los GluRs(15).
La concentracin elevada de Ca2+, eleva el xido ntrico por la va de la activacin de
sintetasas de xido ntrico por calmodulinas, lo cual genera radicales de oxgeno. En
vista de que los receptores AMPA son permeables al Ca2+, y el mecanismo de activacin
del xido ntrico es Ca2+ dependiente, se ha postulado que la activacin del mismo
puede formar parte de mecanismos de lesin en todos los tejidos(15,20).
Se ha planteado que la enzima GPT (transaminasa glutamato-piruvato, tambin
conocida como alanino aminotransferasa) es capaz de degradar bajo condiciones
fisiolgicas, concentraciones neurotxicas de glutamato(27)con lo cual evitara el
desarrollo de excitotoxicidad en algunos tejidos.

Neurodegeneracin crnica
En cultivos organolpticos de mdula espinal, los inhibidores del transporte de
glutamato causan degeneracin de motoneuronas, por acumulacin del mismo en el
espacio sinptico. Esto puede ser revertido por antagonistas de AMPA como GYKI
52466(2). Este experimento es una seal de la toxicidad crnica del glutamato. Una de
las patologas mayormente estudiadas es la enfermedad de Alzheimer, donde existe
muerte neuronal ya sea por apoptosis o por necrosis sobre un perodo prolongado de
aos y en regiones muy especficas de la corteza cerebral. Existe muerte celular en
neuronas glutamatrgicas de la corteza frontal, temporal y parietal y se ha propuesto que
un exceso en el glutamato endgeno es la causa. Esto podra ocurrir si los
transportadores dependientes de energa carecieran de suficiente ATP o si la protena es
daada por el estrs oxidativo. En ambos casos se llegara a una hiperestimulacin por
la acumulacin de glutamato en el espacio sinptico, con la consiguiente excitotoxicidad
descrita antes(3).
Los receptores de glutamato estn implicados adems en la
llamada sinaptognesis durante las fases de crecimiento. Se ha demostrado que los
conos de la mdula espinal de Xenopus cambian de direccin y se mueven hacia un
gradiente de mayor concentracin de glutamato. Esto formara parte de la fisiopatologa
de la epilepsia, donde un trastorno en la organizacin durante el crecimiento, con la
formacin de sinapsis anormales propicia la aparicin de focos epilpticos(7,28).
Implicaciones teraputicas
En vista de la amplia participacin del glutamato en la neurotransmisin as como en el
desarrollo de varias patologas, se han intentado varias drogas, principalmente
antagonistas ionotrpicos, con un xito relativo. Esto se debe a que el antagonismo de
los receptores ionotrpicos de glutamato, concretamente el NMDA, tiene un nmero de
efectos adversos sobre el SNC, incluyendo alucinaciones, incremento en la presin
arterial, y a altas dosis, catatonia y anestesia. Estos efectos colaterales basados en el
mecanismo de accin de los receptores han limitado las dosis de estos agentes utilizados
en clnica. Adems de esto, la dificultad de conducir estudios clnicos en enfermedades
con resultados tan variables como los accidentes cerebro vasculares o enfermedades
crnicas como el Alzheimer es considerable(26). An as, durante los ltimos aos se han
visto resultados prometedores en cuanto a dolor, depresin y Parkinson, que se
describen a continuacin, (ver Tabla 3).
Tabla 3
Agonistas y antagonistas de los receptores ionotrpicos de glutamato

Agonistas

NMDA

AMPA

KAINATO

Glutamato,
L-Aspartate,
L-glutamato,
Glicina.

Glutamato,
Kainato, Derivados
carboxilos: (RS)-2amino-3-(3carboxy-5-metil-4isoxazolyl)-cido
propinico,
Derivados feniles:

cido kanico, 2carboxi-4isopropenil-3pirrolidina acetato

Glutamato, AMPA
(GluR5, GluR6,
GluR7, KA1, Ka2),
N-methylamino-L-

(S)2-amino-3hidroxi-5 fenil-4
isoxazolyl- cido
propinico, 5fluwillardiine a
nivel del
hipocampo, cido
domoico1, Nmethylamino-Lalanino2, (S) 5iodowillardiine3
Antagonistas Quinoxalinedionas
competitivos halogenadas, Derivados
del cido
quinurenico4(NR1),
Derivados del fsforo: aa
AP5 y AP72(NR1),
Derivados de
ftalazinadiona.3(NR1),
Derivados de
benzazepinadiona.7(NR1),
(CGP61594) Derivado del
cido: diclorotetrahidroquinolona-2carboxlico (NR2B).

alanino2 (GluR5,
GluR6), (2S4R)-4
metilglutamato
(SYM 2081), (S) 5iodowillardiine3,
DZKA, tert-butilAMPA (GluR5),
(ATPO) fosforoisoxazol(GluR5)4

Quinoxalinedionas, Quinoxalinedionas,
Quinoxalinas,
Quinoxalinas,
LY294486 (GluR5), LY293558 (GluR5),
ATPO fosforoLY294486 (GluR5)
isoxazol (GluR1).

Antagonistas Ifenprodilo (NR2B)

2,3
no
(feniletanolamida),
benzodiacepinas,
competitivos Protones (Zn2+, Mg2+),
1,4
Eliprodil9, haloperidol9,
benzodiacepinas,
CP101,606.10, Ro25GIKI 53655
698110, Ro8-4304210, Altas (LY300168).
dosis de Etanol (NR2A,
NR2B), Tricloroetanol
(concentraciones
anestsicas), Pptido de
dinorfina Dyn A (1-13),
Dyn A (1-17), DynA (132) (NR2A), Toxinas del
caracol marino

GIKI 53655
(LY300168)
Ciclotiazida

Bloqueantes *Mg+2, Poliaminas:

no
ketamina, dextrometorfan,
competitivos dextrorfan, amantadina,
memantina, metabolito
derivado de la desglicina,
Fenciclidina (MK-801), 9aminoacrididina.
Agonista potentes en los flagelados.
Agonista potente en los cycad seeds.
3
Ms potente para Kainato que para AMPA.
4
Agonista parcial.
5,6,7,8
Antagonista competitivo de la glicina.
9
Bloqueo no selectivo. Bloquea receptores de serotonina y canales de calcio.
10
Derivados del Ifenprodil.
1
2

Dolor

El dolor crnico no es una versin prolongada del dolor agudo. Ante seales que se
generan repetidamente las vas nerviosas presentan cambios fsico-qumicos que las
hacen hipersensibles a las seales de dolor y resistentes al impulso antinociceptivo. En
un sentido real las seales se fijan en la mdula espinal como una memoria de dolor. Se
produce hipersensibilidad en la mdula espinal. La activacin sostenida de los
receptores AMPA siempre expuestos en terminales nerviosas aferentes agota los iones
Mg2+, los cuales actan como frenos en los canales transmembrana de Na+ y Ca2+ en el
complejo receptorial NMDA. Se produce como consecuencia una activacin de las
neuronas espinales con menor estmulo perifrico (menos glutamato produce mayor
estimulacin). El mecanismo encefalinrgico antinociceptivo no es capaz de
contrarrestar este efecto. Asimismo, las endorfinas y otros neurotransmisores
inhibitorios tampoco pueden mantenerse con la demanda y pierden efectividad. En el
dolor crnico se establecen los siguientes cambios:
1. La constante actividad de los receptores NMDA ocasiona que las clulas nerviosas
generen nuevas terminaciones conectivas. Ocurre una remodelacin neuronal que da
nuevas dimensiones a nuevas sensaciones; conse-cuentemente el componente emocional
del dolor aumenta.
2. Existen evidencias de que los receptores NMDA activados pueden estimular
mecanismos apoptticos normales, lo que sugiere que el dolor crnico es un proceso
destructivo que requiere tratamiento a tiempo para limitar los daos que produce, tanto
en la mdula espinal como en la periferia (para una revisin detallada, ref. 29 y 30).
En experimentos con voluntarios sanos, los antagonistas de NMDA, ketamina y
dextrometorfan, disminuyen la intensidad del dolor tras estimulacin elctrica o
qumica. En un reciente estudio publicado en Cephalalgia(31), se demostr en humanos,
la implicacin de eventos mediados por el GMPc y el xido ntrico en el desarrollo de
cefalea crnica diaria a travs del estudio del LCR de estos pacientes. Actualmente, se
utilizan antagonistas de NMDA (como memantine, amantadine y ketamina) para tratar
dolor en pacientes, que no responden al tratamiento convencional, como los opioides
con resultados variables.
El in metlico Mg2+, que tambin bloquea al canal NMDA ha sido examinado
clnicamente con pobres resultados. Por ejemplo la anestesia suplementada con
Mg2+ durante histerectoma abdominal o Mg2+ previo a la ciruga, no tuvo efectos
beneficiosos. De hecho, se observ que algunos de los pacientes experimentaron
hiperalgesia(29).
Convulsiones y epilepsia
Durante la pasada dcada, se aprobaron ocho nuevas drogas para el tratamiento de la
epilepsia en los Estados Unidos(32), de las cuales dos son antagonistas de receptores
glutamatrgicos, ellas son el felbamate y el topimarato. El primero, adems de ser un
antagonista NMDA, bloquea canales de Na+ y Ca2+. Este ha demostrado tener una
eficacia del 30% en disminuir las crisis convulsivas. Posee como efectos adversos
comnmente documentados, trastornos gastrointestinales, anorexia e insomnio, pero lo
ms grave es el desarrollo de anemia aplsica en 1 de cada 8000 exposiciones(33).

Por otra parte el topimarato, se ha aprobado por la FDA como tratamiento adyuvante en
adultos y nios de ms de 2 aos con convulsiones parciales, primarias generalizadas y
convulsiones asociadas con el sndrome de Lennox-Gastaut. Las tasas de respuesta al
medicamento varan entre 35 a 48% con dosis diarias entre 300 a 800 mg. Las
reacciones adversas ms frecuentes incluyen: ataxia, disminucin en la concentracin,
mareos y fatiga ms frecuentemente en aquellos pacientes con dosis superiores a 600
mg/da o aquellos que sufrieron una titulacin rpida a dosis de mantenimiento en 3 a 4
semanas(32).
Enfermedad de Parkinson
Estudios experimentales con animales han sugerido que la neurotransmisin mediada
por los receptores NMDA pueda ofrecer una estrategia alterna para el tratamiento de
parkinsonismo(34). Entre ellos se encuentra la budipina, dextrometorfan, memantine y
amantadine, que son antagonistas no competitivos de los receptores NMDA y tienen
efectos antiparkinsonianos en humanos, en especial cuando se administran con
medicacin dopaminrgica convencional. El problema principal es la aparicin de
efectos adversos, siendo la ms comn ataxia, sedacin y limitacin cognitiva(34).
Enfermedad de Alzheimer
En un estudio realizado recientemente (2004)(35), con la utilizacin de memantine 20
mg/da en 404 pacientes con enfermedad de Alzheimer se demostr la mejora de 55%
en la sintomatologa de los mismos, siendo esta dosis segura y bien tolerada, con slo
7,4% de interrupcin del tratamiento por efectos adversos. Esta misma dosis ha sido
revisada extensamente en otros trabajos(36) y se ha comprobado una mejora notable en
la reduccin del deterioro cognitivo a las 28 semanas de tratamiento.
Depresin
Riluzole, afecta el sistema glutamatrgico reduciendo la liberacin de glutamato, y ha
probado ser de utilidad en el tratamiento de depresin refractaria al tratamiento
convencional, con una tasa del 31% de mejora(37).
Alcoholismo adiccin
Existen mecanismos glutamatrgicos que actan paralelos a los de la dopamina en lo
que significa el desarrollo de adiccin, por drogas o alcohol, a travs de mecanismos de
recompensa(38,39). El acamprosato, un antagonista de los receptores NMDA, puede
reducir las tasas de reincidencia en alcohlicos(40).
Accidente cerebro vascular (ACV)
Se ha descrito desde el desarrollo de la tomografa axial computarizada, que en los ACV
hemorrgicos se forma un rea de hiperperfusin alrededor del hematoma que continua
causando muerte celular. Se ha sugerido que la aparicin de esta rea es debido a la
presencia de acidosis metablica. En un trabajo muy reciente(41) se plante que este
hecho tena relacin directa con el glutamato, puesto que se incrementa debido al dao
celular y al no haber recantacin por los astrocitos, lo cual podra producir
excitotoxicidad.

Conclusin
Existe amplia evidencia que el glutamato tiene un rol ms importante an del que se le
implica, con innumerables aplicaciones teraputicas posibles, en patologas comunes y
en otras que son de tratamiento muy complejo. Queda por ver si se podrn desarrollar
agentes que no presenten reacciones adversas tan severas o que por lo menos sean
tolerables. An hay mucho que esperar del glutamato.
Referencias bibliogrficas