2

Isquemia
P. C a G m e z

h CONCEPTO. Se entiende por isquemia la situacin

que se produce como consecuencia de la interrupcin del
aporte de oxgeno a los tejidos debido a un descenso en la
perfusin y que se acompaa de la acumulacin de metabolitos.
Dicho concepto es diferente del de hipoxia, que implica simplemente disminucin del aporte de oxgeno disuelto a los tejidos.
La disminucin del contenido de oxgeno en la sangre
se designa hipoxemia. En la hipoxia, la perfusin puede
ser normal; es el caso de algunas situaciones clnicas, como
el cor pulmonale, en el que la perfusin est conservada,
pero la sangre llega al tejido miocrdico con un aporte
pobre en oxgeno.
La isquemia persistente produce alteraciones bioqumicas y morfolgicas que inicialmente son reversibles, pero
se transforman en irreversibles al cabo de un tiempo variable, segn el tipo de clulas. As se sabe que en las neuronas la necrosis se produce al cabo de 3 a 5 min de isquemia, en las clulas del miocardio, en los hepatocitos y en el
epitelio renal requiere 30 min y en el caso de los fibroblastos, la epidermis y el msculo esqueltico son necesarias
varias horas.
El conocimiento de los procesos bioqumicos durante
la isquemia, con una primera etapa de cambios reversibles
y una segunda en la que las alteraciones son ya irreversibles, interesa con objeto de favorecer las condiciones que
retrasan la aparicin de la etapa irreversible y permite tratar la situacin de isquemia cuando an es posible revertirla.

(proceso que ya entra en la fase considerada de lesin irreversible).

Otra consecuencia de la hipoxia es la separacin de los
ribosomas del retculo endoplsmico rugoso con lo que se
afecta el proceso normal de sntesis proteica.
Tambin es consecuencia de la falta de ATP la disminucin o el cese del funcionamiento de la bomba de sodio
(dependiente de la ATPasa). Dado que dicha bomba es
fundamental para la salida de sodio intracelular a cambio
de la entrada de potasio, la disminucin o cese de su funcionamiento implica la acumulacin de sodio y, en consecuencia, de agua en la clula, con lo que se genera edema
celular.

Glucgeno

Glucosa-1-fosfato

Glucosa

Glucosa-6-fosfato

Fructosa-6-fosfato

Fructosa-1,6-difosfato

3-Fosfogliceraldehdo

j REPERCUSIONES CELULARES

1,3-Difosfoglicerato

Lesiones reversibles

Lactato

Piruvato

Al disminuir en la clula la tensin de oxgeno, se reduce la fosforilacin oxidativa con lo que deja de generarse
adenosintrifosfato (ATP).
Con la disminucin de ATP y el aumento de adenosinmonofosfato (AMP) se estimula la gluclisis anaerobia, y el
aumento de esta actividad genera cido lctico que, una
vez acumulado, produce una disminucin del pH intracelular (fig. 2-1).
El pH intracelular bajo condiciona, por una parte, la
contraccin de la cromatina nuclear (que entra en el contexto de las lesiones reversibles) y, por otra, la liberacin
en la clula de enzimas lisosmicas; la activacin de tales
enzimas provoca la digestin de los componentes celulares
16

H+

pHi

Acetil-CoA
H2O
2

ATP
CO2

Ciclo de Krebs

O2

Figura 2-1
Mecanismo patognico de la lesin celular reversible durante la isquemia. Respuestas metablicas en la isquemia. 1) Disminucin de la tensin de O 2, que determina una
menor generacin de ATP. 2) La disminucin del ATP y el
aumento del AMP estimulan la gluclisis anaerobia. 3) Se genera ms cido lctico. 4) El pH intracelular (pHi) disminuye.

Isquemia

Lesiones irreversibles
Aunque no existe una explicacin clara sobre el mecanismo de transicin entre las lesiones celulares reversibles
descritas y la muerte celular, se sabe que la vacuolizacin
de las mitocondrias es el patrn morfolgico celular asociado a la lesin irreversible.
La salida del citoplasma de las enzimas contenidas en
los lisosomas, una vez daada su membrana a causa del pH
bajo, inicia la digestin enzimtica de la propia clula.
Tras la muerte celular las enzimas salen al espacio
extracelular, lo que puede utilizarse como dato diagnstico. As, en el caso de la necrosis miocrdica, la elevacin
enzimtica de creatinincinasa y sus isoenzimas especficas
del msculo cardaco (CK-MB) constituye uno de los criterios de infarto de miocardio. Los componentes celulares
degradados son gradualmente fagocitados por otras clulas. Las clulas muertas se transforman en masas fosfolipdicas que adquieren el aspecto de figuras de mielina e
incluso se produce su calcificacin.
El agotamiento del ATP es la causa de la muerte celular,
en primer lugar porque los fosfatos de alta energa en
forma de ATP son necesarios para muchos de los procesos
sintticos celulares y en segundo lugar porque su deficiencia contribuye a la lesin de la membrana celular.
La lesin de la membrana celular es consecuencia de
varios mecanismos patognicos (fig. 2-2):
1. La degradacin de los fosfolpidos de la membrana,
como consecuencia de la accin de fosfolipasas endgenas,

Reduccin del pH intracelular

Captulo 2

cuya activacin depende en buena parte de la presencia en el

citosol libre de calcio en concentraciones elevadas. A su vez,
se sabe que el calcio del citosol libre procede del calcio almacenado en las mitocondrias y en el retculo endoplsmico, de
donde se libera precisamente por efecto de la isquemia.
Sin embargo, no slo la excesiva degradacin sino tambin la sntesis disminuida de fosfolpidos por la falta de
ATP es causa de la prdida de los fosfolpidos de la membrana.
La disminucin de ATP tiene como consecuencia una
disminucin en el funcionamiento de la bomba ATPasa
Na+/K+ con la consiguiente acumulacin del sodio dentro
de la clula y el aumento del calcio intracelular, que no
puede ser expulsado por el mal funcionamiento del intercambio Na+/Ca++.
A su vez la sobrecarga intracelular de calcio con la
correspondiente carga excesiva de este ion en las mitocondrias hace que se reduzca la produccin de ATP (fig. 2-2).
Los antagonistas del calcio, al interferir en la entrada de
calcio mediada por canales dependientes de voltaje, representaran una defensa frente a la isquemia al impedir, al
menos en parte, la entrada de calcio en la clula y, por lo
tanto, su acumulacin intracelular que, como ya se ha
sealado, es un mecanismo intermedio de la accin nociva
de la isquemia sobre la clula. Sin embargo, en situaciones
de isquemia aguda del miocardio, la utilizacin de dihidropiridinas de accin rpida result inconveniente; en
cambio en la prevencin secundaria de la cardiopata
isqumica los antagonistas del calcio de nueva generacin,
de accin gradual y prolongado, pueden ser tiles.

Salida de enzimas de los lisosomas

Activacin enzimtica

Digestin celular
Isquemia

Menor produccin
de ATP

Generacin
de radicales
libres de
oxgeno

Procesos de sntesis celular reducidos

Activacin
de
fosfolipasa

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Lesin de la membrana celular

Agotamiento del ATP

Salida de enzimas celulares

++

Aumento de la entrada de Ca

++

Funcin
reducida
de la
bomba
+ +
Na /K
Figura 2-2

Ca
en
citosol
Dificultad en la
++
salida de Ca
intracelular

Mecanismos patognicos de las lesiones celulares irreversibles durante la isquemia.

17

Parte II

Bases fisiopatolgicas de las enfermedades

Asimismo, los bloqueantes de receptores b-adrenrgicos interfieren en el reclutamiento de canales dependientes de receptores con lo que tambin reduciran la entrada
de calcio en la clula.
La activacin de receptores celulares origina por una
parte la produccin de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y, por
otra, la de diacilglicerol (DAG). En ambos casos se trata de
productos procedentes de la hidrlisis del 4,5-bifosfato de
fosfatidil inositol, hidrlisis catalizada por una fosfolipasa
dependiente del calcio.
Las consecuencias de este proceso metablico son la
liberacin de calcio del retculo sarcoplsmico al citosol
libre, por influencia del IP3, por una parte, y la activacin
de la proteincinasa C por el DAG, por otra.
Entre los receptores de superficie celular que pueden activar este proceso metablico se incluyen los receptores que responden a sustancias a-adrenrgicas. As, la mayor estimulacin adrenrgica durante la isquemia es causa tambin de
aumento del calcio intracelular y, por lo tanto, de los efectos
de la isquemia mediados por el calcio en el interior de la clula.
2. Debido a la degradacin de los fosfolpidos se acumulan en la clula isqumica productos catablicos, como
cidos grasos libres no esterificados, que tienen efecto
detergente sobre la membrana y pueden insertarse en la
capa lipdica de sta, con lo que se altera su permeabilidad,
ocasionando la entrada adicional de calcio desde el medio
extracelular. Esta nueva irrupcin de calcio libre en el citosol acelera la degradacin de los fosfolpidos de la membrana, con lo que se establece un crculo vicioso que seala al
calcio como posible mediador de la lesin irreversible.
3. En situaciones de hipoxia la membrana se desprende del citoesqueleto y esto predispone an ms a su rotura.
4. Los radicales libres de oxgeno estn presentes
en niveles bajos durante la isquemia pero su produccin
aumenta al restablecerse el flujo sanguneo, lo que origina
la lesin por reperfusin; sta puede reducirse mediante
agentes antioxidantes (fig. 2-3).
En el tejido isqumico se producen radicales libres de oxgeno, que son molculas de oxgeno con un nmero impar
de electrones, situacin que las hace qumicamente activas.
Dichos radicales son el anin superxido (O2), el perxido de hidrgeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH).
El origen de estos radicales durante las situaciones graves de isquemia es mltiple. Por una parte, la entrada de
calcio en el interior de la celula activa fosfolipasas que
aumentan el metabolismo del cido araquidnico, y ste
genera la produccin de radicales de oxgeno. Por otra
parte, la isquemia convierte la deshidrogenasa normal de
la xantina en una oxidasa que, en presencia de xantina, al
menos en algunas especies, genera radicales de oxgeno.
En las mitocondrias, adems, se produce una disociacin
de electrones. Por ltimo, la activacin del complemento
en el tejido isqumico genera la acumulacin de neutrfilos, liberadores tambin de radicales de oxgeno.
Los radicales de oxgeno son capaces de actuar con
cualquier molcula biolgica por lo que pueden ser responsables de lesiones de la membrana celular, del retculo
sarcoplsmico y de las mitocondrias.
Frente a estas acciones perjudiciales de los radicales
libres, se intenta valorar actualmente el efecto protector de
agentes depuradores como la superxido-dismutasa, la
deplecin de neutrfilos productores de radicales libres,
la preservacin de reductores como el glutatin, capaz
de atenuar la concentracin de radicales de oxgeno y de
inhibir la peroxidacin producida por dichos radicales.
18

Mecanismos de regulacin del riego tisular

La irrigacin tisular depende de la interaccin de diversos factores, que pueden incluirse en dos grandes grupos:
presin de perfusin y resistencia vascular. Del equilibrio
de estos factores depende la regulacin del riego, ya que,
si la resistencia supera a la presin de perfusin se produce una situacin de isquemia. A su vez, la resistencia
obedece a distintos agentes que se describen a continuacin.

Factores neuroendocrinos. Receptores vasculares

La dotacin de receptores a (a1 y a2) y b (b1 y b2) en las
arterias modula respuestas de vasoconstriccin y vasodilatacin.
La estimulacin de los receptores a por la noradrenalina circulante o la liberada en las terminaciones nerviosas
produce vasoconstriccin, mediada por el aumento de calcio en el citosol.
La estimulacin de los receptores a parece ser la responsable de la vasoconstriccin por el fro y por el tabaco.
Tambin la accin vasoconstrictora de la cocana parece
estar mediada por los receptores a, y la angina de esfuerzo
como se ha comprobado en ocasiones, puede ser debida a
la estimulacin de los receptores a.
Por el contrario, la estimulacin de los receptores b produce vasodilatacin. Por ello, el bloqueo de los receptores
b provoca vasoconstriccin; esto se comprueba durante los
tratamientos con algunos bloqueantes b que en la circula-

Isquemia

Menor presin tisular de O2

Generacin
de radicales
libres de oxgeno

Menor generacin de ATP

Incremento de la gluclisis anaerobia

Mayor generacin de cido lctico

Reduccin del pH intracelular

Contraccin de la
cromatina nuclear
Lesin de la membrana lisosmica

Salida de enzimas de los lisosomas

Inicio de lesiones irreversibles

Figura 2-3
Generacin de radicales libres de oxgeno durante la isquemia.

Isquemia

cin perifrica producen vasoconstriccin con la correspondiente frialdad y palidez de las extremidades.
El estmulo colinrgico efectuado por el sistema nervioso parasimptico produce vasodilatacin, efecto que
puede bloquearse mediante la administracin de atropina.

Captulo 2

es un vasodilatador potente que acta bloqueando la

entrada de calcio en la clula del msculo liso arteriolar,
con lo que el efecto vasodilatador producido podra explicar el fenmeno de autorregulacin.
Junto a la adenosina, las prostaglandinas vasodilatadoras (PGI2 y PGE2), las cininas y el acetato de potasio contribuiran a la relajacin vascular que se produce en respuesta a la isquemia.

Autorregulacin
La presin de perfusin puede cambiar sbitamente,
pero el riego retorna enseguida a la situacin previa debido
a la autorregulacin.
En circunstancias en que exista oclusin parcial de un
lecho arterial esta capacidad de autorregulacin puede
resultar afectada, pues los vasos de la zona isqumica estn
dilatados ya al mximo. As, en estos casos, el ejercicio por
ejemplo puede determinar vasodilatacin de arterias de
territorios normales que provoquen robo de flujo a las
zonas isqumicas cuyos vasos no pueden responder al
requerimiento por encontrarse dilatados al mximo. Por lo
tanto el ejercicio puede acentuar la isquemia de zonas ya
afectadas.
En ciertos territorios, como en el caso de la circulacin
cerebral, el flujo sanguneo (FSC) aumenta en relacin con
la presin arterial media (PAM) hasta ciertos lmites. A partir de valores en torno a 70 mm Hg de PAM los aumentos
de sta ya no incrementan el FSC. Sin embargo, a partir de
140 mm Hg los aumentos de la PAM vuelven a condicionar incrementos del FSC.
Con la edad y tambin en situaciones de hipertensin
arterial esta curva se desva a la derecha y slo a partir de
valores ms altos de la PAM (en torno a 160 mm Hg) vuelven a producirse incrementos del FSC. De esta forma, el FSC
queda preservado en estos pacientes frente a los aumentos
de la PAM.
Sin embargo, este desplazamiento a la derecha de la
curva tambin determina que los descensos de la PAM
condicionen reducciones del FSC, con el consiguiente peligro de isquemia en estos casos. De ah la importancia de
no provocar hipotensiones importantes en ancianos ni, en
general, en pacientes en los que el FSC est comprometido
por enfermedades cerebrovasculares previas. En estos
pacientes la reduccin de la presin arterial con frmacos
antihipertensivos ha de ser muy cautelosa para evitar las
consecuencias isqumicas citadas.

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Control miognico
Este tipo de control, conocido tambin como efecto
Bayliss en honor de su descubridor, consiste en la regulacin que las fibras musculares pueden realizar al contraerse, si previamente fueron distendidas por un aumento de la
presin de perfusin. As, el consiguiente aumento de resistencias en respuesta al incremento de la presin de perfusin mantiene en sus trminos normales el riego sanguneo.

Control metablico
Distintos procesos metablicos son desencadenados
por la disminucin de la perfusin. En efecto, si la utilizacin de ATP es superior a sus posibilidades de sntesis, el
camino metablico deriva hacia la formacin de AMP. ste

Control endotelial del tono vascular

A lo largo de los ltimos 20 aos se ha reconocido que
los ms de 1.000 m2 que representa la superficie ocupada
por las clulas del endotelio vascular tienen un importante significado como rgano paracrino.
El endotelio vascular es productor de sustancias vasoactivas. Entre ellas se encuentran vasodilatadoras como
la adenosina, el factor relajante derivado del endotelio
(EDRF) y las prostaglandinas (PGE2, PGF1a, PGI2). Otras en
cambio son vasoconstrictoras como la endotelina y los
peptidoleucotrienos.
El EDRF, identificado como xido ntrico (NO), deriva
de la L-arginina, aminocido a partir del cual es sintetizado
por el endotelio. A su papel vasodilatador se aade el de
antiagregante plaquetario.
Los estmulos para la liberacin del EDRF a partir del
endotelio sano son la acetilcolina, la trombina, la bradicinina, el tromboxano A2, la histamina, los agregados plaquetarios y las catecolaminas.
El EDRF acta estimulando la guanilciclasa, con lo que
se produce un incremento del guanosinmonofosfato cclico (cGMP), que en la clula del msculo liso vascular activa una proteincinasa, cuyo resultado es inhibir la liberacin del calcio desde el retculo sarcoplsmico y otras
zonas de almacenamiento; as se produce la relajacin del
msculo liso vascular.
La prostaciclina en cambio acta a travs del AMP cclico (cAMP) celular. La prostaciclina inhibe tambin la agregacin plaquetaria y, de esta manera, la prostaciclina y el
EDRF intervienen conjuntamente en las acciones vasodilatadora y antiagregante.
El endotelio es, adems, la fuente principal del activador tisular del plasmingeno, con lo que favorece la fluidez sangunea.
As, el endotelio normal adquiere la funcin de oponerse a los estmulos vasoconstrictores, adems de facilitar la
circulacin por sus acciones antitrombognica y fluidificante anteriormente citadas.
Por el contrario, la disfuncin endotelial puede provocar vasoconstriccin y favorecer adems la agregacin plaquetaria, lo que constituye, en consecuencia, una situacin patognica que conduce a la isquemia. ste es el caso
de los vasos con placas aterosclerticas, en los que la respuesta a la trombina y a la agregacin plaquetaria es de
vasoconstriccin y de mayor agregacin plaquetaria.
La disfuncin endotelial ocurre tambin en casos de
hipertensin y de hipercolesterolemia, situaciones en las
que se altera la liberacin del EDRF. Dicha disfuncin se
produce tambin en los vasos de pacientes hipertensos o
hipercolesterolmicos, incluso sin encontrarse afectados
por lesiones ateromatosas.
En condiciones experimentales se observa que los anillos articos de ratas espontneamente hipertensas no responden con relajacin frente a los estmulos anteriormente descritos como la trombina, el ADP y la acetilcolina.
19

Parte II

Bases fisiopatolgicas de las enfermedades

Clsicamente se lo describe como opresivo o en garra en el

caso de isquemia coronaria. El dolor aumenta con el ejercicio
y puede aparecer o incluso ceder con el reposo o bien impedir
el ejercicio, como ocurre en el caso tpico de las extremidades
inferiores. No obstante, las caractersticas de cada dolor
isqumico se estudian en los correspondientes captulos.
2. Expresin objetiva. Los signos clsicos de isquemia
son la palidez, la frialdad, los signos de necrosis en situaciones intensas y persistentes y, a menudo, la ausencia del latido
arterial correspondiente. Estos signos se detectan si la isquemia afecta zonas visibles, como las extremidades inferiores.
3. Repercusiones funcionales. Dependen de los distintos rganos afectados. En el miocardio las alteraciones
funcionales pueden ser elctricas (arritmias) y mecnicas
(insuficiencia cardaca).
En el SNC las consecuencias pueden ser los distintos
dficit piramidales, sensitivos, extrapiramidales y cerebelosos que se detallan en los captulos correspondientes.
La isquemia de las extremidades inferiores produce
atrofia muscular con las consiguientes deficiencias motoras o una brusca necesidad de interrumpir el movimiento,
como ocurre en el sndrome de claudicacin intermitente.
En el aparato digestivo los trastornos motores de la
fibra muscular lisa ocasionan situaciones de leo intestinal.

Tampoco se produce la relajacin dependiente de endotelio en animales hipercolesterolmicos (comprobado tanto

en cerdos, como en monos Cynomologus).
En el caso del hombre se ha demostrado que la perfusin intravascular de acetilcolina en vasos no ateromatosos de pacientes con arteriosclerosis generalizada no slo
no produce relajacin vascular, sino que incluso resulta
vasoconstrictora, lo que explica la predisposicin a episodios de vasospasmo y a las consecuentes situaciones de
isquemia (a veces transitoria). Esto se verifica en pacientes
incluso desde estadios relativamente precoces de la enfermedad arteriosclertica.
Las clulas endoteliales producen tambin un factor
vasoconstrictor potente conocido como endotelina, que
acta mediante un mecanismo paracrino sobre clulas
musculares de la pared vascular adyacentes al endotelio.
La endotelina es un pptido formado por 21 aminocidos, que se ha aislado de diversos tejidos; posee, en diferentes tejidos, receptores de alta afinidad paraendocrina
entre los que destacan las paredes vasculares, el corazn,
en especial las aurculas, el cerebro, el rin y el pulmn.

j MANIFESTACIONES CLNICAS GENERALES

Bibliografa
Las manifestaciones de la isquemia naturalmente son
muy diferentes segn el territorio orgnico afectado, pero
la sintomatologa en todos los casos es la siguiente:

BRAUNWALD E. Tratado de cardiologa, 4.a ed. Madrid: McGraw-HillInteramericana, 1993.

BRENNER BM, RECTOR FC. The kidney, 3.a ed. Philadelphia: WB Saunders, 1986.
CA P, GONZALVO MC, MARTNEZ-BERGANZA A, MARN A. Isquemia miocrdica silente. Clin Esp Med Inter 1994; 3: 53-63.

1. Expresin subjetiva sintomtica. Es el dolor de la

isquemia, no siempre presente y de intensidad variable.

Inflamacin
J . L . P re z A re l l a n o y S . d e C a s t ro d e l P o z o

h CONCEPTO. La inflamacin es una reaccin compleja, que involucra numerosos sistemas biolgicos. Este captulo estar centrado en la descripcin de varios principios
generales, que permiten establecer una definicin de inflamacin aplicable a la mayora de los casos. As, la inflamacin puede definirse como una reaccin del tejido conjuntivo vascular, generada por todos los agentes etiolgicos
conocidos, estereotipada desde el punto de vista morfolgico, mediada principalmente por agentes qumicos, que
cursa clnicamente con manifestaciones locales y un
mayor o menor nmero de manifestaciones sistmicas, en
cuya gnesis intervienen sistemas amplificadores y redundantes, sometida a su vez a un importante control tanto
local como general y modificada por factores individuales.
20

j TOPOGRAFA
La respuesta inflamatoria es una reaccin del tejido
conjuntivo vascular, no de los epitelios o parnquimas. El
repertorio de respuestas de los epitelios y de las clulas de
los diferentes parnquimas a la agresin es muy limitado,
siendo las dos formas principales la degeneracin y la
hiperplasia (neoplsica o benigna). Como se indicar ms
adelante, la reaccin inflamatoria precisa de forma inexcusable la presencia de vasos y leucocitos, por lo que los tejidos avasculares (p. ej., la crnea), para reaccionar con este
mecanismo patognico, deben ser neovascularizados previamente.