Efectos Adversos Version Final

Efectos Adversos de la Terapia Antirretroviral
Dr. Ral Gutirrez Rodrguez, Dr. Leslie Soto Arquiigo

Mdicos del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana
Cayetano Heredia
Glbulos rojos en condiciones de anemia
Los efectos adversos han sido reportados con el uso de casi todos los
antirretrovirales y son una de las condiciones por las cuales se cambian los
esquemas de tratamiento y por la que se observa poca adherencia por parte
de los pacientes.
Por ejemplo hay cohortes de pacientes que han presentado cerca del 50%
de eventos adversos clnicos y 25% de alteraciones laboratoriales durante el
tratamiento antirretroviral.
En la actualidad, es un verdadero reto el saber diferenciar entre las
consecuencias de la infeccin por VIH y la toxicidad de las drogas usadas en
su tratamiento. Sin embargo, la experiencia ganada con el uso de
combinaciones de agentes antirretrovirales ha conducido al reconocimiento
de los efectos adversos de los mismos. Estos incluyen:
- Toxicidad Mitocondrial: incluyendo acidosis lctica, hepatotoxicidad,
pancreatitis y neuropata perifrica.
- Anormalidades Metablicas: redistribucin grasa y cambios en la
composicin corporal, hiperlipidemia, hiperglicemia, resistencia a la insulina,
osteopenia, osteoporosis y osteonecrosis.
- Eventos hematolgicos adversos: anemia, neutropenia, trombocitopenia.
- Reacciones alrgicas: rash cutneo, reacciones de hipersensibilidad
Mientras cada clase de drogas est asociada con toxicidades especficas, la
interaccin entre los agentes anti-retrovirales y sus interacciones con otras
drogas utilizadas en el manejo de las complicaciones VIH/SIDA pueden
resultar en alteraciones de la farmacocintica y ocurrencia adicional de
toxicidad por drogas.
Los efectos adversos en muchos casos fueron vistos en estudios previos a la
comercializacin de los frmacos, mientras que otros se observaron luego
del uso de los mismos en grandes poblaciones y por un periodo largo de
tiempo.
El reconocimiento temprano de los eventos adversos de los frmacos
antirretrovirales nos permitir hacer los cambios necesarios en forma
temprana y se evitar as la no adherencia de los pacientes a los mismos.
Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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ACIDOSIS LACTICA
La hiperlactatemia crnica y
moderadamente asintomtica (con
niveles de cido lctico entre 2.15.0 mmol/L) es relativamente
frecuente
en
pacientes
que
reciben INTRs, con una incidencia
aproximada
de
15-35%,
usualmente luego de un perodo
de tratamiento mayor de 06
Mecanismo celular por el cual se forma el lactato
meses. De otro lado, la hiperlactatemia sintomtica es menos comn

(reportada en 0.2-2.5% de pacientes adultos) y el sndrome de esteatosis
heptica y acidosis lctica es raro. En un estudio de cohorte en pacientes
adultos que reciban INTRs en la Universidad Johns Hopkins entre 1989 y
1994, la incidencia de sndrome de acidosis lctica y esteatosis heptica fue
0.13%. En otro estudio realizado en Francia, en una cohorte de 964
pacientes adultos seguidos entre 1997 y 1999, la incidencia de
hiperlactatemia sintomtica fue 0.8% por ao para todos los pacientes, y
1.2% para aquellos que reciban Estavudina (d4T) dentro del tratamiento.
Aunque la acidosis lctica ha sido descrita asociada al uso de INTRs, el
tratamiento con Didanosina (ddI) y/o d4T estara ms asociado con este
sndrome.
La acidosis lctica y esteatosis heptica son asociadas a disfuncin
mitocondrial secundaria inducida por el tratamiento con INTR. Estas drogas
tienen una afinidad variable por la Gamma Polimerasa del DNA Mitocondrial,
siendo su potencia inhibitoria in vitro en orden descendente: Zalcitabina,
Didadonisna, Estavudina, Zidovudina, Lamivudina, Abacavir y Tenofovir.
La inhbicin del DNA mitocondrial resulta en inhibicin de su replicacin con
alteracin de la sntesis de enzimas de la cadena respiratoria, deterioro de
la fosforilacin oxidativa y deplecin de los niveles de ATP. Cuando una
clula es incapaz de generar energa mediante la fosforilacin oxidativa, se
produce respiracin anaerobia va conversin de piruvato hacia lactato en el
citoplasma. Esto resulta en una produccin excesiva de iones hidrgeno, lo
que conduce primero a una acidosis celular y luego sistmica, si no es
controlada. La depuracin del lactato ocurre normalmente a travs del
hgado y los riones, pero si la produccin es excesiva o los rganos tienen
una funcin alterada pre-existente, se genera acmulo de lactato y de iones
hidrgeno. As, se produce una sobreproduccin como baja utilizacin del
lactato. La esteatosis ocurre de manera secundaria a la inhibicin de la
oxidacin de los cidos grasos, producindose un exceso en la produccin
grasa del hgado con acmulo de lpidos en forma de microvesculas.
Los factores de riesgo para desarrollo de acidosis lctica y esteatosis
heptica incluyen: gnero femenino, alto ndice de masa corporal, hepatitis
crnica C, raza negra, uso de d4T, uso prolongado de INTR, deficiencia
adquirida de Riboflavina o Tiamina y posiblemente embarazo. Sin embargo,
no existe una estrategia ideal para predecir quienes desarrollarn acidemia
lctica.
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Cuadro Clnico: La instalacin puede ser aguda o subaguda. Puede ocurrir

temprana
(un mes post-tratamiento) o tardamente (20 meses posttratamiento), con un promedio de instalacin de 04 meses. Los sntomas
iniciales de acidosis lctica son variables e inespecficos. Un sndrome clnico
prodrmico puede incluir: fatiga generalizada, debilidad, mialgias, sntomas
gastrointestinales
(nusea,
vmitos,
diarrea,
dolor
abdominal,
hepatomegalia, anorexia y prdida repentina e inexplicable de peso),
respiratorios (taqupnea y disea) y neurolgicos (debilidad motora,
sndrome semejante a Guillian-Barr o debilidad neuromuscular
ascendente). Pueden observarse signos de disfuncin heptica que incluyen
hepatomegalia dolorosa, ascitis y encefalopata. No es frecuente encontrar
ictericia y las transaminasas hepticas estn levemente elevadas.
La acidosis lctica se asocia a esteatosis heptica en un 69% y a
pancreatitis en un 22%, siendo la primera un hallazgo comn en los
estudios por imgenes o por biopsia de hgado, pudiendo ocurrir necrosis
heptica en los casos fulminantes. Las pruebas de laboratorio incluyen
hiperlactatemia (AL>5mmol/L), bicarbonato bajo, anion gap elevado (>16),
acidosis sistmica (pH arterial <7.35), niveles elevados de transaminasas,
CPK, LDH, lipasa y amilasa. Niveles de lactato >10 mmol/L se asocian a
mortalidad >80%. La tomografa puede demostrar hepatomegalia y
esteatosis heptica.
Evaluacin y Monitoreo: No se recomienda el monitoreo de rutina en
pacientes asintomticos. Los pacientes con elevaciones moderadas de
niveles arteriales o venosos de lactato (2.1 a 5.0 mmol/L) con niveles
normales de bicarbonato, son por lo general asintomticos y es raro que
desarrollen progresin hacia acidosis lctica. As, la hiperlactatemia
moderada en pacientes asintomticos no identifica a pacientes en riesgo de
desarrollo de esteatosis heptica o acidosis lctica. Se recomienda la
medicin de lactato solamente en pacientes que presentan clnica y
laboratorio consistentes con acidosis lctica. La clnica incluye: instalacin
reciente de fatiga extrema, dolor abdominal inespecfico, prdida repentina
de peso, nusea y vmitos inexplicables, neuropata perifrica, dsnea
repentina. El laboratorio incluye: evaluacin del nivel de bicarbonato, anin
gap, gases arteriales, niveles de amilasa, lipasa (la pancreatitis puede
acompaar a la acidosis lctica severa) y de transaminasas (esteatosis
heptica y necrosis pueden acompaar a acidosis lctica severa). Se
consideran elevados a los niveles de lactato entre 2-5 mmol/L y necesitan
correlacionarse con la clnica. Un nivel de lactato >5mmol/L en presencia de
cuadro clnico o un nivel >10 mmol/L, independientemente de la clnica,
establece el diagnstico de acidosis lctica asociada a INTR.
Manejo: En los pacientes sintomticos pero con hiperlactatemia <5mmol/L,
es razonable continuar con el tratamiento INTR, monitorizando
regularmente los niveles de lactato. En pacientes con acidosis lctica
(lactato >10 mmol/L) y pacientes sintomticos con lactato entre 5 a 10
mmol/L, debe descontinuarse el tratamiento antirretroviral. El tratamiento
es de soporte e incluye fluidos endovenosos y soporte respiratorio. Estudios
no controlados reportan mejora de acidosis lctica con el uso de dosis altas
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de Tiamina, Riboflavina, as como de Vitaminas C, E y K y L-carnitina y

Coenzima Q.
Luego de descontinuar TARGA, los niveles de lactato retornan a lo normal
luego de 3 meses. Sin embargo, los sntomas asociados a acidosis lctica
pueden continuar o incluso empeorar por mayor tiempo. Una vez observada
la mejora de los sntomas se puede reiniciar TARGA. An no se cuenta con
datos suficientes como para sugerir un esquema sin INTRs (ejemplo: 2 IPs
y 1 INNTR) o con nuevos INTR (preferentemente Abacavir o Tenofovir y
posiblemente AZT y 3TC). En ambos casos la administracin debe ser con
mucha cautela con monitorizacin cercana, incluso con determinacin
mensual de lactato durante por lo menos 3 meses.
HEPATOTOXICIDAD
En pacientes que reciben TARGA, puede
ocurrir una elevacin de transaminasas con
o sin hepatitis clnica hasta en 14-20%. El
diagnstico diferencial es complicado dado
que es comn observar anormalidades de la
funcin heptica en el curso de la infeccin
por VIH, co-infeccin por virus de hepatitis
B o C, infecciones oportunistas, consumo de
alcohol, interacciones medicamentosas o
hepatotoxicidad inducida por otras drogas. La toxicidad heptica se ha
reportado por el uso de INTRs, INNTRs e IPs. Los agentes INNTRs se
asocian con varios tipos de hepatotoxicidad incluyendo elevacin
asintomtica de transaminasas (usualmente al inicio del tratamiento y rara
vez de instalacin tarda) as como reaccin de hipersensibilidad con
hepatitis.
En la mayora de estudios NVP se asocia a mayor hepatotoxicidad en
comparacin a EFV o DLV. En 6-13% de casos puede observarse una
elevacin asintomtica de transaminasas, mientras que una hepatitis
sintomtica puede ocurrir en 4-5% de los pacientes. La hepatitis
sintomtica asociada al uso de NVP se desarrolla durante las primeras 6-18
semanas de tratamiento y puede estar asociada a sntomas como rash,
fiebre e hipotensin. Se observa con mayor frecuencia en mujeres con
CD4>250 cels/mL y hombres con conteo CD4>400 cels/mL. Los pacientes
con co-infeccin por virus de hepatitis B o C tambin muestran riesgo
elevado. Rara vez este sndrome evoluciona hacia insuficiencia heptica y
muerte en das y la progresin del problema puede continuar incluso
despus de retirada la NVP. En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad
severa asociada a NVP la indicacin es la suspensin permanente de su
administracin.
La ictericia tiene bajo significado clnico. Puede observarse en 7-8% de
pacientes tratados con IDV o ATV. Es importante tener en cuenta que la
mejora del estado inmunolgico logrado por TARGA puede tener un efecto
contrario sobre el curso de una infeccin por hepatitis en pacientes con coinfeccin por virus B o C, efecto atribuido a reconstitucin inmune mediada
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por aumento rpido de clulas citotxicas que conducen a destruccin

inmuno-mediada de hepatocitos infectados por virus B o C.
Monitoreo: Las anormalidades de la pruebas hepticas pueden ocurrir en
cualquier momento durante el tratamiento. Los pacientes con elevacin
temprana de transaminasas (durante las primeras 6 semanas) deben ser
monitorizados de cerca para excluir la posibilidad de hipersensibilidad a la
droga (ejm. ABC o NVP). As mismo, si la elevacin de transaminasas ocurre
meses post inicio de tratamiento, es prudente considerar la ocurrencia de
acidosis lctica o esteatosis heptica.
Manejo: Algunos expertos recomiendan descontinuacin de TARGA cuando
se observa aumento >10 veces el lmite superior normal de las enzimas
hepticas. Es importante notar que la clnica de una insuficiencia heptica
puede progresar rpidamente y requiere cuidados intensivos. No se
recomienda reiniciar la droga asociada al problema ni mucho menos
establecer un reto en las dosis de re-administracin.
LIPODISTROFIA
En los ltimos aos se ha tomado cada vez ms
conciencia de los cambios en el hbito corporal de los
pacientes con infeccin por VIH. Este sndrome se
observ por primera vez en 1995 - 1996 despus de
la introduccin de los inhibidores de la proteasa, y se
caracteriza por la acumulacin de grasa central (o
visceral) en el cuello
joroba o jiba de bfalo,
(adiposidad dorsocervical), pecho y abdomen
(adiposidad visceral o central) y atrofia de la grasa en
la cara, miembros y glteos. Debido a la coincidencia
temporal en la aparicin de los cambios en la grasa corporal y el uso de
inhibidores de la proteasa del VIH, muchos asumieron que los inhibidores de
la proteasa eran la causa de la lipodistrofa y otros propusieron un papel
para los inhibidores de la transcriptasa inversa. Los cambios corporales
ocurren gradualmente con un impacto evidente luego de meses de iniciado
el TARGA.
Los estudios sobre la lipodistrofa asociada al VIH se han complicado por la
falta de una definicin uniforme del padecimiento. La lipodistrofa parece ser
bastante comn; en algunas series se encuentra que hasta 50% (3-84%)
de los pacientes tienen alteraciones en la distribucin de grasa corporal. Los
estudios sugieren que hay varios sndromes separados pero concluyentes de
acumulacin y atrofia de grasa.
En general, parece ser que los cambios en la grasa corporal son de etiologa
multifactorial. Se han asociado con mayor riesgo para desarrollar
lipodistrofa a diversos factores con el incremento en la edad de los
pacientes, el uso de Estavudina, el empleo de cualquier inhibidor de la
proteasa y varias caractersticas clnicas, demogrficas, inmunolgicas y
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virolgicas, as como la duracin y severidad de la infeccin por VIH. No se

dispone, a la fecha, de un tratamiento eficaz para la lipodistrofa.
La sustitucin de inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa reversa
por inhibidores de la proteasa mejora los valores de lpidos en sangre, pero
no revierte los cambios en el hbito corporal.
Aunque no siempre es el caso, la lipohipertrofia se asocia a resistencia e
insulina ms que la lipoatrofia. Esta (con o sin acmulo central de grasa)
est ms asociada con niveles bajos de adiponectina, mas no con
resistencia a la insulina. El uso de IPs, en especial Indinavir; ha sido
implicado en la patognesis de lipohipertrofia y resistencia a la insulina. Los
IPs y los INTRs pueden interferir con la diferenciacin de los pre-adipocitos
hacia adipocitos y, el efecto combinado es diferente que el efecto causado
por cada droga por s sola. Luego, la resistencia a la insulina y los cambios
en el metabolismo lipdico (todos relacionados a la lipodistrofia) han sido
asociados mediante mecanismos diferentes con Nelfinavir, Indinavir,
Amprenavir, Efavirenz, sobre excrecin de Testosterona, inflamacin
asociada a Interleuquina 6 y secrecin inapropiada de hormona de
crecimiento. Tambin se ha vinculado a la disfuncin mitocondrial (asociada
a uso de INTRs) como causa implicada en el desarrollo de sndrome de
lipodistrofia.
Tratamiento: Las anormalidades metablicas y en menor grado, el
acmulo central de grasa, puede ser parcialmente revertido al cambiar el
tratamiento de IPs hacia NVP o EFV, aunque tal cambio puede alterar la
viremia y debe tomarse con cautela. Debido a la asociacin de lipoatrofia
con el uso de INTRs, el evitar esquemas que contengan d4T o
combinaciones ddI+d4T pueden tambin ayudar. Otras intervenciones
experimentales incluyen medicacin sensibilizante de insulina tal como el
uso de Metformina y agentes tiazolidinedionas, hormonas que incluyen
hormona de crecimiento y ciruga.
HIPERGLICEMIA Y RESISTENCIA A LA INSULINA
En pacientes bajo tratamiento
antirretroviral se ha reportado
resistencia
a
la
insulina
sin
hiperglicemia
en
ayunas,
hiperglicemia
en
ayunas
asintomtica, instalacin reciente
de
diabetes
mellitus
y
exacerbaciones de diabetes preexistentes. En especial, se han
asociado estas alteraciones con combinaciones que incluan agentes IPs. La
incidencia de hiperglicemia es de 3-17% con una instalacin promedio en
60 das luego de iniciado el tratamiento. La resistencia a insulina se asocia a
un incremento de los cidos grasos y es una alteracin comnmente
asociada a lipodistrofia, y en algunos pacientes puede asociarse a
aterosclerosis prematura.
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Para pacientes con diabetes mellitus sintomtica se encuentran estudios en

realizacin que evalan el beneficio de cambio de agentes dentro de una
combinacin (ej. IP por NVP, EFV o ABC) y los datos definitivos an no se
encuentran disponibles. Cuando es requerido se recomienda el uso de
sensibilizantes de insulina.
OSTEOPENIA y NECROSIS AVASCULAR (Fmur)
Hay cada vez ms reportes de osteopenia y necrosis avascular entre los
pacientes
con
infeccin
por
VIH.
Particularmente asombroso entre stos
son los numerosos reportes de necrosis
avascular bilateral, usualmente de la
cabeza del fmur. Debido al pequeo
tamao de las series reportadas, el papel
de los factores de riesgo en la patognesis
de este sndrome es asociativo, en el
mejor de los casos. Varios reportes han
sugerido que el tratamiento con IPs est
involucrado
en
esta
complicacin.
Tambin es importante mencionar que se han reportado casos en pacientes
que nunca han recibido tratamiento antirretroviral, lo que sugiere que
puede haber otros factores que contribuyan al padecimiento. Un mecanismo
postulado para la disminuda densidad mineral sea (DMO) debido a
tratamiento con IPs, es la inhibicin de la enzima heptica citocromo P450,
la cual media el metabolismo de la vitamina D. Sin embargo, los cambios en
la DMO tambin se han observado en pacientes VIH+ que reciben TARGA
sin IPs, incluyendo esquemas con Tenofovir o Estavudina en combinacin
con Lamivudina y Efavirenz. En estos casos se ha observado adems niveles
elevados de lactato, lo que sugerira una toxicidad mitocondrial
posiblemente asociada a uso de INTRs. La osteoporosis ha sido asociada a
disfuncin mitocondrial en pacientes varones jvenes sin infeccin por VIH,
alguno de los cuales present hiperlactatemia asintomtica.
ENFERMEDAD CORONARIA E HIPERLIPIDEMIA
Las alteraciones del metabolismo lipdico, particularmente observadas en
pacientes que reciben IPs, se evidencian por niveles elevados de colesterol
total, triglicridos (TGL) y colesterol-LDL (LDL-c) y disminucin de colesterol
HDL (HDL-c). Los mecanismos propuestos para la asociacin a uso de IPs
incluyen anormalidades en el metabolismo del cido retinoico, depuracin
inadecuada de lpidos, adipognesis alterada, anormalidades de las
apolipoprotenas y aumento de sntesis heptica de TGL, cidos grasos y
esterol.
Una de las preocupaciones ms importantes sobre las complicaciones a
largo plazo de la enfermedad por VIH y su tratamiento es la posibilidad de
enfermedad coronaria aterosclertica. Desde hace algn tiempo se sabe que
la infeccin por VIH (an sin tratamiento antirretroviral) induce un estado
pro-aterosclertico con reduccin del nivel de HDL-c. El uso de
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medicamentos antirretrovirales en especial los inhibidores de la proteasa,

pero tambin los inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa, se
acompaan frecuentemente de elevaciones del nivel de colesterol total y de
triglicridos.
Utilizando las ecuaciones de riesgo de Framingham, los anlisis recientes en
estudios disponibles sugieren que hay un incremento en el riesgo de infarto
de miocardio o angina inestable entre los individuos adultos infectados con
VIH en tratamiento con IPs, en comparacin con individuos no infectados.
Tratamiento: El tratamiento de la hiperlipidemia entre los pacientes con
VIH se complica por la posibilidad de interacciones entre medicamentos
(ejemplo: el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fibratos y sus
interacciones con los inhibidores de la proteasa). De hecho, se han
reportado casos de rabdomiolisis severa entre personas infectadas con VIH
que estaban recibiendo inhibidores de la proteasa con inhibidores de la
HMG-CoA reductasa. Es necesario tener en cuenta que estas interacciones a
nivel de las isoenzimas del P450 producen niveles altos de estatinas lo que
se asociara a ocurrencia de hepatotoxicidad, toxicidad muscular esqueltica
y rabdomiolisis. Agentes como NVP y EFV son inductores de CYP3A y
pueden disminuir significativamente las concentraciones de estatinas.
Luego de adecuado abordaje de cambios en estilos de vida y con evidencia
de persistencia de colesterol total >200 mg/dL o LDL-c >130 mg/dL, en
especial con una historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura o
2 o ms factores de riesgo (incluyendo el hbito de fumar), sugiere inicio de
tratamiento hipolipemiante. Por su escasa influencia de CYP3A, la
pravastatina es la droga de eleccin (as como la atorvastatina a dosis
reducidas) para el tratamiento de la hiperlipidemia en los pacientes
infectados por VIH.
Conforme aumenta la supervivencia de las personas infectadas por VIH,
aumentan tambin la posibilidad de que aparezcan las complicaciones de la
hiperlipidemia. Finalmente, los beneficios del tratamiento para el VIH (as
como de las terapias para controlar los efectos adversos del medicamento)
deben balancearse mediante una evaluacin individual de los posibles
riesgos.
Efectos Adversos de los Inhibidores Nuclesidos de la Transcriptasa

Reversa
1.- Abacavir
Ziagen, Trizivir (ABC+ZDV+3TC), Epzicom (ABC + 3TC)
Hipersensibilidad: se presenta en el 5% de los pacientes. Los sntomas
pueden ser fatales, incluyen fiebre, rash, nusea, vmitos, malestar general
o fatiga, prdida de apetito, sntomas respiratorios tales como dolor de
garganta, sensacin de falta de aire.
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2.- Didanosina
Videx, Videx EC
Pancreatitis. Reportado de 1% al 9%, siendo fatal en 6%. La mayora de
los casos fueron asociados con ddI/d4T con o sin uso de hidroxiurea
(frmaco nunca ms utilizado). Los factores de riesgo para pancreatitis
asociada a ddI incluyen insuficiencia renal, abuso de alcohol obesidad
mrbida, historia de pancreatitis, hipertrigliceridemia, colelitiasis, colangio
pancreatografa retrgrada endoscpica, uso concomitante con d4T,
hidroxirea, alopurinol o pentamidina
Neuropata perifrica: con dolor , sensacin de adormecimiento y/ o
parestesia en las extremidades. Se presentan con una frecuencia de 5% a
12% y se incrementa con el uso concomitante de d4T o hidroxirea. LA
ocurrencia es con el uso prolongado entre 2 a 6 meses del inicio de la
terapia con ddI.
Hepatitis: con elevacin de transaminasas.
Intolerancia gstrica: nusea, diarrea
Otros: Tambin puede causar rash, supresin de mdula sea,
hiperuricemia, hipokalemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, neuritis ptica
y cambios retinales. Como miembro de los INTR puede causar acidosis
lctica y esteatosis heptica.
3.- Emtricitabina
Emtriva, Truvada (FTC + TDF) (an no disponible en el Per)
Toxicidad mnima. Puede causar nausea, diarrea, cefalea, astenia o rash.
Cerca del 1% de los pacientes descontinan la droga por efectos adversos.
Como miembro de los INTR puede causar acidosis lctica y esteatosis
heptica. Hiperpigmentacin de la piel, de presentarse es leve.
4.- Lamivudina
Epivir, Combivir (ZDV + 3TC), Epzicom (ABC + 3TC), Trizivir
(ZDV+3TC+ABC)
Toxicidad mnima, puede presentar: cefalea, nuseas, diarrea, dolor
abdominal e insomnio. No hay datos clnicos que se le asocie con algn
efecto adverso especfico. En pacientes peditricos se ha visto casos de
pancreatitis asociado a lamivudina.
Como miembro de INTR puede causar acidosis lctica y esteatosis heptica.
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5.- Estavudina
Zerit
Toxicidad mitocondrial: acidosis lctica con esteatosis heptica,
neuropata perifrica y lipoatrofia. Es el INTR asociado a la mayora de
casos de acidosis lctica.
Acidosis lctica, los pacientes se presentan con nusea, vmitos, dolor
abdominal, fatiga, disnea y prdida de peso, usualmente entre el 1 al 20
mes de utilizacin de la droga. Se evidencia un incremento en el lactato
srico, usualmente con GAP elevado y CPK, TGP, LDH. Debe descontinuarse
la droga si se sospecha esta entidad, en los casos leves se debe de cambiar
por otra droga de la misma familia con menor toxicidad mitocondrial (ABC,
3TC, FTC, TDF)
Neuropata perifrica: Frecuencia 5% a 15% hasta 24% en alguna serie.
Se incrementa ms con el uso de ddI o ddI + hidroxirea (no utilizado en la
actualidad). Se presenta entre el 2 a 6 meses de utilizarlo, se resuelve si se
suspende la droga rpidamente. La presencia de neuropata por VIH es una
contraindicacin para utilizar esta droga dentro del esquema antirretroviral
Sndrome de Debilidad
Neuromuscular asociado a VIH: es un
sndrome de debilidad motora ascendente similar al Guillain-Barr descrito
en un nmero pequeo de pacientes.
Otros eventos: infrecuentes, cefalea, intolerancia gstrica con diarrea o
lceras esofgicas. Se puede encontrar macrocitosis sin consecuencias.
6.- Tenofovir
Viread, Truvada (FTC + TDF) (an no disponible en el Per)
Intolerancia gstrica
Nefrotoxicidad, puede causar dao renal con caractersticas clnicas del
sndrome de Fanconi, hipofosfatemia, hipouricemia, proteinuria, glucosuria
glicemica y en algunas casos insuficiencia renal. LA incidencia es menor con
TDF que con otros nuclesidos.
Otros: astenia, cefalea, diarrea, nusea, vmito y flatulencia. Como
miembro de los INTR puede causar acidosis lctica y esteatosis heptica.
7.- Zalcitabina
Hivid
Neuropata, su mayor efecto adverso. Se presenta entre el 17% a 31%.
Es ms frecuente que con ddI o d4T. Se presenta entre el segundo al sexto
mes de tratamiento. Se resuelve si se descontina tempranamente la
droga, con su uso frecuente es irreversible y requiere narcticos
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Estomatitis y lceras esofgicas aftosas: visto entre 2% a 4%, resuelve

con el uso continuo de la droga
Pancreatitis: En <1% de los pacientes, pero frecuente en pacientes con
historia previa de pancreatitis o niveles de amilasa elevada cuando se inicia
el tratamiento.
Rash: Es comn entre el da 10 al 14 de tratamiento,
espontneamente
se resuelve
Reacciones por ser INTR: acidosis lctica con esteatosis heptica. Esta
droga puede estar asociada con el mayor grado de toxicidad mitocondrial.
8.- Zidovudina
Retrovir, Combivir (ZDV+3TC), Trizivir (ABC+ZDV+3TC).
Pacientes pueden presentar intolerancia gstrica, disgeusia, insomnio,
astenia, malestar general y/o cefalea, que son relacionados con la dosis. La
mayora de los pacientes son tratados como sintomticos.
Supresin de mdula sea. Relacionado a la reserva sea, dosis y
duracin del tratamiento y estadio de la enfermedad.
La anemia se
presenta entre las semanas 4 a 6, usualmente acompaada de neutropenia
la que se presenta entre las semanas 12-14. Debe descontinuarse la droga
y seguir las normas de manejo de anemia.
Miopata: Complicacin relacionada con la dosis posiblemente debido a
toxicidad mitocondrial. Se presenta con debilidad en miembros inferiores,
glteos, CPK y LDH elevado. La respuesta a la descontinuacin de AZT
ocurre entre la 2 a 4 semanas.
Macrocitosis: Aparece en promedio en la cuarta semana del uso de ZDV
en casi todos los pacientes y nos sirve como marcador indirecto de
adherencia a la droga.
Hepatitis: con incremento reversible de transaminasas.
Reacciones por ser INTR: acidosis lctica con esteatosis heptica
asociado principalmente con ddI y d4T, y en menor grado con ZDV
Decoloracin de uas: aparece entre las semanas 2 a 6.
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Efectos Adversos de
Transcriptasa Reversa
los
Inhibidores
No
Nuclesidos
de
la
1.- Delavirdina
Rescriptor
Rash: Notado en 18% de los pacientes, 4% requiere descontinuacin de la
droga. Rash acompaado de fiebre, compromiso mucoso, dolor, artralgias
requiere descontinuacin inmediata.
Otros: Puede presentarse adems cefalea e incremento de los niveles de
transaminasas
2.- Efavirenz
Sustiva, Stocrin
Rash: aproximadamente ocurre entre el 15% al 27%, requirindose la
descontinuacin de la droga en 1% a 2%, comparado con 7% de Nevirapina
y 4.3% de Delavirdina
Sistema Nervioso Central: Se presenta hasta en 52% de los pacientes,
pero requiere descontinuacin de la droga en 2% al 5%. Los sntoma se
presenta al primer da y resuelven entre la segunda a cuarta semana.
Incluye confusin, pensamientos anormales, alteracin en la concentracin,
despersonalizacin, sueos anormales, mareos.
Tambin se reportan
somnolencia, insomnio, alucinaciones, amnesia y euforia
Hay efectos aditivos con la ingesta de alcohol u otra droga psicoactiva.
Hiperlipidemia: se asocia con aumento de triglicridos y colesterol en
algunos estudios
Falso positivo en prueba urinaria para marihuana.
Incremento de niveles de transaminasas: Se ha observado una
elevacin de 5 veces los valores normales entre el
2% a 8%.
El
incremento se observa en la co-infeccin con hepatitis C o el uso
concomitante de drogas hepatotxicas.
La hepatotoxicidad es menos frecuente y menos severa que con el uso de
Nevirapina.
Se ha demostrado que es Teratognico en monos.
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3.- Nevirapina
Viramune
Contraindicado como tratamiento inicial en mujeres con recuento de CD4
basal >250 clulas/mL, y varones con CD4 basal >400 clulas/mL. No
debe ser utilizado como profilaxis post exposicin en pacientes HIV
negativos
Rash: Se presenta en 17% de los pacientes, requiriendo descontinuacin
de la droga el 7% de los pacientes. Debe descontinuarse la droga si el
paciente presenta fiebre, ampollas, compromiso mucoso, conjuntivitis,
edema, artralgias o malestar general. Incluye Sndrome Stevens Jonson y
Necrosis epidrmica toxica (NET). Los esteroides no parecen ser efectivos
en el tratamiento de las lesiones.
Hepatotoxicidad: Ocurre en las primeras 6 semanas, es una reaccin de
hipersensibilidad y puede estar acompaada de rash, eosinofilia, sntomas
sistmicos. Mayormente ocurre en mujeres con recuento de CD4 basal
>250 clulas/mL, y varones con CD4 basal >400 clulas/mL, la asociacin
con un recuento alto implicara un mecanismo inmune involucrado.
Efectos Adversos de los Inhibidores de Proteasas
Los de Inhibidores de Proteasa presentan una serie de eventos adversos
que comparten en comn los miembros de esta familia. Estos son:
Lipodistrofia (cambios metablicos y de grasas)
Hepatotoxicidad (dao heptico)
Hiperglicemia
Hiperlipidemia
Incremento de sangrado en pacientes con hemofilia
Osteopenia u osteoporosis (prdida de masa sea)
Alteraciones gastrointestinales (nusea, vmitos y diarrea)
1.- Amprenavir
Agenerase (an no disponible en el Per)
Son infrecuentes e incluye hepatotoxicidad reversible, intolerancia
gastrointestinal, dolor abdominal, diarrea, nusea, vmitos, prdida de
cabello reversible, reacciones de hipersensibilidad (rash, prurito, fiebre),
neutropenia reversible, toxicidad de SNC (cefalea, mareos)
La formulacin oral contiene propilenglicol, contraindicado en mujeres
gestantes, nios menores de 4 aos, pacientes con insuficiencia heptica y
renal, pacientes tratados con disullfiram o metronidazol.
Presenta tambin las reacciones adversas comunes a todos los IPs
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2.- Atazanavir
Reyataz
Hiperbilirrubinemia indirecta: Causa hiperbilirrubinemia indirecta
relacionada a la inhibicin de la UDP-Glucoronil Trasnferasa-1A1, sin
consecuencia clnica pero puede causar ictericia.
Ocasionalmente causa nuseas,
incremento en las transaminasas.
vmitos,
dolor
abdominal,
rash,
Presenta tambin
las reacciones adversas comunes a todos los IPs
excepto hiperlipidemia
Aunque poco frecuente se ha reportado alteraciones en el segmento PR y
QT, por lo que se debe evitar su uso con drogas que alteran la conduccin
cardiaca (diltiazem, verapamilo, claritromicina).
3.- Fosamprenavir
Lexiva (an no disponible en el Per)
Rash drmico: visto entre el 12% a 33% de los pacientes, que requiere la
descontinuacin de la droga en <1%. Debe evitarse en pacientes con
alergia a las sulfas por el contenido que sta tiene, aunque no se ha visto
mayor toxicidad en pacientes alrgicos en los estudios clnicos.
Intolerancia gstrica: Nausea, vmito, diarrea y/o dolor abdominal visto
hasta en 40% de los pacientes, siendo severo en el 5% a 10% de los casos
Hepatotoxicidad: se ve un incremento de TGP 5 veces mayor que el valor
normal en el 6% a 8% de los pacientes
4.- Indinavir
Crixivan
Nefrolitiasis: +/- hematuria: Visto en 10% a 28% de los pacientes
depende de la duracin del tratamiento, edad y profilaxis de ingesta de
agua. La causa de cristalizacin de la droga es la deshidratacin y niveles
altos en sangre. Los cristales de Indinavir se pueden detectar hasta en
60% de los pacientes. En un estudio la frecuencia de clico renal, dolor en
flanco, hematuria y/o insuficiencia renal fue 8.3/100 pacientes ao. Los
factores de riesgo que se encontraron fue el bajo peso, masa corporal
promedio baja, en regmenes con ms de 1,000 mg de Indinavir. Los
factores que no parecen estar involucrados son el recuento de CD4 y el pH
urinario. Debido a que se puede presentar nefrolitiasis, se recomienda al
paciente una ingesta de agua entre 1.5 a 2 litros por da
TELEMEDICINA
Nefrotoxicidad: Se ha encontrado piuria en 35% de pacientes, con

albuminuria y hematuria y cristales de Indinavir.
Cerca del 25% de
pacientes con piuria present elevacin de creatinina srica que persisti
por ms de 3 meses luego de la descontinuacin de la droga. Nefritis
intersticial con piuria e insuficiencia renal se ha reportado en 2% de casos.
Adems se han presentado: alopecia, intolerancia gstrica.
5.- Lopinavir + ritonavir
Kaletra
Diarrea: Las reacciones adversas ms comunes son las gastrointestinales,
y la diarrea se presenta con moderada severidad en el 15% a 25%.
Transaminasemia: A las 72 semanas se presenta una elevacin de
transaminasas en >5 veces el valor normal entre el 10% y 12% de los
pacientes.
6.- Nelfinavir
Viracept
Diarrea: Alrededor de 10% a 30% de 1500 recipientes de esta droga han
reportado diarreas y/o deposiciones semilquidas.
7.- Ritonavir
Norvir
Los
eventos
adversos
mayormente
reportados
son
los
gastrointestinales: nuseas, diarrea, vmitos, anorexia, dolor abdominal,
disgeusia. En ocasiones se han presentado parestesias centrales y
perifricas, astenia.
Hepatotoxicidad: Se presenta con mayor frecuencia y severidad con
Ritonavir que con los otros inhibidores de proteasas cuando las
transaminasas estn elevadas, con leve incremento en la co infeccin con
Hepatitis B o C.
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8.- Saquinavir
Invirase (cpsula dura) y Fortovase (cpsula blanda)
Intolerancia gstrica con nuseas, dolor abdominal, diarrea. Esta
intolerancia se presenta en 5% - 15% con Invirase, y en un 20% - 30%
con Fortovase.
Adems: cefalea, toxicidad heptica, hipoglicemia en pacientes con DBM2.
Presenta tambin las reacciones adversas comunes a todos los IPs. Sin
embargo, Saquinavir parece tener menos efectos sobre los lpidos
comparados con los otros inhibidores de proteasa
Efectos Adversos de los Inhibidores de Fusin

Enfuvirtide
Fuzeon (no disponible en el Per)
Reacciones locales: Presenta dolor (9%), eritema (32%), prurito (62%),
induracin (89%) y ndulos o quistes (26%) requiriendo descontinuacin en
3%
Eventos ocasionales: Neumona bacteriana (4.68 eventos/100 pacientes)
Eventos poco frecuentes: Hipersensibilidad con rash, nuseas, vmitos,
escalofros, fiebre, hipotensin e transaminasas elevadas, glomrulo
nefritis, trombocitopenia, neutropenia, eosinofilia, fiebre, hiperglicemia,
sndrome Guillan-Barr, parlisis del sexto par craneal, elevacin de amilasa
y lipasa.
A continuacin, y para finalizar esta revisin, se har un resumen de los

efectos adversos que los diferentes antirretrovirales presentan.
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Tabla resumiendo los eventos adversos de los antirretrovirales
Evento adverso
Antirretroviral
Eventos Hepticos
Nevirapina
Acidosis lctica/esteatosis heptica

+/- pancreatitis (toxicidades
mitocondriales severa)
INTRs, especialmente d4T
Acidosis lctica, debilidad

neuromuscular ascendente
rpidamente progresiva
Frecuentemente: d4T
Sndrome de Steven Jonson o

Necrosis epidrmica txica
NVP>EFV, DLV.
Tambin reportado con:
APV,f-APV, ABC, ZDV, ddI, IDV, LPV/r, ATV
Reaccin de hipersensibilidad
ABC
Incremento de episodios de sangrado

en pacientes hemoflicos
Inhibidores de Proteasa
Supresin de la mdula sea
Zidovudina
Hepatotoxicidad
(Hepatitis clnica o elevacin de
transaminasas sricas asintomtica)
Todos los INNTR, IPs y INTRs
Nefrolitiasis/urolitiasis/cristaluria
Ms frecuente: Indinavir
Nefrotoxicidad
Indinavir, potencialmente Tenofovir
Pancreatitis
ddI admistrado solo, ddI+d4T,

ddI + hidroxiurea. Uso de Rivabirina
Uso de 3TC en nios.
Efectos cardiovasculares
Posiblemente todos los IP
Hiperlipidemia
Todos los IP, excepto ATV;

NTRs: d4T; INNTRs: EFV
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Osteonecrosis
Todos los IP
Efectos sobre el SNC
EFV
Redistribucin de las grasas

Intolerancia gastrointestinal
Todos los IP, d4T

Todos los IP, AZT, ddI
Reacciones en la zona de la inyeccin
Enfuvirtide
Rash drmico
Neuropata perifrica
NVP>EFV,DLV, APV, f- APV, ABC, ATV

ddI, d4T, ddC
Bibliografa
1. Barlett, J G; Gallart J E. Medical Management of HIV Infection. 2004
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2. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected
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Human Services (DHHS).
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4. http://www.hopkins-aids.edu
5. Henry K, Melroe H, Huebesch J, et al. Atorvastatin and gemfibrozil for
protease-inhibitor-related
lipid
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1998.
352(9133):1031-2.
6. Murillas J, Martin T, Ramos A, Portero JL. Atorvastatin for protease
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10.Schambelan M, Benson CA, Carr A, et al. Management of metabolic
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infection: recommendations of an International AIDS Society-USA
panel. J Acquir Immune Defic Syndr, 2002. 31(3):257-75.
RGLS/rag
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Efectos Adversos de la Terapia Antirretroviral

Dr. Ral Gutirrez Rodrguez, Dr. Leslie Soto Arquiigo

Glbulos rojos en condiciones de anemia

meses. De otro lado, la hiperlactatemia sintomtica es menos comn

Cuadro Clnico: La instalacin puede ser aguda o subaguda. Puede ocurrir

de Tiamina, Riboflavina, as como de Vitaminas C, E y K y L-carnitina y

por aumento rpido de clulas citotxicas que conducen a destruccin

virolgicas, as como la duracin y severidad de la infeccin por VIH. No se

Para pacientes con diabetes mellitus sintomtica se encuentran estudios en

medicamentos antirretrovirales en especial los inhibidores de la proteasa,

Efectos Adversos de los Inhibidores Nuclesidos de la Transcriptasa

Estomatitis y lceras esofgicas aftosas: visto entre 2% a 4%, resuelve

Nefrotoxicidad: Se ha encontrado piuria en 35% de pacientes, con

Efectos Adversos de los Inhibidores de Fusin

A continuacin, y para finalizar esta revisin, se har un resumen de los

Tabla resumiendo los eventos adversos de los antirretrovirales

Acidosis lctica/esteatosis heptica

INTRs, especialmente d4T

Acidosis lctica, debilidad

Sndrome de Steven Jonson o

Incremento de episodios de sangrado

Supresin de la mdula sea

Todos los INNTR, IPs y INTRs

Indinavir, potencialmente Tenofovir

ddI admistrado solo, ddI+d4T,

Posiblemente todos los IP

Todos los IP, excepto ATV;

Efectos sobre el SNC

Redistribucin de las grasas

Todos los IP, d4T

Reacciones en la zona de la inyeccin

NVP>EFV,DLV, APV, f- APV, ABC, ATV

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