Universidad Nacional del Nordeste

Facultad de Medicina
Ctedra de Bioqumica

2011
HORMO
RMONAS PANCREA
REAT ICAS
Dra. Brandan, Nora C.
Profesora
titular. Ctedra de
Bioqumica. Facultad de
Medicina. UNNE.

Bqca. Llanos, Isabel Cristina

Jefa de Trabajos Prcticos.
Ctedra de
Bioqumica. Facultad de
Medicina. UNNE.

Bqca. Mio, Claudia Alejandra

Jefa de Trabajos Prcticos.
Ctedra de
Bioqumica. Facultad de
Medicina. UNNE.

Rodrguez,
Andrea
Ayudante Alumna por
Concurso.
Ctedra de
El pncreas humano es un rgano impar, constituido por
dos tipos de clulas secretoras, ambas relacionadas con el Bioqumica. Facultad de
manejo de los nutrientes. El
Medicina. UNNE.
98% del pncreas
est constituido
por el pncreas
exocrino,
formado por numerosos conductos y acinos
lobulares conectados por tejido conjuntivo y
recubiertos
por una delicada cpsula, cuya funcin es sintetizar,
almacenar y secretar al duodeno, las enzimas necesarias
para la digestin de los alimentos. El pncreas endocrino
representa el 2% restante. Est constituido por los islotes
de Langerhans
en los que las diferentes
clulas se
organizan en una estructura tridimensional que permite la
regulacin paracrina de sus secreciones, con una enorme
vascularizacin que facilita el
intercambio
rpido
de
metabolitos y hormonas entre el espacio
intracelular y la sangre. ello tiene como accin fundamental la
Todo homeostasis de la
glucosa.

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Edicin

NDICE
INTRODUCCIN.
1
ONTOGENIA.
2
RECUERDO ANATMICO E HISTOLGICO2 - 3
INSULINA.
4 -7
GLUCAGN..7
-9
EL TRANSPORTE DE LA GLUCOSA....9 10
SOMATOSTATINA.11
12
POLIPPTIDO AMILOIDE DE LOS ISLOTES.12 13
GHRELINA..13
14
INCRETINAS..14
- 16
CONCLUSIN.
17
BIBLIOGRAFA..
.17

INTRODUCCI
N
El pncreas del adulto es un rgano retroperitoneal de orientacin transversal que se
extiende desde el asa en C del duodeno hasta el hilio del bazo. Como promedio, este
rgano mide 20 cm de longitud y pesa 90 g en los hombres y 85 g en las mujeres. La
vascularizacin adyacente puede utilizarse para dividirlo en cuatro partes: cabeza,
cuello, cuerpo y cola.
Es un rgano con doble funcin: El pncreas exocrino formado por clulas que forman
acinos y conductos que secretan enzimas (proteasas, lipasas, amilasas y nucleasas)
necesarias para la digestin y bicarbonato. Las clulas acinares son clulas epiteliales
de forma piramidal, que adoptan una orientacin radial alrededor de una luz central.
Contienen grnulos de cimgeno rodeados por una membrana y cargados de enzimas
digestivas.
El pncreas endocrino tiene alrededor de 1 milln de agregados de clulas, los islotes de
Langerhans, que contienen cinco tipos principales y dos secundarios de clulas
que se distinguen por las caractersticas ultraestructurales de sus grnulos y por su
contenido hormonal.
Los
cinco
principales son:

tipos

Clulas o A: Secretan glucagn que produce hiperglucemia por su actividad

glucogenoltica en el hgado.
Clulas o B: Producen insulina, nica hormona hipoglucemiante.
Clulas o D: contienen somatostatina que suprime la liberacin de insulina y de

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glucagn.
Edicin
Clulas PP o F: contienen un polipptido pancretico exclusivo con diversas
acciones digestivas como estimular la secrecin de enzimas gstricas e
intestinales e inhibir la motilidad intestinal. Clulas o E: Secretan ghrelina.
Los
dos
tipos
secundarios son:

celulares

Clulas D1: Sintetizan polipptido intestinal vasoactivo (VIP), una

hormona que produce glucogenlisis e hiperglucemia, aunque tambin
estimula la secrecin de fluidos digestivos.
Clulas enterocromafines: Sintetizan serotonina.

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Edicin

ONTOGENI
A
El sistema neuroendocrino est compuesto por clulas que presentan algunas
similitudes con las clulas neuronales: producen neuropptidos, neurotransmisores y
neuromoduladores; presentan grnulos de secrecin, y su desarrollo embrionario est
modulado en parte por factores de transcripcin comunes como Math1, NeuroD, Pax4,
Pax6 y factores de la familia bHLH (helix-loop-helix transcription factor), pero carecen
de axones y sinapsis. Expresan marcadores similares a las clulas del sistema nervioso
central (SNC) como sinaptofisina, enolasa neuronal especfica (NSE) y cromograninas y
enzimas como tirosina hidroxilasa, fenilalanina metiltransferasa y CART (cocaine- and
amphetamine-regulated transcript).
Las clulas neuroendocrinas del pncreas, estmago y aparato digestivo derivan del
endodermo ms que de la cresta neural.
Se postula que existen
dos
fases
en
la
embriognesis
pancretica: la primera
y la segunda transicin.
En la primera transicin,
a partir de clulas madre
pluripotenciales
del
endodermo se inicia la
diferenciacin en clulas
madre
exocrinas,
que
formarn
conductos
y
acinos, y en clulas madre
precursoras
de
las
clulas neuroendocrinas.
En la segunda transicin
se inicia el proceso
de
diferenciacin desde la
clula
pluripotencial
neuroendocrina
en los
distintos tipos celulares
endocrinos: clulas , ,
, PP y . Este proceso
est modulado por
factores de transcripcin que favorecen la diferenciacin endocrina (Pdx1, PAX,
neurogenina 3) y otros que
la bloquean (seales de
Nocth).

RECUERDO
HISTOLGICO

ANATMICO

Hasta la 7 semana de
la vida fetal el pncreas
est
principalmente
formado
por
clulas
epiteliales,
no
diferenciadas, capaces de
dar lugar a todas las
clulas existentes en el
pncreas adulto. A partir

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de la semana
Edicin
9,5
se
desarrollan
estructuras
ductales
ramificadas, apareciendo
clulas acinares y clulas
endocrinas diferenciadas;
estas ltimas aparecen
como
pequeos

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Edicin
grupos celulares a lo largo de ductos y vasos sanguneos, que confluyen en
agregados celulares que representan los primeros islotes pancreticos.
Los islotes de Langerhans o pancreticos son estructuras muy numerosas, de tamao
variable, diseminadas por todo el parnquima pancretico, aunque son ms numerosos
en la cola del pncreas. Rodeando a los mismos se observa una capa de tejido
colgeno, que los separa del pncreas exocrino circulante. Constituyen el 90% de
las clulas endocrinas del pncreas y el resto se encuentran de forma aislada o
formando pequeos grupos celulares.
Los diferentes tipos celulares presentan una organizacin tridimensional, que en los
islotes del cuerpo y la cola del pncreas estn constituidos por un ncleo central de
clulas , rodeado por una o dos capas de clulas separadas por una red profusa
de vasos capilares de endotelio muy fenestrado. Las clulas con unas
prolongaciones citoplasmticas relativamente largas, contactan con ambos tipos
celulares y con los capilares, esto facilita el control paracrino que la somatostatina
ejerce sobre la secrecin de insulina y glucagn.
La organizacin tridimensional del islote tiene importancia fisiolgica y los
estudios experimentales demuestran que la disociacin de las clulas determina la
prdida de la funcin, que se recupera cuando se reagrupan las mismas. Las clulas
del islote se encuentran reguladas de manera paracrina, ya que todas ellas reconocen
las hormonas insulares como elementos del sistema de seales. Por otro lado,
tambin existen microcanales intercelulares, denominados gap juntions, las cuales
son uniones intercelulares tipo hendidura entre clulas tanto homlogas como
heterlogas del islote que permiten el pasaje de dichas seales.
Cada una de las hormonas insulares del islote es capaz de influir en la secrecin de las
restantes. As, la somatostatina (SST) suprime la secrecin de las otras tres. La insulina
suprime la secrecin de glucagn. El glucagn estimula la secrecin de insulina y
SST y, cada una de ellas, es capaz de suprimir su propia secrecin (accin
autocrina).
Adems de estas cuatro hormonas clsicas, los islotes de Langerhans tambin secretan
otros pptidos con funcin endocrina como la amilina, la adrenomedulina, el pptido
relacionado con el gen de la calcitonina, el pptido C, la pancreostatina, la
secretoneurina, la ghrelina, la resistina, la urocortina y el factor relacionado con la
corticotrofina.
El pncreas endocrino, aunque constituye slo un 1% del tejido pancretico, recibe
entre el 5 y el 15% del flujo sanguneo, lo que indica la enorme vascularizacin del
componente endocrino. Con frecuencia cada clula se encuentra rodeada por dos o
ms capilares, cuyo endotelio fenestrado facilita un intercambio rpido de metabolitos y
hormonas entre la sangre y el espacio intracelular, por lo que hoy da se acepta que es
esta va la principal ruta de intercomunicacin entre las clulas del islote.

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Edicin

INSULIN
A
Estructu
ra
La insulina es una protena formada por dos cadenas peptdicas A y B de 21 y 30
aminocidos (aa) unidas, mediante enlaces covalentes, por dos puentes disulfuro, y un
puente intracatenario, y es segregada por las clulas del islote pancretico.
Su importancia viene determinada por el papel determinante de esta hormona en la
homeostasis de la glucemia y su relacin con la diabetes mellitus (DM).
Biosntesis
Regulacin

secrecin.

La insulina se sintetiza a partir de una molcula precursora, la preproinsulina, que

penetra en el retculo endoplsmico rugoso (RER), donde una peptidasa escinde el
pptido seal de la misma generando la molcula de proinsulina, que sufre un
plegamiento que deja alineados los puentes disulfuro entre las cadenas A y B de
la misma. Posteriormente la molcula de proinsulina se transporta al aparato de
Golgi, donde se empaqueta en grnulos de secrecin. Durante la maduracin de los
grnulos de secrecin actan dos endopeptidasas (PC1 y PC2, enzimas dependientes
de calcio que precisan un pH cido) y una carboxi- peptidasa H que escinden la
proinsulina en insulina y pptido C. PC1 y PC2 se sintetizan en las clulas del islote
como preprotenas inactivas, las que se activan por protelisis limitada que se inicia en
el RER y fnaliza en el compartimento de los grnulos inmaduros.
En el interior del grnulo la insulina cristaliza en hexmeros, para lo que necesita zinc y
un medio cido. El pptido C y los dems compuestos presentes en l no cristalizan,
sino que determinan un halo caracterstico alrededor de un ncleo compacto que es la
insulina.
La insulina es secretada por las clulas mediante exocitosis en cantidades
equimolares con el pptido C, para ello los grnulos tienen que ser transportados a
travs del citoesqueleto de microfilamentos y microtbulos existentes en ella hasta la
superficie de la clula .
El proceso de secrecin de insulina est regulado mediante seales generadas por
nutrientes, neurotransmisores y hormonas. Entre los nutrientes, la glucosa es el
principal regulador fisiolgico de la secrecin de insulina. La glucosa penetra en la
clula mediante un transportador tipo GLUT 2, que permite la entrada rpida de la
misma a concentraciones fisiolgicas. En el interior de la clula sufre una fosforilacin a
glucosa-6-P mediante una glucoquinasa, esta enzima se considera el verdadero
sensor de glucosa de la clula , ya que su actividad es esencial para la estimulacin
de la secrecin de insulina mediada por glucosa. La glucosa-6-P es el paso inicial del
metabolismo de la glucosa, cuyo fin es la produccin de ATP. El incremento
ATP/ADP cierra los canales de potasio dependientes de ATP, de forma que el potasio se
acumula en el interior de la clula, lo que produce la despolarizacin de la membrana
celular con lo que se abren sus canales de calcio y la entrada de dicho catin en la
clula, que es esencial para la secrecin de insulina.
Adems de la glucosa, los aa estimulan la secrecin de insulina en ausencia de

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glucosa, si bien sus efectos son potenciados
por esta.
Edicin
Muchas hormonas tienen un efecto regulador de la secrecin de insulina, entre ellas las
otras hormonas secretadas
por el islote mediante
un efecto paracrino (que
actualmente se piensa que es mnimo). Ms importante es el efecto estimulador
mediado por las hormonas gastrointestinales, denominado efecto incretina. Las dos
hormonas gastrointestinales ms relevantes son el pptido similar al glucagn tipo 1
(GLP-

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Edicin
1), secretado por las clulas L del leo y el colon, y el polipptido inhibitorio gstrico
(GIP), secretado por las clulas K de duodeno y yeyuno.
La somatostatina es un potente inhibidor de la liberacin de insulina, sin embargo no
tiene efecto sobre la biosntesis de la proinsulina.
La secrecin de insulina sigue un patrn pulstil: aproximadamente un 50% se
secreta en condiciones basales y el 50% restante en respuesta a la ingesta.
La secrecin de insulina mediada por glucosa tiene dos fases: una primera fase de
secrecin rpida, que se produce por la liberacin de insulina almacenada en los
grnulos maduros cercanos a la membrana plasmtica, y una segunda fase, que se
produce si persiste la estimulacin por glucosa, en la que se libera no slo la insulina
almacenada, sino tambin insulina de nueva sntesis.
El receptor de insulina tiene 4 subunidades
brevemente: 2 y dos .

como recordaremos

Ambos tipos de subunidades son glicoprotenas cuya parte de carbohidrato juega un

importante papel, ya que la eliminacin de galactosa y cido silico reduce su afinidad
por la insulina.
La unin de la insulina a las subunidades del receptor provoca un cambio
conformacional de las subunidades (cambio que estimula la actividad kinasa del
receptor), lo que induce la autofosforilacin y la fosforilacin de otros sustratos
celulares llamados tambin protenas seales.
El primer sustrato conocido fue el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1). Este
sustrato es miembro de una familia de sustratos, los IRS-1, 2, 3, 4. Los miembros
de esta familia de protenas tienen funciones adaptadoras entre el IR y otras
molculas, algunas de ellas enzimas como la fosfatidil inositol-3-kinasa (PI3K). La
familia IRS posee varios dominios:
1)
Un dominio que se puede unir a fosfolpidos
membrana.
2)
Un dominio de fosfotirosinas que reconoce una regin de la
subunidad del IR.
3)
Varios dominios sitios de unin de otras protenas adaptadoras distintas IRS, que
poseen dominios src- homology-2 (SH2), entre ellas el growth factor receptor
binding protein 10 (Grb10), el src homologous and collagen protein (Shc) y el
growth factor receptor bound 2 associated binding 1(Gab1).
Estas protenas adaptadoras tambin contienen dominios capaces de interaccionar con
fosfolpidos de membrana y, por otro lado, dominios-SH2, lo que les permite
interaccionar con tirosinas fosforiladas y as acoplarse tanto al IR como a los IRS. Se ha
observado que la unin del Shc al IR dirige la seal de la insulina a inducir mitognesis
por un mecanismo que implica a la MAPK. El Gab1 puede ser sustrato para el IR y
dirigir la seal de la insulina hacia la PI3K.
Mecanismo de accin y acciones biolgicas de
la insulina
La accin fundamental de la insulina es la homeostasis de la glucosa, para lo cual

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realiza sus acciones fundamentalmenteEdicin
en el tejido heptico, muscular y adiposo.

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Edicin
En
el
hgado:
Incrementa
la
actividad
y
estimula la sntesis
de
glucokinasa,
favoreciendo
la
utilizacin de la
glucosa.
Aumenta la va
de las pentosas
que aporta
NADPH al
estimular a la
Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.
Aumenta la
gluclisis por
estimulacin de la
glucokinasa,
fosfofructokinasa
I y de la
piruvatokinasa.
Favorece la
sntesis de
glucgeno
estimulando
la
actividad de la glucgeno sintetasa (GS).
La GS existe en estado fosforilado y desfosforilado,
la forma activa est
desfosforilada (GSa) y puede ser inactivada a GSb por fosforilacin, esto ltimo por
accin de una protein kinasa A, la cual es activada por AMPc. La insulina incrementa
la actividad de la GS por desfosforilacin de la misma. Adems la GS es regulada
alostricamente por la glucosa-6-fosfato.
Reduce la gluconeognesis, al disminuir principalmente la sntesis de la fosfoenol-piruvato-carboxi- kinasa (PEPCK).
Estimula la sntesis de protenas.
Aumenta la sntesis de lpidos, al estimular la actividad de la ATP
citrato liasa, acetil-CoA- carboxilasa, enzima mlica y de la hidroxi-metilglutaril-CoA reductasa.
Inhibe la formacin de cuerpos cetnicos.

En
el
muscular:

tejido

Estimula la entrada
de glucosa
(por
translocacin de los
GLUT
4 hacia la
membrana).
Aumenta la
gluclisis por

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estimulacin
de
Edicin
la fosfofructokinasa I
y de la
piruvatokinasa.
Estimula
la
sntesis de
glucgeno al
estimular la
actividad de la GS.
Favorece la
entrada de
aminocidos en la
clula

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Edicin
y su incorporacin a las protenas, estimula la sntesis e inhibe el
catabolismo de protenas. Estimula la captacin y utilizacin de los
cuerpos cetnicos.
+
+
+
La insulina estimula la bomba Na /K lo que favorece la entrada de K a las
clulas.

En el tejido adiposo:
Estimula la captacin (GLUT 4) y utilizacin de glucosa por el adipocito.
Aumenta la va de las pentosas que aporta NADPH al estimular a
la Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Favorece la captacin de cidos grasos al estimular a la enzima lipoproteinlipasa
1, que degrada los triglicridos contenidos en las lipoprotenas.
Estimula la sntesis de triglicridos (al promover la gluclisis y la va de las
pentosas) e inhibe los procesos de liplisis, por lo que se favorece la
acumulacin de stos en los adipocitos.

GLUCAG
N
Estructu
ra
Es un pptido de 29 aa secretados por las clulas del
islote pancretico.
Biosntesis
secrecin

Deriva del procesamiento de un precursor, preproglucagn, de 180 aa, de los que 20

constituyen el pptido seal y el resto la molcula de proglucagn.
La regin transcripta del gen de preproglucagn est compuesta por seis exones que
comprenden dominios de ARNm funcionalmente diferentes: una regin 5 que no se
traduce, la secuencia N-terminal de seal (caracterstica de prohormonas que estn
destinadas a atravesar las membranas durante el proceso de biosntesis), las
secuencias que dan lugar a glucagn, GLP-1, GLP-2 y la regin 3 que tampoco se
traduce. Uniones alternativas de los exones originaran ARNm distintos, codifcando
cada uno glucagn o GLP.
Se han descrito cinco elementos de control de la transcripcin de ADN en el promotor
del gen: G1, G2, G3, G4, CRE e ISE. El primero confiere expresin especfica del gen de
glucagn en el pncreas, y G2 y G3 son activadores de la transcripcin en las clulas de
los islotes pancreticos, pero no se restringen a ellas. CRE estimula la transcripcin del
gen de preproglucagn mediada por AMPc, e ISE es determinante para la expresin
transcripcional del gen en clulas intestinales.
El ARNm del preproglucagn se expresa en pncreas e intestino humanos, as como en
clulas del ncleo del tracto solitario. El procesamiento alternativo al que es sometido el
preproglucagn, en los diferentes tejidos, parece ser el resultado de la expresin

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diferencial de un grupo de enzimas, Edicin
llamadas prohormona convertasas, que tienen
capacidad para romper la molcula en lugares especfcos de la unin entre
aminocidos. En las clulas pancreticas existen niveles elevados de PC 2 y
ausencia de niveles significativos de PC 1, que liberan fundamentalmente glucagn.
La secrecin de glucagn est regulada principalmente por nutrientes y hormonas; la
glucosa y la insulina son los dos estmulos ms importantes.

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Edicin
La secrecin de glucagn e insulina por el pncreas insular depende, en gran medida,
de la concentracin de glucosa del lquido extracelular. La glucosa tiene un efecto
directo en la secrecin de glucagn y otro indirecto mediado por insulina. Durante el
ayuno y el ejercicio se produce una cada de la glucemia que determina un aumento de
la secrecin de glucagn, asociada a una disminucin de la secrecin de insulina. Hoy
da se sabe que la glucemia tiene un efecto directo no mediado por insulina sobre
la secrecin de glucagn.
Adems de la regulacin por glucemia, la secrecin de glucagn en respuesta a la
ingesta depende de factores gastrointestinales de carcter hormonal, ya sea que con
efecto estimulador (colescistoquinina) o inhibidor (GLP-1) modulan la respuesta
pancretica a la llegada de los nutrientes constituyendo el eje entero-insular.
Por ltimo, existe un control neural mediado por neurotransmisores; as el
sistema simptico inhibe la secrecin de insulina (receptores ) y estimula la de
glucagn (receptores ).
Mecanismo de accin y acciones
biolgicas
Las acciones biolgicas del glucagn se inician con su unin a un receptor de
membrana, que activando la adenilciclasa produce un aumento del AMPc intracelular
que determina la activacin de una proteinquinasa que fosforilando enzimas claves
pone en marcha todas las acciones biolgicas del glucagn.
Adems de esta va a travs del AMPc el glucagn determina un aumento del calcio
citoslico que activa una proteinaquinasa C.
El glucagn tiene un papel importante como proveedor de glucosa al sistema nervioso
central (SNC) en los perodos de ayuno.
En el estado no cetsico, los requerimientos de energa del SNC slo pueden ser
cubiertos por glucosa, sin la cual, la funcin cerebral se altera y se produce dao
celular.
Las acciones del glucagn tienen lugar fundamentalmente en el hgado
y tejido adiposo:

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Edicin

1
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Edicin
Estimula la glucogenlisis: al fosforilar a la fosforilasa b (inactiva) y
convertirla en fosforilasa a
(activa). Esta es la enzima limitante de la
glucgenolisis.
Inhibe la glucogenognesis: fosforilando la GSa, por lo que se convierte
sta en la forma b inactiva.
Estimula la gluconeognesis e inhibe la gluclisis: disminuyendo los niveles
intracelulares de fructosa 2-6 difosfato, al fosforilar una enzima bifuncional, que
dependiendo de su estado de fosforilacin, puede actuar como:
1) Fosfofructokinasa II que convierte fructosa-6-fosfato en fructosa 2-6 difosfato.
2) Fructosa 2-6 difosfatasa que invierte la reaccin convirtiendo fructosa 2-6
difosfato en fructosa-6- fosfato.
La fructosa 2-6 difosfato es un estimulador de la gluclisis y un inhibidor de la
gluconeognesis. El resultado de la deplecin de fructosa 2-6 difosfato es un
incremento de la produccin de glucosa a partir de precursores no glucdicos y una
disminucin del piruvato, sustrato para la lipognesis.
Se ha postulado la existencia de dos tipos de receptores en el hepatocito, uno
acoplado a la fosfodiesterasa de inositol-fosfolpidos y otro a la adenilatociclasa.
La otra hiptesis es que existira un receptor nico actuara a travs de dos
mensajeros distintos: AMPc y calcio.
Inhibe la lipognesis al reducir la concentracin de malonil-CoA, el primer
producto intermedio de la lipognesis. El glucagn reduce los niveles de malonilCoA por un doble mecanismo:
1. Inhibiendo la gluclisis (limitando la produccin de piruvato).
2. Inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa, la cual convierte la acetil-CoA en malonilCoA.
Favorece la cetosis. La reduccin de los valores de malonil-CoA desinhiben la
carnitina-palmitoil- transferasa (CPT), permitiendo que los cidos grasos sean
transportados a las mitocondrias, donde sern oxidados a cuerpos cetnicos.
Los cuerpos cetnicos pueden convertirse as en combustibles del SNC en los
estados cetsicos.
La secrecin coordinada de insulina y glucagn por el islote determina el
mantenimiento de la glucemia.

EL
TRANSPORTE
GLUCOSA

DE

LA

Hay dos modelos fundamentales de transporte de glucosa al interior celular. Uno es

el transporte activo
+

secundario asociado al transporte de Na , que es el que proporciona la energa

necesaria, este transporte es
caracterstico de las clulas intestinales, corazn, las del tbulo renal y uniones
neuromusculares. Se han descrito 3 transportadores de este tipo: SGLT1, SGLT2 y
SGLT 3 (Sodium dependent Glucose Transporters).
El resto de las clulas utiliza sistemas de transporte mediante difusin facilitada. Existen
al menos 14 transportadores diferentes, que se han ido numerando segn su
orden
de descubrimiento.
Estos acarreadores de glucosa son de tipo uniport,
constituyen una familia de protenas de membrana estructuralmente relacionados, que
se encuentran en todos los tipos celulares, contienen de 442 a 524 aminocidos
con una estructura secundaria muy plegada y que cruzan 12 veces la membrana
celular. Estas protenas transportadoras se denominan GLUT.

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Edicin
CARACTERSTICAS FUNCIONALES DE LOS GLUTS Y SGLT
Transportado Transporta
Localizacin tisular
rSGLT1
Intestino delgado, corazn, rin
Una glucosa o
galactosa por
+
2
Naglucosa por un Na+ Tbulo contorneado proximal
SGLT2
Una
+

SGLT3

Una glucosa por 2 Na

GLUT1

Glucosa y galactosa

GLUT2

Glucosa

Neuronas colinrgicas del intestino delgado, uniones

neuromusculares
Eritrocitos,
clulas endoteliales del cerebro, neuronas, rin,
linfocitos
Clulas pancreticas, hgado, rin, intestino delgado

GLUT3

Glucosa y galactosa

SNC, placenta, hgado, rin, corazn, linfocitos

GLUT4

Glucosa

Tejidos sensibles a la insulina, linfocitos

GLUT5

Fructosa

Intestino delgado, testculo, rin

GLUT6

Glucosa

Cerebro, bazo, leucocitos

GLUT7

Glucosa y fructosa

Intestino delgado, colon, testculo, prstata

GLUT8

Glucosa

Testculo y tejidos dependientes de insulina

GLUT9

Fructosa

GLUT10

Glucosa

Rin, hgado, intestino delgado, placenta, pulmones,

leucocitos
Hgado, pncreas

GLUT11

Glucosa y fructosa

GLUT12

Glucosa

GLUT13

Mioinositol acoplado a
+
H
Glucosa

GLUT14

Corazn, msculo esqueltico, rin, tejido adiposo,

placenta, pncreas
Msculo esqueltico, tejido adiposo, intestino delgado
Cerebro
Testculo

EFECTOS DE LA INSULINA Y EL GLUCAGN SOBRE EL METABOLISMO

METABOLITOS
INSULINA
GLUCAGN
GLUCOSA
Transporte de glucosa
Sntesis de glucgeno
Gluconeognesis

Aumenta el transporte de glucosa

hacia el msculo esqueltico y el
tejido adiposo
Aumenta la sntesis de glucgeno
Reduce la gluconeognesis

LPIDOS
Sntesis de TAG

Aumenta la sntesis de TAG

Transporte de TAG en el
tejido adiposo

Aumenta el transporte de AG
hacia los adipocitos

Activacin de la LPL

Inhibe la LPL de los adipocitos,

mientras que activa la LPL en las
paredes capilares

PROTENAS
Transporte de aa
Sntesis de protenas

Degradacin de protenas

Aumenta el transporte activo de

aa hacia el interior de las clulas
Aumenta la sntesis de protenas
mediante el incremento
de la
transcripcin
de mRNA
y
la
aceleracin
de
la
sntesis
proteica
rRNA
Reduce por
la el
degradacin
de las

Promueve la degradacin de
glucgenola gluconeognesis
Aumenta

Estimula la liplisis en el tejido

adiposo con liberacin de AG y
glicerol para su utilizacin en la
gluconeognesis
Activa la LPL de los adipocitos

Aumenta el transporte de aa
hacia el interior de las clulas
hepticas
Aumenta la degradacin
de
las protenas con formacin de
aa para su utilizacin en la
gluconeognesis

Aumenta la conversin de
protenas mediante el incremento aa en precursores de la glucosa
de la utilizacin de glucosa y AG
como combustibles

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01

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Edicin

SOMATOSTATINA
(SST)
Estructu
ra
En 1973 Brazeu y cols., a partir de extractos hipotalmicos de oveja, aislaron y
secuenciaron una molcula que llamaron Somatostatina (SST), porque tena la
propiedad de inhibir la secrecin de la hormona de crecimiento (GH). La molcula
purifcada estaba formada por 14 aminocidos con una estructura cclica por la unin
intramolecular de dos residuos de cistena. Cuando ms tarde se sintetiz la
molcula lineal, se comprob que tena la misma actividad biolgica que la forma
cclica.
En 1975 Schally y cols. aislaron y secuenciaron SST a partir de extractos de
hipotlamo
porcino, comprobndose
que tena la misma estructura que la
somatostatina ovina, y describieron la presencia de otras formas de mayor peso
molecular que eran tambin, inmunolgica y biolgicamente activas.
La somatostatina circula en el plasma preferentemente en dos formas: SST14
(pptido de 14 aa) y SST28 (SST14 con una extensin de catorce aminocidos en el
segmento N-terminal). SST28 tiene muchas de las acciones de la SST14, pero difiere en
potencia y en distribucin.
Biosntesis
secrecin

Se sintetiza en las clulas , que constituyen el 5 al 10% de las clulas del islote
pancretico pero tambin se sintetiza y secreta en clulas neuroendocrinas del SNC y
la mucosa gastrointestinal, de hecho esta ltima es la mayor contribuyente a la SST
circulante.
Proceden de un precursor comn: la preprosomatostatina, que es procesada a
presomatostatina, y posteriormente por vas alternativas a somatostatina-14 o
somatostatina-28. La primera predomina en el pncreas y los nervios del intestino,
mientras que la segunda lo hace en la mucosa digestiva; adems ambas formas se
encuentran en el cerebro.
La secrecin pancretica de SST es estimulada por ciertos nutrientes (glucosa y aa),
pptidos digestivos (CCK, secretina, gastrina, VIP, GIP y GLP-1), el glucagn y la
acetilcolina y es inhibida por s misma.
Mecanismo de accin y acciones
biolgicas
Las acciones biolgicas de la SST se encuentran mediadas por receptores, que son
glucoprotenas y de los que existen 5 subtipos diferentes codifcados por 5 genes que
se localizan en cromosomas diferentes (sst1, sst2, sst3, sst4 y sst5). Todos ellos ligan
SST-14 y SST-28 con alta afinidad, pero muestran especificidad de unin a diferentes
agonistas de la SST. Los receptores de SST son receptores acoplados a protena G
que activan un complejo sistema de segundos mensajeros que incluye la inhibicin de
la adenilato ciclasa/ AMPc, la reduccin del calcio intracelular, por efecto directo
sobre los canales del calcio y la inhibicin de la exocitosis.
En

el

hipotlamo

la

SST

inhibe

principalmente

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la

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secrecin de GH y TSH.
Edicin
En el pncreas la SST inhibe la secrecin de insulina, glucagn y polipptido
pancretico por una accin paracrina; tambin es capaz de autorregularse
inhibiendo su propia secrecin mediante una accin autocrina. Adems tiene efecto
sobre el pncreas exocrino, ya que disminuye la secrecin de bicarbonato y enzimas
digestivas.

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Edicin
La SST regula la secrecin cida del estmago por una accin directa sobre las clulas
parietales y de manera indirecta
reduciendo
la
liberacin
de
secretagogos
gstricos (gastrina e histamina). La gastrina y la disminucin del pH gstrico son
potentes estimuladores de la secrecin de SST.
La SST disminuye tambin la motilidad del flujo sanguneo gastrointestinal, lo que
explica su efecto benefcioso en el tratamiento de las hemorragias digestivas.
En el SNC sus acciones son poco conocidas, pero se ha demostrado la existencia de
receptores en el cerebro y en la mdula espinal.

POLIPPTIDO
ISLOTES

AMILOIDE

DE

LOS

La amilina es un pptido de 37 aminocidos, que constituye el principal componente de

los depsitos de amiloide detectados en los islotes pancreticos de pacientes con
DM tipo 2. Se trata de un pptido sintetizado y cosecretado por la clula
pancretica en respuesta a los mismos estmulos secretagogos. Presenta una
homologa estructural con los neuroptidos CGRP-1 y CGRP-2 (calcitonin generelated- peptides) sintetizados por las clulas C de la glndula tiroides como resultado
de un splicing alternativo de los genes CALC.
La amilina es sintetizada a partir de un precursor prepropeptdico de 89 aminocidos,
la preproamilina. La escisin proteoltica del pptido seal en el RER libera
la
proamilina. Las modificaciones postraduccionales incluyen la liberacin de amilina
madura por la escisin proteoltica de la molcula con prdida de los propptidos
amino terminal y carboxilo terminal. Estas modificaciones postraduccionales son
fundamentales para la actividad biolgica del pptido. El hecho de que la amilina
est colocalizada con la insulina en los grnulos de las clulas y que la proinsulina sea
procesada por la accin combinada de las proteasas PC2 y PC3 sugiere que estas
endopeptidasas podran ser tambin responsables del procesamiento de la proamilina.
El gen de la amilina est ubicado en el brazo corto del
cromosoma 12.
El factor PDX 1 (pancreatic and duodenal homeobox factor 1) es una protena expresada
selectivamente en clulas del pncreas y duodeno. Es esencial para la diferenciacin
del pncreas y para la regulacin de la transcripcin de los genes de insulina y de
amilina.
La amilina es cosecretada con la insulina en condiciones basales y en respuesta a
los mismos estmulos secretagogos.
Acciones
biolgicas
Las acciones biolgicas son: la inhibicin de la secrecin de glucagn, el estmulo
sobre el eje renina angiotensina, el retraso del vaciamiento gstrico y la inhibicin
sobre los centros hipotalmicos reguladores del apetito.
La amilina puede actuar como hormona paracrina. Asimismo, el origen pancretico y
el hecho de que sea
cosecretada con la insulina indican que podra ejercer una funcin en la regulacin del

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metabolismo de la glucosa. Adems,
su homologa con la calcitonina y los
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neuropptidos CGRP sugiere una accin hormonal en el metabolismo del calcio. Hasta
la actualidad, se han descrito efectos biolgicos de la amilina en el msculo esqueltico,
el hgado, el pncreas, el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso central, el
metabolismo seo y el sistema cardiovascular.

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La amilina actuara como un inhibidor no competitivo de la insulina y disminuira
la acumulacin de glucgeno inducida por esta hormona. As, inhibe la sntesis de
glucgeno y estimula la glucogenlisis, a travs de la activacin de la glucgeno
sintasa y la inhibicin de la glucgeno fosforilasa, respectivamente, producindose
ambas acciones a travs de mecanismos de fosforilizacin independientes del AMP
cclico.
En condiciones fisiolgicas la amilina no forma fibras de amiloide, sugiriendo que
deben existir mecanismos en la clula pancretica que mantenga la estructura nativa
de la amilina. El nivel de pH y la concentracin de calcio estn altamente controlados
en el grnulo de secrecin para permitir la correcta maduracin de la insulina y amilina.
Alteraciones en ambos parmetros se han relacionado con anomalas en el proceso de
formacin de amiloide. Asimismo, estudios in vitro sugieren que una proporcin molar
normal entre amilina e insulina, proinsulina o pptido C protegera de la formacin de
fibras de amiloide, puesto que insulina y amilina pueden formar complejos estables
que impiden el cambio a conformacin . Alteraciones en cualquiera de estos
componentes del grnulo de secrecin, que bien se puede dar en una situacin de la
disfuncin de la clula pancretica, podran contribuir a la formacin de fbras de
amiloide.
La inhibicin de la produccin de amilina o de su agregacin en forma de fibras
podra constituir futuras estrategias teraputicas para la diabetes mellitus tipo 2.

GHRELINA
La ghrelina es un pptido de 28
aa que se sintetiza
fundamentalmente en el tubo
digestivo (en su mayor parte en
el fundus gstrico) y que ejerce
varias acciones:
1) A nivel central estimula la
secrecin de GH, prolactina y
ACTH, en una proporcin mayor
que el GHRH;
2) Estimula a neuronas que expresan el
neuropptido Y y las orexinas A y B,
ejerciendo una accin orexgena
(estimula la ingesta de alimentos y
produce aumento de peso).
El gen de ghrelina humana
codifica un prepropptido de
117 residuos. Los primeros 23
residuos corresponden al
pptido seal. Los residuos 24 a 51 se seccionan para dar lugar al pptido ghrelina. Los
residuos 76 a 96 dan lugar a otro pptido denominado obestatina.
Adems del tubo digestivo, se produce
ghrelina en
pncreas, rin, y algunos otros rganos
y clulas.
La ghrelina se secreta de manera pulstil, y
vara notablemente durante el da, con
niveles pico precediendo a la ingesta de
alimentos.
Se ha demostrado que las concentraciones

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de ghrelina se incrementan antes de comenzar
Edicina comer, siendo una de las seales
que iniciaran la ingesta de alimentos. Tambin estimula la motilidad y acidez gstrica.
Una vez que se produce la ingesta, sus concentraciones disminuyen.
En el hipotlamo, la relacin entre el grupo de neurotransmisor/neuropptidos
anorexgenos (disminuyen la ingesta de alimentos) y el grupo de neuropptidos
orexgenos determina el hambre o la saciedad.

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Edicin
En general se ha observado una relacin
inversa entre los niveles circulantes de
ghrelina con respecto a los de insulina y
glucosa.

INCRETINA
S
Bajo condiciones fisiolgicas, la secrecin de insulina es potenciada en respuesta
a un aumento de la glucemia. Sin embargo, cada hiperglucemia no estimula la
secrecin de insulina de la misma manera. Este fenmeno indica la existencia de un
mecanismo estimulador adicional de la clula el cual est asociado al tracto
gastrointestinal y es independiente de los niveles de glucosa sricos. El efecto
incretina consiste en el aumento de la secrecin de insulina estimulada por glucosa por
mediacin de pptidos intestinales, los cuales se liberan en presencia de glucosa o
nutrientes en el intestino.
Este efecto se lleva a cabo fundamentalmente por accin de dos hormonas: GIP
(polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa) y GLP-1 (pptido relacionado al
glucagn tipo 1). Estas hormonas son las que provocan el 50% de la secrecin de
insulina por el pncreas. Se liberan en el periodo postprandial e intervienen en la
regulacin de la glucemia estimulando la secrecin de insulina y suprimiendo la
de glucagn. Otras acciones conocidas de estas hormonas son la inhibicin de la
motilidad gstrica e intestinal y la reduccin del apetito y la ingesta de alimentos.
Estructu
ra
El GLP-1 es un producto del mismo gen que codifica el glucagn. Es producida
fundamentalmente por las clulas enteroendocrinas L leo distal y del colon. Tambin
es
segregada en pequeas cantidades por el pncreas y el hipotlamo. Su forma
biolgicamente activa es el GLP-1 (7-36). Otras formas son GLP-1(7-37), GLP-1(1-36) y
GLP-1(1-37), los cuales son secretados principalmente por el pncreas. La forma activa
es el resultado del procesamiento enzimtico del preproglucagn a proglucagn. Esta
reaccin es catalizada por la protena convertasa PC1/3.
Las incretinas una vez liberadas son rpidamente inactivadas por la accin
de
la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), por lo que tienen una vida media reducida a
unos pocos minutos. Tanto el GIP como el GLP-1 ejercen sus acciones a travs de
receptores localizados en las clulas y de los islotes pancreticos y en tejidos
perifricos, incluyendo SNC y perifrico, el corazn, los riones, los pulmones y el
sistema gastrointestinal, lo que da lugar al aumento de la secrecin de insulina, la
supresin de la de glucagn, el enlentecimiento del vaciamiento gstrico y la
disminucin de la sensacin de apetito y de la ingesta.
Los efectos sobre la secrecin de insulina y glucagn son dependientes de glucosa y la
respuesta contrarreguladora
de glucagn a la hipoglucemia
est plenamente
conservada, incluso a concentraciones farmacolgicas de GLP-1. Asimismo, estudios

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realizados tanto in vivo como in vitro hanEdicin
mostrado que el GLP1 favorece la proliferacin y la supervivencia de las clulas y disminuye la apoptosis,
as como tambin la
produccin de la glucosa
heptica.
El GIP fue la primera incretina identificada, es sintetizado por las clulas K del intestino
delgado proximal, duodeno y yeyuno. Estimula la liberacin de insulina por un
mecanismo dependiente de glucosa; sin

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embargo, ejerce mnimos efectos sobre el vaciamiento gstrico y no tiene ningn
efecto sobre la sensacin de saciedad y el peso corporal.
Como ya se mencion, el GLP-1 y el GIP son rpidamente degradados por la
enzima DPP-4.
Es una glicoprotena transmembrana que forma un homodmero,
cada
subunidad
consiste
en un gran dominio extracelular con cualidades
proteolticas, una cadena simple transmembrana y un pequeo fragmento intracelular.
Esta enzima se expresa en la superfcie de numerosas clulas, como los linfocitos,
enterocitos, clulas endoteliales, en el hgado, pulmn, riones y otros. Bajo la
accin de la DPP-4, el GLP-1 es transformado en otras molculas inactivas. La
enzima no slo acta sobre el GLP-1, sino tambin sobre el neuropptido Y, el pptido
YY, el GIP, GHRH, y citoquinas.
Un mecanismo menos importante es la eliminacin renal. Debido a este
mecanismo eficiente de eliminacin, especialmente por la actividad de DPP-4, la
concentracin de la forma activa del GLP-1 constituye slo el 20% de su
concentracin total.
El GLP-1 es secretado en respuesta a la ingesta y alcanza su pico mximo de
concentracin plasmtica dentro de los 10 minutos del consumo de alimentos. Otros
estimulantes de la secrecin de GLP-1 incluyen al GIP, el polipptido liberador de
gastrina (GRP), y la estimulacin del nervio vago por la acetilcolina.
El receptor
GLP-1

de

El GLP-1 se une a un receptor especfico denominado GLP-1 receptor (GLP-1R) el

cual muestra una estructura similar al receptor del glucagn. Pertenece a la
superfamilia de receptores acoplados a la protena G que tienen 7 pliegues
transmembrana. La estimulacin del receptor resulta en un aumento del cAMP y de la
concentracin de calcio, lo cual en las clulas es una seal para la exocitosis de la
insulina previamente sintetizada. Adems, la activacin de la PK A potencia la
biosntesis de insulina, modifca la expresin gnica y tiene un efecto trfico y
promittico sobre las clulas . El GLP-1R tambin se expresa en las clulas del
islote, en el cerebro, en el SNC, tracto gastrointestinal, riones, hgado y pulmones.
Esta amplia distribucin en los tejidos perifricos sugiere una actividad pleiotrpica de
esta hormona intestinal.
Efectos del GLP-1 en el pncreas: incluyen un aumento de la secrecin de
insulina de las clulas , dependiente de glucosa; un aumento de la secrecin de
somatostatina de las clulas y una disminucin de la secrecin de glucagn de las
clulas . Estas acciones contribuyen a la disminucin de la produccin de glucosa
heptica.
Efecto del GLP-1 en la clula : pueden ser agudos,
subagudos y crnicos.
Efectos agudos: El GLP-1 incrementa la secrecin de insulina
dependiente de glucosa.
Efectos subagudos: Estimulacin de la transcripcin de proinsulina y estimulacin
de la biosntesis de insulina.

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Efectos crnicos: Estimulacin de la Edicin
proliferacin y neognesis de la clula a
partir de clulas ductales precursoras, adems del aumento de la expresin de los
transportadores GLUT2 y la glucokinasa, que regula la captacin y el metabolismo de la
glucosa pancretica.
En resumen, el descubrimiento de las incretinas ha generado un enorme inters como
terapia para su uso en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

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El GLP-1 y el GIP son las dos principales incretinas, hormonas que influyen
positivamente en el control de la glucosa al estimular la liberacin de insulina por las
clulas beta de manera dependiente de la glucosa. En los pacientes con diabetes tipo
2, el efecto de las incretinas est disminuido, lo cual contribuye a la
fsiopatologa de la hiperglucemia.
Los inhibidores de la actividad enzimtica de DPP-4 son pequeas molculas que actan
prolongando la vida media y elevando las concentraciones plasmticas del GLP-1 y
el GIP endgenos, lo que conlleva un aumento de la secrecin de insulina, una
reduccin de la secrecin de glucagn dependientes de glucosa y una preservacin de
la masa de clulas a travs del estmulo de la proliferacin celular y la inhibicin de la
apoptosis; en contraste, no se asocian con enlentecimiento del vaciamiento gstrico o
la prdida de peso. Esto tiene importancia en Farmacologa dado que existen
incretinas sintticas. Por consiguiente, aumentar los niveles de incretinas intactas con
el uso de inhibidores de DPP-4 representa una nueva estrategia para mejorar el control
de la glucemia.

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Edicin

CONCLUSIN
El organismo debe mantener la glucemia dentro de lmites estrechos, entre 70 y 110
mg/dL. Niveles inferiores pueden llevar a alteraciones en la funcin del sistema
nervioso, mientras que niveles superiores predisponen a la glucosilacin de las
protenas.
El microrgano capaz de regular los niveles de glucemia es el islote de Langerhans del
pncreas, a travs de la secrecin de insulina, glucagn y somatostatina. Las clulas del
islote productoras de estas hormonas no responden de forma independiente, sino
coordinada, funcionando como una verdadera unidad acoplada. De esa manera, dirigen
el flujo de nutrientes de forma tal que durante los periodos de sobrecarga, se almacena
energa y, por otra parte, se movilizan de los depsitos cuando son necesarios.

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