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No q 5 - 2013)11/NSp
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DEL pFQ
Yt;inct
5 e4
A 6osiZ
del203
Visto, el expediente N 11-068151-002, que contiene la Nota Informativa N 0162013-DG-DIGEMID/MINSA, de la Direccin General de Medicamentos, Insumos y
Drogas;
M. De 5-4ablch
CONSIDERANDO:
Que, mediante la Ley N 29459, Ley de los Productos Farmacuticos, Dispositivos
Mdicos y Productos Sanitarios, se definen y establecen los principios, normas, criterios y
exigencias bsicas sobre estos productos de uso en seres humanos, en concordancia con
la Poltica Nacional de Salud y la Poltica Nacional de Medicamentos;
Que, el artculo 18 de la precitada Ley N 29459, establece que el control de la
calidad de los productos farmacuticos, dispositivos mdicos y productos sanitarios es
obligatorio, integral y permanente, y que en el caso de productos farmacuticos, la calidad
involucra todos los aspectos del proceso de fabricacin, desde las materias primas
empleadas hasta los productos terminados, as como los procesos de almacenamiento,
distribucin, dispensacin y expendio;
Que, asimismo, el artculo 22 de la misma Ley, dispone que para desarrollar sus
actividades, las personas naturales o jurdicas, pblicas y privadas que se dedican para s
o para terceros a la fabricacin, la importacin, la distribucin, el almacenamiento, la
dispensacin o el expendio de productos farmacuticos, dispositivos mdicos y productos
sanitarios deben cumplir con los requisitos y condiciones sanitarias establecidas en el
Reglamento respectivo y en las Buenas Prcticas de Manufactura, Buenas Prcticas de
Laboratorio, Buenas Prcticas de Distribucin, Buenas Prcticas de Almacenamiento,
Buenas Prcticas de Dispensacin y Buenas Prcticas de Seguimiento
Farmacoteraputico y dems aprobadas por la Autoridad Nacional de Salud (ANS), a
propuesta de la Autoridad Nacional de Productos Farmacuticos, Dispositivos Mdicos y
Productos Sanitarios (ANM), segn corresponda, y contar con la certificacin
correspondiente en los plazos que establece el Reglamento;
Que, la Direccin General de Medicamentos, Insumos y Drogas, en su calidad de
Autoridad Nacional de Productos Farmacuticos, Dispositivos Mdicos y Productos
Sanitarios (ANM), ha presentado para su aprobacin el Proyecto de Documento Tcnico:
Manual de Buenas Prcticas de Laboratorio de Productos Farmacuticos;
DOCUMENTO TCNICO:
MANUAL DE BUENAS PRCTICAS DE LABORATORIO
PARA EL CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS
FARMACUTICOS
Din,. De Control y k
Vigilancia Sarlitaria,0
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DOCUMENTO TCNICO:
MANUAL DE BUENAS PRCTICAS DE LABORATORIO PARA EL CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS
FARMACUTICOS
NDICE
I.
INTRODUCCIN
II.
FINALIDAD
DI.
OBJETIVOS
IV.
BASE LEGAL
V.
MBITO DE APLICACIN
VI.
DISPOSICIONES GENERALES
VII.
DISPOSICIONES ESPECFICAS
7.2.1 Reactivos
7.2.2 Sustancias de referencia y materiales de referencia
7.2.3 Calibracin, verificacin del desempeo y calificacin de
equipos, instrumentos y otros dispositivos
7.2.4 Trazabilidad
7.3 PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO
7.3.1 Ingreso de muestras
7.3.2 Solicitud de anlisis
7.3.3 Registro y etiquetado
7.3.4 Inspeccin visual de la muestra ingresada
7.3.5 Almacenamiento
7.3.6 Asignacin para anlisis
7.3.7 Hoja de trabajo analtico
7.3.8 Seleccin de las especificaciones a ser usadas
7.3.9 Archivo
P. YARASCA P.
23
27
7.5 ENSAYOS
29
29
30
31
DOCUMENTO TCNICO:
MANUAL DE BUENAS PRCTICAS DE LABORATORIO PARA EL CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS
FARMACUTICOS
7.9 CONTRAMUESTRAS
31
7.10 SEGURIDAD
31
VIII.
RESPONSABILIDADES
33
IX.
DISPOSICIN FINAL
33
X.
BIBLIOGRAFA
33
Xl.
ANEXOS
34
ANEXO N 1:
ANEXO N 2:
35
LABORATORIO DE MICROBIOLOGA
38
49
DOCUMENTO TCNICO:
MANUAL DE BUENAS PRCTICAS DE LABORATORIO PARA EL CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS
FARMACUTICOS
I. INTRODUCCIN
El control de calidad es indispensable para garantizar que un producto farmacutico es
elaborado con rigurosas exigencias de calidad, con ingredientes farmacuticos activos y
excipientes de una composicin cualitativa y cuantitativa establecida, para que el producto en
las condiciones normales de uso y duracin del tratamiento pueda ser utilizado con los efectos
previstos para preservar o mejorar la salud.
Sin embargo, un producto farmacutico puede causar en grado variable, efectos indeseables
para el paciente, ya que el riesgo de reacciones graves y de fracaso teraputico se acenta
cuando los productos no cumplen con los requisitos de calidad declarados en su registro
sanitario.
Las Buenas Prcticas de Laboratorio es el conjunto de normas que establecen los
procedimientos operativos y prcticas adecuadas para garantizar que los datos generados por
los laboratorios cuando realizan el control de calidad, sean confiables.
Este Manual ha sido elaborado tomando en cuenta recomendaciones internacionalmente
reconocidas como el Documento Tcnico N 6 de la Red Panamericana de Armonizacin de la
Reglamentacin Farmacutica basado en el Informe N 44, Anexo N 1 de la Serie de Informes
Tcnicos de la OMS N 957, as como en el Informe N 45, Anexo N 2 de la Serie de
Informes Tcnicos de la OMS N 961, elaborado por el Comit de Expertos en Control de
Calidad de Productos Farmacuticos.
II. FINALIDAD
Contribuir a garantizar la calidad de los productos farmacuticos que se comercializan en el
pas.
III. OBJETIVOS
3.1 Regular los requisitos y criterios mnimos para asegurar el funcionamiento correcto y
eficiente de los laboratorios cuando realizan el control de calidad de productos
farmacuticos.
3.2 Contar con una herramienta que permita la implementacin de las Buenas Prcticas de
Laboratorio en los laboratorios cuando realizan el control de calidad de productos
farmacuticos.
IV.BASE LEGAL
4.1 Ley N 29459, Ley de los Productos Farmacuticos, Dispositivos Mdicos y Productos
Sanitarios.
4.2 Decreto Supremo N 014-2011-SA, que aprueba el Reglamento de Establecimientos
Farmacuticos, y modificatoria.
4.3 Decreto Supremo N 016-2011-SA, que aprueba el Reglamento para el Registro,
Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacuticos, Dispositivos Mdicos y
Productos Sanitarios, y modificatoria.
V. MBITO DE APLICACIN
El presente Manual es de aplicacin por los laboratorios de productos farmacuticos,
laboratorios que se dedican exclusivamente al anlisis de control de calidad de productos
farmacuticos, y drogueras que cuentan con laboratorios de control de calidad de productos
farmacuticos.
o
1, Dote. De Control y CRgilana Sonitatia2:
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FARMACUTICOS
P. YARASCA P.
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Dime. De Conirol y ba,
Vigilancia Sannalia\.
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FARMACUTICOS
stocks de referencia.
14.Ensayo de aptitud del sistema.- Ensayo que se realiza para asegurar que el
apropiados de aceptacin que tienen lmites numricos, rangos u otros criterios para los
ensayos descritos. Establece el conjunto de criterios con los cuales los Ingredientes
Farmacuticos Activos IFAS, excipientes, producto terminado y material de empaque
deben tener conformidad para ser considerado aceptable para su uso previsto. Son
estndares de calidad que son propuestas y justificadas por el fabricante y aprobadas
por la Autoridad Nacional de Productos Farmacuticos, Dispositivos Mdicos y Productos
Sanitarios.
17.Especificidad (Selectividad).- Habilidad de medir inequvocamente el analito designado
en la presencia de componentes tales como excipientes e impurezas que se espera que
puedan estar presentes.
18.Exactitud.- Grado de concordancia absoluta entre el resultado obtenido con el mtodo y
registro puede ser la firma completa escrita a mano o una firma electrnica segura y
autenticada.
22.Hoja de trabajo analtico.- Formulario impreso, cuaderno de trabajo analtico o
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DiltC, De Control Y I'
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O
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mnimo de microorganismos que puede ser detectado, pero en nmeros que no pueden
ser estimados con exactitud. Cantidad mnima de analito en una muestra que puede ser
detectada, pero no necesariamente cuantificada.
29.Lote.- Cantidad definida de materia prima, material de envasado o producto procesado
en un solo proceso o en una serie de procesos, de tal manera que puede esperarse que
sea homogneo. En el caso de un proceso continuo de fabricacin, el lote debe
corresponder a una fraccin definida de la produccin, que se caracterice por la
homogeneidad que se busca en el producto. A veces es preciso dividir un lote en una
serie de sub lotes, que ms tarde se juntan de nuevo para formar un lote final
homogneo.
30.Manual de calidad.- Manual que describe los diferentes elementos del sistema de
gestin de calidad para asegurar la calidad de los resultados de los ensayos generados
por el laboratorio.
31.Material de referencia.- Material suficientemente homogneo y estable con respecto a
procedimiento. Debe tener una matriz similar a la de las muestras a ser analizadas.
Tiene un valor asignado con su incertidumbre asociada.
34.Nmero de Lote: Combinacin definida de nmeros y letras que responde a una
direc.DeCont,oty a,
1/gilancia Sanitacia 4
d
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destinado para el uso en ensayos qumicos o fsicos especificados, en los que sus
propiedades son comparadas con las del producto a analizar, y que posee un grado de
pureza adecuado para el uso al que est destinado.
50.Sustancia o estndar de referencia primaria.- Una sustancia que es ampliamente
asignadas y/o calibradas por comparacin con una sustancia de referencia primaria.
52.Trazabilidad metrolgica.- Propiedad del resultado de una medicin en que el resultado
puede estar relacionado con una referencia a travs de una cadena continua y
documentada de calibraciones, contribuyendo cada una a la incertidumbre de la
medicin.
53.Unidad(es) de calidad.- Unidad organizacional, independiente de la produccin, que
procedimiento analtico (o mtodo) demuestra ser adecuado para el uso al que est
destinado.
56.Verificacin de desempeo.- Procedimiento de prueba aplicado regularmente a un
Dice. De Control y o
Vigilancia Sanitaria Gk"
''.0/
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respuesta.
57.Verificacin de un procedimiento analtico.- Proceso por el cual un mtodo
farmacopeico o procedimiento analtico validado demuestra ser adecuado para el anlisis
a realizar.
VII. DISPOSICIONES ESPECFICAS
7.1 GESTIN E INFRAESTRUCTURA
7.1.1
Organizacin y gestin
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P.
7.1.2
10
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FARMACUTICOS
5210
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C. y
Direc. De Control y PI
Midancia Sanitaria O.
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Auditora interna;
La calificacin de equipos;
j)
La calibracin de instrumentos;
k)
o
DIIEC. De Conlrol
Ingilancia Sanilaria
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Medidas de seguridad.
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P. YARASCA P.
g) Todo el personal debe ser capacitado en los procedimientos operativos
estndar (POE) nuevos y revisados;
h)
13
De Comoi y
s'Vi9 ilancia Sanilaria
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14
o
Dirm. De Control y
Irwilancia
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cambio;
c) Las computadoras y equipos automticos estn mantenidos para que
funcionen correctamente y estn provistos con las condiciones operativas y
ambientales necesarias para asegurar la integridad de los datos de ensayo
y calibracin;
d) Se establezcan e implementen los procedimientos para realizar,
documentar y controlar los cambios de informacin almacenados en los
sistemas computarizados;
e) Se realice una copia de seguridad de los datos electrnicos a intervalos
regulares, de acuerdo a un procedimiento documentado. Los datos
copiados deben ser recuperables y almacenados de manera de evitar la
prdida de datos.
7.1.6 Personal
7.1.6.1 El laboratorio debe tener suficiente personal con la educacin, capacitacin,
conocimiento tcnico y experiencia necesaria para sus funciones asignadas.
7.1.6.2 El personal en capacitacin debe ser supervisado apropiadamente, y evaluado
despus de la capacitacin. El personal que realiza tareas especficas debe ser
calificado apropiadamente en trminos de su educacin, capacitacin,
experiencia y/o habilidades demostradas, segn se requiera.
7.1.6.3 El personal de laboratorio debe ser empleado de manera permanente o por
contrato. El laboratorio debe asegurarse que el personal adicional tcnico y de
apoyo que estn bajo contrato sea supervisado y suficientemente competente y
que su trabajo est en conformidad con el sistema de gestin de calidad.
7.1.6.4 El laboratorio debe mantener descripciones de cargo vigentes para todo el
personal involucrado en los ensayos y/o calibraciones, validaciones y
verificaciones. El laboratorio tambin debe mantener registros de todo el
personal tcnico, describiendo sus reas de competencia, entrenamiento y
experiencia.
7.1.6.5 El Director tcnico de los laboratorios que se dedican exclusivamente al control
de calidad de productos farmacuticos, laboratorios para el control de calidad
de productos farmacuticos y drogueras que cuenten con rea de laboratorio
para el control de calidad de productos farmacuticos, deben asegurar la
competencia de todas las personas que operan equipos especficos,
instrumentos u otros dispositivos, y que realizan ensayos y/o calibraciones,
validaciones o verificaciones. Adems sus obligaciones incluyen tanto la
evaluacin de resultados como la firma de los informes de anlisis y
certificados de anlisis.
7.1.6.6 Son responsables del contenido de los certificados de anlisis e informes de
anlisis, el Director Tcnico de los laboratorios que se dedican exclusivamente
al control de calidad de productos farmacuticos, el jefe de control de calidad
en los laboratorios de produccin farmacutica y el jefe de control de calidad de
las drogueras que cuenten con rea de laboratorio para el control de calidad,
quienes deben tener calificaciones apropiadas para el puesto, con experiencia
en anlisis de medicamentos y gestin de laboratorio, asimismo son
responsables de asegurar que:
a) Todos los miembros clave del personal del laboratorio tengan la
competencia necesaria para las funciones requeridas y sus
15
OireDe Control y
trigil roja SanitariaZP
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FARMACUTICOS
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7.1.8.2 El laboratorio debe contar con los equipos de ensayo requeridos, instrumentos
y otros dispositivos para la ejecucin correcta de los ensayos y/o calibraciones,
validaciones y verificaciones (incluyendo la preparacin de muestras, el
procesamiento y anlisis de datos de los ensayos y/o calibracin). Lista
referencial Anexo N 1.
7.1.8.3 Los equipos, instrumentos y otros dispositivos, incluyendo aquellos usados
para muestreo, deben cumplir los requisitos y las especificaciones del
laboratorio, as como ser verificados, calificados y/o calibrados regularmente.
7.1.9 Contratos
7.1.9.1 Adquisicin de servicios y suministros
a) El laboratorio debe tener un procedimiento para la seleccin y adquisicin
de insumos, servicios y suministros utilizados.
b) El laboratorio debe evaluar los proveedores de insumos, suministros,
servicios y mantener registros de estas evaluaciones y listas de
proveedores aprobados.
7.1.9.2 Subcontratos de los ensayos
a) Cuando un laboratorio subcontrata un trabajo, para un ensayo especfico,
se debe realizar con establecimientos autorizados y certificados en Buenas
Prcticas de Laboratorio para el tipo de actividad requerida. El laboratorio
es responsable de la evaluacin al establecimiento contratado.
b) Cuando un laboratorio realiza ensayos para un cliente y subcontrata parte
de los mismos, debe informar por escrito al cliente de los acuerdos y
obtener su aprobacin.
c) Deber haber un contrato escrito que establezca claramente los derechos y
responsabilidades de cada parte, defina los trabajos contratados y los
acuerdos tcnicos realizados en relacin al mismo. El contrato debe
permitir al laboratorio auditar las instalaciones y competencias del
establecimiento contratado y asegurar el acceso del laboratorio a los
registros y muestras retenidas.
d) El laboratorio debe mantener un registro de todos sus subcontratistas y un
registro de la evaluacin de la competencia de los mismos.
e) El laboratorio es responsable por todos los resultados informados,
incluyendo aquellos proporcionados por el establecimiento subcontratado.
7.2
,r1A,SCA P.
7.2.1 Reactivos
7.2.1.1 Todos los reactivos y sustancias qumicas, incluyendo solventes y materiales
usados en ensayos y valoraciones, deben ser de calidad requerida.
7.2.1.2 Los reactivos deben ser comprados a proveedores calificados y deben ir
acompaados por el certificado de anlisis y la hoja de datos de seguridad.
7.2.1.3 En la preparacin de soluciones de reactivos en el laboratorio:
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El contenido;
El fabricante;
La fecha de recepcin y fecha en que se abri el envase;
La concentracin, si corresponde;
Las condiciones de almacenamiento;
La fecha de vencimiento o reanlisis, segn corresponda.
El nombre;
La fecha de preparacin y las iniciales del tcnico o analista;
La fecha de vencimiento o reanlisis, segn se corresponda;
La concentracin, si corresponde.
El nombre;
La molaridad (o concentracin), normalidad, etc.;
La fecha de preparacin y las iniciales del tcnico/analista;
La fecha de estandarizacin y las iniciales del tcnico/analista;
El factor de estandarizacin.
Fecha de re-estandarizacin.
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Almacenamiento
20
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FARMACUTICOS
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P. VARASCA P.
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7.2.3.9 Los equipos, instrumentos y otros dispositivos, que hayan sido sometidos a
sobrecarga o mala manipulacin, que entreguen resultados dudosos o que
hayan demostrado ser defectuosos o fuera de los lmites especificados, deben
ser puestos fuera de servicio y claramente etiquetados o marcados. No deben
ser usados hasta que hayan sido reparados y recalificados.
7.2.3.10 Cuando los equipos, instrumentos u otros dispositivos estn fuera del control
directo del laboratorio por un cierto perodo o han sido sometidos a
reparaciones mayores, el laboratorio debe recalificar el equipo para asegurar
que sea adecuado para el uso.
7.2.4 Trazabilidad
7.2.4.1 El resultado de un anlisis debe ser trazable hasta la sustancia de referencia
primaria usada.
7.2.4.2 Todas las calibraciones o calificaciones de instrumentos deben ser trazables a
materiales de referencia certificados y a unidades del Sistema Internacional
(trazabilidad metrolgica).
7.3 PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO
7.3.1 Ingreso de muestras
7.3.1.1 Si el laboratorio es responsable del muestreo de sustancias, materiales o
productos para ensayos:
a) Debe tener un procedimiento de muestreo a disposicin de todos los
analistas y tcnicos que trabajan en el laboratorio;
b) El procedimiento indica que:
b.1 Las muestras deben ser representativas de los lotes de los que fueron
tomados;
b.2 El muestreo debe ser llevado a cabo de manera de evitar la
contaminacin o la confusin del material a muestrear.
c) Deben registrarse todos los datos pertinentes relacionados al muestreo.
7.3.1.2 La muestra debe ser tomada y dividida en tres porciones aproximadamente
iguales, para el envo al laboratorio:
a) Una para los anlisis solicitados;
b) La segunda para la confirmacin de los anlisis, si es necesario;
c) La tercera para la contramuestra en caso de dirimencia.
P . YP,RAscA
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Vigaancia Sanitaria .Z.
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FARMACUTICOS
siguiente informacin:
a) El nombre de la empresa, institucin o de quin proporcion la muestra;
b) El origen del material;
c) Una completa descripcin del medicamento, incluyendo su composicin,
nombre de Denominacin Comn Internacional (DCI) (si estuviera
disponible) y marca;
d) Forma farmacutica, concentracin o contenido, el fabricante, el nmero de
lote y el nmero de Registro Sanitario;
e) El tamao de la muestra;
f)
j)
Registro y etiquetado
a) Se debe asignar un nmero de registro a todas las muestras recin
ingresadas y los documentos que las acompaan. Se deben asignar
nmeros distintos de registro a solicitudes por ingreso.
b) Debe adherirse una etiqueta que lleva el nmero de registro sobre cada
envase de la muestra. Se debe tener cuidado y evitar cubrir otras leyendas
o inscripciones.
c) Se debe mantener un registro, en el cual se debe consignar la siguiente
informacin:
c.1
c.2
c.3
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Pa
a) Se debe usar una hoja de trabajo analtico separada para cada muestra o
grupo de muestras numeradas.
b) Las hojas de trabajo analtico de diferentes reas relacionadas con la misma
muestra se deben compilar.
7.3.7.4 Contenido
a) La hoja de trabajo analtico debe suministrar la siguiente informacin:
O
Diree. De Coelnel y
C.' Vigilancia Sanilaria,0
'0/
ce
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FARMACUTICOS
a.1
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DOCUMENTO TCNICO:
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FARMACUTICOS
b)
Archivo
La hoja de trabajo analtico debe mantenerse en forma segura junto con cualquier
anexo, incluyendo los clculos y reporte de los anlisis instrumentales.
7.4
7.4.1 Todos los procedimientos analticos empleados para anlisis deben ser
adecuados para el uso al que estn destinados, lo cual se demuestra por medio
de la validacin.
7.4.2
7.4.3 Para la validacin de los mtodos analticos debe considerarse, las siguientes
categoras:
a) Categora I: Mtodos analticos para la cuantificacin de las materias primas o
de los ingredientes farmacuticos activos y conservantes en los productos
farmacuticos;
b) Categora II: Mtodos analticos para la determinacin de impurezas (productos
de degradacin, sustancias relacionadas, ismeros pticos). Estos mtodos
pueden incluir determinaciones cuantitativas o pruebas lmite;
c) Categora III: Mtodos analticos utilizados para la determinacin de las
caractersticas de desempeo por ejemplo disolucin, liberacin de frmacos;
d) Categora IV: Pruebas de identificacin de un analito en una muestra.
7.4.4 Los parmetros que deben considerarse para la validacin de mtodos analticos
dependiendo de su naturaleza son:
.52.10
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FARMACUTICOS
Tabla N 1
Categora U!
Categora
Prtiebaadw!
lml
SI**
NO
NO
SI
NO
SI*
NO
st#
NO
SI
SI
SI
SI"
SI
Lmite de deteccin
NO
NO
SI
NO
Lmite de cuantificacin
NO
SI
NO
NO
Linealidad
SI
SI
NO
Intervalo
SI
SI
SI
SI
Repetibilidad
SI
SI
Precisin
intermedia
SI#
Especificidad
Exactitud
Precisin
NO
SI**
NO
7.4.5 Se considera que los mtodos farmacopeicos estn validados para el uso previsto
como se establece en la monografa. Sin embargo, el laboratorio debe tambin
confirmar, por ejemplo, que para un producto farmacutico terminado que se
analiza por primera vez, no surgen interferencias a partir de los excipientes
presentes, o que para un ingrediente farmacutico activo /principio activo, las
impurezas que aparecen a partir de una nueva ruta de sntesis estn
diferenciadas adecuadamente. Si el mtodo farmacopeico se adapta para otro
uso, debe validarse para tal uso y as demostrar que es apto para el mismo.
La prueba de aptitud del sistema es una parte integral de muchos procedimientos
analticos. Los ensayos estn basados en el hecho que el equipo, la parte
electrnica, las operaciones analticas y las muestras a ser analizadas
contribuyen al sistema. El ensayo de aptitud del sistema que va a ser aplicado
depende del tipo de procedimiento a usar. Los ensayos de aptitud del sistema se
emplean para la verificacin de mtodos farmacopeicos o procedimientos
analticos validados y deben ser realizados antes de los anlisis. Siempre que los
criterios de aptitud del sistema se cumplan, el mtodo o procedimiento se
considera adecuado para el propsito previsto.
Si se analiza en secuencia un nmero grande de muestras, las pruebas
apropiadas de aptitud del sistema deben ser realizadas a lo largo de la secuencia
para demostrar que el desempeo del procedimiento es satisfactorio.
7.4.6 Un cambio importante en el procedimiento analtico, o en la composicin del
producto analizado, o en la sntesis del ingrediente farmacutico activo/ principio
activo, requerir revalidacin del procedimiento analtico.
7.4.7 No se requieren verificaciones para mtodos farmacopeicos bsicos tales como:
(pero no limitados a) pH, prdida por secado y mtodos de qumica hmeda.
28
Direc. De Contld Y "
-eaVigUancia Sanitaria 0'
Mea Ins,0
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7.5
ENSAYOS
7.5.1
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debe proporcionar una gua clara del nmero de reanlisis permitidos (basndose
en principios estadsticos slidos). Todas las investigaciones y sus conclusiones
deben ser registradas. En el caso de un error, cualquier accin correctiva tomada
y cualquier medida preventiva adoptada debe ser registrada e implementada.
7.7
INFORME DE ANLISIS
7.7.1
P. YARASCA P.
o
Din,. De Control y ,1?,,
ToVigilancia Sarrilaria$'
'9j 4ed 1n501'
30
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FARMACUTICOS
j)
CERTIFICADO DE ANLISIS
Se prepara un certificado de anlisis para cada lote de una sustancia o producto, el
que debe contener la informacin descrita en el numeral 7.7 del presente Manual.
7.9 CONTRAMUESTRAS
Las contramuestras deben ser retenidas segn lo establecido por la normatividad
vigente o por el solicitante del anlisis. La cantidad de contramuestras debe ser
suficiente para realizar por lo menos un anlisis completo. La contramuestra se debe
mantener en su envase original.
7.10 SEGURIDAD
7.10.1 Reglas generales
7.10.1.1
P. YARASCA P.
Para cada miembro del personal deben estar disponibles las instrucciones
generales y especficas de seguridad que reflejen el riesgo identificado, y
deben complementarse con regularidad segn corresponda (ejemplo: con
material escrito, exhibicin de carteles, material audiovisual y seminarios
ocasionales).
31.
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MANUAL DE BUENAS PRCTICAS DE LABORATORIO PARA EL CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS
FARMACUTICOS
b) Planes de contingencia;
c) Planes de aviso;
d) Programa de inspecciones de seguridad.
7.10.1.3 Las reglas generales para el trabajo seguro, en conformidad con las
regulaciones nacionales y los procedimientos operativos estndar (POE),
incluyen los siguientes requisitos:
a) Debe estar prohibido fumar, comer y beber en el laboratorio;
b) Las hojas con datos de seguridad deben estar disponibles para el
personal antes de realizar los anlisis;
c) El personal debe estar familiarizado con el uso de equipos contra
incendios, incluyendo extintores, mantas de incendios y mscaras de
gas;
d) El personal debe usar batas de laboratorio u otra ropa protectora,
incluyendo proteccin de ojos;
e) Se debe tener especial cuidado con el manejo de sustancias altamente
sensibilizantes, infecciosas o voltiles, segn corresponda;
f)
j)
32
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FARMACUTICOS
VIII. RESPONSABILIDADES
8.1 La Autoridad Nacional de Salud y la Autoridad Nacional de Productos Farmacuticos,
Dispositivos Mdicos y Productos Sanitarios, a travs de la Direccin General de
Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), es responsable de verificar en los
laboratorios de productos farmacuticos, en los laboratorios que se dedican
exclusivamente al anlisis de control de calidad de productos farmacuticos y en las
drogueras que cuentan con laboratorio de control de calidad de productos farmacuticos,
el cumplimiento de las disposiciones contenidas en el presente Manual.
8.2 Los laboratorios de productos farmacuticos, los laboratorios que se dedican
exclusivamente al anlisis de control de calidad de productos farmacuticos y las
drogueras que cuentan con laboratorio de control de calidad de productos farmacuticos,
son responsables de la aplicacin del presente Manual en lo que les corresponda.
X. BIBLIOGRAFA
Documento Tcnico N 6 de la Red Panamericana de Armonizacin de la
Reglamentacin Farmacutica basado en el Informe N 44, Anexo 1 de la Serie de
Informes Tcnicos de la OMS N 957, elaborada por el Comit de expertos en Control de
Calidad de Productos Farmacuticos.
Anexo 2 de la Serie de Informes Tcnicos de la OMS N 961, WHO Good Practices for
Pharmaceutical Microbiology Laboratories.
- International Standard ISO 7218 Third edition 2007-08-15, Microbiology of food and
animal feeding stuffs - General requirements and guidance for microbiological
examinations.
The US Pharmacopeia, 34th ed. General information, Rockville, MD, 2011.
The US Pharmacopeia, 34th ed. General chapters: <1117> Microbiological Best
Laboratory Practices. Rockville, MD, 2011.
33
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Xl. ANEXOS
Anexo N 1: Equipamiento para un Laboratorio de Control de Calidad de
Productos Farmacuticos.
Anexo N 2: Laboratorio de Microbiologa.
Anexo N 3: Clasificacin de reas para los Ensayos Microbiolgicos.
P. YARASCA P.
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ANEXO N 1
EQUIPAMIENTO PARA UN LABORATORIO DE CONTROL DE CALIDAD DE
PRODUCTOS FARMACUTICOS
(Referencial segn anlisis a realizar)
EQUIPOS E INSTRUMENTOS PRINCIPALES
Agitador (movimiento tipo mueca)
Aparato de disolucin (para 6 tabletas/cpsulas)
Aplicador de soluciones para cromatografa en capa fina
Atomizadores
Balanza analtica
Balanza de precisin
Bao de agua
Bomba de vaco
Buretas y pipetas
Cmaras de desarrollo
Campana de extraccin
Centrfuga
Chaquetas de calentamiento para matraces
Cocinillas de calentamiento con agitadores magnticos
Congelador
Cromatgrafo de gases
Cromatgrafo lquido de alta resolucin con detector ultravioleta/visible de onda variable
Desecadores
Equipo para destilacin de agua
Equipo de extraccin Soxhlet
Equipo de ultrasonido
Equipo desionizador de agua
Equipo micro-Kjeldahl
Equipo para cromatografa en capa fina
Equipo para determinar el punto de fusin
Equipo para ensayo de desintegracin
Espectrofotmetro infrarrojo
Espectrofotmetro ultravioleta/visible, de doble haz
Estufa de secado
Estufa de vaco
Evaporador rotatorio de vaco
Lmpara ultravioleta para revelado
0"1,\OD
De Control y
cu Sanitaria j?
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35
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rt
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5,15
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ANEXO N 2
LABORATORIO DE MICROBIOLOGA
1.
GENERALIDADES
Los laboratorios de microbiologa pueden realizar los siguientes ensayos:
1.1 Ensayo de esterilidad;
1.2 Deteccin, aislamiento, recuento e identificacin de microorganismos (bacterias,
levaduras y hongos) en materiales diferentes (por ejemplo: insumos, agua, aire,
productos, superficies, prendas de vestir y medio ambiente) y el ensayo de
endotoxinas bacterianas.
1.3 Valoracin de contenido usando microorganismos.
Las presentes disposiciones se aplican a todos los laboratorios de microbiologa que
realizan las actividades antes mencionadas, ya sea laboratorios de productos
farmacuticos, laboratorios que se dedican exclusivamente al anlisis de control de
calidad de productos farmacuticos o drogueras que cuentan con laboratorios de control
de calidad de productos farmacuticos.
2.
PERSONAL
2.1 Los ensayos microbiolgicos deben ser realizados y supervisados por personal
experimentado, calificado en microbiologa o su equivalente. El personal debe tener
entrenamiento bsico en microbiologa y experiencia prctica antes de ser autorizado
para el desempeo de estas funciones.
2.2 Deben mantenerse las descripciones de trabajo actualizadas para todo el personal
involucrado en ensayos, calibraciones, validaciones y verificaciones. El laboratorio
tambin debe mantener registros de todo el personal tcnico, describiendo sus
calificaciones, capacitacin y experiencia.
2.3 Si el laboratorio incluye opiniones e interpretaciones de los resultados de los ensayos
en los informes, estos deben ser hechos por personal autorizado con suficiente
experiencia y conocimiento adecuado de una determinada aplicacin, incluyendo, por
ejemplo requerimientos regulatorios, tecnolgicos y los criterios de aceptacin.
2.4 El personal tcnico debe ser capacitado adecuadamente para el competente
desempeo de los ensayos y manejo de los equipos del rea de microbiologa. El
laboratorio debe contar con sistema de monitoreo continuo para identificar la
necesidad de nuevos entrenamientos del personal.
P. YARASCA P.
2.5 El personal debe ser entrenado en los procedimientos necesarios para la contencin
de los microorganismos dentro de la instalacin del laboratorio.
2.6 El personal debe estar entrenado en el manejo seguro de los microorganismos.
3.
are-c. De Conooly ?
Sanitana:
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3.3.2 Deben contar con procedimientos que contemplen las medidas adecuadas a
tomar en caso de derrames (reactivos, medios de cultivo, lquidos en
general).
3.3.3 Se debe disponer de instalaciones adecuadas para lavado de manos y
desinfeccin de manos.
3.4 Instalaciones para los ensayos de esterilidad
3.4.1
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debe ser del mismo grado de limpieza que el rea del ensayo en
condiciones "de reposo". El rea de cambio debe ser de un tamao
adecuado para mayor facilidad. Debe haber una clara demarcacin de las
diferentes zonas.
3.4.9 Las prendas de vestir del operador para la prueba de esterilidad deben
cumplir con los principios de las Buenas Prcticas de Manufactura para
productos farmacuticos estriles. Los operadores deben ser entrenados y
calificados en procedimiento de uso de vestimenta y mantener los registros
de dicha capacitacin.
3.4.10 Los accesorios y acabados de las instalaciones deben cumplir las
exigencias de la Buenas Prcticas de Manufactura para productos
farmacuticos estriles.
3.4.11 El monitoreo de las condiciones microbiolgicas ambientales se debe
realizar a las instalaciones utilizadas (rea o esclusa) e incluir una
combinacin de mtodos apropiados de muestreo de aire o de superficie.
El monitoreo de las condiciones microbiolgicas del rea de la prueba de
esterilidad se debe realizar durante cada ensayo en condiciones de
operacin.
Se debe contar con especificaciones escritas, incluyendo los lmites de
alerta y de accin establecida, para contaminacin microbiana. Los limites
para monitoreo de condiciones microbiolgicas estn dadas en las Buenas
Prcticas de Manufactura para productos farmacuticos estriles.
5.
P. YARASetA
4.5 Los efectos potencialmente inhibitorios de la muestra deben ser tomados en cuenta
cuando se prueban diferentes tipos de muestra.
4.6 Se debe demostrar la eficacia y ausencia de toxicidad de los inactivadores utilizados,
frente a los microorganismos que deban detectarse en la prueba, segn corresponda.
4.7 Los resultados deben ser evaluados con herramientas estadsticas apropiadas.
41
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EQUIPOS
Cada elemento del equipo, instrumento o dispositivo utilizado para los ensayos,
verificacin y calibracin deben ser individualmente identificados.
Como parte de su sistema de calidad, el laboratorio debe tener un programa
documentado para la calificacin, calibracin, verificacin del desempeo,
mantenimiento y un sistema para monitorear el uso de sus equipos.
5.1 Mantenimiento
El mantenimiento de los equipos esenciales debe llevarse a cabo en intervalos
predeterminados de acuerdo con un procedimiento documentado. Deben mantenerse
registros detallados.
5.2 Calificacin
Para la calificacin de los equipos se debe aplicar lo dispuesto en el numeral 7.2.3 del
presente Manual.
5.3 Calibracin y verificacin del desempeo
5.3.1
5.3.2
5.3.3 Las pesas y balanzas deben estar calibradas a intervalos regulares, debiendo
contar con certificados de trazabilidad a un patrn de referencia.
5.4 Instrumentos de medicin de temperatura
5.4.1
P. l'ARISCA P.
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5.6.2 Para equipos volumtricos desechable de uso nico, los laboratorios deben
obtener los suministros desde compaas con un reconocido y relevante sistema
de calidad. Despus de la validacin inicial de la idoneidad de los equipos, se
recomienda efectuar controles aleatorios de la exactitud del equipo. Si el
proveedor no tiene un sistema de calidad reconocido, los laboratorios deben
verificar cada lote de equipos para determinar su idoneidad.
5.6.3 Los medidores de conductividad, medidores de oxgeno, medidores de pH y otros
instrumentos similares deben ser verificados regularmente o antes de cada
uso. Los buffers (soluciones amortiguadoras), utilizados para propsitos de
verificacin deben ser almacenados en condiciones apropiadas y rotulados con
una fecha de expiracin.
Donde la humedad es importante para el resultado de la prueba, los higrmetros
deben estar calibrados, y la calibracin debe ser trazable a estndares nacionales
o internacionales. Cronmetros, incluyendo el cronmetro de la autoclave, se
deben verificar mediante un temporizador calibrado o seal horaria nacional.
Ohm. De Contro4 Yj
Vi ilancia Sanilaria
g
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Los laboratorios deben verificar la idoneidad de cada lote de reactivos crticos para
el ensayo, inicialmente y durante su vida til.
6.1.2
Los reactivos (incluidas las soluciones madre), medios de cultivo, diluyentes y otras
soluciones deben estar adecuadamente identificados con una etiqueta que
especifique al menos la identidad, concentracin, condiciones de almacenamiento,
fecha de preparacin y la persona que preparo, fecha de expira validado o periodo
de almacenamiento recomendado por el fabricante, entre otros.
6.2 Medios
6.2.1 Los medios pueden ser preparados en el laboratorio o comprados, ya sea
parcialmente o preparados en su totalidad. Los proveedores de los medios deben
estar aprobados y calificados. El proveedor calificado puede certificar algunos de
los parmetros de calidad detallados posteriormente. La Promocin del crecimiento
y, si fuera apropiado, otras pruebas de desempeo adecuadas, deben ser
realizados en todos los medios, en cada lote y en cada envo. Cuando el proveedor
de los medios, preparados en su totalidad, es calificado y provee certificacin de la
promocin de crecimiento para cada lote de medio, y, las condiciones de transporte
han sido calificadas.
6.2.2 El desempeo de los medios de cultivo, diluyentes y otras suspensiones fluidas
debe ser verificado, cuando sea relevante, en relacin a:
a) La recuperacin o mantenimiento de la supervivencia de los organismos
objetivo. Se debe demostrar la recuperacin del 50-200 %, despus de la
inoculacin de no ms de 100 unidades formadoras de colonias (UFC o ufc);
b) Inhibicin o supresin de los organismos no-objetivo;
c) Propiedades Bioqumicas (diferenciales y de diagnstico);
d) Otras propiedades adecuadas (por ejemplo pH, volumen y esterilidad).
6.2.3 Las materias primas (tanto formulaciones comerciales deshidratadas y
componentes individuales) y los medios deben ser almacenados bajo condiciones
apropiadas, recomendadas por el fabricante, por ejemplo, fresco, seco y oscuro.
Todos los envases, especialmente aquellos para medios deshidratados, deben
estar hermticamente sellados. Medios deshidratados que se apelmazan o
agrietan o muestran un cambio de color no deben ser utilizados.
6.2.4 El agua debe ser de adecuada calidad microbiolgica, y libre de sustancias
bactericidas, inhibidoras o interferentes, a menos que el mtodo de ensayo
especifique otra cosa.
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DOCUMENTO TCNICO:
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6.2.9 Los medios deben ser preparados de acuerdo con todas las instrucciones del
fabricante, teniendo en cuenta y cuidado con las especificaciones tales como el
tiempo y la temperatura de esterilizacin.
6.2.10 Dispositivos de microondas no deben ser utilizados para la fusin de los medios
debido a la inconsistente distribucin del proceso de calentamiento.
6.2.11 El laboratorio debe contar con los materiales, medios de cultivo y reactivos
necesarios para realizar los controles microbiolgicos de rutina.
7. CULTIVOS DE REFERENCIA
7.1
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
Las cepas de referencia pueden ser subcultivadas una vez para obtener las
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8.
7.7
7.8
MUESTREO
8.1 Los laboratorios de ensayo son responsables del muestreo inicial para obtener
elementos de prueba, por lo que este muestreo debe ser monitoreado por un sistema
de aseguramiento de la calidad y estar sujeto a auditoras regulares.
8.2 Cualquier proceso de desinfeccin utilizado en la obtencin de la muestra (por
ejemplo, la desinfeccin de los puntos de muestreo) no debe comprometer el nivel
de microorganismos en la muestra.
8.3 El transporte y almacenamiento de las muestras debe estar bajo condiciones que
mantengan la integridad de la muestra (por ejemplo, refrigeradas o congeladas,
cuando sea apropiado). El anlisis de las muestras se debe realizar tan pronto como
sea posible despus del muestreo. Para muestras en las que un crecimiento en la
poblacin microbiana durante el transporte y el almacenamiento sea posible se debe
demostrar que las condiciones de almacenamiento, el tiempo y la temperatura, no
afectarn a la precisin del resultado de la prueba. Las condiciones de
almacenamiento deben ser monitoreadas y mantener los registros. La
responsabilidad para el transporte, el almacenamiento entre el muestreo y la llegada
al laboratorio de pruebas debe estar claramente documentado.
8.4 El muestreo debe ser realizado solamente por personal capacitado. Se debe llevar a
cabo aspticamente utilizando equipo esterilizado. Se deben tomar las precauciones
adecuadas para garantizar que la integridad de la muestra se mantiene utilizando
recipientes hermticos estriles para la coleccin de las muestras. Puede que sea
necesario para controlar las condiciones ambientales, por ejemplo, la contaminacin
del aire y la temperatura, en el sitio de muestreo. El tiempo de muestreo debe ser
registrado, si es necesario.
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documentadas.
9.4 Los envases y etiquetas de las muestras pueden estar altamente contaminados y
deben ser manipulados y almacenados con cuidado a fin de evitar la propagacin de
la contaminacin. Los procesos de desinfeccin aplicada al envase exterior no deben
afectar la integridad de la muestra. Se debe notar que el alcohol no es esporicida.
9.5 El submuestreo por el laboratorio inmediatamente antes del anlisis puede ser
requerido como parte del mtodo de ensayo. Puede ser conveniente que se lleve a
cabo de acuerdo a normas nacionales o internacionales, cuando existan, o por
mtodos internos validados. Los procedimientos de submuestreo deben ser
diseados para tomar una muestra representativa.
9.6 Debe haber un procedimiento escrito para la retencin y eliminacin de muestras. Si
la integridad de la muestra puede ser mantenida puede ser apropiado que las
muestras se almacenen hasta que se obtengan los resultados del anlisis, o por ms
tiempo si es necesario. Las porciones de muestra del laboratorio que se sabe que
estn contaminadas deben ser descontaminados antes de su eliminacin.
10.
MANEJO DE DESECHOS
Los procedimientos para la eliminacin de materiales contaminados deben ser
diseados para minimizar la posibilidad de contaminar el ambiente de trabajo o
materiales, segn lo dispuesto en las regulaciones nacionales vigentes.
11.
mento
O
P. YARASCA P.
loa,
(1\
C
C
Ditec. De Control y
Vigil>ncia Sanitaria
040 os
Men
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ANEXO 3
CLASIFICACIN DE REAS PARA LOS ENSAYOS MICROBIOLGICOS
Las reas estn diseadas segn la siguiente calificacin:
rea,
Calificacin de la instalacin.
Recepcin de muestra
Sin clasificar
Sin clasificar
Preparacin de medios
Sin clasificar
Sin clasificar
Carga de autoclave
Sin clasificar
Sin clasificar
Grado B
Grado A
Grado B
Sin clasificar
Sin clasificar
Incubadora o Estufa
Sin clasificar
Sin clasificar
Recuento
Sin clasificare
Sin clasificare
Descontaminacin
Sin clasificar
Sin clasificar
49