MEDISAN 1998;2(2):46-51.

EMPRESA LABORATORIO FARMACUTICO ORIENTE

TCNICAS PARA TABLETAS DE DIPIRONA
CON DIAZEPAM (Parte I).
Lic. Marln Vistel Vigo,
1
Tc. Domingo Silveira Garca
2
y Tc. Jorge Bosch Escobar.
2
RESUMEN
La necesidad de definir la actualidad de la tcnica analtica
vigente para las tabletas de dipirona con diazepam, determin que
se realizara un estudio retrospectivo de los resultados obtenidos
con dicha tcnica durante un ao. Se detectaron desviaciones en
el mtodo de dipirona y se estudi mediante diseo factorial la
significacin de algunos factores, lo que permiti modificar y
normalizar sus resultados. Se demostr su fiabilidad en soluciones
modelos y en lotes industriales, lo que constituye parte de la
adecuacin del producto a los actuales requerimientos del Centro
Estatal para el Control de los medicamentos de Cuba, con la
finalidad de renovar su registro y mantener su comercializacin.
Descriptores DeCS: ANALGSICO; DIAZEPAM/anlisis/qumica/
uso teraputico; DIPIRONA/anlisis/qumica/uso teraputico.
INTRODUCCIN
En 1986 se present el protocolo de un
nuevo producto: tabletas de dipirona con
diazepam, que se fabrica desde sus prime-
ras producciones en nuestro estableci-
miento de tabletas y para el cual desarro-
llamos el procedimiento analtico an vi-
gente, que recoga los mtodos de
identificacin (colorimtricos y cromato-
grficos) y de valoracin (yodimtricos y
espectrofotomtricos) para dipirona y dia-
zepam, respectivamente.
================
1
Licenciada en Qumica. Especialista A en Tecnologa Farmacutica. Profesora Adjunta IMEFA.
2
Tcnicos en Tecnologa Farmacutica.
En razn de que nuestra poblacin lo
consume por su eficacia en numerosos
trastornos: cefaleas de todo tipo, espe-
cialmente migraosas, dolores musculares,
tortcolis, etc., el Centro Estatal para el
Control de los Medicamentos de Cuba
(CECMED), solicita adecuar este producto
a los requerimientos de calidad internacio-
nales, para lo cual se comienza por un an-
lisis retrospectivo de los procedimientos de
valoracin recogidos en la tcnica vigente
para definir su nivel de actualizacin.
MTODO
Para los anlisis propuestos se prepara-
ron muestras modelos representativas de
las tabletas en estudio, para lo cual se ob-
tuvo un placebo de la formulacin vigente
al que se le incorpora cantidades exactas de
los principios activos. Se utilizaron tam-
bin muestras aleatorias de tabletas obteni-
das en el mbito industrial, conservadas en
estante en su envase original a la
temperatura de aproximadamente 30
o
C y
humedad relativa entre 80 y 90 %.
Para el estudio retrospectivo se procesa-
ron estadsticamente datos primarios obte-
nidos por el laboratorio qumico de tabletas
en 37 lotes de dipirona con diazepam ela-
borados en 1995.
Para una mejor evaluacin de estos
valores, se procedi a agruparlos por
analista (4 analistas), as como a ajustar las
valoraciones de dipirona y diazepam a la
masa nominal (480 mg), dada la
variabilidad observada en la masa prome-
dio.
Anlisis estadstico.
En el estudio retrospectivo se obtuvieron
los grficos de control de medias y de
rangos, pues se cont con dos rplicas por
lote.
1
Ante un procedimiento no comn se
procedi a evaluar la influencia de los po-
sibles factores (causas) sobre las caracte-
rsticas evaluadas (efecto).
2
Para estable-
cer la fiabilidad de los mtodos analticos se
parte del acpite de validacin de mtodos
oficiales de la USP 23
3
y del procedi-
miento estandarizado elaborado sobre la
base de Youden.
4
La significacin utili-
zada en todos los casos fue de 95 %.
RESULTADOS
En los grficos de medias observe que
las determinaciones yodimtricas de dipi-
rona (figura 1) se hallan por encima de la
dosis declarada (300 mg), no sucede as en
las valoraciones espectrofotomtricas de
diazepam, mientras que en la evaluacin de
los grficos de rangos se demuestra que
hay normalidad en el mtodo de diazepam,
con un coeficiente de variacin (CV) total
de 2,4 % y anormalidad en el de dipirona,
con un CV total de 2,1 %.
A partir del diagrama de causa y efecto
(figura 2) se seleccionan las variables cr-
ticas a estudiar en un diseo factorial 2
4
con rplicas (tabla 1). El procesamiento
de la matriz factorial permiti establecer
que todas las variables estudiadas y sus in-
teracciones resultaron significativas y se
ajustan con buena aproximacin a un mo-
delo polinomial (tabla 2), lo que posibilit
corregir las desviaciones detectadas y a la
vez comprobar la fiabilidad de la nueva
propuesta (tabla 3).
Contenido de dipirona
294
296
298
300
302
304
306
308
310
312
314
0369
1
2
1
5
1
8
2
1
2
4
2
7
3
0
3
3
3
6
Lotes
309.12
307.77
306.41
MATERIAL MQUINA MEDICIN
OTRAS HOMBRE MTODO
VARIABLES FACTORES CAUSALES
PROCESO
variabilidad
materia prima
variabilidad
del producto
errores
Vel. de adicin de yodo
EFECTO
experiencia contenido
capacitacin
conocimiento
s
tipo de embudo
volumen desechado
adicin de cido
uso papel medio rpido
Tabla 1. Diseo factorial.
Factores Niveles
Adicin de cido S/cido (-1)
(A) C/cido (+1)
Velocidad de adicin Lenta (-1)
de yodo (V) Rpida (+1)
Tipo de solvente Metanol -H20(-1)
(S) Alcohol -H20(+1)
Operarios Jorge (-1)
(0) Domingo (+1)
Tabla 2. Matriz de diseo.
A V S 0 I (%) II (%)
- - - - 98,8 98,3
+ - - - 99,3 99,3
- + - - 99,3 99,3
+ + - - 102,3 101,3
- - + - 97,4 97,4
+ - + - 97,4 97,9
- + + - 98,9 99,3
+ + + - 98,9 99,3
- - - + 96,5 96,6
+ - - + 99,9 99,9
- + - + 99,4 99,4
+ + - - 100,4 100,5
- - + + 98,0 98,5
+ - + + 98,5 98,5
- + + + 100,4 100,4
+ + + + 100,4 100,4
C= 99,0 + 0,50 A - 0,28 S + V + 0,87 V + 0,10 O - 0,45 AS + 0,43 SO - 0,25 AVO + 0,06
ASV
Tabla 3. Validacin del mtodo de valoracin de dipirona
Parmetros Criterios de evaluacin Resultados Conclusiones
Coeficiente de variacin (%) < 2 % 0,24
Precisin Intermedia (analistas) 0,30 Cumple
Coeficiente variacin total < 3 %
C (hallada) vs C (adicionada)
Coeficiente correlacin 0,9999 Cumple
Exactitud Pendiente (aprox. 1) 0,99
Intervalo de confianza 98,8 - 99,6
Coeficiente de determinacin 99,9 %
Linealidad Intercepto t10 (0,975)= 2,22 2,12 Cumple
Anlisis de regresin 23619
Rango de linealidad (%) 50 - 200
Calibrado 0,055
Sensibilidad Analtica 0,32 Cumple
Tipo de marca del solvente
Robustez Reenvasado IMEFA vs Riedel Haen Cumple
Coeficiente variacin total (%) 0,33
Excipientes No interfieren
Selectiv. Prod. Degradacin Parcialmente Limitada
DISCUSIN
Se determina mantener el metanol como
solvente y la adicin de cido planteada,
normalizando el goteo de la solucin de
yodo a 4 - 5 gotas por adicin (lenta), con-
dicin con la cual no se establecen diferen-
cias entre los operarios y se obtienen con-
tenidos exactos. Se propone la utilizacin
preferente de papel rpido y embudos de 60
mm, lo que garantiza desechar no menos de
20 mL. Se valora en aras de normalizar los
grficos de medias, que la masa de dipirona
a adicionar a los lotes se defina sobre la
base del contenido real de agua de cada
cdigo y no al estequiomtrico.
Se demuestra en el estudio retrospectivo
realizado la necesidad de realizar algunas
modificaciones al mtodo de dipirona vi-
gente. Asimismo, se comprueba la
fiabilidad de la nueva propuesta despus de
los ajustes efectuados.
SUMMARY
The need to define the actualness of the
standing analytical technique for di-
pyrone + diazepam tablets determined
to carry out a retrospective study of the
results attained with such technique du-
ring a year. Deviations in the dipyrone
method were detected and the signifi-
cance of some factors wasa studied by
means of the factorial design, which
allowed to modify and to standardize the
results. Its reliability in model solutions
and in indrustrial batchs was proved,
which is a part of the product adequacy
to present requirements from State Cen-
ter for Drug Control in Cuba, in order
to renew its record and to maintain its
commercialization.
Subjetc headings: ANALGESICS; DIAZE-
PAM/analysis/chemistry/therapeutic use;
DIPYRONE/analysis/chemistry/therapeutic
use.
REFERENCIAS
BIBLIOGRFICAS
1. Bernsed T. Pharmaceutical process va-
lidation. U.S.A.: Drug and the Pharma-
ceutical Sciences, 1992;vol 23.
2. Ishikawa K. Gua de control de calidad.
New York: UNIPUB, 1985.
3. The United States Pharmacopeial Con-
vention. The United States Pharmaco-
peia 23 ed. Easton: Mack Printing,
1995:1791-3.
4. Divisional Technical Bulletin 005101.
Standart procedure protocol for the vali-
dation of analytical methods. Ref No:
CHSP 0152Q. Ref. Youden J.A.O.L.
1991; 46(1):55.
Lic. Marln Vistel Vigo. Cambute No. 13 B entre 1ra y 2da. Reparto Santa Brbara,
Santiago de Cuba.