Patologa, Grupo: A

Inflamacin aguda

La inflamacin aguda es una respuesta rpida ante un agente agresor que
sirve para liberar mediadores de respuesta del husped. Comprende tres
componentes mayores:
Alteraciones en el calibre vascular que aumentan el flujo sanguneo.
Cambios estructurales en la microvasculatura que permiten que protenas
plasmticas y leucocitos abandonen la circulacin.
Migracin, acumulacin y activacin de leucocitos en el foco de la lesin.

Un exudado es un lquido extravascular inflamatorio que tiene una elevada
concentracin de protenas plasmticas y leucocitos, donde est implicada una
alteracin en la permeabilidad normal de los vasos sanguneos en el rea de
lesin. Un trasudado es un lquido con bajo contenido de protenas que sucede
como un desequilibrio osmtico e hidrosttico a travs de la pared del vaso.
El edema es la acumulacin de lquido plasmtico en el espacio intersticial,
sea exudado o trasudado, mientras que el pus es un lquido exudado que
contiene clulas muertas, microbios y leucocitos.
Las reacciones de inflamacin aguda pueden suscitarse por infecciones
microbianas, traumatismos, agentes fsicos y qumicos, necrosis tisular,
reacciones de hipersensibilidad y cuerpos extraos.

Cambios vasculares

Los cambios vasculares ocurren en el siguiente orden: ocurre una
vasodilatacin inducida por varios mediadores qumicos que actan sobre el
msculo liso vascular, abrindose nuevos lechos capilares, aumentando el flujo
sanguneo local y provocando un eritema y calor. Luego aumenta la
permeabilidad de los vasos permitiendo derrame de exudado en el intersticio.
Despus hay una concentracin de glbulos rojos y aumento de la viscosidad
sangunea, haciendo el flujo ms lento y provocando estasis; conforme
aparezca sta, los leucocitos irn marginndose a lo largo del endotelio para su
posterior migracin al espacio extravascular.
La prdida de protenas del plasma recude la presin osmtica intravascular
y aumenta la presin osmtica extravascular, adems de un aumento de la
presin hidrosttica debido al aumento del flujo vascular, con lo que aumenta la
salida de lquido y se forma edema.
Existen algunos mecanismos por los que el endotelio se hace permeable a
la inflamacin:

Formacin de hiatos endoteliales en vnulas, debido a que stas tienen una
mayor densidad de receptores para mediadores qumicos en sus clulas
endoteliales. La unin mediador-receptor desencadena una sealizacin
intracelular que fosforila protenas contrctiles y genera contraccin de
clulas endoteliales con la ulterior separacin de espacios interendoteliales.
TNF e IL-1 aumentan la permeabilidad vascular pero con una duracin
mayor al de la histamina.
Lesin endotelial directa, donde existe un dao endotelial directo por parte
del estmulo agresor, empezando la extravasacin despus de la lesin.
Extravasacin prolongada retardada, refirindose a un aumento en la
permeabilidad del vaso resultado del efecto directo del agresor, dando lugar
a un efecto retardado a la clula endotelial o por efecto de citocinas.
Lesin endotelial mediada por leucocitos, una vez que stos se adhieren al
endotelio, pueden segregar oxgeno txico y otros materiales nocivos que
causan lesin y/o desprendimiento endotelial, aumentando la permeabilidad.
Aumento de transcitosis, que ocurre generalmente por canales en la clula
endotelial, que son activados y aumentados en nmero por VEGF y otros
mediadores.
Extravasacin de nuevos vasos sanguneos, donde durante la angiognesis
de nuevos vasos, mientras no madure la clula endotelial existir una
permeabilidad constante mediada por VEGF, habr mayor nmero de
receptores para mediadores que tendrn el mismo efecto, que
consecuentemente sern responsables del edema en las fases iniciales de
la curacin.

Acontecimientos celulares: extravasacin de leucocitos y
fagocitosis

La secuencia que siguen los leucocitos para llegar al tejido intersticial es la
siguiente:
En la luz hay una marginacin, rodadura leucocitaria y adhesin con las
clulas endoteliales.
Diapdesis.
Migracin a zona de lesin mediante quimiotaxis.

En estado de estasis, las condiciones hemodinmicas cambian y los
eritrocitos circulando en la parte central de la luz hacen que los leucocitos se
posicionen en la periferia vascular, y el mismo flujo lento aumenta el nmero de
clulas leucocitarias en esta posicin, proceso denominado marginacin.
Despus los leucocitos ruedan sobre las clulas endoteliales, proceso
denominado rodadura hasta que se detienen en un punto especfico, pasando
a una pavimentacin transitoria del endotelio por parte de leucocitos, hasta que
stos finalmente insertan seudpodos en uniones interendoteliales, se
interponen entre endotelio y MB y atraviesan esta segregando colagenasas
para despus ubicarse en el espacio intersticial.

Adhesin y transmigracin del leucocito

La adhesin y transmigracin de leucocitos estn reguladas por unin de las
molculas complementarias de adhesin entre endotelio y leucocitos. Los
receptores de adhesin pertenecen a: 1) familias de inmunoglobulinas, 2)
selectinas, 3) integrinas y 4) grucoprotenas de tipo mucina.

1) Las selectinas son una familia de protenas que son transmembrana con una
amina terminal relacionada con protenas fijadoras de hidratos de carbono,
lectina tipo C. La fijacin de selectinas a sus ligandos es rpida y de
velocidad rpida de separacin debido a su baja afinidad, lo que provoca el
fenmeno de rodadura.
2) Las inmunoglobulinas incluyen las ICAM y VCAM, que fungen como ligandos
para las integrinas que se encuentran en leucocitos.
3) Las integrinas son glucoprotenas heterodimricas transmebrana con doble
cadena, se unen a ligando en clulas endoteliales, leucocitos y MEC.
4) Glucoprotenas de tipo mucina, destacando heparn sulfato, sirven como
ligandos para molculas de adhesin leucocitaria CD44.

El reclutamiento de leucocitos en el sitio de la infeccin y lesin involucra
varios pasos:
Primero, los mediadores qumicos, sea histamina, PAF, entre otros,
estimulan la redistribucin de selectina P desde los cuerpos de Weibel-Palade
a la superficie celular de la clula endotelial. A la vez, los macrfagos tisulares
responden al agente agresor segregando citocinas, en especial TNF, IL-1 y
quimiocinas. TNF e IL-1 actan sobre clulas endoteliales de vnulas
poscapilares para, despus de 1-2 horas, se exprese selectina E. Los
leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono que se fijan a estas
selectinas, pero al ser una interaccin de baja afinidad, provoca el fenmeno de
rodadura a lo largo de la superficie endotelial.
TNF e IL-1 inducen la expresin endotelial de ligandos para integrinas,
VCAM e ICAM. Los leucocitos expresan estas integrinas en estado de baja
afinidad, pero las quimiocinas que se haban producido en el sitio de la lesin
entran al vaso sanguneo, se unen al heparn sulfato de la clula endotelial,
actan sobre los leucocitos rodadores y los activan, y como consecuencia se
convierten las integrinas VLA-4 y LFA-1 a un estado de afinidad. La
combinacin de la expresin inducida de ligandos de integrina en el endotelio y
activacin de integrinas en el leucocito provoca una unin firme, mediada por
integrinas de los leucocitos al endotelio en el sitio de la infeccin.
Despus, las quimiocinas actan sobre leucocitos adherentes y estimulan a
las clulas para migrar a travs de los espacios interendoteliales hacia el sitio
de la infeccin. PECAM es una importante molcula de la familia de
inmunoglobulinas implicada en la migracin de los leucocitos.
Ya estando en el tejido conectivo, los leucocitos son capaces de unirse a la
MEC por integrinas B2 y CD44, unindose a las protenas de la matriz.
En la mayora de las formas de inflamacin predominan los neutrfilos en el
infiltrado inflamatorio, seguido de los monolitos. La razn es el elevado nmero
de los primeros en el torrente sanguneo, pero su corta duracin en el sitio de la
lesin es debido a que apoptosan despus de 24-48 horas.

Quimiotaxis

La quimiotaxis es una locomocin orientada por un gradiente de
concentracin qumico. Las sustancias exgenas como toxinas microbianas y
las endgenas, como C5a, LTB4 y algunas citocinas, pueden fungir como
quimioatrayentes.
Los agentes quimiotcticos se unen a receptores de protenas G en la
superficie de los leucocitos; despus las seales activan varias molculas
efectoras, principalmente fosfolipasa C y fosfoinositol-3-cinasa. stas actan
sobre los fosfolpidos de inositol de membrana para producir segundos
mensajeros lipdicos que aumentan el calcio citoslico y activan GTPasas que
inducen la polimerizacin de la actina, aumentando cantidades de sta en el
borde conductor de la clula, el leucocito se mueve extendiendo filpodos que
tiran de la parte de atrs de la clula en la direccin en que se extiende.
Protenas como filamina y calmodulina interactan con la actina y la miosina en
el filpodo para producir la contraccin.

Activacin de leucocitos

La activacin es el resultado de varas vas de seales que se
desencadenan en el leucocito, dando lugar a un aumento de Ca++ citoslico y
activacin de enzimas como proteincinasa C y fosfolipasa A2. Las respuestas
funcionales inducidas por su activacin incluyen:

Produccin de metabolitos de cido araquidnico de los fosfolpidos.
Desgranulacin y secrecin de enzimas lisosomales, activacin del estallido
oxidativo.
Secrecin de citocinas que amplifican y regulan la respuesta inflamatoria.
Modulacin de molculas de adhesin del leucocito.

Los leucocitos expresan numerosos receptores relacionados con su
activacin:

Receptores tipo Toll, que desempean papeles esenciales en las
respuestas celulares al LPS bacteriano, nucletidos no metilados ubicados
en las bacterias. Funcionan por cinasas asociadas al receptor para
estimular la produccin de sustancias microbicidas y citocinas en los
leucocitos.
Receptores de protenas G transmembrana, que reconocen microbios y
algunos mediadores en respuestas a infecciones, son especficos para
distingos ligandos, residuos N-formilmetionil, quimiocinas, productos
quimiotcticos de fragmentacin del complemento y mediadores lipdicos
de la inflamacin. Dado que todas las protenas bacterianas y algunas de
mamferos en las mitocondrias se inician con N-formil-metionina, este
receptor permite a los neutrfilos detectar y responder a protenas
bacterianas. La unin de ligandos a protenas G induce la migracin de las
clulas desde la sangre a travs del endotelio y la produccin de
sustancias microbicidas por la activacin del estallido respiratorio. La
ocupacin del endotelio por el ligando da lugar a un recambio de GTP por
GDP. La forma de protena G unida a GTP activa enzimas celulares que
funcionan degradando los fosfolpidos de inositol, aumentando el calcio
intracelular y activando la proteincinasa C; tambin aumentan la motilidad
celular.
Los fagotitos expresan receptores para citocinas, la ms importante IFN
gamma se secreta por NK.
Receptores para opsoninas que favorecen la fagocitosis de microbios
revestidos con protenas revestidas. Las opsoninas que marcan a los
microbios incluyen anticuerpos, lectinas y protenas del complemento. Uno
de los mecanismos ms importantes para opsonizar partculas es el
revestimiento de las mismas con anticuerpos IgG.


Fagocitosis

La fagocitosis implica tres pasos distintos:

Reconocimiento y unin. La fagocitosis de microbios y clulas muertas se
inicia por el reconocimiento de las partculas por receptores. Los receptores de
manosa y limpiadores son importantes y actan fijando e ingiriendo microbios.
El receptor de manosa del macrfago reconoce microbios y no clulas del
husped al fijar residuos terminales de manosa y mucosa de glucoprotenas y
glucolpidos ajenos al humano. Los receptores limpiadores se unen a una
diversidad de microbios y de LDL modificadas. La eficacia de la fagocitosis se
potencia cuando los microbios estn opsonizados por protenas especficas
para los cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad.
Interiorizacin. La unin de una partcula a los receptores del leucocito
fagoctico inicia el proceso de fagocitosis activa la partcula. En la
interiorizaciones, los seudpodos fluyen alrededor de la partcula que se va a
interiorizar, dando lugar a un encerramiento completo de la partcula dentro del
fagosoma creado por la membrana plasmtica de la clula. La membrana luego
se funde con el grnulo lisosomal; a la par, el neutrfilo y el monolito se
desgranulan progresivamente. La fagocitosis depende de la polimerizacin de
filamentos de actina.
Muerte y degradacin. La muerte ocurre despus de la activacin de los
fagocitos. La muerte de microbios se acompaa de mecanismos dependientes
de oxgeno. La generacin de oxgeno reactivo se debe a la activacin rpida
de una NADPH oxidasa que oxida NADPH reduciendo el oxgeno a un anin
superxido, despus transformndose a perxido de hidrgeno. ste puede
reducirse despus al radical hidroxilo reactivo.
Los intermediarios de oxgeno reactivos se producen dentro del lisosoma,
donde las sustancias ingeridas son secretadas y las organelas de la propia
clula estn protegidas frente a efectos dainos del ROI.
El perxido de hidrgeno, al no ser capaz de destruir al microbio, requiere la
accin de la mieloperoxidasa, que en presencia de un haluro lo convierte en
hipoclorito. Este ltimo destruye los microbios por halogenacin o por
peroxidacin de lpidos. El sistema perxido de hidrgeno-mieloperoxidasa-
haluro es el sistema bactericida ms eficaz de los neutrfilos. La muerte
bacteriana tambin puede ocurrir por mecanismos independientes de oxgeno,
a travs de la protena bactericida de aumento de permeabilidad asociada a un
grnulo que produce la activacin de la fosfolipasa, degradacin de fosfolpidos
y aumento de permeabilidad en la membrana externa de los microorganismos,
adems de lisozima y lactoferrina.

Liberacin de productos del leucocito y lesin tisular inducida por
leucocito

Los leucocitos liberan productos microbicidas en el EEC durante la
activacin y fagocitosis, como enzimas lisosomales, oxgeno reactivo, cido
araquidnico, capaces de producir lesin endotelial y dao tisular.
Tras la fagocitosis, los neutrfilos rpidamente sufren muerte celular
apopttica y son ingeridos por los macrfagos.

Defectos en la funcin de los leucocitos

Defectos en la adhesin de leucocitos.
Defectos en la funcin del fagolisosoma, donde se encuentra el Sndrome de
Chdiak-Higashi, caracterizado por neutropenia, desgranulacin defectuosa
y muerte microbiana ralentizada.
Defectos en la actividad microbicida, destacando la enfermedad
granulomatosa crnica que hace que los pacientes sean susceptibles a la
infeccin bacteriana recurrente.
Supresin de la mdula sea, que da lugar a una produccin disminuida de
leucocitos.

Terminacin de la respuesta inflamatoria aguda

La inflamacin disminuye porque los mediadores de la inflamacin tienen
semividas cortas, se degradan despus de que se liberan y se producen en
rpidos estallidos. Segn se desarrolla la inflamacin, el proceso tambin
desencadena una variedad seales de parada que sirven para terminar la
reaccin. Los mecanismos activos incluyen produccin de leucotrienos
proinflamatorios de cido araquidnico, liberacin de TGF beta, entre otros.

Mediadores qumicos de la inflamacin

Los mediadores se pueden originar en el plasma o en las clulas. Los
originados en el plasma estn presentes en formas precursoras que deben
activarse para adquirir sus propiedades biolgicas. Los mediadores derivados
de clulas estn en grnulos intracelulares que necesitan segregarse o
sintetizarse de nuevo.
La produccin de mediadores activos est desencadenada por productos
microbianos o protenas del husped que a su vez son activadas por microbios
y tejidos daados.
La mayora de los mediadores lleva a cabo su actividad biolgica por la
unin inicial con receptores especficos sobre su clula diana. Un mediador
puede estimular la liberacin de otros mediadores por las mismas clulas
dianas, que proporcionan mecanismos de amplificacin o de contrarresto de la
accin inicial del mediador.
Una vez que se activan y se liberan de la clula, la mayora de estos
mediadores tienen una vida corta, tienen diversos blancos, efectos diferentes
en distintos tipos de clulas y tienen capacidad de producir efectos dainos.

Aminas vasoactivas

Histamina

La histamina est distribuida por todo el organismo, principalmente en los
mastocitos. Est presente en grnulos intracelulares, y se libera por
desgranulacin de stos ante respuestas a diferentes estmulos como agresin
fsica, reacciones de hipersensibilidad anafilotoxinas, protenas liberadores de
histamina, neuropptidos o citocinas.
En los humanos produce dilatacin de las arteriolas y aumenta la
permeabilidad de las vnulas, pero contrae las grandes arterias. Acta sobre la
microvasculatura unindose a receptores H1 en las clulas endoteliales.

Serotonina

Es un mediador vasoactivo preformado con acciones similares a la
histamina, presente en plaquetas y clulas enterocromafines; no existe en los
mastocitos humanos. Su liberacin de las plaquetas se estimula cuando stas
se agregan tras contactar con el colgeno, la trombina, ADP y complejo AT-Ac.

Protenas plasmticas

Sistema de complemento

El sistema de complemento consta de 20 protenas que se encuentran en su
mayor concentracin en el plasma. Funcionan en la inmunidad innata y en la
adquirida. Se presentan en formas inactivas en el plasma y se enumeran desde
C1 a C9. Muchas de ellas se activan y se convierten en enzimas proteolticas
que degradan otras protenas del complemento, formando as una cascada
capaz de generar una amplificacin enzimtica. El paso crtico en la
elaboracin de las funciones biolgicas del complemento es la activacin del
componente C3. Cualquiera que sea la va implicada en los primeros pasos de
la activacin del complemento, conducen a la formacin de una enzima
llamada C3 convertasa, que escinde el C3 en dos fragmentos, C3a que se
libera y C3b que se une a la clula donde a la molcula donde se est
activando el complemento; despus C3b se une a los fragmentos generados
previamente para formar C5a convertasa, que escinde C5 para liberar C5a y el
C5b se une a los ltimos componentes, siguiendo este camino hasta culminar
en el complejo de ataque de la membrana CAM.
Entre los componentes del complemento C5 y C3 son los mediadores
inflamatorios ms importantes. Pueden stos activarse por varias enzimas
presentes en el exudado inflamatorio. La activacin del complemento est
controlada por protenas reguladoras en las clulas y en la circulacin. Los
factores derivados del complemento median los fenmenos vasculares, la
adhesin, quimiotaxis, activacin de leucocitos y por ltimo la fagocitosis.

Sistema cinina

La activacin del sistema cinina da lugar a la liberacin de bradicinina, que
aumenta la permeabilidad vascular y contrae el msculo liso, dilata los vasos
sanguneos y es la responsable del dolor cuando se inyecta en la piel. La
cascada que produce cinina se activa por el factor Hageman ante el contacto
con superficies con carga negativa como colgeno y MB. Se produce un
fragmento del factor XII y esto convierte la precalicrena plasmtica en su forma
activa calicrena, que escinde al precursor proteoltico ciningeno de alto peso
molecular para producir bradicinina.
La calicrena es un activador potente del factor Hageman permitiendo la
amplificacin autocataltica del estmulo inicial. Tiene actividad quimiotctica y
puede convertir el C5 a C5a.
Sistema de coagulacin

El sistema de coagulacin se divide en dos vas que convergen. La va
intrnseca de la coagulacin consiste en protenas plasmticas que pueden
activarse por el factor Hageman, despus este experimenta un cambio
comformacional transformndose en Factor XIIa exponiendo un centro de
serina activa que escinde los sustratos de protenas.
La proteasa trombina suministra el principal eslabn entre el sistema de
coagulacin y la coagulacin. La trombina es la enzima que escinde el
fibringeno soluble circulante para producir un cogulo insoluble de fibrina,
siendo la proteasa ms importante de la coagulacin. Se une a receptores
activos de proteasa PAR porque fijan mltiples serina proteasas de tipo
tripsina. El engarce del PAR con trombina desencadena la inflamacin. Al
mismo tiempo que el factor XIIa induce la coagulacin, se activa el sistema
fibrinoltico que escinde la fibrina, solubilizando el cogulo, y tambin
contribuye al fenmeno vascular de la inflamacin.

Metabolitos de cido araquidnico: prostaglandinas,
leucotrienos y lipoxinas

El cido araquidnico es un cido graso poliinsaturado que se deriva de
diversas fuentes, se esterifica normalmente en los fosfolpidos de membrana;
se libera de stos mediante fosfolipasas celulares, y se puede activar por
mediadores qumicos. Los eicosanoides se sintetizan a travs de
ciclooxigenasa y lipoxigenasa. stos se unen a los receptores de protenas G y
median cada uno de los pasos de la inflamacin.
La va ciclooxigenasa da lugar a la generacin de prostaglandinas, que se
dividen en base a su nmero de dobles enlaces en el compuesto. La
prostaciclina que es una de las ms importantes tiene funcin vasodilatadora,
inhibe la agregacin plaquetaria y potencia el aumento de permeabilidad y
efectos quimiotcticos de otros mediadores.
Las prostaglandinas estn implicadas en la patogenia del dolor y la fiebre
durante la inflamacin, sobre todo PGE2 que hace la piel hipersensible a
estmulos dolorosos; PGE2 es el metabolito mayor de la va ciclooxigenasa que
produce vasodilatacin y aumenta permeabilidad en venas poscapilares.
COX-1 es responsable de la produccin de prostaglandinas implicadas en la
inflamacin pero tambin sirve como funcin homeosttica. En contraste, COX-
2 estimula la produccin de prostaglandinas implicadas en la reaccin
inflamatoria.
El productos principal de la va de la lipoxigenasa es el 5-HETE que es un
quimiotctico para los neutrfilos y al final se diferencia a leucotrienos, siendo
LTB4 el ms importante al ser un agente quimiotctico potente y activador de la
respuesta funcional de los neutrfilos, generacin de radicales libres del
oxgeno y liberacin de enzimas lisosomales; todos los dems leucotrienos
importantes producen vasoconstriccin interna, broncoespasmo y aumento de
la permeabilidad vascular. Los leucotrienos son ms potentes que la histamina
en cuanto a aumentar la permeabilidad vascular y producir broncoespasmo.
Las principales acciones de las lipoxinas son la inhibicin del reclutamiento
leucocitario y los componentes celulares de la inflamacin. Por ende pueden
ser reguladores endgenas negativas de la accin del leucotrieno y
desempean un papel en la resolucin de la inflamacin.
Los inhibidores de ciclooxigenasa como AINE y cido acetilsaliclico actan
inhibiendo la sntesis de prostaglandinas, acetilisando irreversiblemente la
ciclooxigenasa. Los inhibidores de COX-2 se utilizan ampliamente como
frmacos antiinflamatorios y con menor toxicidad que los inhibidores de COX-1.
Los inhibidores de leucotrienos son importantes en general para la patologa
del asma, los AINE no funcionan con stos. Los inhibidores de amplio espectro
son glucocorticoides que actan disminuyendo la expresin de genes
especficos diana como los que codifican para COX-2, fosfolipasa A, citocinas
proinflamatorias y xido ntrico sintasa, y a la vez aumentando la expresin de
genes que codifican para protenas antiinflamatorias potentes como lipocortina.
Los cidos grasos del aceite de pescado sirven como malos sustratos para la
conversin de metabolitos activos en la va ciclooxigenasa y lipoxigenasa.

Factor activador de plaquetas PAF

El PAF es un mediador activo derivado de fosfolpidos que media sus
efectos mediante un receptor acoplado a una protena G. Muchos linajes
celulares incluyendo leucocitos y plaquetas pueden elaborar PAF en las formas
secretadas.
El PAF tiene efectos de vasoconstriccin y broncoconstriccin, pero cuando
su concentracin es muy baja induce vasodilatacin y aumento de la
permeabilidad venular; aumenta la adhesin de leucocitos al endotelio, la
quimiotaxis, desgranulacin y el estallido oxidativo. Tambin potencia la
sntesis de otros mediadores eicosanoideos, leucocitarios.

Citocinas y quimiocinas

La citocinas son protenas producidas por linfocitos y macrfagos, adems
de clulas endoteliales, epiteliales y del tejido conectivo, que modulan acciones
de otros tipos celulares.

Factor de necrosis tumoral e interleucina-1

El TNF e IL-1 son las dos citocinas principales que median la inflamacin.
La secrecin de ambas puede estimularse por endotoxinas y otros productos
microbianos, inmunocomplejos, agresin fsica y varios estmulos inflamatorios.
En el endotelio inducen un espectro de cambios como sntesis de molculas de
adhesin endotelial y mediadores qumicos, produccin de enzimas asociadas
con la remodelacin de la matriz y aumento en la trombogenicidad superficial
del endotelio.
La IL-1, IL-6 y el TNF inducen respuestas agudas sistmicas que incluyen
fiebre, prdida del apetito, sueo de ondas lentas, liberacin de neutrfilos a
circulacin, liberacin de corticotropina. TNF induce efectos hemodinmicas del
shock sptico, regula la masa corporal favoreciendo la movilizacin de lpidos y
suprime el apetito; por tanto su produccin mantenida induce caquexia.



Quimiocinas

Las quimiocinas son protenas que actan como quimioatrayentes para tipos
especficos de leucocitos; se clasifican en cuatro grupos de acuerdo a la
disposicin de cistena en protenas maduras:
Quimiocinas C-X-C- que actan primariamente sobre los neutrfilos, siendo
la IL-8 tpica del grupo; se segrega por los macrfagos activados o clulas
endoteliales y causan activacin y quimiotaxis en los neutrfilos.
Quimiocinas C-C-, que incluyen MCP-1, eotaxina, protena-1-alfa
inflamatoria de los macrfagos MIP-A y RANTES; atraen a todos los
leucocitos excepto los neutrfilos; la eotaxina recluta selectivamente a los
eosinfilos.
Quimiocinas C, que son especficas para linfocitos.
Quimiocinas CX3C, donde destaca la fractalcina, que existe en una forma
ligada a la superficie de la clula que puede ser inducida en clulas
endoteliales por citocinas inflamatorias; y en una forma soluble derivada de
protelisis de protenas ligadas a la membrana, con efectos
quimioatrayentes para las mismas clulas.

Las quimiocinas estimulan el reclutamiento de leucocitos en la inflamacin y
controlan la migracin normal de clulas a travs de varios tejidos. Pueden
mostrarse en concentraciones elevadas unidas a proteoglucanos de la
superficie de clulas endoteliales y en la matriz extracelular.

xido ntrico ON

El ON es un mediadior pleiotrpico de la inflamacin producido en las
clulas endoteliales. Acta de una manera paracrina sobre clulas diana a
travs de la induccin de GMP que a su vez, inicia una serie de reacciones
intracelulares que dan lugar a una respuesta como la relajacin de las clulas
del msculo liso vascular; su semivida es de unos pocos segundos.
El ON es un vasodilatador potente en virtud de sus acciones sobre el
msculo liso vascular, resude la agregacin y adhesin de plaquetas, inhibe
caractersticas de inflamacin inducidas por mastocitos. El bloqueo de su
produccin induce la rodadura y adhesin de leucocitos. La produccin de ON
es un mecanismo compensatorio endgeno que reduce las respuestas
inflamatorias. El ON y sus derivados son microbicidas, y tambin es un
mediador de la defensa del husped contra la infeccin.

Constituyentes lisosomales de los leucocitos

Los monocitos y neutrfilos contienen grnulos lisosomales que al liberarse
contribuyen a la respuesta inflamatoria. Los grnulos pequeos o especficos
contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de
plasmingeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. Los grnulos grandes
azurfilos contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas, hidrolasas cidas y
proteasas neutras. Estos grnulos pueden vaciarse dentro de las vesculas
fagocticas. Los grnulos especficos se secretan extracelularmente con
facilidad y los grnulos azurfilos liberan su contenido en el fagosoma y son
potencialmente destructivos.
Las proteasas cidas degradan la bacteria y residuos dentro de los
fagolisosomas, donde hay un pH cido. Las proteasas neutras degradan varios
componentes extracelulares, dando lugar a la destruccin de tejidos que
acompaa a los procesos inflamatorios. La elastasa de los neutrfilos degrada
los factores de virulencia de las bacterias.
A causa de los efectos destructivos de las enzimas lisosomales, cuando la
infiltracin leucocitaria inicial no se controla puede potenciar los aumentos de la
permeabilidad vascular y dao tisular. Las proteasas dainas se encuentran
bajo control de un sistema de antiproteasas del suero.

Radicales libres derivados de oxgeno

Los radicales libres derivados de oxgeno se liberan extracelularmente de
los leucocitos tras su exposicin a microbios o inmunocomplejos. Su
produccin depende de activacin del sistema oxidativo NADPH. O2, H2O2 y
OH son los principales componentes producidos intracelularmente; su
liberacin extracelular en niveles bajos aumenta la expresin de quimiocinas,
citocinas y molculas de adhesin leucocitaria, pero su liberacin en altas
cantidades genera un dao en el husped como:
Dao de la clula endotelial, aumentando la permeabilidad vascular.
Inactivacin de antiproteasas, con destruccin aumentada de la MEC.
Agresin a otros tipos celulares.
La influencia de radicales libres derivados de oxgeno en cualquier reaccin
inflamatoria determinada depende del equilibrio entre la produccin y la
inactivacin de estos metabolitos por clulas y tejidos.

Neuropptidos y otros mediadores

Los neuropptidos desempean un papel en la inflamacin y propagacin
de la respuesta inflamatoria. La sustancia P tiene muchas funciones biolgicas
como transmisin de seales del dolor, regulacin de la presin sangunea,
estimulacin de la secrecin por clulas endoteliales y el aumento de la
permeabilidad vascular. Las neuronas sensoriales producen molculas
proinflamatorias que se relacionan con la percepcin de un estmulo peligroso
con el desarrollo de respuestas protectoras del husped.
La hipoxia es un inductor de la respuesta inflamatoria, mediada por una
protena denominada factor 1 alfa inducido por hipoxia, que se produce por
clulas privadas de oxgeno y activa genes implicados en la inflamacin.
Los cristales de cido rico estimulan la inflamacin y la respuesta
inmunitaria subsiguiente, y es la base de la enfermedad gotosa que produce
grandes cantidades de ste y se depositan en articulaciones y tejidos.

Resultados de la inflamacin aguda

La inflamacin aguda puede tener uno de los siguientes resultados:

Resolucin completa. Se termina con la restauracin del sitio de la
inflamacin aguda que es resultado final cuando la agresin est limitada o
es de vida corta. La resolucin implica neutralizacin y eliminacin
espontnea de mediadores qumicos y la regresin a la permeabilidad
vascular normal, cese de infiltrado leucocitario, muerte de neutrfilos y
eliminacin de edema y residuos. Las vas linfticas desempean un papel
preponderante aqu.
Fibrosis. Ocurre tras la destruccin tisular, cuando la inflamacin involucra
tejidos incapaces de regeneracin y cuando existe una exudacin abundante
de fibrina. Cuando el exudado fibrinoso no se elimina de cavidades serosas,
crece y se convierte en tejido fibroso, hay una infiltracin de neutrfilos y
ulterior formacin de pus. El tejido destruido se reabsorbe y es reemplazado
por fibrosis.
Progresin a una inflamacin crnica. La transicin de aguda a crnica
ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no puede resolverse, debido
a la persistencia de un agente nocivo o alguna interferencia con el proceso
normal.

Patrones morfolgicos de la inflamacin aguda

Inflamacin serosa

La inflamacin serosa est marcada por el vertido al exterior de un derrame
que deriva del plasma o de secreciones de clulas mesoteliales. La vescula
cutnea resultante de una quemadura o infeccin vrica representa una gran
acumulacin de lquido seroso dentro o por debajo de la epidermis.

Inflamacin fibrinosa

Con la mayor permeabilidad de molculas de fibringeno ocurre este tipo de
inflamacin. Se desarrolla un exudado fibrinoso, que puede eliminarse por
fibrinlisis o eliminacin de otros residuos de macrfagos, pero cuando no se
elimina la fibrina, puede estimular el crecimiento local de fibroblastos y vasos
sanguneos dando lugar a la cicatrizacin. Ocurre regularmente en el
revestimiento de las cavidades corporales.

Inflamacin supurativa o purulenta

La inflamacin supurativa o purulenta se caracteriza por la produccin de
grandes cantidad de exudado purulento que consiste en neutrfilos, clulas
necrticas y lquido edematoso. Los abscesos son colecciones localizadas de
tejido inflamatorio purulento, producido por diseminacin profunda de bacterias
pigenas dentro de un tejido.

lceras

Una lcera es una excavacin de la superficie de un rgano o tejido que
est producido por desprendimiento de tejido necrtico inflamatorio. Puede
ocurrir cuando la necrosis tisular y la inflamacin resultante existen sobre o
cerca de la superficie. Durante el estado agudo existe una infiltracin
polimorfonuclear intensa y dilatacin vascular en los bordes del defecto. En la
cronicidad los bordes y la base de la lcera desarrollan proliferacin
fibroblstica, cicatrizacin y acumulacin de linfocitos, macrfagos y clulas
plasmticas.

INFLAMACIN CRNICA

La inflamacin crnica es un tipo de inflamacin de duracin prologada en
la cual la inflamacin activa, destruccin tisular e intento de reparacin se
suceden simultneamente.

Causas de la inflamacin crnica

Infecciones persistentes de ciertos microorganismos, que pueden ser de
toxicidad baja y evocan una respuesta de hipersensibilidad retardada.
Exposicin prolongada a agentes potencialmente txicos.
Autoinmunidad, cuando las reacciones inmunitarias se desarrollan contra
los propios tejidos del individuo, desempean un papel importante en varias
enfermedades inflamatorias crnicas.

La inflamacin crnica se caracteriza por:

Infiltracin por clulas mononucleares.
Destruccin tisular por persistencia del agente.
Intento de curacin del tejido daado por sustitucin de tejido conectivo y
proliferacin de vasos sanguneos.

Infiltracin por clulas mononucleares

El macrfago es el elemento celular dominante en la inflamacin crnica,
componente del sistema reticuloendotelial. La semivida de los monocitos
sanguneos es de 1 da, mientras que la vida de los macrfagos es de varios
meses y/o aos.
Los monocitos empiezan a migrar a los tejidos extravasculares muy pronto
en la inflamacin aguda. Cuando ste alcanza el tejido extravascular se
diferencia a un macrfago ms grande. ste puede ser activado por citocinas o
endotoxinas bacterianas. Los macrfagos activados secretan una variedad de
productos biolgicamente activos que si no se controlan, ocasionan lesin
tisular y fibrosis caracterstica de la inflamacin crnica.
En la inflamacin crnica persiste la acumulacin de macrfagos y est
mediada por diferentes mecanismos:

Reclutamiento de monocitos de la circulacin; aqu las quimiocinas son el
mayor estmulo para la acumulacin de macrfagos en las reacciones
inmunitarias de hipersensibilidad retardada.
Proliferacin local de macrfagos.
Inmovilizacin de macrfagos dentro del sitio de inflamacin producida por
ciertas toxinas y lpidos oxidados.

Los productos de los macrfagos activados sirven para eliminar los agentes
agresores tales como microbios y para iniciar el proceso de reparacin y son
responsables de una gran parte de la lesin tisular en la inflamacin crnica.
As, la destruccin tisular es uno de los signos distintivos de la inflamacin
crnica.
El tejido necrtico puede perpetuar la cascada inflamatoria por medio de la
activacin del sistema de cinina, coagulacin, complemento y fibrinoltico. En
las reacciones inmunitarias los linfocitos T pueden destruir directamente las
clulas, y as la destruccin tisular continuada puede activar la cascada del
complemento por diversos mecanismos, as la inflamacin aguda y crnica
pueden coexistir en ciertas circunstancias.

Otras clulas de la inflamacin crnica

Linfocitos, se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por
anticuerpos, los estimulados por antgenos de diferentes tipos utilizan
diversos pared de molculas de adhesin y quimiocinas para migrar a los
sitios de inflamacin. Las citocinas de los macrfagos TNF e IL-1 favorecen
el reclutamiento de linfocitos, estableciendo el estadio de persistencia de
inflamacin.
Los eosinfilos, su reclutamiento implica extravasacin desde la sangre y su
migracin a los tejidos por un proceso como el de los dems leucocitos. La
eotaxina es especial en el reclutamiento de eosinfilos. Contienen en sus
grnulos la protena bsica mayor que es txica para los parsitos, pero
tambin es nociva para las clulas epiteliales y contribuye al dao tisular en
reacciones inmunitarias.
Los mastocitos se encuentran distribuidos por el tejido conectivo y tambin
estn presentes en la inflamacin crnica, adems de que pueden producir
citocinas que contribuyen a la fibrosis.
Los neutrfilos son importantes en la inflamacin crnica por la persistencia
de bacterias o mediadores inducidos por macrfagos y linfocitos T.

Inflamacin granulomatosa

La inflamacin granulomatosa es un patrn distintivo de reaccin
inflamatoria crnica por acumulacin focal de macrfagos que desarrollan una
apariencia semejante al epitelio.
Un granuloma es un foco de infeccin que consiste en la agregacin
microscpica de macrfagos que se transforman en clulas semejantes a las
epiteliales rodeadas por un collar de leucocitos mononucleares.
Existen dos tipos de granuloma diferentes en su patogenia. Los granulomas
de cuerpo extrao estn provocados por cuerpos extraos relativamente
inertes, se forman en clulas epitelioides y clulas gigantes que abarcan el
cuerpo extrao. Los granulomas inmunitarios estn producidos por partculas
insolubles capaces de inducir una respuesta inmunitaria celular. Cuando la
respuesta inmunitaria produce granulomas, el agente incitante se degrada
escasamente o lo hace en forma de partculas. El prototipo de granuloma
inmunitario es el producido por el bacilo de tuberculosis.

Linfticos en la inflamacin

El sistema de vasos y ganglios linfticos filtra y vigila los fluidos
extravasculares.
En las lesiones graves, el drenaje puede transportar el agente ofensor sea
qumico o microbiano. Los linfticos pueden inflamarse secundariamente, lo
mismo que los ganglios linfticos. El aumento del tamao ganglionar es debido
normalmente a hiperplasia de los folculos linfoides y de las clulas fagocticas
que tapizan los sinusoides de los ganglios, todo denominado linfadenitis
inflamatoria.
Cuando los ganglios linfticos contienen extensiones de la infeccin y es
grave ocurre la bacteriemia, que transporta los microbios por el torrente
sanguneo y pueden establecerse en regiones como vlvulas cardiacas,
meninges, riones y articulaciones, desencadenando otra serie de
enfermedades.

Efectos sistmicos de la inflamacin

Fiebre, caracterizada por la elevacin de la temperatura corporal entre 1 a
4C. Se produce en respuesta a unas sustancias denominadas pirgenas
que actan estimulando la sntesis de prostaglandinas en clulas vasculares
y perivasculares del hipotlamo. Los productos bacterianos estimulan los
leucocitos para liberar citocinas como TNF e IL-1 que aumentan las
ciclooxigenasas que convierten el cido araquidnico en prostaglandinas. En
el hipotlamo, las prostaglandinas estimulan la produccin de
neurotransmisores como AMPc que actan restableciendo el punto de
temperatura a un nivel superior. Una temperatura corporal elevada ayuda a
protegerse contra infecciones microbianas; la fiebre induce protenas de
choque calrico que aumentan las respuestas linfocitarias entre antgenos
microbianos.

Las protenas de fase aguda que son protenas plasmticas sintetizadas en
el hgado que sus concentraciones varan dependiendo la respuesta
inflamatoria. La sntesis de estas protenas en hepatocitos est estimulada
por citocinas en especial IL-6. Muchas de estas protenas se unen a la pared
microbiana y actan como opsoninas y fijan el complemento.

La leucocitosis es una caracterstica habitual de las reacciones inflamatorias
inducidas por infeccin bacteriana. Ocurre inicialmente por liberacin
acelerada de clulas por el contingente de reserva posmittico en la mdula
sea, asocindose a una elevacin de neutrfilos inmaduros en la sangre.
As, la salida de leucocitos desde la mdula sea est aumentada para
compensar la prdida de estas clulas en la reaccin inflamatoria. Las
infecciones bacterianas inducen neutrofilia; las infecciones vricas inducen
linfocitosis; las infecciones parasitarias inducen eosinofilia.

Otra manifestacin de la respuesta aguda es el aumento del pulso y de la
presin sangunea; disminucin del sudor por redistribucin del flujo
sanguneo desde la piel a los lechos vasculares; escalofros, enfriamiento,
anorexia, somnolencia y el malestar, generalmente por accin de las
citocinas en el cerebro.
En la sepsis, los organismos y LPS estimulan la produccin de enormes
cantidades de citocinas. El TNF produce coagulacin intravascular
diseminada, la trombosis es el resultado de dos reacciones simultneas:
LPS y el TNF inducen la expresin del factor tisular en las clulas
endoteliales, lo que inicia la coagulacin, disminuyen la expresin de la va
del inhibidor de factor tisular. Las citocinas producen empeoramiento de la
funcin heptica generando insuficiencia para mantener niveles adecuados
de glucemia debido a falta de gluconeognesis a partir de glucgeno
almacenado. La hiperproduccin ON ocasiona insuficiencia cardiaca dando
lugar a un shock hemodinmica. El Sndrome de distrs respiratorio ocurre
cuando la lesin endotelial mediada por neutrfilos permite que el lquido
escape de la sangre al espacio areo.

Consecuencias de la inflamacin defectuosa o excesiva

La inflamacin defectuosa da lugar a una susceptibilidad aumentada ante
infecciones y una curacin retardada de heridas y dao tisular.

La inflamacin excesiva es la base de muchas enfermedad humanas. Las
alergias y las enfermedades autoinmunes son trastornos cuya causa
fundamental de la lesin tisular es la inflamacin.