NEFROGENTICA 21

http://www.revistanefrologia.com
2011 Revista Nefrologa. rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Nefrologa
Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas
E. Oliva Dmaso, N. Sabln Gonzlez, J.C. Rodrguez Prez
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrn. Las Palmas de Gran Canaria
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10891
Correspondencia: Jos Carlos Rodrguez Prez
Servicio de Nefrologa.
Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrn.
Bco. La Ballena, s/n. 35010 Las Palmas de Gran Canaria.
jrodperd@gobiernodecanarias.org
INTRODUCCIN
Los sndromes nefrticos hereditarios (SNH) constituyen un he-
terogneo grupo de enfermedades poco frecuentes, en las que
la disfuncin renal glomerular y la proteinuria ocupan un lugar
destacado. El curso de estas enfermedades es variable, de ma-
nera que algunos pacientes presentan proteinuria importante
y sndrome nefrtico (SN) congnito, mientras que otros slo
desarrollan una proteinuria moderada y una glomeruloesclero-
sis focal y segmentaria (GEFS). Independientemente de la cau-
sa, este grupo de enfermedades suele progresar hacia la en-
fermedad renal terminal.
Puede existir solapamiento entre estas enfermedades, de tal
manera que mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a
cualquiera de las formas de SN congnito o a una GEFS. Por lo
tanto, nos referiremos a estas enfermedades como sndromes
nefrticos hereditarios (SNH). Desde un punto de vista clnico,
es importante saber que algunos SNH responden al tratamien-
to, mientras que otros no lo hacen. Por esta razn, siempre
que sea posible se deberan hacer las pruebas genticas exis-
tentes para algunos de estos SNH.
ESTRUCTURA DE LA BARRERA DE FILTRACIN
GLOMERULAR
La proteinuria nefrtica es causada por un incremento en la
permeabilidad de la pared capilar del glomrulo, pero los me-
canismos moleculares implicados en las enfermedades glome-
rulares an no se conocen del todo.
Los SNH son causados principalmente por alteraciones en la
barrera de filtracin glomerular. Esta barrera tiene tres capas:
el endotelio fenestrado, la membrana basal glomerular, y los
podocitos, junto con la hendidura diafragmtica o slit diaph-
ragm (SD) entre los procesos interdigitales de los podocitos.
La barrera de filtracin es un filtro selectivo de tamao y de car-
ga
1
, a travs del cual se filtra el plasma. La selectividad de carga
se basa en la densa red de proteoglicanos con carga negativa
presente en la membrana basal glomerular, as como en las
molculas presentes en la superficie endotelial y las clulas epi-
teliales que tambin se encuentran cargadas negativamente.
La selectividad de tamao viene determinada fundamental-
mente por el SD, y slo las molculas con un radio efectivo
menor de 1,8 nm pasan libremente, mientras que molculas
con un radio efectivo mayor de 4,0 nm son restringidas por
completo (el radio efectivo de la albmina es de 3,6 nm)
2
.
Hasta hace poco tiempo, se saba muy poco de las molculas
implicadas en la preservacin de la permeabilidad glomerular,
pero desde el descubrimiento de la nefrina, el componente
mayoritario del SD, y su implicacin en la patogenia del SN fin-
lands, otras mutaciones en las protenas de los podocitos han
sido identificadas en los SNH.
Endotelio fenestrado
La funcin del endotelio fenestrado en la filtracin glomerular
es poco conocida. Las clulas endoteliales tienen numerosas
aperturas, de 70 a 100 nm de dimetro, denominadas fenes-
tras, mientras que la membrana luminal tiene un glicoclix
que est cargado negativamente debido a glicoprotenas po-
lianinicas que recubren su superficie.
En estudios recientes llevados a cabo en ratones modificados
genticamente, se sugiere que el factor de crecimiento en-
dotelial vascular (VEGF) derivado de los podocitos tiene un
papel relevante en el desarrollo del endotelio y en el mante-
nimiento de su fenestracin
1
y que alteraciones en este VEGF
especfico del glomrulo dan lugar a distintas enfermedades
renales (endoteliosis).
Membrana basal glomerular
La membrana basal glomerular es una matriz acelular con un
espesor de 300 a 350 nm que proporciona soporte estructural
para la pared capilar, y que est constituida por tres capas: la
lmina rara interna, la lmina densa y la lmina rara externa.
NEFROGENTICA 22
E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
Sus componentes principales son el colgeno tipo IV, pro-
teoglicanos, laminina y nidogen
3
. En el feto, las molculas
de triple hlice del colgeno tipo IV de la membrana basal
glomerular contienen cadenas 1 (IV) y 2 (IV) en una pro-
porcin de 2:1, pero esta forma de colgeno es posterior-
mente sustituida por molculas del adulto que contienen
cadenas 3 (IV), 4 (IV) y 5 (IV) en una proporcin
1:1:1.9. La red de colgeno tipo IV altamente reticulado
proporciona a la membrana una resistencia a la traccin. De
hecho, las mutaciones en el colgeno tipo IV de los adultos
conducen a una distorsin de la estructura de la membrana
basal glomerular. En el sndrome de Goodpasture el dao
glomerular es mediado por anticuerpos dirigidos contra la
cadena 3 (IV). Los pacientes con el sndrome de Alport,
que presentan hematuria como manifestacin renal, gene-
ralmente presentan solamente proteinuria leve
3,4
existiendo
una mutacin en el gen de la cadena 5 (IV). Asimismo, en
la hematuria benigna familiar (o enfermedad de las mem-
branas basales delgadas) existe una mutacin de las cade-
nas 3 (IV) y 4 (IV).
En estudios de microscopia electrnica usando trazadores se
han identificado sitios aninicos en la membrana basal glome-
rular. Se cree que estos sitios se localizan en el perlecn y en la
agrina, concretamente en las cadenas laterales del heparn sul-
fato y del condroitn sulfato
1
. Por otro lado, se cree que las car-
gas aninicas son importantes para la filtracin, ya que la eli-
minacin enzimtica o la reduccin del nmero de las cargas
da como resultado la proteinuria
5
. Sin embargo, ratones mani-
pulados genticamente cuyas membranas basales glomerula-
res contienen perlecn deficiente en heparn sulfato, o que ca-
recen de agrina, no tienen proteinuria. Estos animales, sin
embargo, son propensos a la proteinuria cuando son someti-
dos a una sobrecarga de albmina
6
. Durante la inflamacin
glomerular, los proteoglicanos del heparn sulfato se unen a
las quimoquinas y establecen un gradiente quimotctico de
manera que los leucocitos penetran en los tejidos. Estos leuco-
citos se unen al heparn sulfato a travs de receptores para las
2 integrinas y permiten el paso de leucocitos y la liberacin
de factores de crecimiento
7
.
Las lamininas son grandes protenas heterotrimricas que
son importantes para la diferenciacin celular y la adhesin,
as como para la preservacin de la integridad funcional de
la membrana basal. Tambin tienen una funcin estructural,
ya que se unen entre s formando una red. En la membrana
basal glomerular fetal, una isoforma de laminina, la lamini-
na-10 (5: 1: 1), se sustituye despus del nacimiento por
laminina-11 (5: 2: 1). La ablacin del gen de la laminina
2 en ratones causa una deficiencia de laminina-11, protei-
nuria y muerte neonatal
8
. Recientemente, las mutaciones del
gen 2 de la laminina han demostrado causar el sndrome
de Pierson, una forma precoz y letal del SN congnito
9
. Por
ello, la laminina-11 es indispensable para la funcin de la
membrana basal glomerular.
La hendidura diafragmtica o slit diaphragmdel podocito
El podocito es una clula epitelial, altamente especializada y
diferenciada, que forma mltiples proyecciones denominadas
procesos interdigitales que estn conectados entre s a tra-
vs del SD, el cual desempea un papel importante y directo
en la filtracin glomerular. Una de las funciones principales de
los podocitos es estabilizar la estructura de la pared capilar glo-
merular y contrarrestar la distensin que pueda producirse, y
formar la barrera final al filtrado glomerular
10
. Estas protenas
forman un complejo que contribuye a la estructura del SD, co-
nectan el diafragma con el citoesqueleto de actina intracelular
(figura 1), y participan en la sealizacin relacionada con el tur-
nover del filtrado glomerular. La mayora de estas protenas son
esenciales para un SD funcional, ya que la mutacin o inacti-
vacin de los correspondientes genes causa proteinuria.
Nefrina
La nefrina fue la primera protena del SD en ser identificada, y
ha sido recientementemente cuando se ha aislado un anticuer-
Figura 1. Componentes del complejo proteico que
constituye el slit diaphragm (hendidura diafragmtica).
Seccin transversal a travs del capilar glomerular en la que se
representa el endotelio fenestrado y la membrana basal glomerular
cubierta por los podocitos (los cuales estn representados a una
escala menor que la real). La estructura en cremallera formada por
las molculas de nefrina probablemente mantiene la anchura de la
hendidura en alrededor de 40 nm. La nefrina interacta con otras
protenas, como FAT1 y FAT2, Neph1 y Neph2 y podocina para
estabilizar esta estructura. (Imagen adaptada y modificada de
Tryggvason, et al.
1
.)
NEFROGENTICA 23
E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
po monoclonal que reaccionaba con el glomrulo y produ-
ca proteinuria masiva en ratas, demostrando que este an-
ticuerpo reaccionaba contra una protena que estaba ex-
clusivamente presente en el SD y que nicamente se
expresaba en los podocitos
11
. Asimismo, se demostr que
su gen (NPHS1 o gene-encoding nephrin) se encuentra mu-
tado en el SN congnito de tipo finlands, y que su inacti-
vacin en el ratn da lugar a una proteinuria masiva, au-
sencia del SD y muerte neonatal
12
.
Las molculas de la nefrina interactan entre s de mane-
ra homoflica y se cree que las molculas de nefrina de los
procesos digitales adyacentes interactan en medio de la
hendidura para formar una estructura de filtracin
13
. La
importancia de la fosforilacin de la nefrina dependiente
de Fyn se acenta por el hecho de que en ratones que ca-
recan de Fyn quinasa se desarrollan proteinuria y borra-
miento del podocito
1
.
Neph1 y Neph2
Neph1 y Neph2 estn relacionadas estructuralmente con la
nefrina, ya que cada una tiene cinco motivos extracelular
IgG-like. Pertenecen a una familia de protenas transmem-
brana (Neph1, Neph2 y Neph3, tambin denominadas filtri-
nas) que se encuentran en muchos tejidos. Neph1 y Neph2
estn en el SD
14
y los datos in vitro sugieren que la nefrina
puede formar heterodmeros con Neph1 o Neph2 a travs
de sus dominios extracelulares, pero que Neph1 y Neph2 no
interactan entre s. Cuando estas protenas son fosforiladas
participan en la sealizacin intracelular
15
. Los ratones que
carecen de Neph1 tienen proteinuria y mueren en las prime-
ras 8 semanas de vida, pero la importancia funcional de
Neph2 y Neph3 an se desconoce. Asimismo, las porciones
intracelulares de la nefrina y de Neph1 interactan con la po-
docina, ZO-1, CD2AP y otras protenas. Neph1 forma un re-
ceptor transmembrana con la nefrina y la podocina forman-
do un complejo que es importante no slo para las uniones
entre los procesos digitales, sino tambin para la estructura
del filtro que rige la filtracin glomerular
1
.
FAT1 y FAT2
FAT1 y FAT2 son grandes protenas transmembrana del SD
que contienen 34 repeticiones en tndem similares a la
cadherina
16
. La ausencia de FAT1 en ratones provoca la pr-
dida de los SD, y proteinuria, as como defectos oculares y
del cerebro anterior, y muerte perinatal, mientras que la
falta de FAT2 nicamente produce proteinuria. La P-cadhe-
rina y la molcula 4 de adhesin tambin han sido identifi-
cadas en el SD, pero la primera no es imprescindible para
la filtracin glomerular y el papel de la segunda est toda-
va por dilucidar
17
.
Podocina
La clonacin posicional del gen mutado en el SN congnito re-
sistente a corticoides (NPHS2) llev al descubrimiento de la po-
docina, la cual se localiza exclusivamente en la regin del SD.
Se trata de una protena integral de membrana en forma de
horquilla con ambos extremos dirigidos hacia el espacio intra-
celular. La podocina interacta con los dominios intracelulares
de la nefrina, Neph1 y con la protena asociada a CD-2
(CD2AP). Los ratones knock-out de podocina desarrollan una
proteinuria severa y mueren a los pocos das de nacer
18
.
CD2AP
CD2AP es una protena intracelular caracterizada inicialmente
como una protena adaptadora de linfocitos-T CD-2 localizada
en la regin del SD del podocito
19
. La mayora de los ratones
knock-out CD2AP mueren de una enfermedad parecida a un
SN, a las 6 o 7 semanas de vida. Las personas que son heteroci-
gotas para un alelo defectuoso CD2AP tienen un fenotipo renal
complejo, y los polimorfismos en el gen humano se han relacio-
nado con el desarrollo de glomerulonefritis y glomeruloesclero-
sis
20
, por lo que CD2AP puede ser un gen de susceptibilidad para
glomerulonefritis.
Otros componentes proteicos de la hendidura
diafragmtica
ZO-1 es una protena intracelular ampliamente expresada
en las uniones estrechas epiteliales, que se encuentra tam-
bin en la regin del SD y puede interactuar tambin in vi-
tro con las protenas de la familia Neph
1
. La densina, un
miembro de la familia de protenas LAP (leucine-rich
repeats and PDZ domains), y MAGI 1, tambin se han lo-
calizado en la regin del SD, pero la funcin de todas ellas
es an desconocida
1
.
Finalmente, tambin se han identificado otras protenas como
la dendrina, sh2d4a y plehkhh2, que nicamente se expresan
en los podocitos y se encuentran localizadas en el SD
21
.
Estructura de la hendidura diafragmtica
Anlisis recientes del SD con un novedoso mtodo electrn-to-
mogrfico de alta resolucin han demostrado que esta delgada
capa contiene lneas enrevesadas que cruzan la lnea media de
la hendidura de filtracin y suelen formar hojas en forma de
cremallera, con poros de 40 nm de dimetro situados a ambos
lados de una densidad central. Se han usado la microscopia in-
munoelectrnica y la tomografa electrnica conjuntamente
para mostrar que los motivos distales IgG1 e IgG2 de la nefri-
na estn situados en la regin central del SD
22
.
NEFROGENTICA 24
E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
La ubicacin exacta y las interacciones de Neph1, Neph2, FAT1
y FAT2 an se desconocen. Estas protenas interactan intra-
celularmente con varias protenas que se conectan con el cito-
esqueleto o que participan en la sealizacin celular.
CLNICA DE LOS SNDROMES NEFRTICOS
HEREDITARIOS
Sndrome nefrtico finlands
El sndrome nefrtico finlands o sndrome nefrtico tipo 1
NPHS1 (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] nme-
ro 256300) (SNF) es causado por mutaciones en el gen de la
nefrina
13
, el cual se localiza en el cromosoma 19 (19q13.1),
y para el cual se han identificado ms de 70 mutaciones di-
ferentes en las familias afectadas. Es una enfermedad parti-
cularmente comn en Finlandia, donde la incidencia es de
uno cada 8.200 nacimientos, aunque se presenta en todo el
mundo. Las personas afectadas por este sndrome tienen
proteinuria masiva, incluso intratero, y el SN se desarrolla
poco despus del nacimiento. Los nios con SNF por lo ge-
neral nacen prematuramente; el peso de la placenta es casi
siempre ms del 25% del peso del nio al nacer. Por lo ge-
neral aparecen, hipoalbuminemia, hiperlipemia, distensin
abdominal y edema poco despus del nacimiento. La micros-
copia electrnica y la tomografa de electrones muestran bo-
rramiento de los podocitos y ausencia del SD
1
.
El SNF es causado por la ausencia de nefrina funcional, lo cual
conlleva una ausencia o mal funcionamiento del SD y, por tan-
to, la prdida del filtro selectivo para tamao del SD. En la po-
blacin finlandesa, dos mutaciones sin sentido, Fin-mayor y
Fin-menor, suponen ms del 94% de todas las mutaciones.
Fuera de Finlandia la mayora de las mutaciones son sustituti-
vas (missense), de un solo nucletido, pero las mutaciones sin
sentido (nonsense) y de splicing, as como las deleciones e
inserciones, tambin han sido descritas
23
. Algunas mutaciones
sustitutivas de la nefrina se han asociado con un fenotipo de
GEFS leve en lugar de con un fenotipo de SN congnito, un
hallazgo que subraya la necesidad de la realizacin de un an-
lisis gentico para hacer un diagnstico correcto. El SNF es le-
tal, y sin tratamiento, la mayora de los pacientes afectados
mueren antes de los 2 aos de edad
1
. El tratamiento inmuno-
supresor con corticoides y ciclofosfamida no induce la remi-
sin, por lo que, en la actualidad, el tratamiento es la nefrec-
toma bilateral y el trasplante renal. Los pacientes con una
mutacin sin sentido de Fin-mayor no responden al tratamien-
to con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o
a antiinflamatorios. Sin embargo, dado que otros pacientes
con mutaciones ms leves pueden responder a este trata-
miento, se debe considerar su uso en pacientes con mutacio-
nes sustitutivas
24
. El trasplante renal es curativo, y varios pa-
cientes que han sido trasplantados han alcanzado los 20 aos
de edad sin grandes complicaciones, siendo el mayor riesgo
tras el trasplante la recidiva del SN. Al menos la mitad de los
pacientes con recurrencia presentan anticuerpos circulantes
contra la nefrina, por lo que stos probablemente desempe-
an algn papel en la patogenia de la recurrencia
25
.
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria resistente
a corticoides causada por mutaciones
en el gen de la podocina
El sndrome nefrtico crticorresistente familiar autosmico re-
cesivo (SRNS o NPHS2 [OMIM no. 604766]) se caracteriza por
la aparicin de proteinuria en la primera infancia, la resistencia
a tratamientos inmunosupresores, y la progresin temprana de
la enfermedad hacia enfermedad de cambios mnimos y GEFS.
La causa de la enfermedad es una mutacin en el gen NPHS2,
de la podocina. Tambin se han detectado mutaciones para el
gen NPHS2 en casos espordicos de SN resistente a corticoi-
des, en algunos casos de SN congnito, y en casos de GEFS fa-
miliar de inicio tardo
26
. La herencia dignica de mutaciones en
NPHS1 y NPHS2, resultando en un triallelic hit (mutaciones so-
bre tres alelos de los cuatro de los dos genes NPHS1 y NPHS2)
parece que modifica el fenotipo del SNF al de la GEFS
23
. Todas
las formas de nefropata causada por mutaciones NPHS2 son
resistentes a corticosteroides
26
.
Se han descrito ms de 30 mutaciones en el gen NPHS2
26,27
. La
mayora se encuentran en la regin que codifica el dominio C-
terminal de la protena, lo que sugiere un papel funcional para
este dominio. La mutacin ms comn, R138Q, es probable
que se deba a un efecto fundador en el norte de Europa. Se
ha observado que el 89% de los nios homocigotos para el
gen R138Q de la podocina presentan anormalas cardacas,
fundamentalmente hipertrofia ventricular izquierda y estenosis
pulmonar, y un 20% de ellos presentaban episodios repetidos
de insuficiencia cardaca
28
, lo cual sugiere que la podocina pue-
de desempear algn papel en el desarrollo cardaco normal.
La variante de la podocina R229Q, que se encuentra en alre-
dedor del 4% de la poblacin europea, se asocia con un ries-
go aumentado de presentar microalbuminuria
29
y tambin se
puede asociar con un riesgo aumentado de presentar GEFS en
poblacin europea, pero no en la africana. Asimismo, polimor-
fismos en el promotor NPHS2 modifican la expresin del gen
de la podocina y parece que podran estar asociados con di-
versas enfermedades glomerulares (glomerulonefritis IgA,
GEFS) y con su evolucin
30
.
En un estudio reciente, la mutacin NPHS2 se encontr en el
43% de 147 pacientes (81 familias) con un SN corticorresis-
tente familiar autosmico recesivo
31
, en slo un 10,5% de 172
pacientes con SN corticorresistente espordico y en ningn pa-
ciente con esclerosis mesangial difusa. Por otro lado, tambin
se han detectado mutaciones en el gen de la podocina en el
45-55% de SN familiares y en 8-20% de sndromes SN en la
infancia.
NEFROGENTICA 25
E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
Debido a que las mutaciones NPHS2 son resistentes al trata-
miento, tanto con esteroides como con frmacos citotxi-
cos, se ha propuesto hacer la determinacin para la muta-
cin NPHS2 en pacientes con GEFS antes de comenzar con
estos tratamientos, con la intencin de evitar sus potencia-
les efectos secundarios. Asimismo, la recurrencia de la GEFS
en pacientes con esta mutacin es rara (menor de un 8%),
mientras que ocurre en un 30% de pacientes con GEFS es-
pordica
32
.
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria
autosmica dominante causada por mutaciones
en el gen de la -actinina-4 y en el gen TRPC6
Las formas autosmica dominante de GEFS se caracterizan por
la aparicin de proteinuria leve durante la adolescencia o prin-
cipios de la edad adulta, con una progresin lenta a glomeru-
loesclerosis segmentaria y, en ltima instancia, a enfermedad
renal terminal. Dos loci se han localizado en los cromosomas
19q13 (FSGS1, nmero OMIM 603278) y 11q21-22 (FSGS2,
nmero OMIM 603965). La GEFS tipo 1 (FSGS1) es causada
por mutaciones en ACTN4, que codifica la -actinina-4
33
. Los
ratones que expresan -actinina-4 con alta afinidad por F-acti-
nina desarrollan un fenotipo parecido a la GEFS, mientras que
los ratones que carecen de -actinina-4 presentan una morfo-
loga alterada y desarrollan enfermedad renal terminal
34
.
Por otro lado, mutaciones en el gen TRPC6, que codifican el
receptor transitorio canal catinico potencial 6 (transient re-
ceptor potential cation channel 6) (TRPC6), se han identificado
recientemente en las familias con GEFS autosmica dominan-
te FSGS2
35
.
Sndrome de Pierson
El sndrome de Pierson (OMIM nmero 150325) es una forma
autosmica recesiva rara y letal del SN congnito, que se ma-
nifiesta por una esclerosis mesangial difusa, alteraciones ocu-
lares caractersticas como la microcoria y trastornos neuromus-
culares
9
. Los pacientes con este trastorno glomerular presentan
en el nacimiento una proteinuria masiva, con rpida progre-
sin hacia la insuficiencia renal que resulta en la muerte antes
de los 2 meses de vida. El gen defectuoso se ha localizado en
el cromosoma 3p21, y se han encontrado mutaciones homo-
cigotas o heterocigotas compuestas en el gen de la cadena de
la laminina 2
12
.
Sndrome de la ua-rtula
El sndrome de la ua-rtula (OMIM nmero 161200) es una
enfermedad autosmica dominante con una incidencia de
aproximadamente uno de cada 50.000 nacidos vivos. Se ma-
nifiesta por anomalas simtricas de las uas, el esqueleto, los
ojos y los riones. El inicio y el desarrollo de la enfermedad re-
nal varan considerablemente, desde la insuficiencia renal en
la primera infancia a una ausencia de signos clnicos de nefro-
pata a lo largo de una vida normal. La enfermedad es causa-
da por mutaciones con prdida en la funcin de LMX1B, un
miembro de la familia de los factores de transcripcin. LMX1B
se expresa en el rin fundamentalmente por los podocitos, y
regula la expresin de muchas protenas de los podocitos, in-
cluida la nefrina, podocina, CD2AP y las cadenas de colgeno
3 (IV) y 4 (IV)
1
.
Sndrome de Denys-Drash y sndrome de Frasier
El sndrome de Denys-Drash (OMIM nmero 194080) se carac-
teriza por presentar una GEFS o esclerosis mesangial difusa, tu-
mor de Wilms y seudohermafroditismo masculino, mientras
que el sndrome de Frasier (OMIM nmero 136680) se carac-
teriza por presentar un SN con disgenesia gonadal femenina
(gonadoblastomas). En el sndrome de Denys-Drash, la nefro-
pata se inicia en la infancia y progresa a la enfermedad renal
terminal a la edad de 3 aos. La lesin glomerular caractersti-
ca es la esclerosis mesangial difusa
1
.
La nefropata en el sndrome de Frasier comienza habitualmen-
te como una GEFS en la infancia tarda y progresa hasta enfer-
medad renal terminal en la segunda o tercera dcada de la
vida. Sin embargo, las manifestaciones clnicas de estas dos en-
fermedades se suelen solapar. Ambas nefropatas son resisten-
tes al tratamiento mdico, y el trasplante de rin es la nica
alternativa teraputica.
El sndrome de Denys-Drash y sndrome de Frasier estn
causados por mutaciones dominantes en el gen del tumor
de Wilms (WT1). Los pacientes con el sndrome de Frasier
presentan mutaciones en el intrn 9 del gen, mientras que
el sndrome de Denys-Drash est causado por un nmero
de mutaciones diferentes distribuidas a lo largo del gen
WT1. El gen WT1 codifica un factor de transcripcin que
controla la expresin de muchos genes cruciales en el po-
docito, y la nefropata puede estar causada por una altera-
cin en la regulacin de estos genes, aunque el fenotipo de
los ratones con mutaciones quimricas para WT1 sugiere
que la glomerulopata es mediada por los efectos sistmi-
cos de las mutaciones de WT1
1
.
Cambios renales debido a la mutacin
del gen CD2AP
Mutaciones heterocigotas para el gen CD2AP se han encon-
trado en ms del 20% de afroamericanos con GEFS asociada
a VIH y a GEFS idioptica
36
. CD2AP puede, por tanto, ser un
gen de susceptibilidad para la enfermedad glomerular
37
.
NEFROGENTICA 26
E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
Sndrome nefrtico familiar causado
por la mutacin de la fosfolipasa C1
En 2006 se localiz otro gen en el cromosoma 10 para el sn-
drome nefrtico familiar autosmico recesivo (NPHS3) con ini-
cio precoz de la enfermedad (generalmente menos de un ao
de edad), con alto riesgo de progresin de la insuficiencia re-
nal, y aspecto histolgico de GEFS o esclerosis mesangial difu-
sa
38
. En estos nios, el SN fue causado por una mutacin sus-
titutiva de la fosfolipasa C1 (PLC1), aunque probablemente
no hay una interaccin directa entre el PLC1 y la nefrina.
Todos los sujetos que presentaban alguna de estas mutaciones
desarrollaron proteinuria a los 4 aos de edad, y nueve de los
sujetos afectados progresaron a insuficiencia renal terminal a
la edad de 5 aos. Otros desarrollaron GEFS con un inicio ms
tardo de la proteinuria (mediana de 8 aos) e insuficiencia re-
nal avanzada (12 aos). Curiosamente, algunos de estos nios
respondieron al tratamiento con corticoides y ciclosporina, con
una remisin completa del SN a largo plazo y funcin renal
conservada, y es el primer caso de enfermedad glomerular ge-
ntica que responde al tratamiento inmunosupresor.
GEFS causada por la mutacin de la integrina-4
Una mutacin homocigota en la molcula de adhesin integri-
na-4 se ha descrito como una causa de GEFS, con SN y epi-
dermlisis bullosa
39
.
DIAGNSTICO MOLECULAR
El conocimiento cada vez mayor de la base molecular de los
SNH representa un hito en nefrologa, pero tambin agrega
mayor complejidad a las decisiones clnicas acerca de cundo
1. El anlisis de diversos trastornos genticos en
los que la proteinuria es una caracterstica
predominante ha llevado a la identificacin
de las protenas necesarias para el desarrollo
y la funcin de la barrera de filtracin
glomerular.
2. Los nuevos datos sobre estos sndromes han
arrojado luz sobre el conocimiento de la
estructura molecular de la hendidura de
filtracin del podocito. Los avances en este
campo tambin han facilitado la clasificacin de
los sndromes nefrticos hereditarios, lo cuales
pueden variar considerablemente con respecto
a la edad de inicio, a las manifestaciones clnicas
y a la respuesta teraputica.
3. Es importante saber que las mutaciones en el
mismo gen pueden dar lugar a fenotipos
diferentes. Por esta razn, los pacientes con
estos trastornos deben someterse a pruebas
genticas siempre que sea posible.
CONCEPTOS CLAVE
y qu pruebas genticas deben ser indicadas. En un estudio de
Santn, et al.
40
en el que se estudi la mayor cohorte de pacien-
tes con SN resistente a esteroides (SRNS) se confirma no slo
que las mutaciones en diferentes genes se manifiestan con SN
a diferentes edades, sino tambin que mutaciones diferentes
en el mismo gen resultan en distintas edades de inicio del SN.
Un 34% de los pacientes SRNS podra explicarse por mutacio-
nes en uno de estos genes, de los cuales 67% fueron casos fa-
miliares y 25% fueron espordicos. Se encontraron mutacio-
nes causantes de enfermedad en el 100% de los casos
congnitos y en el 57% de los casos de inicio infantil. Con res-
pecto al tratamiento, el 10% de los nios y el 40% de los adul-
tos con SN idioptico son resistentes al tratamiento, y la histo-
loga renal no es capaz de definir los que respondern a
tratamiento.
Por tanto, parece sugerirse de los datos examinados que la
edad de aparicin y la presentacin, ya sea familiar o espor-
dica, nos debe inducir a realizar el estudio de los posibles ge-
nes implicados, recomendndose en nios, incluso antes y si
fuera posible, la realizacin de la biopsia renal, lo que evitara
los efectos adversos de la medicacin inmunosupresora en es-
tos pacientes.
El porcentaje de pacientes con mutaciones disminuye a medi-
da que aumenta la edad de aparicin. Por otro lado, la mayo-
ra de las mutaciones entre los nios con aparicin congnita
del SN son en NPHS1
41
, mientras que en el resto, la mayora de
las mutaciones son en NPHS2.
Agradecimientos
A la Fundacin Mapfre-Guanarteme por su continuo apoyo a nuestro
grupo de investigacin en el fomento de la investigacin en el rea
cardiorrenal.
NEFROGENTICA 27
E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
19. Shih NY, Li J, Karpitskii V, et al. Congenital nephrotic syndrome in
mice lacking CD2-associated protein. Science 1999;286:312-5.
20. Kim JM, Wu H, Green G, et al. CD2- associated protein
haploinsufficiency is linked to glomerular disease susceptibility.
Science 2003;300:1298-300.
21. Patrakka J, Xiao Z, Nukui M, et al. Expression and subcellular
distribution of novel glomerulus-associated proteins dendrin,
Ehd3, Sh2d4a, Plekhh2, and 2310066E14Rik. J Am Soc Nephrol
2007;18:689-97.
22. Wartiovaara J, Ofverstedt LG, Khoshnoodi J, et al. Nephrin strands
contribute to a porous slit diaphragm scaffold as revealed by
electron tomography. J Clin Invest 2004;114:1475-83.
23. Koziell A, Grech V, Hussain S, et al. Genotype/phenotype
correlations of NPHS1 and NPHS2 mutations in nephrotic
syndrome advocate a functional inter-relationship in glomerular
filtration. Hum Mol Genet 2002;11:379-88.
24. Patrakka J, Kestila M, Wartiovaara J, et al. Congenital nephrotic
syndrome (NPHS1): features resulting from different mutations in
Finnish patients. Kidney Int 2000;58:972-80.
25. Patrakka J, Martin P, Salonen R, et al. Proteinuria and prenatal
diagnosis of congenital nephrosis in fetal carriers of nephrin gene
mutations. Lancet 2002;359:1575-7.
26. Caridi G, Bertelli R, Scolari F, et al. Podocin mutations in sporadic
focal-segmental glomerulosclerosis occurring in adulthood.
Kidney Int 2003;64:365.
27. Nishibori Y, Liu L, Hosoyamada M, et al. Disease-causing missense
mutations in NPHS2 gene alter normal nephrin trafficking to the
plasma membrane. Kidney Int 2004;66:1755-65.
28. Frishberg Y, Feinstein S, Rinat C, et al. The heart of children with
steroid-resistant nephrotic syndrome: is it all podocin? J Am Soc
Nephrol 2006;17:227-31.
29. Pereira AC, Pereira AB, Mota GF, et al. NPHS2 R229Q functional
variant is associated with microalbuminuria in the general
population. Kidney Int 2004;65:1026-30.
30. Di Duca M, Oleggini R, Sanna-Cherchi S, et al. European IgA
Nephropathy Consortium. Cis and trans regulatory elements in
NPHS2 promoter: implications in proteinuria and progression of
renal disease. Kidney Int 2006;70:1332-41.
31. Weber S, Gribouval O, Esquivel EL, et al. NPHS2 mutation
analysis shows genetic heterogeneity of steroid-resistant
nephrotic syndrome and low post-transplant recurrence. Kidney
Int 2004;66:571-9.
32. Vincenti F, Ghiggeri GM. New insights into the pathogenesis and
therapy of recurrent focal glomerulosclerosis. Am J Transplant
2005;5:1179-85.
33. Kaplan JM, Kim SH, North KN, et al. Mutations in ACTN4,
encoding alpha-actinin-4, cause familial focal segmental
glomerulosclerosis. Nat Genet 2000;24:251-6.
34. Michaud JL, Lemieux LI, Dube M, et al. Focal and segmental
glomerulosclerosis in mice with podocyte-specific expression
of mutant alpha-actinin-4. J Am Soc Nephrol 2003;14:1200-
11.
1. Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaara J. Hereditary proteinuria
syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med
2006;354:1387-401.
2. DAmico G, Bazzi C. Pathophysiology of proteinuria. Kidney Int
2003;63:809-25.
3. Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, et al. Alports
syndrome, Goodpastures syndrome, and type IV collagen. N Engl
J Med 2003;348:2543- 56.
4. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. Identification of mutations
in the COL4A5 collagen gene in Alport syndrome. Science
1990;248:1224-7.
5. Vernier RL, Klein DJ, Sisson SP, Mahan JD, Oegema TR, Brown
DM. Heparan sulfate-rich anionic sites in the human glomerular
basement membrane: decreased concentration in congenital
nephrotic syndrome. N Engl J Med 1983;309:1001-9.
6. Morita H, Yoshimura A, Inui K, et al. Heparan sulfate of perlecan
is involved in glomerular filtration. J Am Soc Nephrol
2005;16:1703-10.
7. Rops AL, Van der Vlag J, Lensen JE, et al. Heparan sulfate proteglycans
in glomerular inflammation. Kidney Int 2004;65:768-85.
8. Noakes PG, Miner JH, Gautam M, et al. The renal glomerulus of
mice lacking s-laminin/laminin beta 2: nephrosis despite molecular
compensation by laminin beta 1. Nat Genet 1995;10:400-6.
9. Zenker M, Aigner T, Wendler O, et al. Human laminin beta2
deficiency causes congenital nephrosis with mesangial sclerosis and
distinct eye abnormalities. Hum Mol Genet 2004;13:2625-32.
10. Kriz W, Hackenthal E, Nobiling R, et al. A role for podocytes to
counteract capillary wall distention. Kidney Int 1994;45:369-76.
11. Holzman LB, St John PL, Kovari IA, et al. Nephrin localizes to
the slit pore of the glomerular epithelial cell. Kidney Int
1999;56:1481-91.
12. Putaala H, Soininen R, Kilpelainen P, et al. The murine nephrin
gene is specifically expressed in kidney, brain and pancreas:
inactivation of the gene leads to massive proteinuria and neonatal
death. Hum Mol Genet 2001;10:1-8.
13. Tryggvason K. Unravelling the mechanisms of glomerular
ultrafiltration: nephrin, a key component of the slit diaphragm.
J Am Soc Nephrol 1999;10:2440-5.
14. Gerke P, Sellin L, Kretz O, et al. NEPH2 is located at the
glomerular slit diaphragm, interacts with nephrin and is cleaved
from podocytes by metalloproteinases. J Am Soc Nephrol
2005;16:1693-702.
15. Lahdenpera J, Kilpelainen P, Liu XL, et al. Clustering-induced
tyrosine phosphorylation of nephrin by Src family kinases. Kidney
Int 2003;64:404-13.
16. Inoue T, Yaoita E, Kurihara H, et al. FAT is a component of
glomerular slit diaphragms. Kidney Int 2001;59:1003-12.
17. Reiser J, Kriz W, Kretzler M, et al. The glomerular slit diaphragm is
a modified adherens junction. J Am Soc Nephrol 2000;11:1-8.
18. Roselli S, Heidet L, Sich M, et al. Early glomerular filtration defect
and severe renal disease in podocin-deficient mice. Mol Cell Biol
2004;24:550-60.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
NEFROGENTICA 28
E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
39. Kambham N, Tanji N, Seigle RL, et al. Congenital focal
segmental glomerulosclerosis associated with beta4 integrin
mutation and epidermolysis bullosa. Am J Kidney Dis
2000;36:190-6.
40. Sant n S, Bul l i ch G, Tazn-Vega B, et al . Cl i ni cal uti l i ty of
geneti c testi ng i n chi l dren and adul ts wi th steroi d-
resi stant nephroti c syndrome. Cl i n J Am Soc Nephrol
2011;6:344-54.
41. Santin S, Garca-Maset R, Ruz P, Gimnez I, Zamora I, Pea A,
Madrid A, et al. Nephrin mutations cause childhood and adult-
onset focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int
2009;76:1268-76.
35. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. A mutation in the TRPC6
cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis.
Science 2005;308:1801-4.
36. Kim JM, Wu H, Green G, et al. CD2-associated protein
haploinsufficiency is linked to glomerular disease susceptibility.
Science 2003;300:1298-300.
37. Tesar V, Zima T. Recent progress in the pathogenesis of nephritic
proteinuria. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences
2008;45:139-220.
38. Hinkes B, Wiggins RC, Gbadegesin R, et al. Positional cloning
uncovers mutations in PLCE1 responsible for a nephrotic syndrome
variant that may be reversible. Nat Gen 2006;38:1397-405.
Enviado a Revisar: 16 Mar. 2011 | Aceptado el: 16 Mar. 2011