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Vacunas de
nueva generacin
Informe de Vigilancia
Tecnolgica
Vacunas
de nueva generacin
Informe de Vigilancia Tecnolgica
4
VACUNAS DE NUEVA GENERACIN
El presente informe de Vigilancia Tecnolgica ha sido
realizado en el marco del convenio de colaboracin
conjunta entre Genoma Espaa y la Fundacin General
de la Universidad Autnoma de Madrid (FGUAM), entidad
que gestiona el Crculo de Innovacin en Biotecnologa
(CIBT), perteneciente al Sistema de Promocin Regional
de la Innovacin MADRID+D.
Genoma Espaa y la Fundacin General de la Universidad
Autnoma de Madrid (FGUAM), agradecen la colaboracin
ofrecida por toda la comunidad cientfica y empresarial
para la realizacin de este informe, en especial a:
Dr. Mariano Esteban Rodrguez
(Centro Nacional de Biotecnologa, CNB-CSIC)
Dr. Jos Alcam Pertejo
(Centro Nacional de Microbiologa, CNM, ISCIII)
Dr. Francisco Borrs Cuesta
(Universidad de Navarra)
La reproduccin parcial de este informe est autorizada
bajo la premisa de incluir referencia al mismo, indicando:
Vacunas humanas de nueva generacin. GENOMA
ESPAA/CIBT-FGUAM
Genoma Espaa no se hace responsable del uso que se
realice de la informacin contenida en esta publicacin.
Las opiniones que aparecen en este informe
corresponden a los expertos consultados y a los autores
del mismo.
Copyright: Fundacin Espaola para el Desarrollo de la
Investigacin en Genmica y Protemica/Fundacin
General de la Universidad Autnoma de Madrid
Autores: Marta Lpez (CIBT)
Paloma Mallorqun (CIBT)
Rosario Pardo (CIBT)
Miguel Vega (Genoma Espaa)
Edicin: Silvia Enrquez (Genoma Espaa)
Referencia: GEN-ES04004
Fecha: Septiembre 2004
Depsito Legal: M-41812-2004
ISBN: 84-609-1993-5
Diseo y realizacin: Spainfo, S.A.
5
ndice de contenido
RESUMEN EJECUTIVO 7
1. INTRODUCCIN Y OBJETIVOS DEL INFORME 8
2. INTRODUCCIN A LAS VACUNAS 9
2.1. Principios bsicos en inmunologa 9
2.2. Mecanismo de accin de las vacunas 11
3. VACUNAS CLSICAS 13
3.1. Vacunas vivas atenuadas 13
3.2. Vacunas inactivadas 14
3.3. Vacunas de subunidades 15
4. NUEVAS VACUNAS 16
4.1. Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica 17
4.2. Vacunas sintticas 17
4.3. Vacunas anti-idiotipo 18
4.4. Vacunas de protenas y pptidos recombinantes 20
4.5. Vacunas gnicas 23
4.6. Vacunas comestibles 30
5. APLICACIONES DE LAS VACUNAS 33
5.1. Enfermedades infecciosas 33
5.2. Enfermedades autoinmunes 48
5.3. Cncer 49
6. PERSPECTIVAS FUTURAS PARA EL DESARROLLO DE LAS VACUNAS 52
6.1. Nuevos sistemas de produccin de vacunas 52
6.2. Formulacin de nuevas vacunas 53
6.3. Inmunizacin mucosa 56
6.4. Vacunas teraputicas 56
6
7. EL MERCADO DE LAS VACUNAS 57
8. EVOLUCIN FUTURA DE LA INVESTIGACIN DE NUEVAS VACUNAS 58
9. BARRERAS AL DESARROLLO DE NUEVAS VACUNAS 59
10. EJEMPLOS DE GRUPOS DE INVESTIGACIN ESPAOLES EN NUEVAS VACUNAS 62
11. CONCLUSIONES 74
12. ANEXOS: 78
Anexo I: Estado actual de la investigacin en nuevas vacunas 78
Anexo II: Grupos de investigacin espaoles en nuevas vacunas 87
Anexo III: Empresas que comercializan vacunas humanas 97
Anexo IV: Patentes espaolas en tecnologas relacionadas con vacunas humanas 107
13. REFERENCIAS 108
14. GLOSARIO 112
7
Resumen ejecutivo
Es comnmente aceptado que las vacunas
suponen uno de los mayores logros de la
biomedicina, provocando un descenso de la
mortalidad infantil, la disminucin de la incidencia
de enfermedades infecciosas, e incluso la
erradicacin de algunas de ellas en pases enteros.
Los retos en este campo se encaminan no slo a
la prevencin de enfermedades infecciosas, sino
tambin a evitar patologas crnicas como las
enfermedades autoinmunes, o procesos
cancerosos de diversa ndole. Otro de los desafos
planteados es el desarrollo de vacunas
teraputicas cuyo objetivo no es prevenir la
enfermedad sino tratarla. El objetivo de estos
nuevos desarrollos, todava muy incipientes, es
erradicar la enfermedad o al menos atenuarla en
los sujetos afectados, prolongando as la
supervivencia de los mismos.
El tipo de vacunas que se ha venido empleando
tradicionalmente se basa en la utilizacin de
patgenos atenuados, inactivados, protenas o
fracciones de los mismos, que posean capacidad
de desencadenar una respuesta inmune
protectora, sin provocar la enfermedad. En las
ltimas dcadas las tecnologas del ADN
recombinante, junto con un mejor conocimiento
de los mecanismos de patognesis y de respuesta
inmunitaria, han permitido el diseo de nuevas
vacunas alternativas a las tradicionales. Entre
estos nuevos tipos de vacunas cabe mencionar las
vacunas de protenas recombinantes y pptidos de
las mismas, que hoy en da sustituyen a algunas
de las vacunas compuestas por fracciones de
patgenos que todava se emplean. Un gran
nmero de vacunas de ADN y vacunas vivas
recombinantes se encuentran en estos momentos
en las ltimas etapas de ensayos clnicos, as
como vacunas teraputicas frente a enfermedades
para las que actualmente no existe una alternativa
preventiva. Asmismo, las vacunas comestibles
sern una de las apuestas de futuro a largo plazo
que no debe dejarse de lado.
Existe un gran nmero de enfermedades que
actualmente no disponen de una vacuna efectiva.
El presente informe realiza una reflexin sobre
aquellas enfermedades que segn diversos
estudios tienen mayores probabilidades de
disponer de una vacuna efectiva a corto y medio
plazo. Segn los ensayos clnicos activos en
diversos tipos de vacunas, es posible hacerse una
idea sobre el tipo de vacunas que se estn
desarrollando y los problemas que an quedan por
resolver. Mediante el empleo de nuevas
tecnologas y un mayor conocimiento de las bases
genticas de los mecanismos de infeccin y
control de la respuesta inmune, se prev que en
los prximos 5 aos se disponga de vacunas
frente a enfermedades tales como las infecciones
provocadas por herpesvirus, as como varios tipos
de infecciones bacterianas del sistema respiratorio
cuyas vacunas actuales poseen escasa efectividad.
Para el resto de enfermedades de alta incidencia
en la poblacin incluido el sndrome de
inmunodeficiencia adquirida, se estima que como
mnimo se necesitan alrededor de 10 aos para
poder disponer de vacunas efectivas.
Como parte de la realizacin de este informe se ha
contado con la colaboracin de grupos de
investigacin espaoles relacionados con las
nuevas tecnologas de diseo de vacunas. La
participacin de expertos espaoles en vacunas
animales es de relevancia, debido a que en
Espaa los grupos de investigacin en este campo
son muy activos. Como conclusin se ha obtenido
una serie de valoraciones acerca de las
tecnologas clave, as como de los factores
limitantes en Espaa en cuanto a investigacin en
el diseo de vacunas humanas. Los problemas
ms urgentes son los relativos a la falta de
financiacin especfica destinada a proyectos de
I+D en vacunas humanas, junto con los costes y
complicaciones derivadas de la complejidad de los
ensayos clnicos, y la necesidad de disponer de
modelos animales adecuados. Respecto a los
ensayos pre-clnicos de eficacia y toxicologa,
existe una carencia en cuanto a la necesidad de
disponer de instalaciones centralizadas para el uso
de primates. La colaboracin con empresas de
biotecnologa para el desarrollo, escalado y
fabricacin de vacunas en condiciones GMP (Good
Manufacturing Practices) o Normas de Correcta
Fabricacin mediante procedimientos
estandarizados, tambin ha sido identificado como
otro de los aspectos que debe mejorar. Por ltimo,
la falta de informacin e infraestructuras
necesarias para la produccin de vacunas en
condiciones GMP es un claro factor limitante en el
desarrollo de vacunas humanas en Espaa.
El objetivo del presente informe consiste en
realizar una recapitulacin de los distintos tipos de
vacunas que se pueden emplear en la prevencin
frente a diversas patologas en humanos. Por otra
parte, se describen las enfermedades ms
frecuentes y las vacunas disponibles en la
actualidad, as como los nuevos desarrollos de
vacunas en estado clnico.
La ltima parte del informe pretende estudiar por
un lado las perspectivas de futuro de las
tecnologas clave en el desarrollo de vacunas de
nueva generacin, y por otro, analizar el estado
de la investigacin en vacunas humanas en
Espaa, mediante la participacin de expertos en
este campo.
8
1. Introduccin y objetivos del informe
El desarrollo de vacunas ha supuesto una de las mayores contribuciones de la inmunologa a la medicina. La
primera vacuna contra una enfermedad infecciosa, la viruela humana, fue desarrollada por Jenner en 1796.
Sin embargo, fue Pasteur quien a finales del siglo XIX estableci la relacin entre grmenes y
enfermedades, y realiz grandes avances en inmunoterapia tras realizar numerosos experimentos en
vacunas animales. El mecanismo inmunitario de la vacunacin fue finalmente aclarado en 1957 por Frank
Burnet mediante la teora de la seleccin clonal y con el posterior descubrimiento del papel de los linfocitos
en 1965.
9
2. Introduccin a las vacunas
Qu es una vacuna?
Una vacuna, segn la definicin tradicional, es una sustancia formada por un microorganismo completo
atenuado o muerto, o bien fracciones del mismo, capaces de inducir una respuesta inmune
1
protectora y
duradera frente al dicho microorganismo virulento. La finalidad de las vacunas es la de prevenir y controlar
futuras infecciones.
2.1. Principios bsicos
en inmunologa
El objetivo final del sistema inmunolgico es
proteger al organismo de la agresin de
microorganismos patgenos. Este objetivo lo
alcanza desarrollando distintos sistemas de
reconocimiento y accin frente a antgenos
2
extraos. Los antgenos son determinantes de
molculas, habitualmente protenas, que se
encuentran en la superficie de las clulas, virus,
hongos, bacterias y sustancias como toxinas,
sustancias qumicas, frmacos y otras partculas.
Estas molculas son reconocidas por el sistema
inmunolgico, desencadenando la respuesta
inmune protectora frente a la infeccin que
conduce a la neutralizacin, destruccin y
eliminacin del agente patgeno.
El sistema inmune acta a travs de una
diversidad de sistemas, algunos inespecficos,
otros altamente especficos que se encuentran
interrelacionados entre s y que representan
barreras sucesivas frente a la infeccin. El sistema
inmune acta a travs de barreras fsicas (piel,
secreciones de las mucosas, pH cido del
estmago, enzimas proteolticas, etc.), aunque no
pueden considerarse propiamente como
componentes del sistema inmune ya que cumplen
muchas otras funciones.
Dentro de los componentes del sistema inmune
podemos distinguir dos grandes grupos, los
sistemas de inmunidad innata y los sistemas de
inmunidad adquirida. La inmunidad innata se
caracteriza por ser un tipo de respuesta que no
requiere de un contacto previo con el antgeno
para ser desencadenada, y es activada de forma
inmediata cuando entra en contacto con un
antgeno extrao (respuesta primaria). Sin
embargo, frente a determinadas infecciones esta
respuesta es insuficiente, por lo que se necesitan
otros sistemas para controlar el germen invasor.
La inmunidad adquirida confiere al sistema cierta
memoria frente a dicho antgeno por lo que en
caso de un segundo contacto con el antgeno
extrao la respuesta es mucho ms rpida y
potente (respuesta inmune secundaria).
1
Respuesta inmune: forma en que el cuerpo se defiende contra los microorganismos, clulas cancergenas y sustancias
potencialmente perjudiciales.
2
Antgeno: cualquier molcula capaz de inducir una respuesta inmune. Se denomina eptopo o determinante antignico a la
parte ms pequea de un antgeno capaz de inducir y ser reconocido por un clon linfocitario. Cada clula inmune reconoce
un eptopo (Fuente: Snchez-Vizcano, J. M. Curso de introduccin a la inmunologa porcina,
http://www.sanidadanimal.info/inmuno/octavo1.htm
10
INMUNIDAD ACTIVA
I
N
N
A
T
A
A
D
Q
U
I
R
I
D
A
INMUNIDAD PASIVA
Proteccin producida por la activacin del
sistema inmune.
Requiere la exposicin al antgeno para
desarrollar la inmunidad.
Inmunidad a medio plazo.
Larga duracin (memoria inmunolgica).
Inmunidad debida a la infeccin con un agente
patgeno.
Inmunidad debida a la administracin de un
antgeno conocido (Ej. Anticuerpos inducidos
por vacunacin).
Proteccin debida a la transferencia de
anticuerpos.
No requiere la exposicin al antgeno para
desarrollar la inmunidad.
Inmunidad inmediata.
Inmunidad transitoria.
Transferencia de inmunidad materna a travs
de la placenta y la leche materna.
Inmunidad debida a la administracin de
elementos del sistema inmune que son
especficos para un antgeno (Ej. Anticuerpos
anti-tumores).
TIPOS DE INMUNIZACIN
El sistema inmune especfico o inmunidad adquirida dispone de diferentes poblaciones celulares y
molculas que de forma coordinada son capaces de responder ante la entrada de un agente extrao.
Como consecuencia de la infeccin de un patgeno, se pueden desencadenar dos tipos de respuestas
inmunes, la respuesta humoral, inducida por anticuerpos
3
y la inmunidad celular o mediada por
clulas, fundamentalmente linfocitos citotxicos. Ambos tipos de respuesta se producen generalmente
de forma coordinada y conjunta, aunque dependiendo del agente extrao, puede ser ms relevante
un tipo de respuesta que el otro.
RESPUESTA HUMORAL RESPUESTA CELULAR
Los linfocitos B producen anticuerpos, los
cuales se unen de forma especfica a un
antgeno del agente patgeno, produciendo
una serie de eventos que conducen a la
neutralizacin y/o la eliminacin del agente
patgeno.
Una categora de linfocitos T, las clulas
citotxicas (CTL), reconocen pequeos
fragmentos (pptidos) de antgenos
procedentes del agente patgeno que se
localizan en la superficie de las clulas
infectadas, destruyndolas. La respuesta
celular elimina las clulas infectadas por el
agente infeccioso.
TIPOS DE RESPUESTA INMUNE-ADQUIRIDA
3
Anticuerpos: protenas especializadas producidas por el sistema inmunolgico que ayudan a la destruccin de clulas
invadidas por virus, bacterias o sustancias nocivas, ayudando al organismo a deshacerse de dichos agentes. Los
anticuerpos (llamados igualmente inmunoglobulinas) se fijan sobre las partculas extraas (llamadas antgenos) para
neutralizar el efecto txico.
2.2. Mecanismo de accin
de las vacunas
La inmunizacin activa o vacunacin es el
proceso que permite generar resistencia a una
enfermedad infecciosa. El objetivo de la
vacunacin o inmunizacin consiste en prevenir la
aparicin de enfermedades, e incluso erradicarlas
a escala mundial, como es el caso de la viruela. La
vacunacin consiste en imitar una infeccin por
medio del agente patgeno contra el cual se desea
proteger.
El principio general de todas las vacunas consiste
en inducir una respuesta inmune adquirida
especfica frente al agente infeccioso. Para ello las
vacunas inyectan en el hospedador grmenes
atenuados, inactivados o fracciones de los mismos
que simulan el proceso de primer contacto. Las
vacunas deben utilizar determinantes antignicos
que induzcan una potente respuesta de
anticuerpos y clulas citotxicas frente al agente
patgeno para as aumentar su eficacia. A partir
de este momento el sujeto quedara sensibilizado
adquiriendo memoria inmune, por lo que en
caso de un contacto con el agente patgeno se
producira una respuesta inmune especfica de tipo
secundario. De esta manera, al inducir una
respuesta inmediata, las vacunas obvian la
principal desventaja de la respuesta inmune
adquirida, es decir, el tiempo que se requiere para
su puesta en marcha.
El mecanismo de accin de las vacunas sigue unos
pasos generales que se pueden aplicar a la
mayora de las vacunas. El primer paso consiste
en la caracterizacin y la purificacin o sntesis de
los componentes que confieren inmunogenicidad a
la vacuna, los antgenos. Estos componentes
formarn la base para el diseo de la vacuna, la
cual ser administrada al torrente sanguneo
generalmente mediante una inyeccin. Tras la
inoculacin, las clulas derivadas de la mdula
sea, los linfocitos B, sern activados y
sintetizarn anticuerpos capaces de reconocer y
neutralizar los antgenos procedentes de la
vacuna. Al mismo tiempo, se induce la formacin
y proliferacin de clulas de memoria que
permanecern en el torrente sanguneo con el
objeto de estar preparadas para desencadenar
una respuesta inmune rpida en el caso de que
ocurra una nueva infeccin.
11
1. Vacunacin
3. Liberacin de clulas
de memoria
inmunolgica
2. Reconocimiento antgeno-
anticuerpo y eliminacin
del patgeno
Anticuerpo
Patgeno rodeado
de antgenos
Figura 1. Mecanismo de accin de las vacunas (Fuente: Access Excellence, National Health Museum Review:
http://www.accessexcellence.org/AE/AEC/CC/making_vaccines.html
12
Las dos grandes propiedades que deben reunir las vacunas son la eficacia y la inocuidad. La eficacia
depende de que la vacuna posea capacidad antignica, es decir, que desencadene una respuesta inmune
protectora en el paciente vacunado, mientras que la inocuidad supone que la vacuna debe estar desprovista
de capacidad patognica capaz de desencadenar reacciones adversas, pero sin modificar sustancialmente
los elementos que le confieren la proteccin.
Caractersticas de la vacuna ideal
Reproducir (mimetizar) una respuesta inmunolgica similar a la de la infeccin natural.
Efectiva (ms del 90% de proteccin).
Mnimos efectos secundarios y completamente segura.
Inmunidad persistente a largo plazo.
Dosis nica y compatible con otras vacunas.
Administracin no invasiva (va oral preferentemente).
Administracin precoz en los primeros meses de la vida.
Estable a temperatura ambiente.
Fcil produccin y econmicamente asequible.
La clasificacin de vacunas del presente informe se ha realizado teniendo en cuenta las tecnologas
empleadas en su diseo y produccin. Por este motivo, las vacunas humanas se han clasificado en vacunas
clsicas, es decir, aquellas cuya tecnologa se conoce desde hace tiempo, y nuevas vacunas, desarrolladas
por medio de nuevas tcnicas de biotecnologa e ingeniera gentica.
Se denominan vacunas clsicas a las vacunas inactivadas, compuestas por bacterias, virus o partes de ellos,
vacunas vivas atenuadas, formadas por bacterias o virus cuya virulencia ha sido reducida, y vacunas de
subunidades que consisten en fragmentos de protenas antignicas pertenecientes a patgenos.
13
3. Vacunas clsicas
4
Salleras, L. (2002). Tecnologas de produccin de vacunas I: vacunas vivas atenuadas. Vacunas; 3:29-33.
Vacunas clsicas atenuadas
Patgenos animales:
Empleo de patgenos de animales que causan enfermedades parecidas en los humanos, y proporcionan
inmunidad frente al agente infeccioso que causa la variante humana. Ejemplo: Viruela.
Atenuacin por pases sucesivos de cultivos celulares:
Cultivo sucesivo del microorganismo en clulas hasta la prdida de la patogenicidad. Ejemplo:
Tuberculosis, Polio, Sarampin, Rubola, Parotiditis y Varicela.
Atenuacin por pases sucesivos en medios de cultivo:
Cultivo sucesivo del microorganismo en medios de cultivo hasta la prdida de la patogenicidad.
Ejemplo: Tuberculosis.
Atenuacin por mtodos qumicos:
Atenuacin mediante agentes mutagnicos qumicos (nitroso-guanidina). Ejemplo: Fiebre tifoidea.
Atenuacin por reasortado o recombinacin:
Coinfeccin de dos virus con genomas diferentes en cultivos celulares, hasta formar un virus
recombinado. ste se compone de la mayora de los genes de un virus animal no patgeno para el
hombre, y genes que contienen la informacin del antgeno inmunizante. Ejemplo: Rotavirus.
Atenuacin por mutagnesis:
Seleccin de mutantes en funcin de su capacidad de multiplicarse a temperaturas diferentes de la
del cuerpo humano. Estos mutantes se replican con menor intensidad que las variantes salvajes,
con lo que sern menos virulentos sin perder su inmunogenicidad (mutantes sensibles a la
temperatura o TS). Ejemplo: Rotavirus, Gripe.
A pesar del alto grado de atenuacin que se consigue en las vacunas de este
tipo, su aplicacin se encuentra contraindicada en pacientes con
inmunodeficiencias primarias o secundarias o bien que tengan un estado de
inmunosupresin provocado por frmacos o enfermedades oportunistas,
asimismo, estas vacunas estn contraindicadas en mujeres embarazadas.
3.1. Vacunas vivas atenuadas
La principal caracterstica de las vacunas vivas
consiste en que los agentes inmunizantes pueden
replicarse en el organismo sin causar la
enfermedad. Estas vacunas proporcionan en teora
una vacunacin ideal de larga duracin y muy
intensa, ya que dan lugar a una infeccin similar a
la natural
4
. Sin embargo, plantean un riesgo al
estar formadas por microorganismos vivos, ya que
es posible que stos mantengan su actividad
patgena y desencadenen la enfermedad. La
atenuacin de los microorganismos debe ser por
tanto lo suficientemente fuerte para que no se
produzca la enfermedad, pero sin llegar a destruir
los componentes inmunognicos desencadenantes
de la respuesta inmune.
3.2. Vacunas inactivadas
Las vacunas inactivadas son aquellas que contienen microorganismos enteros o toxinas, inactivados
mediante diversos mtodos fsicos y qumicos.
14
Mtodos de inactivacin de patgenos empleados en la elaboracin de vacunas
5
Inactivacin por medios fsicos (calor) o qumicos (formol, b-propiolactona) de bacterias o virus.
Ejemplos: Vacunas contra tifoidea, clera, polio tipo Salk, y gripe inactivada.
Inactivacin por calor y formaldehdo de antgenos secretados (toxoides o anatoxinas): ttanos, difteria.
5
Alfabeta. Net http://www.alfabeta.net/vacunas-tipos.xtp Oct. 2003). Salleras, L. (2002) Tecnologas de Produccin de
Vacunas II: Vacunas inactivadas. Vacunas 3:78-84.
6
Adyuvante: sustancia que incrementa de manera inespecfica la respuesta inmunitaria a un antgeno.
7 y 8
Salleras, L. (2002). Tecnologas de Produccin de Vacunas II: Vacunas inactivadas. Vacunas 3:78-84.
En comparacin con las vacunas atenuadas, la
principal ventaja de las vacunas inactivadas es
que no existe el riesgo de desencadenar la
enfermedad tras la vacunacin. Esto es debido a
que los microorganismos que forman parte de la
vacuna estn muertos, y tan slo se mantienen
intactas las subunidades proteicas responsables
de la inmunidad.
A diferencia de las vacunas vivas atenuadas, la
respuesta inmunitaria provocada por las vacunas
inactivadas suele ser menos intensa y duradera,
prevaleciendo la respuesta de tipo humoral, es
decir, la produccin de anticuerpos. Otra
desventaja de estas vacunas consiste en la
necesidad de administrar varias dosis de recuerdo
para conseguir una inmunizacin completa. Por
otra parte, es frecuente la adicin de adyuvantes
6
en las vacunas inactivadas, que actan a modo de
potenciadores. En el caso de las vacunas
bacterianas inactivadas, dado que no son
sometidas a ningn tipo de purificacin, contienen
todos los componentes bioqumicos de las
bacterias, lo que hace que por lo general sean
ms reactgenas que las vacunas de subunidades,
es decir, provocan ms efectos secundarios
7
. Las
vacunas virales inactivadas son menos
sensibles a cambios de temperatura que las
vacunas vricas atenuadas, sin embargo, son ms
caras que las vacunas virales vivas atenuadas, ya
que al no replicarse el virus en el paciente se
requiere ms cantidad de antgeno y dosis de
refuerzo para conseguir una respuesta inmune
duradera
8
.
15
Vacunas clsicas de subunidades
Toxoides o anatoxinas:
Toxinas procedentes de patgenos, a las que se ha modificado mediante calor y compuestos
qumicos para eliminar su toxicidad conservando la capacidad inmunizante. Ejemplo: Tos ferina.
Protenas virales naturales:
Purificacin del exceso de protenas de la superficie del virus a partir del plasma de un donante.
Ejemplo: Hepatitis B.
Fracciones virales:
Fraccionamiento con disolventes orgnicos o purificacin con detergentes. Ejemplo: Gripe.
Fracciones bacterianas:
Fraccionamiento con disolventes orgnicos o purificacin con detergentes. Ejemplo: Tos ferina.
Polisacridos capsulares:
Purificacin de polisacridos de bacterias encapsuladas. Ejemplo: Enfermedad neumoccica y
meningoccica.
Polisacridos capsulares conjugados con protenas:
Purificacin de polisacridos de bacterias encapsuladas, conjugados con protenas antignicas.
Ejemplo: Enfermedad neumoccica, meningoccica, H. influenzae tipo b.
3.3. Vacunas de subunidades
Las vacunas de subunidades son aquellas que
contienen un preparado de subunidades
antignicas que pueden ser de distinta naturaleza,
lipopolisacridos, extractos ribosmicos, o
protenas purificadas o sintetizadas qumicamente.
Estas vacunas se suelen emplear cuando han sido
aislados los componentes responsables de la
patogenicidad de agente infeccioso, ya que de
esta forma se evita el riesgo de desencadenar la
enfermedad tras la vacunacin.
Aunque la mayora de las vacunas actuales
consisten en las vacunas clsicas mencionadas
anteriormente, las investigaciones que se llevan a
cabo actualmente apuestan por vacunas ms
seguras y capaces de desencadenar una respuesta
inmune eficaz y duradera. Los avances en biologa
molecular y en concreto el desarrollo de la
tecnologa del ADN recombinante, han permitido
el diseo de nuevas vacunas capaces de ofrecer
estas caractersticas.
Hasta hace pocos aos, la sntesis qumica del
antgeno y el aislamiento de la protena antignica
a partir de su fuente natural eran los nicos
mtodos disponibles para la obtencin de
componentes inmunizantes en las vacunas. La
sntesis qumica slo es aplicable cuando la protena
de inters es muy pequea o poco compleja, ya
que este mtodo supone un elevado coste de
produccin. Las metodologas de purificacin de
protena a partir de su fuente natural se encuentran
a menudo con el problema de que el rendimiento
de la extraccin es muy bajo
9
.
16
4. Nuevas vacunas
Nuevas vacunas
Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica:
Patgenos modificados genticamente de manera que sus genes relacionados con la patogenia se
encuentren mutados, o bien que posean antgenos modificados que desencadenen la respuesta
inmune protectora (en desarrollo).
Vacunas de pptidos sintticos:
Copia de la secuencia aminoacdica de las protenas antignicas procedentes de patgenos.
Ejemplo: Malaria.
Vacunas anti-idiotipo:
Anticuerpos que reproducen la morfologa del antgeno, induciendo inmunidad. Ejemplo: Malaria.
Vacunas de protenas y pptidos recombinantes:
Produccin de grandes cantidades de la protena por medio de la insercin de ADN en sistemas de
expresin (bacterias y plantas).
Expresin en plantas: en desarrollo.
Expresin en bacterias: Ejemplo: Hepatitis B.
Vacunas gnicas:
Administracin de material gentico procedente del patgeno.
Vectores vricos y bacterianos vivos (en desarrollo).
Vacunas de ADN desnudo (en desarrollo).
Vacunas comestibles:
Produccin de protenas antignicas en plantas comestibles (en desarrollo).
9
ADN recombinante. Amgen S.A. http://biotec.amgen.es/cgi-bin/wdbcgi.exe/amgen/pak_biotec.muestradoc?p_item=8
La tecnologa del ADN recombinante permite el aislamiento de un gen de un organismo para introducirlo en
otro. Esta tecnologa se emplea como herramienta para la introduccin de ADN procedente de patgenos en el
interior de bacterias, virus, o plantas, en las vacunas de nueva generacin. Estos organismos pueden utilizarse
como fbricas de produccin de grandes cantidades de protena antignica para su uso como vacuna.
4.1. Vacunas atenuadas
mediante modificacin
gentica
La tecnologa de la gentica reversa
10
ha
permitido el desarrollo de vacunas recombinantes
mediante la identificacin en el genoma de zonas
relacionadas con fenotipos virulentos y mutantes.
De esta forma se han desarrollado virus y
bacterias modificados genticamente de manera
que sus genes relacionados con la patogenia se
encuentren delecionados o modificados. Aunque
las tcnicas de ingeniera gentica son las mismas
para la modificacin de virus y de bacterias, la
modificacin de estas ltimas es ms compleja
debido al gran tamao de su genoma. Las vacunas
atenuadas mediante modificacin gentica se
encuentran actualmente en fase experimental.
17
1. Aislamiento
del fragmento
de ADN del
patgeno (gen)
2. Secuenciacin y expresin de parte
del ADN del patgeno, y posterior
caracterizacin de las propiedades
patognicas de la protena
3. Diseo de un patgeno
sin el fragmento de ADN
responsable de la patogenia
Figura 2. Vacunas atenuadas mediante modificacin gentica (Fuente: elaboracin propia).
Figura 3. Vacunas sintticas (Fuente: elaboracin propia).
4.2. Vacunas sintticas
Las vacunas sintticas consisten en la copia de la
secuencia genotpica que contiene informacin
acerca de las protenas antignicas procedentes
de patgenos, y su posterior sntesis por medio de
mtodos qumicos. Las protenas bacterianas o
virales con capacidad antignica presentan
mltiples fragmentos (eptopos) que determinan
su especificidad y actividad, pero slo un nmero
limitado de ellos est relacionado con una
respuesta protectora eficaz. Mediante ingeniera
gentica y la utilizacin de anticuerpos
monoclonales
11
, es posible identificar fragmentos
con capacidad inmunolgica y posteriormente
sintetizarlos qumicamente, hacindoles que
adopten una configuracin espacial adecuada
(mimotopos) para poder ser reconocidos por el
sistema inmunolgico del individuo.
10
Gentica reversa: empleo de herramientas de gentica para identificar genes y sus funciones a partir de la seleccin de
mutaciones. Una vez caracterizado el gen de inters, se pueden emplear tcnicas de ADN recombinante para desarrollar
nuevas vacunas.
11
Anticuerpos monoclonales: anticuerpos producidos en laboratorio especficamente dirigidos contra un tipo de antgeno.
Permiten identificar fcilmente el tipo de microorganismo que afecta a un enfermo.
1. Aislamiento
del fragmento de ADN
del patgeno
2. Secuenciacin
del patgeno
3. Sntesis qumica
del pptido
La sntesis o produccin de pptidos complejos es una estrategia que permite aumentar la inmunogenicidad
de fracciones proteicas antignicas, que ha sido empleada con la malaria
12
y el pptido gp120 del virus del
sida
13
. Aunque se ha avanzado mucho en la qumica de las protenas, la principal desventaja de esta tcnica
consiste en los pptidos sintetizados poseen una configuracin estructural lineal en el espacio, caracterstica
que raramente se da en los pptidos que estn presentes en la naturaleza. Los anticuerpos suelen reconocer
estructuras tridimensionales y tienen menor avidez por estructuras lineales. Por este motivo, las
caractersticas antignicas de los pptidos sintetizados qumicamente pueden no ser las mismas que los
antgenos naturales, resultando en una prdida de actividad de la vacuna.
18
4.3. Vacunas anti-idiotipo
La idea bsica de las vacunas anti-idiotpicas es la
de utilizar en lugar de un antgeno, un anticuerpo
que reproduzca la morfologa del antgeno y que
por lo tanto induzca inmunidad, pero que sea de
por s inocuo. Para producir una vacuna de este
tipo el primer paso es obtener un anticuerpo
contra el antgeno. Este anticuerpo denominado
anticuerpo idiotpico, se inyecta en un animal que
responde produciendo anticuerpos contra l, los
anticuerpos anti-idiotpicos. Este ltimo anticuerpo
puede actuar como vacuna puesto que contiene
un determinante antignico similar al del antgeno
original.
Este tipo de vacunas confiere inmunidad adquirida
de tipo pasivo, ya que se administran anticuerpos
en vez de antgenos procedentes del patgeno.
Las vacunas que se han comentado hasta el
momento proporcionan una inmunidad de tipo
activo ya que son los antgenos del propio
patgeno los que desencadenan la respuesta
inmune protectora
14
.
12
Tam, J. P., et al. (1990). Incorporation of T and B epitopes of the circumsporozoite protein in a chemically defined
synthetic vaccine against malaria. J Exp Med. 171:299-306.
13
Wang, C. Y., et al. (1991). Long-term high-titer neutralizing activity induced by octomeric synthetic HIV-1 antigen.
Science 254:285-8.
14
McCarthy, H., et al. (2003). Anti-idiotype vaccines. Review. Br J Haematol. Dec; 123(5):770-81.
Bacteria patgena
Antgeno
Anticuerpo
Anti-anticuerpo
1. Antgeno bacteriano 2. Produccin de anticuerpo
idiotpico
3. Produccin de anticuerpo
anti-idiotpico
Figura 4. Vacunas de anticuerpos anti-idiotpicos (Fuente: elaboracin propia).
19
ORGANISMO ANTICUERPO IDIOTPICO HUSPED
Streptococcus pneumoniae Monoclonal
Monoclonal
Policlonal
Policlonal
Policlonal
Monoclonal
Policlonal Monoclonal
Monoclonal
Policlonal Monoclonal
Policlonal
Escherichia coli
Listeria monocytogenes
Trypanosoma rhodesiense
Trypanosoma cruzi
Schistosoma mansoni
Hepatitis B
Poliovirus tipo II
Rabia
Herpes simplex
Ratn
Ratn
Ratn
Ratn
Conejo
Rata
Conejo, Ratn
Ratn
Conejo, Ratn
Conejo
MODELOS EXPERIMENTALES EN VACUNAS IDIOTPICAS
Tabla 1. Modelos experimentales en vacunas idiotpicas [Fuente: Tregnaghi, Miguel (2002) Presente y futuro de las
vacunas. Arch. argent. pediatr. 100(1)].
Las vacunas anti-idiotpicas son de utilidad en casos en los que el agente patgeno sufre un gran nmero de
mutaciones, como el caso del virus de la gripe, por lo que resulta extraordinariamente difcil encontrar una
vacuna eficaz frente a la infeccin. Sin embargo, estas vacunas presentan grandes limitaciones debido
fundamentalmente a su carcter experimental, y a que suponen un tipo de inmunoterapia pasiva que
requiere la administracin de frecuentes dosis.
4.4. Vacunas de protenas
y pptidos recombinantes
La tecnologa del ADN recombinante permite aislar determinados genes que llevan la informacin para las
protenas que se encuentran en la superficie del patgeno contra el que queremos obtener una vacuna. El
gen en cuestin se introduce en bacterias, levaduras, u otras clulas, donde se producen grandes cantidades
de la protena antignica. A continuacin esta protena es purificada y utilizada directamente como vacuna.
20
1. Identificacin
de la protena
de inters
inmunolgico.
2. Aislamiento
que codifica la protena.
3. Insercin del fragmento
de ADN en un plsmido.
4. Introduccin del plsmido
en un vector de expresin
(ej. bacteria)
5. Seleccin de vectores
de expresin que han
incorporado el fragmento
de ADN y expresan
la protena antignica.
Figura 5. Vacunas de pptidos recombinantes (Fuente: elaboracin propia).
15
Vector de expresin: sistema biolgico que permite la transferencia, la expresin y la replicacin de un ADN extrao en
clulas husped, para que este sea traducido a protenas.
16
Eucariota: clula con ncleo que alberga el material gentico a diferencia de las clulas procariotas, sin ncleo. Son
eucariotas todas las clulas animales y vegetales. Las modificaciones de protenas que tienen lugar en estas clulas se
denominan modificaciones postraduccionales, como por ejemplo la glicosilacin.
17
Ma, J. K-C., et al. (2003). The production of recombinant pharmaceutical proteins in plants. Nature Reviews Genetics
October, Vol 4 No 10.
Los sistemas biolgicos como las bacterias,
levaduras o plantas, que se emplean para
expresar los antgenos, se denominan vectores
de expresin
15
. Los microorganismos empleados
con mayor frecuencia en la produccin de
antgenos recombinantes son las bacterias,
especialmente E. coli, aunque tambin es posible
la produccin de protenas recombinantes en
levaduras y plantas. Aunque las primeras
presentan menor complejidad ya que su genoma
es muy sencillo y crecen rpidamente, no son
capaces de llevar a cabo algunas de las
modificaciones necesarias para que las protenas
sean activas, transformaciones que por el
contrario s realizan las clulas eucariotas
16
. En el
caso de las levaduras, si bien son capaces de
realizar dichas modificaciones, no crecen tan
rpido y presentan mayores complicaciones de
manejo, elevando los costes de produccin de las
protenas recombinantes. Las plantas son
sistemas de produccin de muy bajo coste, y con
una alta capacidad de escalado, adems de
permitir ciertas modificaciones en las protenas
17
.
Las vacunas recombinantes que se estn
desarrollando en estos momentos emplean
plantas y bacterias como sistemas biolgicos de
produccin, que a continuacin se describen con
mayor detalle.
Produccin de protenas antignicas
recombinantes en bacterias
Existe una amplia variedad de bacterias
potencialmente tiles para poder ser empleadas
como vectores. El material gentico que contiene
informacin acerca del antgeno se introduce en
las bacterias mediante plsmidos
18
. Estos son
capaces de permanecer en el interior de la
bacteria o vector de expresin, y expresar
posteriormente el antgeno.
Mediante las modernas tecnologas de ADN
recombinante se han obtenido numerosos
antgenos inmunizantes por recombinacin
gentica. La vacuna recombinante contra la
hepatitis B es una de las primeras vacunas
desarrolladas por medio de esta tcnica.
Recientemente se ha conseguido desarrollar
vacunas recombinantes para varias patologas
como la enfermedad de Lyme. Otras
enfermedades que actualmente poseen vacunas
compuestas de protenas recombinantes son la
tos ferina y el clera
19
.
Produccin de protenas antignicas
recombinantes en plantas
La tecnologa del ADN recombinante se puede
emplear para introducir en el genoma de
plantas el gen que codifica una protena de
inters para su uso como antgeno en vacunas,
y conseguir que la protena se exprese en
dichas plantas.
La mayora de las protenas recombinantes de
plantas empleadas en vacunas se obtienen
mediante la tecnologa de transgnesis. La
produccin de protenas recombinantes en
plantas ofrece muchas ventajas potenciales
para generar compuestos farmacuticos de
importancia en medicina clnica, frente a los
mtodos empleados hasta la fecha, que
consistan en la produccin microbiana
mediante biorreactores. Las principales ventajas
de la produccin de antgenos recombinantes en
plantas son una mayor eficacia frente a los
sistemas clsicos de produccin mediante
microorganismos, la facilidad de cultivo de las
plantas como sistemas de expresin de
protenas, y la posibilidad de dirigir la expresin
del antgeno en ciertas partes de la planta,
facilitando la purificacin del mismo.
Actualmente existen tres vacunas que han
comenzado recientemente la fase I de los ensayos
clnicos, la vacuna contra la Enteritis por E. coli,
vacuna contra infecciones causadas por el virus
Norwalk, ambas expresadas en patatas, y la vacuna
contra el virus de la Hepatitis B expresada en la
planta del tabaco. Las tres vacunas han sido
desarrolladas por la misma institucin dependiente
del sistema de salud estadounidense
20
. Adems de
estas vacunas ya en fase clnica, existen numerosos
ejemplos de antgenos recombinantes producidos
en plantas. Aunque este informe se centra en las
vacunas destinadas a enfermedades humanas,
vacunas contra ciertas patologas propias de
animales, como la Encefalopata Espongiforme
Bovina o la Enfermedad Hemorrgica de los
Conejos en animales de granja, y el Parvovirus
canino en animales domsticos, tambin persiguen
estrategias basadas en la produccin de antgenos
recombinantes en plantas
21
.
21
Estrategias de introduccin del material gentico forneo en el genoma de la planta:
Transgnesis en plantas: integracin de forma estable en el genoma de la planta, en el que queda
establecido de forma permanente y es heredado por la siguiente generacin de plantas.
Transferencia de genes por virus que infectan a las plantas: el gen se introduce en la planta
mediante uno de los virus que infectan a las plantas, y es expresado en su interior de forma
transitoria sin integrar su material gentico en el genoma. La expresin de la protena inmunizante
slo ocurre mientras dure la infeccin y no es heredada por la generacin siguiente.
18
Plsmidos: molculas de ADN circular que se emplean como vehculo transportador de genes procedentes de otros
organismos, con el objeto de conseguir su expresin en las clulas donde se introduce.
19
Salleras, L. (2002). Tecnologas de produccin de vacunas I: vacunas vivas atenuadas. Vacunas; 3:29-33.
20
National Institutes of Health (NIH) http://www.nih.gov
21
Ma, J. K-C., et al. (2003). The production of recombinant pharmaceutical proteins in plants. Nature Reviews Genetics
October, Vol 4 No 10.
22
APLICACIN ANTGENO
PLANTA O SISTEMA
DE PRODUCCIN
E. coli enterotoxignica
Clera
Hepatitis B
Hepatitis C
Virus Norwalk
Rotavirus
Sarampin
VIH tipo I
Citomegalovirus
Rhinovirus tipo 14
Virus Sincitial Respiratorio
Staphylococcus aureus
Pseudomonas auruginosa
Malaria
Virus del papiloma
humano tipo 16
Linfoma de las clulas B
Bacillus anthracis
Virus de la rabia
Subunidad B toxina E. coli
Subunidad B toxina del clera
Antgeno de superficie
Antgeno de superficie
y subunidad B toxina del clera
Protena de la cpside
Protena hemaglutinina
Pptido gp41
Pptido de la regin V3 de la
gp120
Protena p24 de la nucleocpsida
Glicoprotena B
Pptido de la protena VP1
Pptidos de la protena G
Protena de fusin
Pptido D2 de la protena FnBP
Pptidos de la protena F
Pptidos de la protena del
circunsporozoito
Oncoprotena E7
Fragmento FV de inmunoglobina
Antgeno protector
Glicoprotena
Pptidos de glicoprotena
y nucleoprotena
Tabaco, patata, maiz
Patata, tabaco
Patata, tabaco, lechuga, altramuz
Virus del mosaico del tabaco
(tabaco)
Tabaco, patata
Patata
Tabaco
Virus del mosaico del frijol
(hojas del frijol)
Virus de la patata (tabaco)
Virus del Enanismo Ramificado del
Tomate (hojas de tomate)
Virus del mosaico de la alfalfa (tabaco)
(hojas del frijol)
Semillas del tabaco
Virus del mosaico del frijol (hojas
del frijol)
Virus del mosaico de la alfalfa (tabaco)
Tomate
(hojas del frijol)
Virus del mosaico del tabaco (tabaco)
Tabaco
Tomate (hoja y fruto)
Virus del mosaico del tabaco y de la
alfalfa (tabaco y espinaca)
PROTENAS ANTIGNICAS RECOMBINANTES EN PLANTAS ACTUALMENTE EN DESARROLLO
Tabla 2. Protenas antignicas recombinantes en plantas actualmente en desarrollo (Fuente: Streatfield, S. J.;
Howard, J. A. (2003). Plant-based vaccines. International Journal for Parasitology 33, 479-493).
Produccin de anticuerpos en plantas
transgnicas
Adems de permitir la produccin de protenas
antignicas, las plantas han demostrado ser
sistemas verstiles de produccin para muchas
formas de anticuerpos, principalmente los
llamados IgG e IgA. A los anticuerpos
recombinantes producidos en plantas se les
denomina generalmente planticuerpos, y
tienen aplicaciones directas en la produccin de
vacunas humanas
22
. La mayora de los
planticuerpos se expresan en plantas que
pueden ser cosechadas varias veces al ao,
como el tabaco, las patatas, la soja, alfalfa,
arroz y trigo.
La desventaja ms destacada de la utilizacin
de plantas transgnicas para la produccin de
anticuerpos radica en el proceso de purificacin
de la protena, que puede encarecer el proceso
de produccin. Por otra parte, los anticuerpos
pueden no tener capacidad inmunognica si en
su estado natural sufren modificaciones que de
forma natural se producen en las clulas
eucariotas. La posible actividad alergnica de
los anticuerpos producidos en plantas para los
seres humanos es otro de los problemas que se
estn estudiando actualmente.
Aunque existen numerosos ejemplos de
planticuerpos producidos en plantas e incluso
en algas, tan slo uno de ellos, producido en la
planta del tabaco, ha demostrado su eficacia en
seres humanos
23
.
4.5. Vacunas gnicas
La principal caracterstica de las vacunas gnicas
es que el antgeno inmunizante no se administra
directamente en el paciente a vacunar, sino el gen
que lo codifica, el cual dirige la sntesis de este
antgeno por parte de las clulas del husped. El
antgeno sintetizado desencadena, a su vez, la
correspondiente respuesta inmunitaria, que es de
tipo humoral y celular igual que en las vacunas
vivas atenuadas.
Los primeros estudios relativos a la transferencia
de material gentico como mtodo teraputico
tuvieron lugar a comienzos de los aos 90
24
. Pocos
aos despus, comenzaron los estudios con
vacunas gnicas contra el virus del SIDA y
hepatitis B en ratones
25
. Los primeros estudios en
humanos se publicaron en el ao 1998 por
diferentes autores
26
. Desde entonces, las
publicaciones en vacunas gnicas se han
multiplicado exponencialmente.
23
22
Gmez Lim, M. A. (2001). Produccin de vacunas y compuestos farmacuticos en plantas transgnicas. Avance y
perspectiva. Vol 20, 365-375.
23
Planticuerpo quimrico de IgG/IgA, que provoca una respuesta inmune contra un antgeno superficial de Streptococcus
mutans, el agente causal de la caries dental.
24
Wolff, J.A, et al. (1990). Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science 247:1465-1468.
Tang, D., et al. (1992) Genetic immunization is a simple method for eliciting an immune response. Nature 356: 152-154
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Proc Natl Acad Sci USA 90:4156-4160.
Davis, H. L., et al. (1993). DNA based immunization for hepatitis B induces continuous secretion of antigen and high
levels of circulating antibody. Hum Mol Genet 2: 1847-1851.
25
Wang, B., et al. (1993). Gene inoculation generates immune responses against human immunodeficiency virus type 1.
Proc Natl Acad Sci USA 90:4156-4160.
Davis, H. L., et al. (1993). DNA based immunization for hepatitis B induces continuous secretion of antigen and high
levels of circulating antibody. Hum Mol Genet 2: 1847-1851.
26
Calarota, S., et al. (1998). Cellular cytotoxic response induced by DNA vaccination in HIV-infected patients. Lancet
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Science 282: 476-480.
Insercin o clonaje de genes de inters
en vectores vivos
Entre las estrategias que se estn estudiando
con vistas al desarrollo de nuevas vacunas, el
uso de vectores vivos es una de las ms
destacadas. Un vector vivo se puede definir
como un microorganismo atenuado que puede
ser portador de la informacin gentica de un
agente infeccioso. Dicha informacin se
transcribe, se traduce y se presenta al sistema
inmunolgico como una protena.
Aunque numerosos microorganismos han sido
propuestos como posibles vectores vivos en
vacunas, tales como virus y bacterias de
prcticamente todas las familias, las
investigaciones actuales se centran en ciertas
familias que renen las caractersticas adecuadas
para portar la informacin gentica e inducir la
respuesta inmune de forma adecuada.
Una de las principales ventajas de las vacunas de tipo gnico es la posibilidad de administrar varios antgenos
a la vez, por medio de secuencias que determinan ms de un gen antignico. Las vacunas gnicas sin embargo
no poseen por el momento la capacidad de generar respuestas humorales tan intensas como las de las
vacunas clsicas inactivadas y nuevas vacunas a partir de protenas inmunizantes obtenidas por recombinacin
gentica. Otro de los problemas por resolver se centra en la posibilidad de inducir respuestas inmunitarias
frente al ADN y la aparicin de autoinmunidad debido a la expresin continuada del antgeno. Por otra parte, la
transfeccin in vivo de clulas es todava un proceso ineficiente, ya que las clulas que capturan y expresan la
protena codificada en el plsmido con mayor eficiencia son las clulas musculares, que son un tipo celular que
en condiciones normales no participa en la generacin de respuesta inmune. Sin embargo, las ltimas
investigaciones en vacunas gnicas sealan que las clulas musculares son capaces de transferir de alguna
forma el antgeno a clulas responsables de la estimulacin de la respuesta inmune
27
.
Para conseguir la expresin de un gen en otro organismo es necesario recurrir a una serie de vehculos
biolgicos llamados vectores. El desarrollo de nuevas vacunas basadas en los avances en la tecnologa del
ADN recombinante est directamente relacionado con el descubrimiento y perfeccionamiento de estos
vectores.
24
27
Gregersen, J-P (2001). DNA vaccines. Naturwissenschaften 88:504-513.
Tipos de vacunas gnicas
Insercin o clonaje de genes de inters en vectores vivos: bacterias o virus atenuados
portadores de los genes que codifican para los antgenos inmunizantes de los microorganismos
frente a los que se quiere proteger al sujeto vacunado. Los genes en cuestin se insertan en el
genoma del virus o bacteria portadora mediante tcnicas de recombinacin gentica.
Vacunas de ADN desnudo: ADN no recubierto de ninguna formulacin qumica, envuelta viral,
u otro tipo de estructura. El material gentico se introduce en vehculos transportadores biolgicos
llamados plsmidos.
25
BACTERIAS VIRUS
Salmonella spp Vaccinia (virus de la vacuna de la viruela)
Poxvirus aviares (Canarypox)
Picornavirus
Varicela-zoster
Herpesvirus
Influenza
Adenovirus
Virus hepatitis B
Flavivirus
Bacilo Calmette-Gurin (BCG)
Bacillus
E. coli
Listeria
MICROORGANISMOS UTILIZADOS EN VACUNAS DE VECTORES
Tabla 3. Microorganismos utilizados en vacunas de vectores (Fuente: Tregnaghi, M. (2002) Presente y futuro de las
vacunas. Arch. argent. pediatr., 100(1). Plotkin, S.A. (2002) Vacunas en el Siglo XXI. Vacunas 3:18-28).
La eleccin del tipo de vector vivo empleado en vacunas gnicas depender en gran medida del tamao
de su genoma, de la capacidad replicativa, estabilidad gentica y la patogenicidad del vector
recombinante
28
.
Vacunas de vectores virales
Los virus son organismos especializados en
insertar su material gentico en clulas, utilizando
la maquinaria de stas para multiplicarse. Los
virus vacunales permiten la insercin de varios
genes en su propio genoma, por lo que seran
instrumentos ideales para la vacunacin de amplio
rango de microorganismos infecciosos en una sola
vacuna.
El principal inconveniente de las vacunas
formadas a partir de virus vacunales, y en
general vectores vivos, es que la
inmunogenidad del vector recombinante est
relacionada con su capacidad de replicarse
dentro del organismo, y por esta razn los
vectores ms inmunizantes son aquellos que
poseen un mayor potencial patognico. Un
segundo inconveniente es que la respuesta
inmune generada frente al vector puede
neutralizarlo, con lo que disminuye su capacidad
de generacin de protenas recombinantes. Esta
situacin se produce especialmente cuando se
utiliza como vector el virus Vaccinia, ya que
aquellos sujetos vacunados contra la viruela
mantienen una memoria inmune tan potente
frente a este virus que frenan su replicacin e
impiden una correcta expresin de las protenas
del patgeno que constituyen la base de la
inmunizacin frente al mismo. Un problema
similar puede plantearse cuando se utilizan
como vectores virus con una alta incidencia de
infeccin como son los Adenovirus. Por todo ello
ninguna vacuna de este tipo se ha
comercializado hasta el momento para uso en
humanos, aunque existen numerosas vacunas
de vectores virales en desarrollo que
actualmente se encuentran en distintas fases
clnicas (ver Anexo I), lo que hace suponer que
esta situacin cambiar en un futuro.
Uno de los virus vacunales ms estudiados en la
actualidad es un virus propio de aves llamado
poxvirus canario. Este virus es incapaz de
multiplicarse completamente en las clulas de
28
Salleras, L. (2002). Tecnologas de produccin de vacunas (III). Vacunas gnicas. Vacunas; 3:145-9.
los mamferos, pero tiene capacidad de iniciar
una respuesta inmunitaria protectora frente a
los antgenos inmunizantes expresados. Este
virus se ha utilizado con xito como vector de
vacunas experimentales frente al VIH-1, la
rabia, la encefalitis japonesa, el sarampin y el
citomegalovirus.
Otro de los vectores vricos empleados con ms
frecuencia en vacunas gnicas es el virus de la
viruela, al que se han insertado los genes que
codifican las protenas inmunizantes de los virus
de la hepatitis B, gripe, encefalitis japonesa,
herpes simple, rabia, VIH y Mycobacterium
tuberculosis. Los adenovirus tambin se han
utilizado como vectores vivos de genes, en el
caso de enfermedades infecciosas respiratorias
en las que es esencial conseguir una buena
respuesta inmune en las mucosas, que son la va
de acceso al organismo de la mayora de los
patgenos. Los alfavirus como vectores tambin
han sido utilizados en algunas vacunas
experimentales frente al sida y los herpes virus
29
.
Una alternativa al uso de virus atenuados o
procedentes de especies distintas a la humana,
es la utilizacin de vacunas de partculas
similares a virus o VLPs
30
, tambin conocidas
como pseudoviriones. Estas vacunas se basan
en la capacidad intrnseca de las protenas de la
cpside o cubierta externa de los virus para
autoensamblarse. Los pseudoviriones se
asemejan a virus reales desde el punto de vista
de su estructura y de su morfologa, pero con la
ventaja de que no contienen ADN viral, por lo
que no son infecciosos
31
.
Las VLPs se emplean como vacunas ya que
tienen la capacidad de inducir anticuerpos aun
sin el uso de adyuvantes. Otra de las ventajas
de este tipo de vacunas consiste en la
activacin de la respuesta T celular. Las
desventajas de este tipo de vacuna incluyen la
restriccin por especie, por lo que en ciertos
casos no es posible realizar ensayos de vacunas
humanas mediante la experimentacin con
modelos animales. Las desventajas de este tipo
de vacuna incluyen su alto coste de produccin
y el desconocimiento actual acerca de su poder
inmunognico a largo plazo.
Este tipo de vacunas se est estudiando en la
actualidad como terapia preventiva en
enfermedades provocadas por calcivirus,
rotavirus, y cncer cervical por virus del
papiloma humano (ver anexo I).
Vacunas de vectores bacterianos
Uno de los principales atractivos de los vectores
bacterianos es su potencial para ser
administrados oralmente, adems de permitir la
induccin de respuesta inmune mucosa,
esencial en aquellas enfermedades producidas
por patgenos cuya va de entrada al organismo
son las mucosas. Sin embargo, la posible
reversin hacia la patogenicidad, junto con la
inmunidad preexistente, son unos de los
principales escollos.
Entre los vectores bacterianos cabe mencionar
el Bacilo Calmette-Gurin (BCG), el cual se ha
empleado con xito como vector en vacunas
contra el VIH y Listeria monocytogenes
32
.
Vectores basados en la bacteria Salmonella se
emplean en vacunas que actualmente se
encuentran en distintas etapas de ensayos
clnicos, en concreto como vacunas contra
tuberculosis, sarampin y ttanos entre otras
(ver Anexo I). Por otro lado, algunas bacterias
intestinales atenuadas como S. typhi, V.
cholerae, S. flexneri, se han utilizado tambin
como vectores de genes de las protenas
inmunizantes de patgenos intestinales, entre
ellos E. coli enteropatgeno. La principal
limitacin del uso de vectores bacterianos como
vectores radica en que resulta difcil mantener
la estabilidad del fragmento de ADN insertado.
Vacunas de ADN desnudo
Los plsmidos que forman parte de las
vacunas de ADN consisten en molculas de ADN
circular que se encuentran en muchas bacterias
y levaduras, y que se caracterizan porque
pueden replicarse independientemente del
genoma de la clula. Contienen genes de
resistencia a antibiticos, lo que permite
distinguir las clulas que han incorporado el
plsmido, y que por consiguiente son capaces
de crecer en un medio con el antibitico.
26
29
Kay, M. A.; Glorioso, J. C.; Naldini, L. (2001). Viral vectors for gene therapy: the art of turning infectious agents into
vehicles of therapeutics. Nature Medicine;7:33-40.
30
VLPs: Virus-Like-Particles o Partculas semejantes a virus.
31
Sanclemente, G. (2003). Lo que los clnicos deben saber acerca de las vacunas contra el virus del papiloma humano. Gac
Md Mx Vol. 139 No. 2, 173-183.
32
Medina, E.; Guzmn, A. (2001). Use of live bacterial vaccine vectors for antigen delivery: potential and limitations.
Vaccine;19:1573-80.
Los plsmidos que forman parte de las vacunas de ADN contienen un gen codificante para una protena, un
promotor
33
generalmente viral, un terminador que permite la expresin del gen en clulas de mamferos, y
un gen de resistencia a antibitico que permite la seleccin del plsmido durante su produccin en
bacterias. Se suelen aadir genes adicionales que aumentan la potencia de las vacunas de ADN, como son
genes codificantes de citoquinas
34
o molculas co-estimulatorias, o genes codificantes de replicasas virales,
y otras variaciones del plsmido.
27
33
Promotor y teminador: fragmentos de ADN que flanquean a una secuencia codificante, y que sealan el comienzo y el fin
respectivamente.
34
Citoquinas: protenas que no son anticuerpos, liberadas por una poblacin celular, y que participan en la respuesta
inmune.
35
Kwissa. M., et al. (2000). Efficient vaccination by intradermal or intramuscular inoculation of plasmid DNA expressing
hepatitis B surface antigen under desmin promotor/enhancer control. Vaccine 18:2337-2344.
Genes
de resistencia
a antibiticos
Promotor
Genes antignicos
Genes de citoquinas
y molculas
co-estimulatorias
Terminador
Figura 6. Representacin esquemtica de una vacuna de ADN (Fuente: elaboracin propia, adaptado de: Review:
Gregersen, Jens-Peter (2001). DNA vaccines. Naturwissenschaften. 88:504-513).
Elementos bsicos que forman parte de los plsmidos de vacunas de ADN
Origen de replicacin bacteriano.
Promotor/potenciador de clulas de mamferos: la mayora provienen del gen del citomegalovirus
humano o de otros virus. Otro promotor empleado puede ser el promotor de desmina especfico de
miocitos
35
, que permite dirigir la expresin del antgeno hacia los miocitos cardiacos.
Sitio de insercin multiclnico para la insercin de antgenos extraos.
Seal de terminacin de mamferos (poliadenilacin): generalmente procedente de la hormona del
crecimiento bovina o de ciertos virus.
Gen de resistencia a antibiticos para la seleccin del cultivo bacteriano: ampicilina, neomicina o
kanamicina se emplean generalmente en la seleccin de plsmidos.
Nucletidos GPC: nucletidos no metilados especficos de bacterias, que no estn presentes en
clulas eucariotas. Son potentes estimuladores de clulas B y activan las clulas killer y clulas
T. Actan como adyuvantes.
Por otra parte, es posible la utilizacin de plsmidos bicistrnicos, es decir, aquellos que contienen dos
genes bajo la regulacin de un nico promotor, e incluso vectores de expresin mltiple, que contienen
mltiples genes con promotores y seales de terminacin individuales para cada uno de ellos.
En la actualidad se estn realizando ensayos
clnicos de vacunas gnicas con humanos para
enfermedades como el VIH, Virus de la influenza,
Tuberculosis, Herpes Simplex Virus tipo 2 ,
Malaria, Leishmaniosis, Dengue, Hepatitis A, B, C
y E, Virus del papiloma humano, Melanoma,
Enfermedad de Lyme, Leucemia linfoctica crnica,
Citomegalovirus, Hantavirus, Tuberculosis,
Paracoccidioidomicosis, Rotavirus, y Enfermedad
neumoccica (ver Anexo I). Estos ensayos
emplean como estrategia para introducir el ADN
tanto vectores vivos como vectores plasmdicos.
Pese a que los ensayos previos con animales
demostraron que las vacunas gnicas eran capaces
de inducir respuestas humorales y sobre todo
celulares, en los humanos la inmunogenicidad de
estas vacunas es bastante menor. Para mejorar la
inmunogenicidad se estn perfeccionando una serie
de tecnologas tales como el uso de adyuvantes
clsicos o genticos, la combinacin con otras
vacunas, o la modificacin del plsmido en el caso
de vacunas de ADN desnudo.
Por otro lado, la ruta de aplicacin, dosis, y la posible
reinmunizacin, son factores que influyen en la
potencia y naturaleza de la respuesta inmune
resultante de la administracin de la vacuna gnica.
Aunque la mayora de las vacunas de ADN que se
encuentran actualmente en ensayos clnicos se
administran mediante inyeccin intramuscular o
intradrmica, la tendencia actual apunta hacia
mtodos de administracin de vacunas alternativos,
como el gene-gun o bombardeo de partculas de
oro cubiertas de ADN, que permite la incorporacin
del ADN en un mayor nmero de clulas de distinto
tipo. Sin embargo, debido a la capacidad de
adsorcin limitada de estas partculas, la cantidad de
plsmido que se introduce en las clulas es muy
limitada.
28
36
SIE-ODN, tambin conocidas como ISS-ODN (Immunostimulatory OligoDeoxynucleotides).
37
Vogel, F. R.; Alving, C. R. (2002). Progress in immunologic adjuvant development: 1998-2002. The Jordan Report. 39-42.
Estrategias seguidas en la mejora de vacunas gnicas
Mejora de la inmunogenicidad del antgeno
Modificacin del ADN plasmdico en vacunas de ADN aumentando sus secuencias
inmunoestimuladoras: al ser de origen bacteriano, el ADN plasmdico contiene motivos CpG,
secuencias SIE inmunoestimuladoras de OligoDeoxinucletidos
36
, los cuales son reconocidos por el
sistema inmune humano como extraos, incrementando la respuesta inmune. La adicin de un
nmero mayor de estos motivos aumenta por tanto la inmunogenicidad de la vacuna de ADN.
Uso de adyuvantes o potenciadores de la respuesta inmune: en la actualidad se estudian nuevos
adyuvantes que proceden de compuestos bacterianos, emulsiones oleicas, surfactantes, polmeros
bioadhesivos, partculas biodegradables, citoquinas, liposomas, e incluso la adicin de genes
codificantes de citoquinas y otras molculas co-estimulatorias, o bien la coadministracin de estas
protenas
37
.
Combinacin de ambos tipos de vacunas gnicas: la inmunogenicidad se incrementa en ciertos
casos si a la respuesta primaria de la vacuna de ADN (priming) se aade la respuesta de refuerzo
(booster) de vacunas de vectores vivos de genes.
Mejora de la administracin y captura del ADN
Administracin por vas mucosas.
Administracin del plsmido de ADN va electroporacin, por medio de un dispositivo generador de
corriente elctrica que crea agujeros temporales en la membrana celular, resultando en una
difusin del ADN ms efectiva.
Administracin epidrmica de partculas de oro cubiertas de ADN: gen gun.
Formulacin de la vacuna en micropartculas de ADN encapsulado, que protegen al ADN de la
degradacin y pueden aumentar la captura por parte de clulas presentadoras de antgeno.
Aunque las principales aplicaciones de las vacunas
gnicas son la prevencin y tratamiento de
enfermedades infecciosas y crnicas, stas poseen
un gran potencial como herramientas de
investigacin. Una de sus aplicaciones reside en el
empleo de libreras de vacunas de ADN para
determinar qu genes codifican posibles antgenos
protectores, sin la necesidad de conocer la
secuencia del gen o la funcin de la
correspondiente protena. Estas libreras de
expresin estn formadas por varios miles de
plsmidos diferentes y representan el genoma
entero del microorganismo, que puede usarse en
estudios de inmunizacin. La vacunacin por
medio de ADN es una herramienta que permite el
cribado de numerosos antgenos y la deteccin de
antgenos inductores de respuesta inmune.
La secuenciacin del genoma de organismos
patgenos supone por tanto una de las claves en
la identificacin de nuevos antgenos y sus
secuencias codificantes. En la actualidad existen
numerosas iniciativas que se centran en la
secuenciacin de virus y bacterias
principalmente
38
.
29
38
Instituto Pasteur http://www.pasteur.com L. monocytogenes, L. innocua, L.a ivanovii, L. pneumophila, S. agalactiae, P.
luminescens, S. flexneri, Y.a pestis, N. meningitidis.
NIAID, NIH http://www.niaid.nih.gov S. pyogenes, N. gonorreae.
The Institute Genome Research (TIGR) http://www.tigr.org S. pneumoniae, B. burgdorferi, C. pneumoniae, H.
influenzae, T. pallidum, V. cholerae, H. pylori, C. diphteriae, B. anthracis, M. tuberculosis, N. meningitidis.
Lilly http://www.lilly.com S. pneumoniae.
Nara http://ecoli.aist-nara.ac.jp Osaka University http://genome.gen-info.osaka-u.ac.jp/bacteria/o157 Univ.
Wisconsin http://www.genome.wisc.edu Colibri http://genolist.pasteur.fr/Colibri The genome center at the
University of Wisconsin http://www.genetics.wisc.edu Japanese Consortium; Genome Information Research Center,
Osaka Univ. http://www.gen-info.osaka-u.ac.jp/welcome_en.html, Astra Resource Center Boston and Genomes
Therapeutics http://scriabin.astrazeneca-boston.com/hpylori E. coli.
ZMBH, Heidelberg http://www.zmbh.uni-heidelberg.de M. pneumoniae.
PhatoGenesis Corp. http://www.pseudomonas.com/whos_involved.html P. aeruginosa.
NITE http://www.bio.nite.go.jp/ngac/e-home/index-e.html C. eficiens.
Sanger Institute http://www.sanger.ac.uk Salmonella tiphy, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae,
Bordetella pertusis, Yersinia pestis, Campylobacter jejuni, Neisseria meningitidis.
University of Uppsala http://www.uu.se Rickettsia prowazekii.
CHGC Shangai http://www.chgc.org.cn/gn Leptospira interrogans.
Genome Sequencin Center http://www.genome.wustl.edu/gsc Klebsiella pneumoniae.
Goettingen http://www.g2l.bio.uni-goettingen.de Clostridium tetani.
University of Glasgow http://www.gla.ac.uk Virus Herpes Simplex (HSV-1, HSV-2).
Univ. Canada y U.S. Centers for Disease Control and Prevention http://www.cdc.gov Sndrome respiratorio agudo
severo (SARS).
30
39
Walmsley, A. M.; Arntzen, C. J. (2003). Plant cell factories and mucosal vaccines. Curr Opin Biotechnol. Apr; 14(2):145-50.
40
Mason, S. H., et al. (2002). Edible plant vaccines: applications for prophylactic and therapeutic molecular medicine.
Trends Mol Med 8:324-329.
4.6. Vacunas comestibles
Las vacunas comestibles consisten en plantas a las cuales se les ha introducido, por medio de tcnicas de
ingeniera gentica, un gen que conlleva la informacin necesaria para producir en su interior una protena
antignica. Estas plantas transgnicas se pueden por tanto cultivar de manera natural y ms adelante usar
el tejido vegetal como vacunas comestibles en seres humanos o en animales. Las principales ventajas de las
vacunas comestibles radican en que al ser administradas de forma oral, desencadenan una respuesta
inmunitaria mucosa.
2. Aislamiento del fragmento
de ADN que codifica
la protena.
1. Identificacin
de la protena
de inters
inmunolgico.
3. Insercin del fragmento
de ADN en un plsmido
que hace de vector
de transferencia.
5. Cultivo de vectores
de expresin y clulas
vegetales.
4. Introduccin del plsmido
en un vector de expresin
(ej. bacteria).
6. Cultivo
de la planta
modificada
genticamente.
Figura 7. Produccin de vacunas comestibles en plantas transgnicas (Fuente: elaboracin propia).
El principal problema tcnico que poseen estas
vacunas orales es la degradacin que sufren los
antgenos en el estmago e intestino antes de que
puedan inducir una respuesta inmune. Este es el
principal motivo por el cual las vacunas comestibles
tan slo podran emplearse en alimentos que puedan
ser consumidos en su forma fresca, como la patata,
el tabaco, tomate, lechuga o maz. Por otra parte,
estos alimentos deben contener gran cantidad del
antgeno en su forma soluble para que la vacunacin
sea efectiva, y no sea necesario consumir grandes
cantidades de alimento. En la actualidad, se estn
realizando estudios relativos al uso de cultivos de
frutas como el pltano y los cereales
39
.
Las estrategias de mejora de las vacunas
comestibles se centran en la tecnologa de
expresin de antgenos en la planta, as como en
la proteccin de antgenos frente a la degradacin
gastrointestinal
40
.
Las vacunas comestibles no se limitan tan slo a las plantas transgnicas, sino que es posible su desarrollo
en animales modificados genticamente para que expresen el antgeno de inters. El primer pez vacuna
desarrollado hasta el momento produce en sus tejidos musculares una protena inmunizante contra la
hepatitis B y ha de ser comido crudo para evitar la destruccin de las protenas
41
.
31
41
Nacional University of Singapore, Fish Biology and Aquaculture http://www.dbs.nus.edu.sg/research/Fish%20bio/index.html
AGENTE PATGENO FRENTE
AL QUE PROTEGE LA VACUNA
PROTENA INMUNIZANTE
EXPRESADA EN LA PLANTA
SISTEMA DE EXPRESIN
E. coli enterotoxignico
Subunidad B de la toxina
termolbil (LTB)
Intimina
Tabaco
Patata
Maz
Alfalfa
Patata
Tabaco
Patata
Lechuga
Tomate Genoprotena
Glicoprotena B
Virus de la rabia
Citomegalovirus
Virus Norwalk
Tabaco
Tabaco
Patata
Subunidad B de la toxina colrica
Protena de superficie de la
cubierta del virus
Vibrio cholerae
Virus de la hepatitis B
VACUNAS HUMANAS FORMADAS POR PROTENAS INMUNIZANTES
EXPRESADAS EN PLANTAS TRANSGNICAS
Tabla 4. Vacunas formadas por protenas inmunizantes expresadas en plantas transgnicas de aplicacin en humanos
(Fuente: adaptado de Salleras, L. Tecnologas de produccin de vacunas II: vacunas intactivadas. Vacunas 3, 78-84;
Gmez Lim, M.A. (2001) Produccin de vacunas y compuestos farmacuticos en plantas transgnicas. Avance y
perspectiva. Vol 20, 365-375).
32
VENTAJAS DESVENTAJAS
VACUNAS VIVAS
ATENUADAS
V
A
C
U
N
A
S

C
L
S
I
C
A
S
V
A
C
U
N
A
S

N
U
E
V
A
S

D
E

A
D
N
VACUNAS
INACTIVADAS
VACUNAS DE
SUBUNIDADES
VACUNAS
ATENUADAS
MEDIANTE
MODIFICACIN
GENTICA
VACUNAS
SINTTICAS
VACUNAS
ANTI-IDIOTIPO
Alta efectividad.
Inmunidad intensa y duradera.
Respuesta humoral y celular.
No necesitan dosis de recuerdo ni
adyuvantes.
No requieren administracin de gran
cantidad de patgeno.
Bajo coste de produccin.
Estabilidad.
Seguridad.
Menos efectos secundarios que las
vacunas con microorganismos enteros.
No requieren adyuvantes.
No requieren administracin de gran
cantidad de patgeno.
Seguridad.
Estabilidad trmica.
No requieren adyuvantes.
No requieren administracin de
patgeno.
Posible reversin a la virulencia del
patgeno.
Variaciones genticas en el caso de los
virus.
Baja estabilidad.
Difcil produccin.
Inmunidad menos intensa y duradera.
Escasa respuesta celular.
Requieren dosis de recuerdo.
Requieren adyuvantes.
Altas dosis para conseguir efectividad.
Efectos secundarios
Toxoides: posible reversin a la
toxicidad.
Polisacridos: sin respuesta humoral.
Riesgos de seguridad.
Variaciones genticas en el caso de los
virus.
Caracterizacin del antgeno
necesaria.
Sin respuesta celular.
No tiene formas nativas.
Sin respuesta celular.
Respuesta menos duradera.
VACUNAS
DE PPTIDOS
RECOMBINANTES
Potente respuesta humoral.
Efectivas.
No hay riesgos de seguridad.
No adquiere configuracin nativa.
Escasa respuesta celular.
Baja estabilidad.
Requieren adyuvantes.
VACUNAS
COMESTIBLES
INSERCIN O
CLONAJE DE GENES
DE INTERS EN
VECTORES VIVOS
VACUNAS DE ADN
Seguridad.
Fuerte inmunidad en mucosas.
Fcil administracin.
Estabilidad relativa.
No hay riesgos de seguridad.
Vacunacin neonatal posible.
Mltiples antgenos en la misma
vacuna.
Antgenos de protenas transmembrana.
Fcil produccin.
Requiere de altos niveles de expresin
del antgeno en el tejido vegetal.
Posible reversin a la virulencia del
vector.
Resistencia/anticuerpos preexistentes.
Coste de produccin muy elevado.
Respuesta celular insuficiente.
Posibles dosis de recuerdo.
Baja eficiencia en la transfeccin in vivo.
Respuestas inmunitarias frente al
ADN, inmunotolerancia y
autoinmunidad.
Expresin de antgenos
inapropiadamente.
Respuesta inmune mucosa pobre.
Alto coste de produccin.
COMPARACIN DE VACUNAS CLSICAS Y DE UNA NUEVA GENERACIN
Tabla 5. Comparacin de vacunas clsicas y de nueva generacin (Fuente: Elaboracin propia, tomado de: Review:
Gregersen. J-P (2001) DNA vaccines. Naturwissenschaften (2001) 88:504-513; Salleras, L. Tecnologas de Produccin de
Vacunas II: Vacunas inactivadas. Vacunas, 3:78-84).
Los avances de la inmunologa y ms especialmente de la gentica estn abriendo puertas a las nuevas
tecnologas de desarrollo de vacunas. La tecnologa del ADN recombinante, la gentica reversa y la
transgnesis son las principales tecnologas que han permitido estos avances. Los sectores de aplicacin de
estas nuevas tecnologas no slo estn relacionados de forma directa con la prctica clnica, ya que las
tecnologas empleadas en la producin de anticuerpos recombinantes y la identificacin de nuevos antgenos
protectores son determinantes para el desarrollo de nuevas vacunas.
33
5. Aplicaciones de las vacunas
Enfermedades
infecciosas.
Enfermedades
autoinmunes.
Cncer.
Produccin de anticuerpos.
Identificacin de antgenos.
CLNICAS TECNOLGICAS
TECNOLOGAS:
ADN recombinante,
gentica reversa,
transgnesis.
Figura 8. Aplicacin de las vacunas (Fuente: adaptado de: Srivastava IK, Liu MA (2003) Gene Vaccines. Ann Intern Med.;
138:550-559).
5.1. Enfermedades infecciosas
Las enfermedades causadas por agentes patgenos se denominan genricamente enfermedades infecciosas.
Los virus, las bacterias, parsitos y hongos, son los agentes patgenos causantes de las mismas.
Los virus son capaces de eludir la respuesta inmune gracias a cambios que se producen en las protenas de
sus cubiertas que les hacen irreconocibles por los anticuerpos. Sin embargo, las protenas internas se
encuentran ms conservadas, y aunque los anticuerpos no son capaces de reconocerlas debido a su
localizacin intracelular, estas protenas s son capaces de estimular la respuesta celular. ste es el motivo
por el cual se ha realizado un gran esfuerzo en el desarrollo de vacunas capaces de generar respuesta
celular contra eptopos derivados de protenas vricas intracelulares conservadas.
CLASIFICACIN DE VIRUS HUMANOS Y ENFERMEDADES MS FRECUENTES
34
Enfermedades
Herpesvirus
Infecciones entricas
Infecciones respiratorias
Enfermedades transmitidas por
vectores animales y zoonosis
vricas
Hepatitis vrica
Enfermedades de transmisin
sexual
Retrovirus
Infecciones por protozoos y
helmintos
Micosis
Patgenos responsables.
Varicela, Citomegalovirus, Virus Epstein-Barr, Virus herpes
simplex. Virus herpes zoster.
Virus: Poliomelitis, Clera, Enterovirus.
Bacterias: Disentera bacilar, H. Pylori, fiebre tifoidea.
Virus: Gripe, Rubola, Sarampin, Parotiditis, Varicela,
Virus respiratorio sincitial, Virus parainfluenza, Viruela.
Bacterias: Strepcocco grupos A y B, C. pneumoniae,
Difteria, H. influenzae tipo B, Enfermedad meningoccica,
Enfermedad neumoccica, Ttanos, Tos ferina, Tuberculosis,
M. neumoniae, P. aeruginosa, M. catarrhalis, Lepra.
Fiebre amarilla, Rabia, Encefalitis japonesa,
Encefalitis centroeuropea, Enfermedad de Lyme,
Leptospirosis, Peste, ntrax.
Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C.
Virus del papiloma humano, Herpes genital, Sfilis,
Gonorrea, Clamidia.
Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Malaria, Esquistomiasis, Leishmaniosis.
Blastomicosis, Candidiasis, Coccidiomicosis,
Criptococosis, Histoplasmosis, Paracoccidiomicosis,
Pitiosis.
35
5.1.1. Herpesvirus
Existen 8 herpesvirus humanos que estn implicados en una serie de patologas de importancia
42
, y cuya
frecuencia de incidencia es alta ya que la mayora de la poblacin ha estado en contacto alguna vez con
alguno de los virus.
42
Virus herpes simplex tipos 1 y 2 (HSV-1, HSV-2); Virus Epstein-Barr (EBV); Citomegalovirus (HCMV); Virus varicella-
zoster (VZV); Herpesvirus humano 6,7,y 8 (HHV-6,HHV-7, HHV-8).
43
Vacunas frente a la varicela disponibles comercialmente:Varilrix de GSK, Biken de Pasteur Mrieux Connaught.
44
Vacuna anticlera CVD-103HgR (Berna Biotech, Ltd).
45
Toxina B recombinante del clera B (Dukoral, SBL Vaccin AB/Chiron).
HERPESVIRUS ESTRATEGIAS FUTURAS EN VACUNAS *
Varicela.
Citomegalovirus.
Virus Epstein-Barr.
Virus herpes simplex.
Administracin intradrmica.
Atenuacin por modificacin
gentica.
Vacunas de subunidades
recombinantes.
Vacunas de vectores vricos.
Vacunas de ADN.
La nica vacuna comercializada frente a un
herpesvirus contiene cepas atenuadas del virus de
la varicela junto con trazas de antibitico, y se
administra por va intradrmica
43
.
La mayora de los herpesvirus infectan al
organismo por medio de las vas mucosas, por lo
que es esencial el desarrollo de vacunas que
desencadenen respuestas humorales y celulares,
como son las vacunas atenuadas, vacunas de
vectores vricos y de ADN desnudo.
5.1.2. Infecciones entricas
Las infecciones entricas afectan al intestino y
sistema digestivo, y pueden estar causadas tanto por
virus como por bacterias. El clera, la poliomelitis, y
las patologas provocadas por enterovirus son
debidas a infecciones virales, mientras que la
shigelosis, el tifus, la gastroenteritis por E. coli, y la
lcera por H. pylori, corresponden a infecciones
bacterianas. La gran mayora de estas enfermedades
se encuentran controladas en pases desarrollados,
aunque son una causa de mortalidad elevada en
pases en desarrollo.
La poliomelitis se considera erradicada en
Espaa desde los aos 80. Las dos vacunas
antipolio que se emplean actualmente son la
vacuna oral VOP con virus vivos atenuados, y la
vacuna VIP consistente en poliovirus inactivados
que se administra va intramuscular. Con
frecuencia se administra conjuntamente con otras
vacunas en forma de vacunas combinadas, como
es el caso de la vacuna triple vrica.
El v irus Vibrio cholerae es el patgeno
responsable de las infecciones entricas por
clera. La enterotoxina producida por este
virus es una protena que posee dos
subunidades, A y B, siendo la subunidad A la
responsable de la actividad txica. La vacuna
anticlera actualmente utilizada en Espaa y
otros pases europeos consiste en una vacuna
oral compuesta de virus a los que se ha
eliminado el gen que codifica la subunidad A de
la enterotoxina colrica, manteniendo la
subunidad B con capacidad de producir una
respuesta inmunitaria
44
. En otros pases entre
los que se encuentran Noruega, Suecia y pases
centroamericanos, se comercializa una vacuna
oral compuesta por la toxina B recombinante
45
.
Los enterovirus son la causa ms comn de
diarrea severa en nios, por lo que despiertan
gran inters a la hora de desarrollar vacunas.
Los principales enterovirus son los rotavirus y
calcivirus, para los que no existe an una
vacuna disponible comercialmente. Para los
primeros, Estados Unidos desarroll hace unos
aos una vacuna de virus reasortados que sin
embargo no produjo los resultados esperados
debido a problemas de seguridad.
* Vase Anexo I
36
INFECCIONES ENTRICAS VIRALES ESTRATEGIAS FUTURAS EN VACUNAS*
Clera
Atenuacin por modificacin gentica.
Vacunas de subunidades recombinantes.
Poliomelitis
Estudio de mecanismos de atenuacin
y reversin a la virulencia.
Enterovirus
Virus reasortados.
Atenuacin natural.
Vacunas de VLPs.
Administracin parenteral y oral.
Vacunas de ADN.
Expresin en plantas transgnicas.
* Vase Anexo I
46
Institute of Child Health and Human Development (NICHD)-NIH, EEUU http://www.nichd.nih.gov
47
NIAID-NIH, ProdiGene, Inc.
La bacteria Shigella provoca la disentera
bacilar, una enfermedad de distribucin
mundial, que actualmente no dispone de vacuna
comercial en el mercado. El principal problema
con el que se enfrentan los investigadores es la
dificultad de conseguir una atenuacin
suficiente, manteniendo la inmunogenicidad sin
que haya el peligro de provocar una infeccin.
Algunas cepas de la bacteria Escherichia coli
son causantes de graves trastornos del
aparato digestivo, en concreto las cepas de
E. coli enterotoxignica (ETEC),
enterohemorrgica (STEC), y enteropatgena
(EPEC). Aunque la incidencia de esta patologa
no es elevada en pases desarrollados, no
ocurre lo mismo en pases en vas de
desarrollo, donde estas cepas son endmicas.
Las estrategias seguidas para las dos ltimas
se basan en la utilizacin de la intimina como
antgeno, una protena implicada en la unin
de la bacteria a la pared intestinal
46
. Este
antgeno es una de las protenas
recombinantes expresadas en plantas
comestibles que se encuentran en
experimentacin actualmente, aunque por el
momento su uso est siendo evaluado tan
slo para animales de granja. En cuanto a las
cepas enterotoxignicas, existen ensayos
clnicos en vacunas comestibles en maz y
otras plantas
47
.
La bacteria H. pylori es una de las principales
causantes de gastritis y lceras duodenales,
contribuyendo adems al desarrollo de cnceres
estomacales. El diseo de una vacuna preventiva
es muy complicado debido a la heterogeneidad de
este patgeno, aunque se est consiguiendo cierto
xito en el desarrollo de vacunas de
combinaciones de antgenos conjugados con
toxinas modificadas del clera y E. coli, lo que las
hace ms inmunognicas, as como la
administracin oral de antgenos recombinantes
expresados por vectores.
La fiebre tifoidea es una enfermedad de
incidencia mundial endmica de pases en
desarrollo. La enterobacteria Salmonella typhi
es la causante de esta enfermedad que se
caracteriza por una septicemia generalizada. En
Espaa se emplean dos tipos de vacunas que
poseen diferentes vas de administracin, la
vacuna oral de cepas atenuadas de la bacteria,
y la vacuna inyectable inactivada de antgeno
capsular Vi. Fuera de Espaa se puede
encontrar otra vacuna formada por clulas
enteras inactivadas, que aunque licenciada
tiene problemas de tolerancia.
37
INFECCIONES ENTRICAS BACTERIANAS ESTRATEGIAS FUTURAS EN VACUNAS*
Disentera Bacilar
Vacunas recombinantes conjugadas.
E. coli
Expresin de intimina en plantas.
Vacunas atenuadas.
Vacunas conjugadas.
H. pilory
Fiebre Tifoidea
Vacunas conjugadas con otras toxinas.
Administracin oral y transcutnea.
Vacunas recombinantes.
5.1.3. Infecciones respiratorias
Las infecciones respiratorias son las patologas
ms frecuentes, y por tanto aquellas que
concentran ms inters en la investigacin y
desarrollo de nuevas vacunas. Al igual que las
infecciones entricas, stas pueden estar
causadas por agentes vricos o bacterianos.
En el caso de los virus, dado que su ruta de
infeccin natural es el tracto respiratorio, la
administracin de vacunas atenuadas por medio
de aerosoles est siendo evaluada como posible
alternativa a la administracin por va
intramuscular o intradrmica. Otro de los objetivos
que se persiguen es el diseo de vacunas efectivas
en nios menores de 6 meses, quienes no
responden adecuadamente a las vacunas
convencionales debido a la presencia de
anticuerpos maternales en su organismo. Una de
las principales dificultades en el desarrollo de
estas vacunas radica en la falta de modelos
animales adecuados.
El virus de la gripe es un agente patgeno de
gran importancia debido a su alta incidencia,
llegando a afectar a un 10% de la poblacin
anualmente en pases desarrollados. Las
vacunas contra la gripe disponibles
comercialmente son de dos tipos, vacunas de
virus inactivados que se emplean a escala
mundial, y vacunas de virus atenuados. La
vacuna empleada con ms frecuencia consiste
en una vacuna trivalente inactivada que
contiene las cepas del virus ms probable,
administrada por va intramuscular. Las
necesidades principales a la hora de desarrollar
nuevas vacunas frente a cepas del virus de la
gripe consisten en mejorar el sistema de
produccin de vacunas y conseguir vacunas que
sean efectivas frente a un amplio rango de virus
influenza. Por otra parte, el principal problema
en el desarrollo de vacunas antigripales es la
elevada tasa de mutacin del virus de la gripe,
que modifica sus caractersticas de un ao a
otro.
El virus de la parotiditis es un Paramyxovirus
causante de la enfermedad de las paperas,
cuya incidencia es relativamente frecuente en
nios en pases desarrollados como Espaa. Las
vacunas que se comercializan en nuestro pas
estn compuestas por virus enteros atenuados,
generalmente combinadas con otras vacunas de
enfermedades tpicas de la poblacin infantil.
El sarampin, rubola, y parotiditis o
paperas son las tres patologas que cubre la
vacuna conocida como triple vrica,
admnistrada en Espaa desde 1980 en forma
de vacuna de virus vivos atenuados
administrada por va subcutnea. En el futuro
se prev que esta vacuna sea substituida por la
tetra vrica, que incluir el virus atenuado de
la varicela.
El Virus Respiratorio Sincitial (VRS) es el
principal agente causal de enfermedades de
vas respiratorias inferiores en menores de 2
aos. En la actualidad no existe una vacuna
comercial disponible, aunque se estn
ensayando varios tipos de vacunas que se
encuentran en distintas fases clnicas.
* Vase Anexo I
Los Virus Parainfluenza Humanos (VPIH)
son responsables de un amplio rango de
enfermedades respiratorias que pueden llegar a
ser mortales. No existe una vacuna comercial
contra este patgeno, aunque si varias vacunas
experimentales. Mediante la tecnologa de la
gentica reversa es posible desarrollar vacunas
recombinantes frente al virus parainfluenza
mediante la identificacin en su genoma de
regiones responsables de la actividad
patognica del virus.
La viruela se considera erradicada a nivel
mundial desde hace 20 aos, por lo que
actualmente no se fabrican vacunas contra esta
enfermedad. Sin embargo, el posible uso de
este virus como arma biolgica ha
desencadenado un nuevo inters por parte de
algunos gobiernos. El gobierno de Estados
Unidos ha firmado un contrato con varias
empresas para desarrollar una variante viva
atenuada del virus original que todava se
conserva
48
, y que hasta el momento se
mantena custodiado para evitar la propagacin
de nuevo de la enfermedad.
38
48
Acambis, Reino Unido, http://www.acambis.com y Baxter, Estados Unidos, http://www.baxter.com
INFECCIONES
RESPIRATORIAS VIRALES
ESTRATEGIAS
FUTURAS EN VACUNAS*
Gripe
Rubola
Sarampin
Parotiditis
Varicela
Virus
Respiratorio
Sincitial
Virus
parainfluenza
Viruela
Produccin de vacunas en sistemas de cultivo celular.
Vacunas atenuadas administradas por va nasal.
Virus mutantes adaptados al fro.
Vacunas formuladas en virosomas.
Pptidos sintticos administrados por va nasal.
Vacunas de vectores bacterianos.
Vacunas gnicas antigripales.
Vacunas recombinantes de antgenos de superficie.
Vacunas de ADN.
Vacunas de vectores bacterianos y virales.
Vacunas de subunidades virales inmungenas.
Complejos inmunoestimuladores.
Vacunas de subunidades glicoproteicas.
Vacunas recombinantes de subunidades antignicas.
Vacunas de virus vivos administradas por va
intranasal.
Vacunas combinadas de virus vivos atenuados y
subunidades antignicas.
Vacunas de glicoprotenas.
Vacunas de cepas atenuadas.
Virus animales.
Vacuna viva atenuada.
* Vase Anexo I
Las vacunas frente a infecciones respiratorias
bacterianas estn formadas generalmente por
polisacridos, que son antgenos que no estimulan
la respuesta humoral en nios de corta edad, y
por tanto no inducen memoria inmunolgica. Por
este motivo, muchas de ellas se intentan
reemplazar por vacunas conjugadas y
combinadas, que presentan una mejor efectividad
a la hora de provocar tolerancia inmunolgica.
La principal limitacin en el desarrollo de una
vacuna frente a las infecciones por Streptococco
de grupo A como la escarlatina, es la
reactividad cruzada entre antgenos de este
patgeno, y los propios tejidos del organismo,
lo que puede provocar fenmenos de
autoinmunidad tras la vacunacin. Los
Streptococcos pertenecientes al grupo B
desencadenan tambin enfermedades
respiratorias diversas para las que tampoco
existe una vacuna efectiva todava.
La bacteria Chlamydia pneumoniae es uno de
los patgenos causantes de un gran nmero de
afecciones respiratorias como las neumonas
bacterianas, adems de estar asociada a
enfermedades coronarias. Las investigaciones
relativas al desarrollo de una vacuna frente a
este patgeno han sido muy escasas, y
centradas en su mayora en el diagnstico y
estudio de los mecanismos de infeccin de esta
bacteria. Por este motivo se puso en marcha el
proyecto de secuenciacin de esta bacteria
49
,
que har posible desarrollar en un futuro
vacunas efectivas frente a esta enfermedad.
La difteria, causada por la bacteria
Corynebacterium diphtheriae es una de las
enfermedades que se encuentra dentro del
calendario de vacunacin infantil en Espaa, sin
haberse registrado desde hace varias dcadas
ningn caso. Las vacunas infantiles y adultas
contra la difteria estn compuestas por la
combinacin del toxoide diftrico con toxoide
tetnico y la vacuna de la tos ferina
50
. Estas
vacunas combinadas se administran por va
intramuscular. Existen formas monovalentes del
toxoide diftrico no comercializadas en Espaa,
aunque su uso no se recomienda por provocar
ms efectos secundarios que las formas
combinadas.
Haemophilus influenzae tipo b es un
patgeno causante de alrededor de un 25% de
los casos de meningitis bacteriana. En Espaa
se dispone de dos tipos de vacunas conjugadas
contra H. influenzae, la vacuna PRP-T de
polisacridos conjugados con protena del
toxoide tetnico, y la vacuna HbOC con
oligosacridos conjugados con protena
modificada de toxina diftrica, administradas
por va intramuscular o subcutnea.
La enfermedad meningoccica comprende un
grupo de enfermedades causadas por la bacteria
Neisseria meningitidis, que provoca cuadros de
sepsis de diferente gravedad, siendo responsable
de la mayora de las meningitis de origen
bacteriano. Las vacunas contra la enfermedad
meningoccica disponibles en Espaa son vacunas
formadas por polisacridos bacterianos de los
serogrupos
51
A y C, y vacunas de serogrupo C
conjugadas con el toxoide diftrico o toxoide
tetnico a los que se ha modificado para que
pierdan su toxicidad, ambas administradas por va
intramuscular o subcutnea. En la actualidad no
existen vacunas contra el serogrupo B, ya que
ste es muy poco inmunognico y presenta
problemas de seguridad ante posibles reacciones
inmunes adversas.
La enfermedad neumoccica causa el mayor
nmero de muertes debidas a patologas
bacterianas en pases desarrollados, siendo este
patgeno el responsable de la mayor parte de las
neumonas. La vacuna anti Streptococcus
pneumoniae empleada en Espaa es una vacuna
polivalente compuesta por polisacridos
capsulares de distintos serotipos
52
, administrada
por va intramuscular o subcutnea. A partir del
2001 se comercializa en nuestro pas la vacuna
conjugada neumoccica heptavalente fabricada a
partir de polisacridos capsulares de diferentes
serotipos de S. pneumoniae, conjugados con una
protena transportadora que aumentan la
respuesta inmune de la vacuna.
39
49
Chlamydia Genome, The Institute for Genomic Research (TIGR)
http://www.tigr.org/tigr-scripts/CMR2/GenomePage3.spl?database=bcp
50
DTP (trivalente difteria-ttanos-pertussis), DTPa (difteria-ttanos-pertussis acelular), DT (bivalente difteria-ttanos).
51
Serogrupo: clasificacin empleada en la caracterizacin de un microorganismo, mediante la determinacin de la
estructura de los polisacridos capsulares que se encuentran en la cpsula de la bacteria.
52
Serotipo: clasificacin empleada en la caracterizacin de un microorganismo, mediante la identificacin de antgenos
capsulares de la bacteria. Un mismo serogrupo puede presentar varios serotipos.
El Ttanos posee una incidencia y mortalidad
muy elevada en pases en desarrollo. El agente
causal de la enfermedad tetnica es la bacteria
Clostridium tetani, siendo la toxina del ttanos la
responsable de las manifestaciones clnicas de la
enfermedad. La vacuna antitetnica empleada en
la mayora de los pases es un compuesto
proteico obtenido a partir de la toxina tetnica,
modificado de forma que pierda su toxicidad
(toxoide o anatoxina). Comercialmente se
encuentra en forma monovalente, divalente junto
con la vacuna de la difteria, o trivalente junto con
la difteria y tos ferina.
La Tos ferina es una enfermedad endmica en
pases en desarrollo, con gran importancia desde
el punto de vista de las campaas de vacunacin
ya que es una de las enfermedades transmisibles
ms contagiosas. La bacteria Bordetella pertussis
es el agente causal de la tos ferina, que presenta
tres serotipos ms frecuentes con actividad
patgena. La vacuna contra la tos ferina puede
estar formada por clulas enteras inactivadas
generalmente en forma combinada con los
toxoides tetnico y diftrico, o bien por vacunas
formadas por toxoides y protenas que forman
parte de la bacteria.
El agente patolgico ms frecuente
desencadenante de la Tuberculosis es la
bacteria de distribucin mundial Mycobacterium
tuberculosis. La vacuna antituberculosa o BCG
est constituida por bacterias vivas atenuadas,
preparada a partir de cultivos del bacilo bovino
de Calmette-Guerin (BCG). La investigacin en
nuevas vacunas frente a la tuberculosis sufri
un cambio drstico tras la publicacin en 1998
de la secuencia completa del genoma de la
bacteria causante de la enfermedad.
Las infecciones respiratorias por Mycoplasma
pneumoniae afectan con frecuencia a adultos
jovenes y nios mayores. A pesar de la
relevancia de este patgeno, todava no ha sido
posible desarrollar una vacuna efectiva contra el
mismo, quiz debido a que se trata de un
microorganismo capaz de desarrollar cambios
en sus antgenos con alta frecuencia. Tan slo
se ha conseguido hasta el momento una
inmunizacin parcial en modelos animales
experimentales, y an no se han solucionado
problemas relativos a reacciones de
autoinmunidad.
Las infecciones respiratorias causadas por
Pseudomonas aeruginosa son frecuentes en
pacientes de sida, cncer o fibrosis qustica. Las
vacunas experimentales desarrolladas frente a
este patgeno consisten en vacunas de
polisacridos, y vacunas recombinantes de
protenas externas de membrana (OMPs), estas
ltimas en fase clnica I. Ms recientemente se
han diseado vacunas de ADN con material
gentico que codifica para OMPs, con resultados
clnicos prometedores.
La bacteria Moraxella catarrhalis es una de
las primeras causas de otitis media infantil, as
como otras patologas en adultos. En los ltimos
aos se han descrito varias protenas externas
de membrana como posibles antgenos
protectores, as como sus secuencias de ADN. El
desarrollo de una vacuna eficaz pasar primero
por una caracterizacin completa de los
distintos serotipos de la bacteria.
La Lepra, una enfermedad bacteriana crnica
de la piel producida por la bacteria
Mycobacterium leprae. La vacuna
antituberculosa BCG ha demostrado
proporcionar cierta proteccin frente a la lepra
debido a que la bacteria M. leprae est
relacionada con la bacteria causante de la
tuberculosis. Otra estrategia estudiada
actualmente consiste en la expresin de
antgenos recombinantes en bacterias no
patgenas de la misma familia. A pesar de las
dificultades que presenta el desarrollo de una
vacuna para esta bacteria al no poder cultivarse
in vitro, la secuenciacin del genoma de M.
leprae permite disponer de datos de gran valor
que en el caso de otros patgenos todava no se
han conseguido.
40
41
INFECCIONES RESPIRATORIAS
BACTERIANAS
ESTRATEGIAS FUTURAS
EN VACUNAS*
Estreptococco
Grupos A Y B
Vacunas de vectores bacterianos.
Administracin intranasal.
Vacunas de toxoides.
Vacunas glicoconjugadas.
C. pneumoniae
Difteria
H. influenzae Tipo B
Enfermedad
Meningoccica
Enfermedad
Neumoccica
Estudio de resistencia de la bacteria
a la vacunacin.
Vacunas conjugadas recombinantes.
Vacunas de polisacridos conjugados
combinadas con otras vacunas.
Vacunas de protenas conjugadas
con polisacridos.
Antgenos de protenas externas
de la membrana (serotipo B).
Vacunas conjugadas multivalentes.
Nuevas protenas antignicas
(pneumolisina, PspA, PsaA,
neuraminidasa, y autolisina).
Administracin intranasal de vacunas
inactivadas.
Adyuvantes de motivos CpG.
Vacunas de protenas recombinantes.
Administracin transcutnea
(por contacto con la piel).
Coadministracin de la toxina del clera
como adyuvante.
Encapsulacin de antgenos para
administracin oral.
Vacunas de antgenos de superficie
recombinantes.
Vectores vivos vricos y bacterianos.
Vacunas de ADN.
Vacunas recombinantes BCG.
Vacunas de cepas atenuadas.
Adyuvantes potenciadores de la
respuesta inmune.
Estrategias de primovacunacin.
Ttanos
Tos ferina
Tuberculosis
42
BACTERIANAS
ESTRATEGIAS FUTURAS
EN VACUNAS*
Infecciones
Respiratorias
por M. pneumoniae
Vacuna oral inactivada por calor.
Vacunas de antgenos recombinantes.
Infecciones
Respiratorias
por P. aeruginosa
Infecciones
Respiratorias
por M. catarrhalis
Lepra
Vacuna conjugada.
Identificacin de protenas externas
de membrana como antgenos.
Vacunas recombinantes vricas
y bacterianas.
* Vase Anexo I
5.1.4. Enfermedades transmitidas
por vectores animales
y zoonosis vricas
La Fiebre amarilla es una enfermedad vrica
infecciosa transmitida al hombre por la picadura
de mosquitos del gnero Aedes, cuya incidencia
se centra en pases de zonas tropicales, por lo
que en Espaa no existen casos registrados.
Esta vacuna se exige al entrar directamente en
ciertos pases endmicos y si se procede de
reas infectadas. La vacuna antiamarlica se
compone de virus vivos atenuados, y se
administra por va subcutnea.
La Rabia es una enfermedad vrica que desde
hace ms de 25 aos no ha tenido incidencia
dentro del territorio peninsular espaol, aunque
en Ceuta y Melilla el nmero de casos es ms
frecuente debido a la presencia de murcilagos
infectados con el virus de la rabia. La vacuna
utilizada en Espaa consiste en virus inactivados
administrados por va intramuscular
53
.
La Encefalitis japonesa es una enfermedad
producida por un tipo de arbovirus, transmitida al
hombre a travs de picaduras de mosquitos del
gnero Culex. Es endmica en zonas rurales del
sudeste asitico, subcontinente indio y algunas
regiones del norte de Asia. Las vacunas disponibles
fuera de Espaa contienen virus inactivados
administrados por va subcutnea
54
. Actualmente
las vacunas recombinantes contra esta enfermedad
se encuentran en proceso de investigacin.
La Encefalitis centroeuropea es una
enfermedad producida por un arbovirus,
transmitida al hombre por la picadura de
garrapatas o por el consumo de derivados
lcteos no higienizados de animales infectados.
Las vacunas disponibles fuera de Espaa
contienen virus inactivados administrados por
va intramuscular
55
.
El Dengue es una enfermedad causada por el
virus del mismo nombre perteneciente a la familia
de los arbovirus, y trasmitido al hombre por la
picadura de un mosquito. Se ha avanzado poco
en el desarrollo frente el dengue principalmente
por la dificultad de crecer este patgeno in vitro,
y por la falta de modelos animales. Las
investigaciones hasta el momento se han
centrado en cinco reas, virus vivos atenuados
56
o
inactivados
57
, vacunas derivadas de cepas
mutadas
58
, vacunas de vectores, vacunas de
subunidades recombinantes, y vacunas de ADN.
53
Vacuna frente a la rabia: HDCV (Human Diploide Cell Vaccine).
54
Vacuna JE VAX de Connaught Lab Inc.
55
Vacuna FSME-INMUN inject del laboratorio Baxter.
56
Vacunas vivas atenuadas frente al dengue. Pasteur Merieux Connaught (fase preclnica).
57
Vacunas inactivadas. Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) (fase preclnica).
58
Vacunas derivadas de cepas mutadas. NIH, Australia.
La enfermedad de Lyme es una zoonosis
causada por la transmisin de la bacteria Borrelia
burgdorferi a travs de la picadura de garrapatas.
En Espaa, la incidencia de esta enfermedad es
mayor en la mitad norte de la pennsula. Tan slo
existe una vacuna aprobada por la FDA
59
, que
contiene una protena recombinante de superficie
(rOspA) administrada por va intramuscular.
La Leptospirosis es una zoonosis producida
por la bacteria Leptospira interrogans, que
afecta fundamentalmente a trabajadores en
contacto con animales de granja y terrenos
hmedos. La mayora de las vacunas
desarrolladas son vacunas inactivadas por calor
o por diversos medios qumicos.
La Peste es una zoonosis producida por la
bacteria Yersinia pestis aunque en Espaa no se
producen casos de peste desde comienzos de siglo
XX. Tan slo existe una nica vacuna disponible en
la actualidad formada por bacterias inactivadas
60
.
El Carbunco o ntrax es una zoonosis
producida por el Bacillus anthracis que afecta a
aquellos que cuidan ganado o manipulan
productos derivados del mismo. En Estados
Unidos, se dispone de una vacuna acelular
autorizada, preparada a partir de cultivos de una
cepa avirulenta, no capsulada de B. anthracis
61
.
Actualmente una vacuna recombinante est
siendo evaluada para su posible uso como
alternativa a la vacuna tradicional
62
.
43
59
Vacuna LYMErix (GlaxoSmithKline).
60
Plage vaccine, USP (laboratorios GREER), comercializada por Porton International Inc.
61
Vacuna del carbunco: Anthrax vaccine adsorbed (AVA), Bioport Corp.
62
Anthrax rPA vaccine. Department of Defense, Institute of Medicine, U.S. Army (fase preclnica).
BACTERIANAS
ESTRATEGIAS FUTURAS
EN VACUNAS*
Fiebre Amarilla
Rabia
Encefalitis Japonesa
Encefalitis Centroeuropea
Enfermedad de Lyme
Leptospirosis
Peste
Carbunco o ntrax
Estudio de la inmunologa y y virologa
de los flavirus.
Vacunas inactivadas.
Vacunas recombinantes en virus vaccinia.
Vacunas de ADN.
Vacunas atenuadas.
Vacunas atenuadas.
Vacunas de ADN.
Vacunas inactivadas.
E
n
f
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p
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Z
o
o
n
o
s
i
s
* Vase Anexo I
5.1.5. Hepatitis vricas
La Hepatitis A es una enfermedad de
distribucin mundial. El virus de la Hepatitis A
(VHA) pertenece a la familia de los Picornavirus o
Heparnavirus. En Espaa se emplean tres
vacunas disponibles comercialmente, dos de ellas
consistentes en vacunas de cepas inactivadas y
una tercera vacuna virosomal, administradas por
va intramuscular. En Espaa tan slo se realiza
vacunacin sistemtica de la poblacin infantil en
Ceuta y Melilla debido a la mayor incidencia de
esta enfermedad en estas zonas.
La Hepatitis B es una enfermedad endmica de
pases en desarrollo, existiendo en Espaa
actualmente diferentes calendarios vacunales
para la administracin sistemtica de vacunas
dependiendo de la Comunidad Autnoma. La
primera vacuna contra el virus de la Hepatitis B
(VHB) consisti en una vacuna de protenas
virales naturales formada por extractos de plasma
de portadores de antgeno de superficie (HBsAg).
Esta vacuna es el nico ejemplo de vacuna
natural obtenida de un tejido humano, y
actualmente ha sido sustituida en pases
desarrollados incluido Espaa por las dos vacunas
recombinantes disponibles comercialmente.
El virus de la Hepatitis C provoca una
enfermedad crnica llegando a producir en
ocasiones cncer de hgado. El desarrollo de
una vacuna eficaz resulta un proceso difcil
debido a la variabilidad del genoma de este
virus, lo que hace ms dificultoso el proceso de
encontrar un antgeno protector.
La Hepatitis E es similar a la infeccin debida a
la Hepatitis A. Este tipo de hepatitis es menos
comn en nios que la Hepatitis A. Este tipo de
hepatitis es ms comn en los pases poco
desarrollados, todava no se dispone de ninguna
vacuna preventiva.
44
HEPATITIS VRICAS ESTRATEGIAS FUTURAS EN VACUNAS*
Hepatitis A
Vacunas recombinantes combinadas.
Vacunas atenuadas.
Vacunas de ADN.
Hepatitis B
Vacunas recombinantes combinadas.
Vacunas de ADN.
Hepatitis C
Hepatitis E
Vacunas de ADN.
Vacunas de VLPs.
Vacunas atenuadas.
Vacunas atenuadas.
Vacunas de ADN.
* Vase Anexo I
5.1.6. Enfermedades de transmisin
sexual
El Virus del Papiloma Humano (VPH) es un
agente patgeno causante de cncer de cuello
uterino, por lo que se estn realizando grandes
esfuerzos por desarrollar una vacuna efectiva
frente a este virus.
La Sfilis est causada por la bacteria espiroqueta
Treponema pallidum. El principal problema que
presenta este patgeno a la hora de desarrollar
una posible vacuna es la dificultad para cultivarla
in vitro.
La Gonorrea es una enfermedad transmitida
sexualmente causada por una bacteria conocida
cientficamente como gonococo o Neisseria
gonorrhoeae. Actualmente no existe ningn
ensayo clnico en vacunas preventivas frente a la
gonorrea. Sin embargo, la reciente secuenciacin
del genoma de esta bacteria permitir desarrollar
vacunas de ADN y recombinantes en un futuro.
Las infecciones debidas a la bacteria Clamidia
son muy frecuentes en la poblacin, siendo de
especial importancia en la poblacin femenina
ya que pueden provocar infertilidad. Aunque
todava ninguna vacuna frente a la clamidia
est siendo ensayada con humanos, se han
identificado algunos antgenos que muestran
cierta proteccin frente a la infeccin. Las
principales limitaciones a las que se enfrentan
los grupos de investigacin se centran en las
diferencias entre las bacterias que infectan los
ratones empleados en estos estudios
preliminares, y las cepas patgenas en
humanos. Por otra parte, la atenuacin gentica
de esta bacteria an no ha sido conseguida con
xito
63
.
45
ENFERMEDADES
DE TRANSMISIN SEXUAL
ESTRATEGIAS FUTURAS
EN VACUNAS*
Virus
del Papiloma humano
Vacunas de VLPs.
Vacunas de ADN.
Sfilis Secuenciacin de su genoma.
Gonorrea
Clamidia
Secuenciacin de su genoma.
Identificacin de antgenos.
* Vase Anexo I
63
The Jordan Report. Accelerated development of vaccines 2002. NIH.
5.1.7. Retrovirus
Las vacunas frente al VIH pueden seguir dos
estrategias, las dirigidas a crear una vacuna
preventiva en individuos no infectados por el virus
y las que desarrollan una vacuna teraputica en
personas seropositivas. En la actualidad no existe
ninguna vacuna preventiva que haya probado ser
eficaz contra el virus del sida. Los dos nicos
ensayos en fase III realizados hasta el momento
que utilizaron la protena gp160 recombinante
como base de la vacuna han fracasado. Esta
situacin ha generado una polmica en la
comunidad cientfica sobre las estrategias
adecuadas para desarrollar una vacuna frente al
VIH y los requisitos para iniciar estudios en
fase III. Las vacunas teraputicas basadas en
particulas virales desprovistas de la envuelta viral
e inactivadas
64
tampoco han demostrado eficacia
clnica.
El grupo EuroVacc
65
acaba de anunciar en Junio de
2004 los resultados del primer ensayo clnico en fase
I con un poxvirus que expresa 4 antgenos del virus
del sida con resultados prometedores. Segn este
estudio, cerca del 50% de los voluntarios
inmunizados obtuvieron una respuesta inmune
especfica frente al VIH. Por el momento han
programado otros tres ensayos clnicos en fase I/II
con inmunizacin combinada de vectores de ADN y
poxvirus (NYVAC y MVA) para los variantes B y C del
VIH
66
.
La base de datos de la Iniciativa Internacional para
una Vacuna contra el SIDA (IAVI)
67
seala la
existencia de ms de 60 ensayos en vacunas VIH en
fase I, de los cuales la mayora son vacunas gnicas,
recombinantes de vectores virales, recombinantes de
subunidades, y peptdicas, siendo tan solo dos de
ellas de vectores bacterianos y formadas por
partculas semejantes a virus.
46
VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA
ADQUIRIDA
ESTRATEGIAS FUTURAS
EN VACUNAS*
Fase clnica III
Fase clnica II
Vacunas de ADN.
Vacunas sintticas.
Fase clnica I
Vacunas de ADN.
Vacunas sintticas.
Subunidades de protenas recombinantes.
Vacunas de VLPs.
* Vase Anexo I
Subunidades de protenas recombinantes.
Vectores vivos vricos.
64
Remune (HIV-1 Immunogen, Salk vaccine, o AG1661. The Immune Response Corp.).
65
European Vaccine Effort Against HIV/AIDS, Euro Vac http://www.eurovac.net
66
Comunicacin personal del Dr. Mariano Esteban (CNB, CSIC).
67
IAVI (Internacional AIDS Vaccine Iniciative, http://www.iavi.org
Otras estrategias experimentales que se estn contemplando como posibles terapias frente al VIH son la
terapia gnica, la terapia celular, la autoinmunizacin, las terapias de inmunizacin pasiva mediante
anticuerpos, y las terapias con citoquinas.
47
Virus VIH
inactivo
Pptido VIH
Vectores virales
recombinantes
Plsmido de ADN Vectores bacterianos
recombinantes
Subnunidades
recombinantes
Virus VIH
atenuado
VIH
Figura 9. Diseo de vacunas frente al VIH (Fuente: HIV InSite, http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=hvtn0301-02).
5.1.8. Infecciones por protozoos
y parsitos
Las vacunas contra protozoos y parsitos plantean
extremas dificultades. Las razones son varias,
pero quizs la cuestin principal radique en que
las propias parasitosis naturales provocan una
pobre reaccin inmunitaria por lo que es difcil
conseguir una respuesta inmune artificial por
parte de una vacuna. Adems, los parsitos y
protozoos presentan ciclos vitales con importantes
variaciones antignicas, lo que hace ms difcil el
desarrollo de vacunas efectivas.
La malaria es una infeccin producida por
distintas variedades del protozoo Plasmodium,
siendo el ms frecuente el P. falciparum. La
vacuna sinttica SPf66 contra la Malaria,
desarrollada por en investigador M.E.
Patarroyo
68
a finales de los aos 80, cuya
patente fue cedida a la Organizacin Mundial de
la Salud, no ha demostrado an la
inmunogenicidad y eficacia protectora que se
esperaba de ella. Aunque las vacunas sintticas
tienen un futuro prometedor, hasta el momento
no se ha comercializado ninguna vacuna de este
tipo para uso en humanos.
La Esquistomiasis es una enfermedad parasitaria
crnica para la cual no se dispone de vacunas. La
investigacin llevada a cabo en el desarrollo de
vacunas frente a esta enfermedad se centra en la
identificacin de antgenos protectores que
generalmente estn relacionados con los estados
larvarios del parsito responsables de la infeccin.
La Leishmaniosis es una enfermedad parasitaria
producida por varias especies de protozoos del
gnero Leishmania. Afecta a 15 millones de
personas en todo el mundo, pudiendo llegar a ser
mortal. La Leishmaniosis es una enfermedad
endmica de pases tropicales en los cuales el
mosquito es el transmisor. En Espaa el
hospedador de este parsito es el perro siendo los
pacientes inmunodeprimidos los principales
afectados por este tipo de infecciones. La
leishmaniosis se considera una enfermedad de
declaracin obligatoria en Espaa, y las estadsticas
correspondientes a los casos declarados en los
ltimos 20 aos sealan una incidencia que hasta
el momento se ha mantenido estable
69
. Las
vacunas humanas desarrolladas hasta el momento
consistan en vacunas inactivadas, atenuadas, y
vacunas modificadas genticamente, que sin
embargo no han demostrado su eficacia.
68
Patarroyo, M. E. et al. (1998) A synthetic vaccine protects humans against challenge with asexual blood stages of
Plasmodium falcifarum malaria. Nature 1988;332:158-61.
69
Datos proporcionados por la Dra. Luisa P. Snchez Serrano (Vigilancia de Salud Pblica. Centro Nacional de Epidemiologa. ISCIII).
5.1.9. Infecciones fngicas
Las enfermedades producidas por hongos se
denominan comnmente Micosis. Entre las micosis
ms frecuentes cabe mencionar la Blastomicosis,
Candidiasis, Coccidiomicosis, Criptococosis,
Histoplasmosis, Paracoccidiomicosis, y la Pitiosis.
Los retos que presentan las vacunas contra
enfermedades parasitarias y producidas por hongos
son similares a las que se encuentran los
investigadores en el caso del cncer. La complejidad
del genoma de los sistemas eucariotas, en
comparacin con el genoma de bacterias y virus,
dificulta el diseo de vacunas humanas. No existe
an ninguna vacuna antifungica en el mercado,
aunque s estudios en fase clnica I acerca de la
efectividad de anticuerpos derivados de murina
anticriptoccica, y estudios con una vacuna atenuada
contra la Blastomicosis
70
.
5.2. Enfermedades
autoinmunes
Las vacunas tradicionales o preventivas se disean
para conferir inmunidad antes de la replicacin del
agente. Sin embargo, una vez que el agente
patgeno ha establecido una infeccin crnica o
latente, todava se puede considerar la vacunacin
para generar respuestas inmunitarias frente a la
infeccin mediante las llamadas vacunas
teraputicas. Este es el caso de enfermedades
crnicas como las alergias, las enfermedades
autoinmunes, o incluso el SIDA, o en patologas
cuya complejidad dificulta el desarrollo de vacunas
universales, como ocurre con el cncer
71
.
Las enfermedades autoinmunes estn asociadas a
una activacin anormal del sistema inmunolgico.
Las ms frecuentes son las alergias, Alzheimer,
Esclerosis mltiple, Distrofia muscular, Diabetes,
Fibrosis qustica, Purpura, Lupus, Psoriasis, Fiebre
reumtica, Artritis reumatoide, Parkinson
y Miastenia gravis.
La inmunoterapia con alrgenos consiste en la
administracin gradual de pequeas cantidades de
una vacuna alergnica para mejorar la
sintomatologa asociada a una exposicin posterior
al alrgeno responsable de la enfermedad,
aumentando progresivamente el contenido del
extracto hasta alcanzar una dosis eficaz
72
que
evite la aparicin de reacciones alrgicas. Las
vacunas actuales comercializadas consisten en
extractos naturales de los principales alrgenos
que causan la enfermedad.
Los alrgenos recombinantes permitirn el diseo
y desarrollo de nuevas estrategias de
inmunoterapia para el tratamiento de
enfermedades alrgicas, entre las que destacan la
utilizacin de vacunas basadas en pptidos, el
desarrollo de vacunas gnicas
73
, y la vacunacin
gnica propiamente dicha y la introduccin de
genes con secuencias SIE inmunoestimuladoras de
OligoDeoxinucletidos
74
.
48
Malaria
Esquistomiasis Vacunas recombinantes.
Leishmaniosis
Vacunas de ADN.
* Vase Anexo I
Vacunas sintticas.
Vacunas de ADN.
70
NIAID Mycoses Study Group (Murine Derived Anticryptococcal Antibody 18B7 in HIV-Infected Subjects Who Have
Responded to Therapy for Cryptococcal Meningitis).
71
Sela, M., et al. (2002). Therapeutic vaccines: realities of today and hopes for the future. DDT Vol. 7, No. 12 June.
72
Bousquet, J.; Lockey, R.; Malling, H.; et al. (1998). WHO position paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic
diseases. Allergy 53, 44 (suppl): 1-42.
73
Ferreira, F., et al. (2002). Genetic Engineering of Allergens: Future Therapeutic Products. Int Arch Allergy Immunol. 128:171-178.
74
Zubeldia, J. M.; Raz, E. (2001). Tratamiento de las enfermedades alrgicas con secuencias inmunomoduladoras de ADN. Alergol
Inmunol Clin 2001; 16 (Extraordinario Num. 1):13-22.
49
ENFERMEDADES AUTOINMUNES ESTRATEGIAS FUTURAS EN VACUNAS*
Alergias
Esclerosis mltiple
Miastenia gravis
Alzheimer
Diabetes
Vacunas de pptidos sintticos.
Vacunas de pptidos recombinantes.
Vacunas anti-idiotipo.
* Vase Anexo I
Vacunas de pptidos alergnicos
recombinantes.
Vacunas de ADN.
Introduccin de genes con secuencias SIE
inmunoestimuladoras de
OligoDeoxinucletidos.
5.3. Cncer
Las vacunas teraputicas en cncer tienen como
objetivo estimular o potenciar una respuesta inmune
especfica contra el tumor con el fin de destruirlo. La
activacin de una respuesta antitumoral especfica
ser consecuencia de la expresin por las clulas
cancerosas de nuevos antgenos, denominados
tumor-especficos o tumor-asociados.
Las estrategias de vacunacin anticancergena se
pueden clasificar de varias maneras. Por un lado es
posible inducir una respuesta inmune pasiva
mediante la administracin de anticuerpos anti-
idiotipo. Por otra parte, las vacunas antitumorales
confieren una inmunidad activa de mayor duracin.
Los antgenos tumorales pueden ser universales en
todos los tipos de tumores, o especficos de tumor.
La identificacin de los antgenos tumorales es por
tanto fundamental para el desarrollo estrategias de
inmunizacin pasiva o activa
75
.
75
Cunto-Amesty, G., et al. (2003). Strategies in cancer vaccines development.Internacional Journal for Parasitology 33, 597-613.
Anticuerpo anti-idiotpico
Antgeno
Clula
cancerosa
Clula normal
Clula normal
intacta
Clula
cancerosa
destruida
Figura. 10. Vacunacin teraputica frente al cncer
Fuente:NCI-NIH, http://press2.nci.nih.gov/sciencebehind/immunesp/immunesp32.htm
En general las vacunas antitumorales pueden
clasificarse en vacunas de clulas completas o
preparados vacunales a partir de antgenos
tumorales. Las primeras se dividen en vacunas de
clulas completas que provienen del mismo
individuo (autlogas) y en vacunas completas
consistentes en una combinacin de clulas
tumorales de diferentes pacientes (alognicas).
Este tipo de vacunas no suponen el objeto del
presente informe, que se centrar en el segundo
tipo de vacunas.
Los preparados a partir de antgenos vacunales
pueden consistir en antgenos purificados de
tumores, clulas dendrticas
76
con antgenos
purificados del tumor, protenas virales para
tumores asociados a virus
77
, y pptidos
recombinantes antignicos. Las vacunas de ADN
78
permiten administrar secuencias de ADN que
codifican para antgenos tumorales, determinantes
anti-idiotpicos, o secuencias
inmunoestimuladoras.
Uno de los principales inconvenientes que
presentan las vacunas antitumorales, adems de
la adecuada caracterizacin de los antgenos
tumorales, es su escasa inmunogenicidad. Por
ello, las actuales lneas de investigacin se
orientan a conseguir la estimulacin o
potenciacin de la respuesta inmune, y uno de los
requisitos es lograr una presentacin antignica
adecuada para el reconocimiento de los antgenos.
50
76
Clulas dendrticas: clulas especializadas del sistema inmune que presentan el antgeno a los linfocitos y entregan las
instrucciones necesarias para que ste sea destruido. Son capaces de detectar cualquier agente invasor gracias a una
serie de receptores que poseen en su superficie.
77
Tumores asociados a infecciones vricas: Cncer cervical (Virus del Papiloma Humano,) Carcinoma hepatocelular (Virus de la
Hepatis B), Carcinoma nasofarngeo (Virus Epstein-Barr), etc.
78
Haupt, K., et al. (2002). The potential of DNA vaccination against tumor-associated antigens for antitumor therapy. Exp Biol Med
227: 227-237 & McCarthy H, et al. (2003). Anti-idiotype vaccines. Review.Br J Haematol. Dec;123(5):770-81.
Estrategias de mejora de potenciacin
de la respuesta inmune en vacunas antitumorales
Insercin en las clulas tumorales de molculas presentes en la clula presentadora de antgenos
(Antigen Presenting Cell, APC).
Empleo de citoquinas como complemento de las formulaciones vacunales o transfeccin de genes de
citoquinas en las clulas tumorales mediante vectores vricos o bacterianos.
Empleo de portadores a partir de microorganismos bacterianos modificados o de sus toxinas.
Empleo de adyuvantes convencionales utilizados en otras frmulas vacunales, como vehculo para
movilizar a las APC a las zonas ganglionares.
51
Hasta el momento la agencia reguladora estadounidense Food and Drug Administration (FDA), no ha
aprobado ninguna vacuna para uso en tratamientos convencionales oncolgicos. Sin embargo, en la
actualidad existen diferentes vacunas que se encuentran en etapa de ensayos clnicos indicadas para
distintos tipos de tumores
79
(ver Anexo I). Hasta el momento 5 anticuerpos anti-idiotpicos han sido
aprobados por la FDA para su uso en distintos tipos de tumores
80
.
79
Vacunas frente al cncer en Fase III: Melanoma, Linfoma folicular, Linfoma no-Hodgkin (NHL) folicular de clula B, Carcinoma renal
(Physician Data Query, PDQ, National Cancer Institute, NCI, http://www.cancer.gov/clinicaltrials
80
Rituxan (IDEC, Genentech, Roche), Anticuerpo quimrica IgG1, Linfoma no Hodgkin.
Herceptin (Genentech) Anticuerpo humanizado, Cncer de mama.
Mylotarg (Wyeth Ayerst) Anticuerpo humanizado, Leucemia mieloide aguda.
Campath-1H (Millennium) Anticuerpo humanizado, Leucemia linfoctica crnica.
Zevalin (IDEC) IgG1-radio- nuclide conjugate, Linfoma no Hodgkin.
TIPO DE CNCER
ESTRATEGIAS FUTURAS
EN VACUNAS*
Cncer renal, Melanoma
Melanoma, Mieloma mltiple,
Cncer renal, de ovario, mama,
hgado, prstata, pulmn,
cerebro, gastrointestinal,
pancretico, colorectal,
Glioblastoma, Linfoma no
Hodgkin, Linfoma Hodgkin,
Neuroblastoma
Varios tipos de cncer
Anticuerpos teraputicos**
Vacunas de protenas.
Vacunas de ADN.
Vacunas de vectores virales.
* Vase Anexo I
** Fuente: Glennie, M. J., et al. (2003). Renaissance of cancer therapeutic antibodies. DDT Vol. 8, No. 11 June.
Vacunas de clulas tumorales enteras.
Con el objeto de evaluar las tecnologas clave en el desarrollo de nuevas vacunas, se ha realizado una
valoracin por medio de expertos en distintos campos relacionados con las vacunas humanas y animales
81
.
Las tecnologas empleadas en la elaboracin de vacunas son similares en ambos sectores, y por tanto,
susceptibles de transferir tecnologas mutuamente.
Segn los expertos consultados, aquellas tecnologas que reciben una mayor valoracin respecto a las
perspectivas futuras son las vacunas gnicas, las vacunas combinadas en las que sea posible la vacunacin
simultnea frente a varias enfermedades, y los nuevos adyuvantes e inmunomoduladores. De cerca les siguen
los nuevos sistemas de produccin y vas de admnistracin de vacunas, y las vacunas teraputicas. Las
tecnologas de microencapsulacin y las vacunas comestibles reciben una puntuacin algo inferior, mientras
que las tcnicas de inmunizacin pasiva mediante anticuerpos son las de menor valoracin (ver Ejemplos de
grupos de investigacin espaoles en nuevas vacunas).
52
6. Perspectivas futuras para el desarrollo
de las vacunas
81
Encuesta realizada a 35 expertos en vacunas humanas y animales pertencientes a centros pblicos de investigacin del territorio
nacional (para mayor informacin, consultar Ejemplos de grupos de investigacin espaoles en nuevas vacunas).
VALORACIN DE LAS TECNOLOGAS CLAVE POR MEDIO DE EXPERTOS
Vacunas gnicas.
Vacunas combinadas.
Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores.
Nuevos sistemas de produccin de vacunas.
Nuevas vas de administracin de vacunas.
Vacunas teraputicas.
Vacunas comestibles.
Tecnologas de microencapsulacin.
Inmunizacin pasiva mediante anticuerpos.
Valoracin media.
Valoracin baja.
Algunas de estas estrategias se comentan a continuacin, con el fin de complementar las tecnologas de
desarrollo de vacunas expuestas anteriormente en el presente informe.
Valoracin alta.
6.1. Nuevos sistemas
de produccin de vacunas
La modificacin del contenido gentico de los
microorganismos, y su utilizacin como vacuna,
estn permitiendo el desarrollo de prometedoras
vacunas que sustituirn a las vacunas
tradicionales, las cuales presentan problemas en
cuanto a su seguridad. Las nuevas tcnicas de
produccin de vacunas son aquellas que se tratan
con detalle en el presente informe, y se
corresponden con vacunas de vectores
(bacterianas y vricas), vacunas de ADN desnudo,
y vacunas en plantas transgnicas.
53
6.2. Formulacin
de las nuevas vacunas
Dos estrategias diferentes se estn investigando
en relacin con la formulacin de las nuevas
vacunas, cuyo fin es el de conseguir, por un lado,
vacunas antignicas de lenta liberacin en el
organismo mediante tcnicas de
microencapsulacin y, por otro lado, aumentar la
potencia inmunognica mediante nuevos
adyuvantes e inmunomoduladores.
6.2.1. Microencapsulacin
La microencapsulacin consiste en recubrir antgenos
vacunales mediante polmeros biodegradables que
produzcan una liberacin lenta y programada de
estos antgenos en el organismo, lo que permitira
obviar la necesidad de dosis adicionales de vacunas.
Estos polmeros estn constituidos generalmente por
liposomas inocuos para el organismo humano,
biodegradables y estables durante prolongados
perodos de tiempo, con lo que se evitaran
administraciones adicionales de la vacuna.
Dependiendo de su formulacin permiten la
liberacin programada de los antgenos que
transportan durante perodos de tiempo que pueden
oscilar entre unos pocos das a varios meses. Estas
microesferas biodegradables se administraran por
medio de una inyeccin o bien por va oral
82
.
El ejemplo ms caracterstico son los virosomas,
formados por vesculas esfricas diminutas que
contienen protenas virales incrustadas en su
membrana. Estas protenas permiten a las
membranas del virosoma fundirse con las clulas
del sistema inmune y as, entregar su contenido
en antgenos especficos de la vacuna. Una vez
han entregado los antgenos, los virosomas son
completamente degradados dentro de las clulas.
Los virosomas son sistemas de administracin
ampliamente aplicables para la administracin de
antgenos, ADN, ARN o medicamentos
teraputicos, con inmunogenia y tolerabilidad
superiores. Las vacunas basadas en los virosomas
no requieren adyuvantes adicionales. La
tecnologa virosomal
83
representa una nueva
tecnologa con importantes aplicaciones en la
vacunologa, ya que mejora simultneamente la
entrega de antgenos especficos a las clulas
inmunes, mientras que evita los problemas
convencionales de las vacunas basadas en
adyuvantes.
Las tecnologas basadas en la nanotecnologa,
ciencia que estudia las propiedades y utilidades de
los materiales a escala nanomtrica, pueden ser
tambin definitivas a la hora de disear
transportadores o vectores de vacunas en el
desarrollo de los llamados sistemas libres de
aguja, alternativos a los mtodos de inyeccin
actuales. Esta estrategia es uno de los objetivos
clave sealado por la Fundacin Bill y Melinda
Gates y la Alianza Global para Vacunas e
Inmunizacin (GAVI), prioritario en la
investigacin sobre nuevas vacunas
84
.
6.2.2. Nuevos adyuvantes
e inmunomoduladores
Algunos antgenos, generalmente no proteicos como
los polisacridos capsulares de las bacterias,
desencadenan una respuesta ms pobre que carece
de memoria inmunolgica. Para mejorar la
inmunogenicidad de las vacunas de polisacridos
capsulares, stos se conjugan con protenas
transportadoras como el toxoide del ttanos o la
difteria.
Actualmente existe otra estrategia que persigue el
mismo objetivo, mejorar la respuesta inmunitaria de
algunas vacunas, el uso de adyuvantes o
inmunomoduladores
85
. Los adyuvantes son
sustancias que se aaden a las vacunas con el fin de
prolongar o de intensificar la respuesta inmunitaria
del organismo frente al antgeno especfico. Hasta el
momento, el nico adyuvante aprobado en vacunas
humanas es el aluminio en sus distintas formas de
sales y es un componente habitual en algunas de las
vacunas ampliamente utilizadas (triple bacteriana,
hepatitis). Sin embargo, este adyuvante no permite
la liofilizacin ni la congelacin de las vacunas. Por
este motivo, existe un gran inters por la bsqueda
de nuevas sustancias inmunomoduladoras eficaces e
inocuas para su uso en vacunas.
82
Liu, MA (2003) DNA vaccines: a review. Journal of Internal Medicine 253; 402-410.
83
Berna Biotech Espaa. Virosomas http://www.bernabiotech.es/rd/platforms/virosomes/index10.html Epaxal, primera vacuna
virosomal contra la hepatitis A.
84
Bulletin of the World Health Organization (BLT).Vol 81,N 12, December 2003, 855-932.
85
Vogel, F. R.; Alving, C. R. (2002). Progress in Immunologic Adjuvant Development:1982-2002. The Jordan Report. Accelerated
development of vaccines 2002. NIH.
54
TIPO DE ADYUVANTE DESCRIPCIN
EJEMPLO DE VACUNA
EXPERIMENTAL
Geles
Microbianos
Partculas
Emulsiones
y surfactantes
Sintticos
Citoquinas
Genticos
Genes de citoquinas aadidos a
plsmidos de ADN
Genes codificantes para molculas
coestimulatorias aadidos a
plsmidos de ADN
Interfern gamma (IFN)
Fosfato/hidrxido de aluminio
Fosfato de calcio
Dipptido muranil (MDP)
Exotoxinas bacterianas
Endotoxinas bacterianas
ADN bacteriano
Biodegradables
Microesferas de polmeros
Complejos inmunoestimulatorios
Liposomas
Emulsiones microfludicas
Saponinas
Derivados de dipptido muranil
Copolmeros no inicos
Polifosfaceno
Polinucletidos sintticos
Interleukinas (IL-2, IL-12)
Factor estimulador de colonias
granulocito macrfago (GM-CSF)
Difteria/ttanos
Vacunas sintticas
Toxina del clera
Toxina lbil de E. coli
Malaria
Vacunas sintticas
Vacunas administradas va
parenteral y va mucosa
TIPOS DE ADYUVANTES INMUNOLGICOS
Tabla 6. Tipos de adyuvantes inmunolgicos (Fuente: Vogel, F.R., Alving C.R., (2002) Progress in Immunologic Adjuvant
Development:1982-2002. The Jordan Report. Accelerated development of vaccines 2002. NIH).
La eleccin de un adyuvante adecuado se debe realizar teniendo en cuenta el tipo de vacuna as como su ruta de
administracin. Un adyuvante eficaz no slo mejorara la inmunogenicidad de la vacuna, sino que abaratara los
costes de algunas vacunas al reducir la cantidad de antgeno y las reinmunizaciones necesarias para conseguir
una respuesta inmune adecuada.
6.2.3. Administracin mltiple
de vacunas
Vacunas combinadas
En el momento actual existe un gran desarrollo de
investigacin dirigido a la creacin de las vacunas
combinadas del futuro que incluyan mltiples
antgenos.
Las principales ventajas de las vacunas
combinadas son, en primer lugar, que la
combinacin de mltiples antgenos permite
disminuir el nmero de inyecciones con la mxima
eficacia. De esta forma se inmuniza contra varias
enfermedades en una sola vez, lo que permite,
adems, mejorar las coberturas vacunales y
simplificar los programas de vacunacin.
Finalmente, otra ventaja importante es que
permitiran una reduccin de los costos de los
programas de vacunacin al disminuir el material
de inyeccin, el nmero de consultas mdicas, el
gasto de conservacin y el almacenamiento del
material. Como ejemplos destacados estn las
vacunas de siete antgenos (DTPa-Hib-VPI-VHB-
VHA), y la vacuna tetravrica que asocia
sarampin-rubola-parotiditis con la vacuna de la
varicela (S-R-P-V). Tambin estn en distintas
fases de desarrollo la combinacin de distintas
vacunas conjugadas (ver Anexo IV).
Sin embargo, existen numerosos problemas que
dificultan el desarrollo de las futuras vacunas
combinadas. Cada nuevo antgeno por separado y
aquellos asociados en la vacuna combinada deben
ser considerados como nuevas vacunas y superar
las fases de investigacin y desarrollo,
comprobando su eficacia, seguridad y estabilidad,
lo que exige tiempo y grandes inversiones
econmicas. Por otra parte, hay que considerar los
problemas derivados del volumen total que se
debe administrar. Finalmente, a la hora de disear
las futuras vacunas combinadas se deben tener en
cuenta las necesidades de los pases
individualmente considerados, ya que existen
diferencias epidemiolgicas de unos a otros y
adems, los esquemas vacunales y las logsticas
empleadas difieren igualmente entre s.
55
Vacunas combinadas
clsicas
Nuevas vacunas
combinadas
Futuras vacunas
combinadas
DT/Td
DTPe
Triple vrica (SRP)
Neumoccica
Meningoccica (23 antgenos)
Meningoccica
(2, 4 antgenos)
DTPa
DTPa-Hib
DTPe-Hib
DTPe-HB
DTPa-VPI-Hib
HA-HB
DTpa
DTPa-HB-VPI-Hib
Neumoccica
(7,9,11 antgenos)
Meningoccica
(1, 2 antgenos)
Tetravrica (SRP+varicela)
Otras combinaciones posibles
VACUNAS COMBINADAS
Tabla 7. Vacunas combinadas [Fuente: Tregnaghi, M. (2002) Presente y futuro de las vacunas. Arch. argent. pediatr. 100(1)].
Vacunas mixtas
El empleo de varias vacunas consecutivas de
diferente naturaleza es una estrategia que est
demostrando buenos resultados en estudios
recientes. La respuesta inmune que proporciona
una primera vacunacin es a menudo insuficiente
para generar una proteccin duradera, mientras
que la combinacin de distintos tipos de vacunas
administradas en un intervalo de tiempo de
semanas, ha demostrado ser ms efectiva segn
recientes estudios.
De esta forma, se ha observado, que si se
administra una vacuna de ADN o de vectores vivos
recombinantes como primera inmunizacin,
seguida de otra vacuna de recuerdo de tipo gnico
(por ejemplo, una vacuna vrica recombinante del
mismo antgeno), la respuesta inmune y la
proteccin conferida son significativamente
superiores. Esta respuesta no se conseguira si
ambas vacunas fueran del mismo tipo, o si el
orden de vacunacin fuera el contrario. Esta es
una de las estrategias ms prometedoras que se
encuentra actualmente en ensayos clnicos, en
concreto para la Malaria y HIV
86
.
6.3. Inmunizacin mucosa
La mayora de los agentes infecciosos llegan al
cuerpo a travs de las mucosas. Una de las
maneras ms directas de facilitar la administracin
de vacunas es el desarrollo de vacunas aplicables
por va mucosa, tales como las vas respiratorias,
digestivas y genitourinarias. La administracin de
vacunas por medio de estas vas confiere
inmunidad tanto humoral como celular. Otra
estrategia basada en nuevas vas de
administracin de vacunas es la administracin
transdrmica, que ofrece la ventaja de no ser
dolorosa y permite inyectar varias vacunas juntas,
aunque no ofrece las ventajas relativas a la
inmunizacin mucosa de las vas anteriores.
La inmunizacin mucosa se puede conseguir
mediante otras estrategias que no tienen que ver
con el mtodo de administracin de la vacuna.
Entre ellas se encuentran las vacunas de ADN
desnudo, la co-administracin de adyuvantes, la
formulacin en liposomas, o las vacunas
comestibles.
Las enfermedades contra las cuales se ha dirigido
el desarrollo son, en primer lugar, aquellas
causadas por agentes cuyas vas de transmisin
son el aparato digestivo (E. coli, Salmonela,
Shigella, V. cholerae y, especialmente, nuevas
vacunas para Rotavirus) y el aparato respiratorio
(Influenza y Virus Respiratorio Sincitial) y contra
enfermedades de transmisin sexual (SIDA,
Herpes y Papilomavirus).
6.4. Vacunas teraputicas
El creciente conocimiento de los mecanismos
moleculares de algunos patgenos, junto con los
ltimos avances en el desarrollo de nuevas
vacunas, ha generado un progresivo inters por la
investigacin en el campo de las vacunas
teraputicas. Estas vacunas se administran una
vez que la infeccin se ha establecido, y estn
diseadas para mejorar una respuesta inmune
inadecuada, particularmente en el caso del Herpes
simple, infeccin por H. pylori, y enfermedades
crnicas y recurrentes, como es el caso del SIDA,
las enfermedades autoinmunes, alergias, o incluso
el cncer
87
. No se deben confundir las estrategias
de terapia gnica con las vacunas teraputicas, ya
que las primeras se basan en la modificacin
gentica de las clulas, utilizando los cidos
nucleicos como medicamentos o dianas
teraputicas.
56
86
Liu, M. A. (2003). DNA vaccines: a review. Journal of Internal Medicine 253; 402-410.
87
Plotkin, S. A. (2002). Vacunas en el Siglo XXI. Vacunas 3:18-28.
57
El mercado internacional de las vacunas est dominado por muy pocas empresas productoras de vacunas.
Este mercado se encuentra adems muy segmentado, por un lado entre pases industrializados y en
desarrollo, y por otro lado entre el sector pblico y privado dentro de un mismo pas. Aunque el coste de
desarrollo de una vacuna supone el principal factor que afecta al precio total de sta, existen otros factores
a tener en cuenta que repercuten de distinta manera
88
.
7. El mercado de las vacunas
88
Immunization Financing in Developing Countries and the International Vaccine Market, Trends And Issues.
Asian Development Bank 2001.
FACTORES QUE AFECTAN AL PRECIO TOTAL DE UNA VACUNA
Coste
Capacidad
de produccin
Sistema de precios
escalonado
(tiered pricing)
La maximizacin de las capacidades
existentes reducen el coste.
Precios de las vacunas ms altos en
pases desarrollados permiten bajar los
precios de las vacunas de pases en
desarrollo.
Gastos de I+D: altos (aumentan
a medida que se desarrollan nuevas
tecnologas).
Gastos de produccin: bajos y variables
(las nuevas tecnologas y normativa de
calidad aumentan los costes).
Creacin de monopolios y aumento
de los precios.
Propiedad intelectual
Demanda
Nmero de
compradores
Prediccin
de necesidades
Competencia
Existencia de
productores locales
Alta demanda de vacunas de precio bajo
por parte pases en desarrollo.
A menor nmero de compradores, mayor
su influencia a la hora de negociar los
precios finales.
Produccin de vacunas con mayor
eficiencia a un menor coste.
Difcil competencia por el monopolio de
empresas internacionales, alto coste de
nuevas tecnologas, patentes.
Pueden prevenir la entrada
de productores extranjeros competidores
con menores precios.
Las poblaciones se encuentran en constante cambio, por lo que existe en la actualidad una doble tendencia
por un lado hacia el desarrollo de vacunas especficas para un tipo de poblacin, y por otro lado, hacia el
diseo de vacunas con alta efectividad entre poblaciones heterogneas. Las primeras iran dirigidas a
poblaciones tnicas concretas que presentan mayor incidencia de determinadas enfermedades, o bien que
responden de manera diferente a ciertas vacunas. El segundo tipo de vacunas sera en teora el tipo de
vacuna ideal, ya que no requerira la elaboracin de diferentes variantes para distintas poblaciones. Sin
embargo, cuanto ms amplia es la cobertura de la vacuna, mayor es la probabilidad de la aparicin de
efectos secundarios debidos a la heterogeneidad de la poblacin a la que va dirigida.
Segn distintas fuentes consultadas, no todas las vacunas tienen la misma probabilidad de ser desarrolladas
con xito en un periodo de tiempo no superior a 5 aos, ya que la mayora se encuentran todava en fases
tempranas de desarrollo.
58
8. Evolucin futura de la investigacin
de nuevas vacunas
Varicela.
Herpes zoster.
Rotavirus.
Papiloma humano.
Infecciones meningoccicas.
H. influenzae tipo b.
Citomegalovirus (atenuada).
Hepatitis B.
Corto plazo (5 aos)
VIH.
Hepatitis A.
Hepatitis C.
Tuberculosis.
Virus Respiratorio Sincitial.
H. pylori.
Virus Epstein-Barr.
Meningitis meningoccica tipo B.
Estreptococo grupo B.
Virus parainfluenza.
Virus Herpes simplex.
Citomegalovirus (recombinante).
N. gonorrhoea.
Toxoplasmosis.
Streptococcus mutans.
M. catarralis.
Infecciones entricas.
Estreptococo grupo A.
Clamidia.
Medio plazo (10 aos)
Largo plazo ( > 10 aos)
Figura 11. Perspectivas de vacunas en el futuro (Fuente: Aventis Pasteur MSD,
http://www.apmsd.com/uk/pages/front/index.asp La aportacin de las vacunas a la salud. El valor del medicamento.
(2003) Fundacin Farmaindustria; The Jordan Report, Accelerated Develpment of Vaccines 2002, NIH, NIADS).
ENFERMEDADES SUSCEPTIBLES DE DISPONER DE UNA VACUNA EN EL FUTURO
Uno de los principales objetivos de la colaboracin de expertos nacionales en vacunas es la identificacin de
barreras o factores limitantes en el desarrollo de nuevas tecnologas para los grupos de investigacin
espaoles. A continuacin se exponen los factores que han sido sealados en mayor nmero de ocasiones
por los expertos consultados (ver punto 10, Ejemplos de grupos de investigacin espaoles en nuevas
vacunas)
89
.
59
9. Barreras al desarrollo de nuevas
vacunas
Valoracin de las limitaciones en la investigacin de nuevas vacunas
89
Encuesta realizada a 35 expertos en vacunas humanas y animales pertencientes a centros pblicos de investigacin del
territorio nacional (para mayor informacin, consultar Ejemplos de grupos de investigacin espaoles en nuevas vacunas).
90
Dr. Mariano Esteban, Centro Nacional de Biotecnologa, Dpto. Biologa Molecular y Celular, CSIC (Comunicacin
personal).
Infraestructuras de produccin de vacunas.
Estandarizacin de protocolos.
Ensayos clnicos costosos.
Escasa financiacin de proyectos de
investigacin.
Falta de modelos animales adecuados para
ciertas patologas.
Escasa cooperacin cientfica y clnica.
Desconocimiento del mecanismo de infeccin
del patgeno y respuesta inmune.
Falta de cooperacin entre grupos
de investigacin.
Ensayos Clnicos
y Comercializacin
ltimas Etapas
de la Investigacin
Primeras Etapas
de la Investigacin
Aunque la valoracin realizada por parte de
expertos no identific como significante la
insuficiencia que existe en cuanto a
infraestructuras dedicadas a la produccin
de vacunas, otras fuentes consultadas sealan
esta carencia como un problema de gran
relevancia en Espaa. La necesidad de disponer
de protocolos estandarizados es otro de los
aspectos relacionados con las etapas de puesta
en marcha de los ensayos clnicos previos a la
comercializacin de las vacunas
90
. Ambas
vertientes sern tratadas con mayor detalle en
las conclusiones del presente informe.
Los ensayos clnicos son los responsables del
mayor gasto destinado al desarrollo de nuevas
vacunas. El desarrollo de una vacuna supone
como unos 12 aos, de los cuales se necesitan
de 2 a 4 para el desarrollo preclnico, 5 a 7 para
los ensayos clnicos, y de 2 a 3 aos para su
registro. El 59% de los expertos consultados
sealan este aspecto como un inconveniente a
tener en cuenta.
G
r
a
d
o

d
e

r
e
l
e
v
a
n
c
i
a
60
Aos
Muestra
de la
poblacin
Objetivo
Descubrimiento y
pruebas
preclnicas
3.5
Ensayos
en laboratorio
y estudio
en animales
Valoracin
de la seguridad,
actividad biolgica
y formulacin
Fase I
1.5
20-100
voluntarios
sanos
Determinacin
de la seguridad
y dosificacin
Fase II
2
100-500
pacientes
voluntarios
Evaluacin de
la efectividad y
efectos
colaterales
Fase III
3.5
1.000-5.000
pacientes
voluntarios
Confirmacin
de la
efectividad,
monitorizacin
de reacciones
adversas a
largo plazo
ndice
de xito
Evaluacin
de 5.000
compuestos
5 compuestos candidatos
Agencia
reguladora
1.5
Revisin
de proceso
y aprobacin
1 aprobado
Fase IV
Pruebas
adicionales
posteriores
a la
comercializacin
ENSAYOS CLNICOS NECESARIOS PARA EL DESARROLLO DE UNA VACUNA
Tabla 8. Ensayos clnicos necesarios para el desarrollo de una vacuna (Fuente: elaboracin propia).
Antes de que una vacuna obtenga la licencia y sea
introducida en el mercado, es necesario realizar
los ensayos clnicos mediante los cuales la vacuna
ha de demostrar su eficacia, seguridad, y calidad.
Estos ensayos incrementan su coste notablemente
debido a diversos factores, tales como la
necesidad de realizar estudios de poblacin
previos, contar con el suficiente nmero de
voluntarios, y presentar la documentacin
necesaria para asegurar la calidad y fiabilidad del
ensayo. En el caso concreto de las vacunas, los
nios son los principales receptores, por lo que la
FDA
91
est considerando la posibilidad de extender
la ltima fase de los ensayos clnicos previos a la
concesin de la licencia, con el fin de monitorizar
la seguridad de la vacuna. En Europa, la Agencia
Europea para la Evaluacin de los Productos
Medicinales o EMEA, tambin se muestra a favor
de ampliar los ensayos clnicos en vacunas,
proponiendo incluso la creacin de una fase extra
tras la licencia de la vacuna, con el objeto de
monitorizar la presencia de efectos secundarios en
individuos vacunados
92
.
La siguiente barrera consiste en la falta de
financiacin pblica dedicada a sufragar los
gastos derivados de las investigaciones en
nuevas tecnologas de vacunas. La dificultad en
el acceso a las fuentes de financiacin
institucional es una de las principales
limitaciones que sealan los expertos
consultados, entorno al 62%. Esta incertidumbre
frena la puesta en marcha de iniciativas a medio
y largo plazo, que se traduce en proyectos de
investigacin sin continuidad en el tiempo.
La experimentacin con animales es
fundamental en el desarrollo de vacunas
humanas, no slo para comprender los
mecanismos que desencadenan la respuesta
inmune, sino tambin para realizar las pruebas
de potencia, efectividad, y seguridad de las
vacunas. Otra de las barreras limitantes en el
desarrollo de nuevas vacunas, sealada por un
54% de los expertos, radica en la falta de
modelos animales y centros de ensayo
adecuados para realizar los ensayos preclnicos.
Estos ensayos son necesarios para llevar a cabo
los procesos previos a la aprobacin y
comercializacin de la vacuna.
Una barrera adicional se encuentra relacionada
con el desconocimiento de los mecanismos
de infeccin del patgeno y respuesta
91
FDA: Food and Drug Administration http://www.fda.gov
92
The Jordan Report, Accelerated Develpment of Vaccines 2002, NIH, NIADS.
inmune para ciertas enfermedades, lo que
imposibilita el desarrollo de vacunas efectivas
contra estas patologas. Alrededor de un 27% de
los expertos indican esta causa como un factor
limitante para el avance de las tecnologas en
nuevas vacunas.
La falta de cooperacin entre grupos de
investigacin es un problema mencionado por un
19% de los expertos que han tomado parte en
este estudio. Como consecuencia, no se
establecen vnculos de trabajo entre grupos
afines que podran liderar proyectos en el mbito
internacional. Esta colaboracin tan slo es
patente entre algunos grupos de investigacin
que han formado redes internacionales, como es
el caso de EuroVacc Foundation, un consorcio
europeo para el desarrollo de vacunas frente al
SIDA en el que participa Espaa
93
.
Por ltimo, y aunque no ha sido sealado como
aspecto relevante por los expertos consultados,
tan slo un 8%, existe un vaco legal en cuanto
al tratamiento que reciben las vacunas de tipo
gnico. Las barreras legales a las que se
enfrentarn estas vacunas en Europa son las
mismas que regulan la liberacin intencional en
el medio ambiente de Organismos Modificados
Genticamente
94
. Hasta la fecha tan slo existe
una vacuna transgnica veterinaria autorizada
para su uso comercial en la Unin Europea
95
,
situacin que por el momento se mantendr
hasta el fin de la moratoria que impide la
autorizacin de nuevos transgnicos. En Estados
Unidos la situacin es parecida, ya que no existe
una distincin entre terapia gnica y vacunas
gnicas
96
. Tan slo existe un documento
procedente del Comit Europeo de
Especialidades Farmacuticas en el cual se
emplea el trmino productos procedentes de
transferencia gentica para diferenciar las
tcnicas de terapia gnica de los productos
derivados de la tecnologa del ADN
recombinante
97
. Esta distincin se basa en la
capacidad de las vacunas gnicas para introducir
el material gentico en las clulas sin que se
produzca una integracin gentica, como ocurre
en el caso de la terapia gnica. En la actualidad
todava no se ha comercializado ninguna vacuna
gnica, por lo que este factor no es un problema
inmediato que no obstante habr de tenerse en
cuenta en el futuro.
61
93
EuroVacc Foundation http://www.eurovac.net
94
Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 12 de marzo de 2001 sobre la liberacin intencional en el
medio ambiente de organismos modificados genticamente y por la que se deroga la Directiva 90/220/CEE del Consejo.
95
94/505/CE: Decisin de la Comisin, de 18 de julio de 1994, que modifica la Decisin de 18 de diciembre de 1992
relativa a la comercializacin de un producto que contiene OMG, la vacuna de virus vivos Nobi-Porvac Aujeszky (gl , tk),
en virtud del artculo 13 de la Directiva 90/220/CEE del Consejo.
96
Donnelly, J., et al. (2003). Technical and regulatory hurdles for DNA vaccines. International Journal for Parasitology 33,
457-467.
97
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP): Note for Guidance on the Quality, Preclinical and Clinical Aspects of Gene
Transfer Medicinal Products. CPMP/BWP/3088/99. 24 April, 2001 http://www.emea.eu.int/pdfs/human/bwp/308899en.pdf
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Numerosas enfermedades se encuentran
controladas gracias a la ayuda de las vacunas, por
este motivo, la constante mejora de las mismas es
una de las prioridades en el mbito de la
investigacin en salud humana. El diseo de
vacunas ms seguras y efectivas, es posible
gracias a la utilizacin de nuevas tcnicas basadas
en la genmica y protemica. El elevado nmero
de ensayos clnicos que se llevan a cabo a este fin
es uno de los datos de mayor relevancia para
hacer esta afirmacin, habindose detectado en el
presente informe alrededor de 300 ensayos
clnicos slo en Estados Unidos y Europa. Sin
embargo, se deben tener en cuenta por otro lado
los esfuerzos dedicados a la caracterizacin de los
mecanismos de infeccin del patgeno y la
naturaleza de la respuesta inmune frente a la
infeccin, los cuales se benefician tambin de los
avances relativos a las nuevas tecnologas
relacionadas con la gentica molecular y con la
inmunologa.
A continuacin se sealan aquellas tecnologas
que se consideran como primordiales para el
desarrollo de nuevas vacunas:
La caracterizacin de nuevos antgenos y sus
secuencias de ADN es esencial para el diseo de
nuevas vacunas. Mediante las tcnicas de
ingeniera gentica y gentica reversa que se
han mencionado en la presente revisin, es
posible la identificacin de protenas y
polisacridos con actividad antignica. Por este
motivo, los proyectos de secuenciacin
genmica en organismos patgenos suponen
una fuente inestimable de informacin de gran
valor para los investigadores en inmunologa. El
conocimiento del genoma permite distinguir las
cepas ms virulentas de las ms atenuadas, de
ah se evidencia que hay cepas atenuadas que
podran, tericamente, servir como base para
una vacuna.
Sin duda la tecnologa del ADN recombinante
es un factor determinante para el diseo de
vacunas humanas de ltima generacin, tales
como las vacunas de subunidades
recombinantes que se comercializan
actualmente. No obstante, no se debe olvidar
que la gentica reversa, es decir, la
identificacin de secuencias de ADN codificantes
de posibles antgenos por medio de la seleccin
de mutantes, supone otro medio esencial en el
descubrimiento de nuevas vacunas.
Aunque las vacunas gnicas, basadas en
vectores de ADN y en virus atenuados que se
administran por distintas rutas y las vacunas
comestibles, administradas por va oral, son
alternativas prometedoras, todava estn lejos
de ser comercializadas para su uso en humanos,
ya que estas vacunas an se encuentran en
ensayos clnicos tempranos. Las vacunas
gnicas que se encuentran en fases clnicas
ms avanzadas son aquellas dirigidas frente a
algunas enfermedades vricas y bacterianas
como el VIH y la tuberculosis respectivamente,
infecciones parasitarias como la malaria, o el
cncer.
Las vacunas comestibles ensayadas hasta la
fecha han sido escasas, por lo que todava no es
posible valorar su futuro a pesar de su enorme
potencial. La principal limitacin de estas
vacunas radica en los problemas derivados del
empleo de plantas transgnicas, que aun no
poseen una aceptacin completa entre los
consumidores, por lo que su uso como vacunas
todava no se ha contemplado. Recientemente se
han autorizado en Espaa nuevas variantes
transgnicas que ponen fin a la moratoria de
facto que mantenan los pases miembros de la
UE desde 1998
98
.
Existe un creciente inters por tratar las
enfermedades no slo desde un punto de vista
preventivo, ya que en el caso de enfermedades
crnicas la estrategia teraputica es a menudo la
nica posibilidad factible. Las vacunas
teraputicas en SIDA, cncer y enfermedades
autoinmunes, suponen una alternativa a terapias
tradicionales mucho ms agresivas. Otras
patologas producidas por agentes infecciosos
difciles de controlar mediante frmacos son
posibles dianas para las vacunas teraputicas.
Para estas enfermedades es ms probable que
74
11. Conclusiones
98
BOE nm. 40, Lunes 16 febrero 2004. Orden APA/314/2004, de 4 de febrero, por la que se dispone la inscripcin de
variedades de maz genticamente modificadas en el Registro de Variedades Comerciales.
se consiga desarrollar una vacuna teraputica en
un futuro prximo, como primer paso para
trabajar despus en una vacuna preventiva.
Las estrategias de microencapsulacin y
nuevas formulaciones basadas en adyuvantes
son sin duda las apuestas de futuro para la
mayora de las vacunas, independientemente del
tipo de tecnologa que haya dado lugar a la
vacuna. Con estas modificaciones se pretende
aumentar la respuesta inmune de las vacunas
por un lado, y por otro administrar de manera
gradual la vacuna para evitar futuras
vacunaciones.
Dado que la mayora de las enfermedades
infecciosas penetran en el organismo por va
mucosa, el objetivo de las vacunas del futuro se
centra en desencadenar una respuesta duradera
y de intensidad en las mucosas. Las opciones
que se barajan para conseguir la inmunidad en
mucosas se refieren por un lado a la forma de
administracin de la vacuna, generalmente oral,
aunque la eficacia de la ruta intranasal se
encuentra actualmente en evaluacin, y por otro
a emplear estrategias de vacunacin mediante
secuencias de ADN o nuevas formulaciones por
medio de adyuvantes o liposomas.
Por ltimo, es esencial recordar que las vacunas del
futuro han de estar dirigidas a grupos tnicos
concretos, para lo cual se realizan estudios de
gentica de poblaciones y genotipado que
permiten caracterizar los rasgos genticos de una
poblacin y los subtipos de patgenos ms
frecuentes para la misma. Otros grupos de
poblaciones que se han de tener en cuenta a la hora
de desarrollar una vacuna son los ancianos,
neonatos, embarazadas, y pacientes
inmunodeprimidos o seropositivos para el VIH. Las
vacunas de ADN permitiran por ejemplo administrar
vacunas a neonatos, contra determinadas
enfermedades que actualmente se administran a los
dos aos de edad para que el sistema inmune
responda correctamente a la vacuna.
El anlisis realizado en este informe en el mbito
mundial a partir de distintas fuentes consultadas,
seala que las enfermedades con mayores
probabilidades de disponer de una vacuna en un
futuro son fundamentalmente las enfermedades
pertenecientes a la familia de los herpesvirus, as
como numerosas infecciones respiratorias,
hepatitis, y ciertas enfermedades entricas y de
transmisin sexual. Las vacunas que mayor
trascendencia mostrarn en un futuro sern sin
duda las vacunas frente al SIDA, cuya consecucin
se estima para dentro de 10 aos, y las vacunas
frente al cncer, que por el momento constituyen
tan slo un proyecto de futuro. Teniendo en
cuenta principalmente los ensayos clnicos
llevados a cabo por Estados Unidos que
actualmente se encuentran en marcha, se ha
realizado un estudio acerca del tipo de vacunas
que presentan ms posibilidades de
comercializacin en un futuro cercano:
La evaluacin de los ensayos clnicos que se
desarrollan en la actualidad muestra la
existencia de al menos 275 ensayos clnicos
activos en vacunas humanas para las
principales enfermedades detalladas en el
presente informe (ver Anexo I). De estos
ensayos, ms del 40% se encuentran todava en
fase preclnica, y el 31% ya ha entrado en la
primera fase clnica. Alrededor del 16% restante
est compuesto por aquellas vacunas que han
pasado las etapas de evaluacin de seguridad de
la vacuna, y que ya se encuentran en fase II y
III para su experimentacin en pacientes. Las
vacunas que se encuentran al comienzo de este
periodo an tendrn que esperar
aproximadamente 7 aos hasta lograr su
comercializacin, en caso de que los ensayos
clnicos sean satisfactorios. El tipo de vacunas
que forma parte de los ensayos clnicos
recopilados indica que un 45% de ellos consiste
en vacunas recombinantes. Las vacunas gnicas,
tanto vacunas de ADN desnudo como vacunas
de vectores vivos, suponen un 15% del total de
ensayos clnicos, seguidas de las vacunas
atenuadas y las vacunas teraputicas frente al
cncer presentes en un 10% cada una de ellas.
En el caso de las vacunas anticancergenas, se
debe destacar que el nmero de ensayos clnicos
existentes aumenta en gran medida si se tienen
en cuenta las vacunas formadas por clulas.
stas se han excluido del presente estudio para
poder realizar una comparacin adecuada con
los diferentes tipos de vacunas que se estn
investigando para diferentes patologas. Las
vacunas formadas por virus semejantes a
partculas o VLPs, virosomas, o producidas en
plantas transgnicas, no superan el 6% entre
ambas. Es interesante sealar que mientras en
el caso de las vacunas de ADN la mayora de los
ensayos clnicos se encuentran en etapas muy
tempranas de desarrollo, el nmero de vacunas
recombinantes y sobre todo vacunas atenuadas
que alcanzan la fase II y III es mucho mayor.
La situacin espaola en investigacin y
desarrollo de vacunas humanas no se corresponde
75
con la importancia, tanto econmica como
sanitaria, que tiene a nivel mundial. Aunque las
vacunas de ADN se han identificado como
prioritarias en cuanto a nuevos desarrollos
tecnolgicos, el nmero de proyectos dedicados a
la mejora de este tipo de vacunas es escaso. Sin
embargo, un alto porcentaje de los investigadores
consultados afirma trabajar en vacunas de ADN,
vacunas de pptidos recombinantes, o vacunas de
patgenos vivos recombinantes. Por otra parte,
aunque las vacunas atenuadas mediante
mutagnesis y modificacin gentica no se han
reconocido como cruciales, segn los expertos
consultados stas tienen un peso similar en sus
actividades de investigacin que las vacunas
diseadas por medio de la tecnologa del ADN
recombinante. El tipo de proyectos espaoles en
curso pone de manifiesto un mayor esfuerzo en el
desarrollo de vacunas frente a enfermedades
tropicales, el SIDA, y diversos tipos de cncer.
Se ha detectado una serie de factores crticos
responsables de la situacin actual espaola en la
investigacin bsica y aplicada en el sector de
nuevas vacunas humanas:
Uno de los principales problemas sealados por
los expertos consultados se refiere a la
ausencia de infraestructuras dedicadas a la
produccin de vacunas, que deben poseer
unos requisitos mnimos de seguridad biolgica y
buenas prcticas o condiciones GMP
99
. Las
dificultades que existen a la hora de obtener
vectores vricos y bacterianos en cantidades
suficientes, impiden la entrada de muchos
desarrollos de nuevas vacunas prometedoras en
las primeras fases de ensayos clnicos. Los
centros de investigacin se ven obligados a
recurrir a empresas especializadas en produccin
de vacunas en condiciones GMP, localizadas
fuera del territorio nacional. Sin embargo, pocos
son los centros que han podido acceder a estos
servicios, ya que el precio estimado para realizar
uno de estos ensayos se encuentra en torno a
los 400.000 y 600.000 euros.
Por otra parte, es necesario disponer de
protocolos estandarizados vlidos para los
procesos de monitorizacin de los ensayos
clnicos en vacunas. La creacin de empresas de
base tecnolgica centradas en el suministro de
servicios de apoyo para la produccin de
vacunas en condiciones GMP, as como la
creacin de una serie de guas de
procedimientos GMP por parte de organismos
pblicos, seran de gran valor a la hora de
solucionar parte de estos problemas. Estos
protocolos deben de canalizarse a travs de
plataformas clnicas con infraestructuras y
personal especializado.
Las grandes empresas biotecnolgicas poseen
generalmente instalaciones propias que les
permiten llevar a cabo la produccin de vacunas
durante los ensayos clnicos. Por otra parte,
existe en la actualidad una tendencia a
externalizar las actividades relacionadas
con los ensayos clnicos a organizaciones
especializadas, las llamadas CROs
100
o Compaas Investigadoras por Contrato.
Subcontratarlas permite ahorrar en las
infraestructuras que se precisan para cada
estudio, y en consecuencia acortar el desarrollo
de un nuevo frmaco. En Espaa existen
aproximadamente 25 CROs segn datos
procedentes del ao 2001, que realizan parte del
proceso de ensayos clnicos
101
.
La falta de modelos animales adecuados, y
el desconocimiento de la respuesta inmune
asociada a ciertas patologas por un lado, y a los
mecanismos de infeccin de los patgenos por
otro, limitan el desarrollo de nuevas vacunas
humanas. Por otra parte, los modelos animales
actuales se encuentran en su mayora limitados
a su uso por parte de grandes empresas,
restringiendo el desarrollo de nuevas vacunas
que podran beneficiarse de dichos modelos.
Sera conveniente disponer de centros de
experimentacin animal que dieran apoyo y
servicio a centros pblicos y empresas.
76
99
Condiciones GMP: Good Manufacturing Practices (Buenas Prcticas de Manufactura o Normas de Correcta Fabricacin).
Las compaas farmacuticas dedicadas a la fabricacin de productos farmacuticos como pueden ser las vacunas,
deben aplicar las Normas de Correcta Fabricacin o GMPs con el fin de optimizar sus procesos de produccin, la calidad
de sus productos, cumplimentar los informes de registros, etc. Estas normas no slo describen cmo se deben
manipular y fabricar los productos farmacuticos, sino que adems describen cmo tienen que ser sus instalaciones,
condiciones de esterilidad de las reas de produccin, requerimientos bsicos de control de calidad, o establecer las
diferentes responsabilidades en los procesos de fabricacin.
100
CRO: Contract Research Organizations.
101
Diario Mdico, 26 de julio de 2001 http://www.diariomedico.com/gestion/ges260701combis.html
La experimentacin con animales primates
es otra de las necesidades permanentes para la
comunidad investigadora, que generalmente no
dispone de esta posibilidad debido al alto coste
que supone mantener dichos animalarios. Los
beneficios derivados del empleo de animales
primates en experimentacin son debidos a la
existencia de mayores similitudes entre estos y
los humanos. La creacin de estabularios
centralizados preparados para el manejo de
distintas especies que permitan realizar tanto
ensayos toxicolgicos en animales pequeos y
medianos como ensayos de eficacia en primates,
representa una prioridad para potenciar la
investigacin sobre vacunas en Espaa.
Otro factor crtico identificado ha sido la
necesidad de constituir en Espaa redes
temticas en las que grupos de investigacin
procedentes de centros pblicos y hospitales
coordinen sus esfuerzos en proyectos comunes.
Estas redes han de estar formadas por grupos
de investigacin de excelencia, que a su vez se
subdividan en grupos ms pequeos en funcin
de la enfermedad objeto de su estudio.
La mayora de estas dificultades no se
solventaran exclusivamente con un mayor
esfuerzo econmico de la administracin pblica,
sino que tambin es necesario incidir en la
estructura y la orientacin de la investigacin que
se financia. La coordinacin y financiacin de los
grupos de investigacin punteros en el desarrollo
de nuevas vacunas humanas, puede hacerse
exclusivamente desde el Plan Nacional de
Investigacin y Desarrollo, pero la construccin de
infraestructuras de produccin de vacunas, el
desarrollo de nuevas herramientas biotecnolgicas
y la puesta en marcha de plataformas para
ensayos clnicos tan slo pueden realizarse si
existe una coordinacin de dicho plan con los
planes de investigacin, desarrollo e innovacin de
las Comunidades Autnomas y los proyectos e
intereses de las empresas del sector.
77
78
ENFERMEDAD O AGENTE
RESPONSABLE
VACUNA
FASE
CLNICA
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
HIV
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Vacuna de ADN + MVA tipo A
Vacuna de ADN +virus fowlpox, tipo E
Vacuna de ADN
Vacuna de ADN , Gen gag de HIV-1 subtipo B
Vacuna de ADN HIV-A
Vacuna de ADN, VRC-4302
Vacuna de ADN; VRC-HIV ADN-009
pGA2/JS2 (HIV-1 subtipo B)
EP HIV-1090 (subtipos B)
GTU-Nef (HIV-1)
pHIS-HIV-B (subtipo B de HIV-1)
ADVAX (HIV-C)
Vacuna de ADN-Primed (HIV-19)
Micropartculas de ADN de HIV Tipo B gag
tgAAC09
Vacuna de ADN, virus Sindbis, gp120
Vacuna de ADN
Gripe
Vacuna de ADN (subunidad HA)
Vacuna de ADN Ag85A, HSP65 Tuberculosis
Herpes Simplex Virus
tipo 2
Malaria
Leishmaniosis
Hepatitis A
Hepatitis B
Hepatitis C
Hepatitis E
Virus del papiloma
humano
Formulacin de vacuna de ADN
Vacuna Polieptopo Ags de Malaria+ MVA o
Foxpox virus
Vacuna de ADN
Vacunas de ADN combinadas
Vacunas de ADN (antgeno Circumsporocito)
Vacuna de ADN (gp63)
Protenas virales expresadas por baculovirus o
virus vaccinia
Vacuna de ADN
Vacuna de ADN
Vacuna de ADN (ORF-2)
Vacuna de ADN
Vacuna de ADN
Vacuna de ADN
Vacuna de ADN
Vacuna de ADN; Plsmido Intranodal
Synchrovax SEM
Fase IV Melanoma
Vacuna de ADN basada en Osp A Enfermedad de Lyme
Leucemia Linfoide Crnica
Citomegalovirus
Hantavirus
Paracoccidioidomicosis
Vacuna de ADN
Vacunas de ADN (protena gB)
Replicones de RNA
Plsmido de ADN con gen gp43
Fase I/II
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I/II
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I/II
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Preclnica
Preclnica
Preclnica
Preclnica
Fase I/II
Fase I
Preclnica
Fase I
Preclnica
Preclnica
Preclnica
Preclnica
Preclnica
Preclnica
Preclnica
Preclnica
Preclnica
Fase I
Preclnica
Fase I/II
Preclnica
Preclnica
Preclnica
IAVI, BMRC
Australia, HIVNAT
Wyeth - Lederle
Vical
Cobra Pharmaceuticals
Vical Inc
Vical Inc
Vical Inc
Epimmune
Fit Biotech
Australian Thai Vaccine
Consortium
Vical Inc
NIAID
NIAID, HVTN, Chiron
Targeted Genetics
Chiron
CDC, Vical, Merck, PowderJect
*
Sequella
PowderJect, Merck
Univ. Oxford, Oxxon,
BMRC NIH
NMRI, VICAL
*
*
*
*
*
Navy MRI
Apollon
Merck, Vical Inc.
Winstar Institute
Wyeth-Lederle
CTL ImmunoTherapies
*
M.D. Anderson Cancer Center
Aventis Pasteur
*
*
ESTADO ACTUAL DE LA INVESTIGACIN EN NUEVAS VACUNAS
12. Anexos
Anexo I
79
ENFERMEDAD O AGENTE
RESPONSABLE
VACUNA
FASE
CLNICA
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
Rotavirus
Virus Encefalitis japonesa
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Vacuna de ADN
Vacuna de ADN
Vacuna ADN bola
Vacuna ADN Virus del Nilo occidental
ALVAC + gp120 B/B (AIDSVAX B/B)
ALVAC + gp120 B/E (ADISVAX B/E)
ADISVAX B Protena gp120 de la envuelta
de HIV-1 subtipo B
rgp120/HIV-1 SF-2 Protena gp120 de la
envuelta de HIV-1 subtipo B
Protena gp120 de la envuelta de HIV-1
subtipo B y E
CM235, gp120+SF2(B) gp120
Combinacin de protenas recombinantes
gp160 MN/LAI-2
Protena env 1, Protena gp140
(HIV subtipo D)
Protena gp160 THO23/LAI-DID (subtipo E)
Rgp120, HIV-1 SF-2
Vacuna gp160 subunidad proteica gp160 de
HIV-1 subtipo B
rpg120/HIV-1 LAI subunidad proteica
gp120de HIV-1 subtipo B
HIV p24/MF59 protena gag p24 de HIV-1
subtipo B
Subunidad proteica de HIV-1 subtipo E
VaxSyn Subunidad Porteica de la envuelta
gp160 de HIV-1 subtipo B
PolyEnv1
TCB-3B, genes de env, gag/pol de HIV-1
subtipo B expresados en vector vaccinia
HIVAC-1e, genes de gp160 de HIV-1 subtipo
B (LAI) expresados en vector virus vaccinia
ALVAC vCP125, gen de gp160 de HIV-1
expresado en vector viral canarypox
ALVAC vCP300, HIV-1 subtipo B
ALVAC vCP1433
ALVAC v CP205, HIV subtipo B expresado
en Vector canarypox
MVA. HIV-1 subtipo A, vector vaccinia
modificado Ankara
ALVAC vCP1452
Canarypox virus vector (vCP)
ALVAC vCP1521
Ad5 (Vector Adenovirus 5 modifcado)
rFPV-HIV-B, vector recombinante Folpox
NYVAC-HIV C (vP2010) Vector poxvirus
recombinante
AVX 101 (Alphavirus replicon vaccine) HIV-
1 subtipo C gag
MRKAd5 HIV-1, subtipo B expresado en un
replicn de vector Adenovirus
VVG 203, HIV-1 subtipo B expresado en un
vector atenuado de S. Typha
Preclnica
Preclnica
Fase I
Preclnica
Fase III
Fase III
Fase II
Fase II
Fase II
Fase II
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase I
Fase II
Fase I/II
Fase II
Fase III
Fase I
Fase I/II
Fase I
Fase I
Fase II
Fase I
NIAID, NIH
VCR, NIAID, NIH
Vical, VRC
VaxGen
VaxGen
Genetech, VaxGen
Chiron, Biocine
VaxGen
Chiron
GSK
Aventis Pasteur
St. Jude Children's Research
Hospital, USA
Aventis Pasteur
Chiron, Biocine
Baxter Healthcare
Genetech Inc.
Chiron
Aventis Pasteur
MicroGeneSys Inc.
St. Jude Children's Research
Hospital
Terrino Biologics
Bristol-Myers Squibb,
Oncogene
Aventis Pasteur
Aventis Pasteur
Aventis Pasteur
Aventis Pasteur
IDT
Aventis Pasteur
Aventis Pasteur
Merck
Australian Thai Vaccine
Consortium
Aventis Pasteur
AlphaVax
Merck
Chiron
ESTADO ACTUAL DE LA INVESTIGACIN EN NUEVAS VACUNAS (Continuacin)
HIV
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ENFERMEDAD O AGENTE
RESPONSABLE
VACUNA
FASE
CLNICA
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
Subnidades, pptidos, antgenos no
peptdicos, Vectores de expresin
Preclnica
Intercell, Viena; GSK-Corixa;
SSI, MPI
Varios recombinantes de antgenos
sanguneos (MSP1 to 5, RAP2)
Preclnica
Biotech, U. La Trube, Progen,
U. Monash, IMR, E MVI, U.
Hawai, I. Pasteur, WRAIR,
ICGEB, EntreMed, Wanxing
Biopharm
Vacuna plsmido DNA
VRC-EBOADN012-00-VP
Fase I NIAID
Construcciones recombinantes en vector
Salmonella
Preclnica *
HbgAg Fase I/II **
Protena de superficie Merozoito-1
recombinante
Fase I MVI
Antgeno Circumsporozoito recombinante Fase I *
Antgeno Circumsporozoito recombinante Fase II GSK
Subunidad recombinante Preclnica USAMRIID
rBCG expresando Citoquinas Preclnica *
M. smegmatis (antgenos de M. Tuberculosis) Preclnica *
Antgenos recombinantes en M. vaccae Preclnica NIAID
Antgenos recombinantes en BCG Preclnica *
BCG, Poxvirus recombinante Fase I Oxford University
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Tuberculosis
bola
Malaria
H. pylori
Dengue
Virus de la Encefalitis
japonesa
Virus del papiloma
humano
Epstein Barr Virus
Sarampin
Vacuna recombinante -protenas CS
expresadas en partculas core de Hep.B
Fase I NIAID, MVI
Recombinante intramuscular VacA, CagA, NAP Fase I Chiron
Vacuna Recombinante oral (ureasa H. Pylori
y toxina del clera)
Fase I Acambis, Aventis
Vacuna recombinante Preclnica NIH
Estudio de diferentes Recombinantes Preclnica *
Vacuna viva recombinante HPV-16 y
-18 E6 y E7
Fase I/II Xenova
rVV E6, E7 HPV16, vacuna teraputica Fase II Transgene
Vacuna BCG recombinante VPH - 16 LI, E7 Preclnica
CANSA, U. Of Cape Town,
Winstar Institute
Virus vaccinia recombinante, genotipos:
VPH -16 LI, E7 y VPH - 16 58 E7
Preclnica European Comisin, CHNS
LAMP (Virus vaccinia recombinante) Fase I John Hopkins Univ.
MVA (Virus vaccinia recombinante) Fase I Transgene
Adenovirus y Virus vaccinia recombinante Preclnica Winstar institute
Vacuna recombinante Fase II GSK, NIH
Vacuna virus encefalitis equina Venezolana
recombinante
Preclnica Wyeth-Lederle, Alpha Vax
Adenovirus recombinante Preclnica Winstar institute
Vacuna vrica recombinante gp220/350 Fase III MedImmune, GXK, Henogen
Vector Poxvirus Fase I *
rADN HA y protenas de fusin Preclnica *
Salmonella recombinante - U. Maryland
Rmab Rabia Preclnica CDC, I. Pasteur
Protenas recombinantes de antgenos
Estreptococo
grupo B
Estreptococo
grupo A
Preclnica Microscience
Vacuna hexavalente de protenas recombinantes Fase I NIAID-NIH
Protena recombinante SfbI expresada
en S. Typhimurium A
Preclnica NIAID-NIH
Antgeno recombinante expresado en S. gordonii Fase I NIAID-NIH
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ENFERMEDAD O AGENTE
RESPONSABLE
VACUNA
FASE
CLNICA
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
Recombinante Osp A-LYMErix Fase III GSK
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Leptospirosis
Anthrax
Recombinante BCG Preclnica China
Protenas recombinantes Preclnica *
Vacuna recombinante con antgeno de
proteccin (rPA)
Preclnica
Dept. of Defense, Institute of
Medicine, US Army
Vacuna Recombinante PT (toxina pertusis)
Tos ferina
Enfermedad de Lyme
Ttanos
Coccidioidomicosis
Citomegalovirus
Dengue
Amebiasis
Hantavirus
Hepatitis B
Hepatitis C
Hepatitis E
Herpes simplex virus
tipos 1 y 2
Histoplasmosis
H. influenzae tipo B
Lepra
Neumona por micoplasma
Enfermedad
meningoccica grupo B
Enfermedad
meningoccica grupos A,
B y C
Paracoccidiomicosis
Rabia
Fase II *
Recombinante PT, FHA Fase III *
BCG-expresando Osp A Preclnica
Pasteur Merieux
Connaught
Toxina Recombinante Preclnica *
Vacuna vector Salmonella Fase I *
Protena recombinante de Ag2, rAg2 (PRAg2) Preclnica NIH
Vacuna recombinante (rURE) Preclnica
NIAID, NIH, California
HealthCare Foundation
Recombinante expresada en vector Canarypox Preclnica *
Protenas recombinantes gB Fase II Aventis-Pasteur, Chiron
rADN purificado-expresado en protenas virales Preclnica *
Vector Vaccinia Preclnica *
Vacuna recombinante de protenas env
(baculovirus y sistemas de expresin Drosophila)
Preclnica *
Protenas recombinantes unidas a galactosa Preclnica *
Subunidades recombinantes Preclnica *
Protenas HBV expresadas clulas de levadura Fase III NHLBI
Vacuna recombinante de ADN- Expresa
protenas de superficie y eptopos
Preclnica CIGB
Protenas de expresin Fase II
GSK
Extra strength hepatitis B (recombinante) Fase III
Protena recombinante Heteroconjugada Preclnica *
Vector Vaccinia Preclnica *
Baculovirus recombinante- subunidad HA Fase II *
Baculovirus recombinante expresando
nucleoprotena
Fase I *
Subunidades de protenas recombinantes
(protenas P1, P2 o P6)
Preclnica *
BCG vivos (antgenos M. Leprae) Preclnica *
Vector virus Vaccinia
(antgenos de mycobacteria)
Preclnica *
Protenas Recombinantes asociadas
a membrana
Preclnica *
Protenas Recombinantes PorA de
membrana externa en liposomas
Preclnica *
Protenas Recombinantes de transferencia y
unin (TBP1 yTBP2)
Preclnica *
Protenas Recombinantes de membrana
externa (NspA)
Preclnica *
Polisacrido glicoconjugado modificado
con protena recombinante PorB
Preclnica *
Combinacion glicoconjugado con
recombinante PorB
Preclnica *
ADN W-135 (Onchocerca volvulus) Preclnica *
Virus recombinante rADN vaccinia (vacuna
veterinaria)
Fase III *
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Recombinante organismos muertos Fase III/IV WHO, V&B
ENFERMEDAD O AGENTE
RESPONSABLE
VACUNA
FASE
CLNICA
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
Vacunas de subunidades antignicas
recombinantes
Fase I CIPF, Aventis Pasteur
Fase II Wyeth-Lederle
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Virus Respiratorio
Sincitial
S. aureus
Rotavirus Virus recombinante Vaccinia (VP4,VP7) Preclnica *
Esquistosomiasis Antgenos recombinantes larvarios Preclnica *
Enteroxina B estafiloccica recombinante Preclnica *
Toxoplasmosis
Protenas parasitarias de superficie
recombinantes (p30)
Preclnica *
Tripanosomiasis Pptidos recombinantes Preclnica *
Clera
Recombinantes vivos O1 Fase III Avant Inmunotherapeutics
Recombinantes vivos O139 Fase II Berna Biotech, Avant, NICHD
Peste Subunidades recombinantes Preclnica *
Fiebre tifoidea Vacuna recombinante Fase III NIH
Enfermedad neumoccica
Vacunas antignicas recombinantes
BVH-3 y BVH-11
Fase I Shire Biologicals
Virus parainfluenza Vacuna recombinante Preclnica *
C. pneumoniae Vacuna recombinante Preclnica Aventis-Pasteur
Disentera bacilar Vacuna conjugada recombinante O-rEPA Fase III NIH
Citomegalovirus Vacuna viva atenuada Fase II MedInmune
Herpes Simplex Virus tipo 2 Atenuadas genticamente en su ciclo de replicacin Fase III Xenova/GSK
Rotavirus
Vacuna de virus atenuado Fase I
Atenuacin natural Preclnica GSK
Virus Bovino y humano atenuado reasortado Fase III Merck
Clera Vacuna viva atenuada, oral Fase II Avant
Fiebre Tifoidea
Vacuna viva atenuada, oral Fase I/II Microscience
Vacuna atenuada Ty800, oral Fase I Avant
Vacuna atenuada oral ACAM 948-CVD Fase I Acambis/Berna
Virus respiratorio sincitial Vacuna atenuada nasal Fase II Wyeth
Virus influenza Vacuna atenuada Fase III MedInmune, Wyeth
Tuberculosis Vacuna viva atenuada Preclnica Inst. Pasteur
Dengue
Vacuna viva atenuada tetravalente Fase II Aventis
Vacuna viva atenuada tetravalente Fase I GSK, Wrair
Vacuna viva atenuada monovalente Fase II
Vacuna viva atenuada Preclnica Pasteur Merieux Connaught
Hepatitis E Vacunas vivas atenuadas Preclnica NIH
Hepatitis A Vacunas vivas atenuadas Fase III
Virus de la Encefalitis japonesa Vacunas vivas atenuadas Fase II Glovax
Disentera bacilar
Vacuna atenuada cepa S. flexneri 2a SC602 Preclnica WRAIR , IVI
Vacuna viva atenuada Fase I Instituto Pasteur, WRAIR
Vacuna atenuada cepa S. flexneri 2a VD 1207 Preclnica Univ. of Maryland
Varicela Vacuna virus atenuado, Varivax Fase III
GSK, Biken de Pasteur Mrieux
Conaught
Enteritis por
E. coli
Vacunas de cepas atenuadas de la bacteria Preclnica
Acambis, NMRI, Johns Hopkins
University, ICDDR
Vacuna viva atenuada Fase I Acmabis, Berna
Vacuna viva atenuada CVD, oral Preclnica U. Maryland
Viruela Poxvirus vivo atenuado Fase II Baxter, Acambis
Blastomicosis Vacuna atenuada Fase I NIADID
83
ENFERMEDAD O AGENTE
RESPONSABLE
VACUNA
FASE
CLNICA
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
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Enteritis por
E. coli
Vacunas de expresin en plantas
(antgeno Intimina)
Preclnica NICHD
LTB expresada en patatas Fase I BTI
Vacunas comestibles en maz y plantas * NIAID, ProdiGene
Calicivirus
Protenas de la cpside del virus Norwalk
expresada en patatas
Fase I BTI
Hepatitis B Vacuna de ADN recombinante. Plantas Fase I RPCI, BTI
Virus Respiratorio
Sincitial
Virosomas Preclnica Berna Biotech
Virus parainfluenza tipo 3 Virosomas Preclnica Berna Biotech
H. influenzae Virosomas Preclnica Berna Biotech
Malaria Virosomas Pevion Biotech
Hepatitis A Virosoma, frmula inactiva de HAV Fase III *
Virus del papiloma
humano
Recombinante cuatrivalente VLP L1 Preclnica *
MEDI-501, VLP recombinante de L1
de HPV-11
Fase I MedInmune, GSK
VLP, HPV-16 L1 Fase II/III Merck, CSI Limited
VLP quimrica, HPV-16 L1, E7 Fase I/II MediGene, GSK
VLP Fase I/II NCI, NIAID
Calicivirus VLPs de virus Norwalk, oral Preclnica NIH
Rotavirus VLP con Protenas purificadas de Rotavirus Preclnica *
HIV
VPL-Ty conteniendo TyA-gag fusionado a
porciones de gag p17 y p24 de HIV-1 subtipo B
Fase I British Biotech PCL
Melanoma
gp96 Heat Shock Protein-Complejo
peptdico formado por Interleucina-2 y/o
Dacarbazina y Temozolomida
Fase III Antigenics Inc., NCI
Antgeno gp100 Fase III NCI
KLH y QS21 Fase III
Fase III NIH
EORTC Melanoma Group
BCG ms una vacuna polivalente
(CancerVax)
Genitope Corp.
Linfoma No-Hodking
en clulas B foliculares
Recombinante de Tumor Autologo -Derivado
del idiotipo de la Immunoglobulina y
Adjuvante Sargramostim (GM-CSF)
Fase III
Linfoma Folicular Linfoma Autlogo-Idiotipo derivado Fase III NCI
Cncer
Sargramostim (GM-CSF) y vacuna peptdica
compuesta de Tirosinasa, antgeno gp100 y
MART-1
Fase III NCI
Cncer de pulmn
Recombinantes de ADN- pVAX/L523S
Adenovirus recombinantes- Ad/L523S
Fase I Corixa
Cncer de prstata
Recombinante Fowlpox-PSA Fase II
NCI Recombinante Vaccinia-PSA Fase II
Recombinante Vaccinia-B7.1 Fase II
Carcinoma
gastrointestinal
Terapia antloga basada en clulas
dendrticas con pptido MAGE-3
Preclnica
***
Cncer de pecho, colon,
estmago o recto.
Protenas de fusin Mannan-MUCI Preclnica
Carcinoma
Vacuna recombinante- virus
vaccinia/antgeno carcinoembriognico
Preclnica
Vacuna recombinante-virus
vaccinia/antgeno carcinoembriognico
humano deleccionado
Preclnica
Terapia basada en clulas
dendrticas/antgeno carcinoembriognico
Preclnica
Vector recombinante con vector canarypox
no replicante/antgeno carcinoembriognico
Fase I
Vector recombinante con vector
canarypox/antgeno carcinoembriognico
y B7.1
Fase I
84
ENFERMEDAD O AGENTE
RESPONSABLE
VACUNA
FASE
CLNICA
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
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Carcinoma (continuacin)
Flt3- DCs (clulas dendrticas) Preclnica
***
Vacuna peptdica, pptido derivado
de HER-2/neu
Pptidos derivados de dominios
intracelulares o extracelulares de
HER-2/neu con GM-CSF como adjuvante
Preclnica
Fase I
Theratope STn-KLH Preclnica
Theratope STn-KLH Preclnica
Recombinante GA-733 Fase I
Pptidos sintticos conjugados con
toxina diftrica
Fase I
Terapia basada en DC con pptidos
derivados de HER-2/neu o MUCI
Factor de crecimiento epidrmico acoplado
a protena transportadora (TT o P64K)
Preclnica
Preclnica
Rotavirus Virus reasortados Preclnica Merck
Enteritis por
E. coli
H. pylori
Vacuna conjugada formada por polisacridos Preclnica NIH
Antgenos encapsulados en microesferas
biodegradables
Preclnica WRAIR
Vacunas de combinaciones de antgenos
conjugados con toxinas modificadas del
clera y E. coli
Preclnica
Acambis, Astra, Antex
Biologics, IRIS Chiron Biocene,
Commonwealth Serum Labs
H. influenzae
HIV
Pptidos sintticos administrados por va
nasal
Preclnica Yeda R&D Company
Vacunas atenuadas administradas por va
nasal mediante un aerosol
Preclnica Biodiem Limited, Merck
Virus mutantes Influenza adaptados al fro Fase III MedImmune, Wyeth
Produccin de vacunas antigripales en
sistemas de cultivo celulares
Preclnica
Baxter Vaccines, Chiron
Vaccines, Aventis Pasteur,
Shire, Solvay Pharmaceuticals
BCG modificado Preclnica UCLA, NIH, Sequella
HIV-1 C4-V3, Vacuna polivalente peptdica Fase I Wyeth-Lederle
Vacuna peptdica sinttica TAB9 Fase I CIGB
Vacunas peptdica sinttica LIPO-6 Fase I Aventis Pasteur
Vacuna peptdica sinttica HGP-30 Fase I Cel-Sci
Vacuna multivalente, Peptido inmungeno
HIV-1
Fase I UBI
Vacuna peptdica sinttica P3C541b
Lipopptido
Fase I UBI
CLTB-36, Molcula sinttica conteniendo
protenas de la envuelta de HIV-1
Fase I Aventis Pasteur
Vacuna peptdica sinttica LIPO-5, Mezcla
de 5 lipopptidos
Vacuna peptdica sinttica LIPO-6T, Mezcla
de 5 lipopptidos
Vacuna peptdica sinttica LIPO-4T, Mezcla
de 4 lipopptidos
Fase I Biovector
SynVac, Vacuna peptdica sinttica formada
por bucle de V3 de gp120 de HIV-1
Fase II UBI
Vacuna peptdica sinttica formada por
bucle de V3 de gp120 de HIV-1
Fase II UBI
Vacuna Peptdica Sinttica LIPO-5, Mezcla
de 5 lipopptidos
Fase II Aventis Pasteur
Virus Respiratorio
Sincitial
Vacuna de subunidades glicoproteicas Preclnica *
Vacuna de virus vivos administradas por va
intranasal
Preclnica NIH, Wyeth-Lederle
Vacuna combinada de virus vivos atenuados
y subunidades antgnicas
Preclnica NIH, Wyeth-Lederle
85
ENFERMEDAD O AGENTE
RESPONSABLE
VACUNA
FASE
CLNICA
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
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Virus parainfluenza
Enfermedad neumoccica
Vacunas de cepas atenuadas Fase I *
Virus animales que desencadenan una
respuesta inmune similar en humanos
Fase II *
Vacuna neumoccica 7-valente y adyuvante
de motivos CpG
Preclnica *
Vacunas neumoccicas conjugadas 9
y 11-valentes
Preclnica GSK
Ttanos Vacuna de antgenos encapsulados Fase II *
P. aeruginosa Vacuna conjugada (Aerugen) Fase III Berna Biotech
M. pneumoniae Vacuna oral inactivada por calor Fase I *
S. aureus VPL conjugada exotoxina A Fase III Nabi Biopharmaceuticals
Dengue
Vacuna derivada de cepas mutadas Preclnica NIH
Vacuna inactivada Preclnica Wrair
Leptospirosis Vacuna inactivada
Malaria**
PVS25 Plasmodium vivax Fase I MVDU, NIAID
MSP-3 Pptidos sintticos Fase I Instituto Pasteur, EMVI
GLURP Pptidos sintticos Fase I SSI, EMVI
Herpes Simplex Virus
tipo 2
Atenuadas genticamente en su ciclo de
replicacin
AuRx Inc., Avant

Immunotherapeutics
Calicivirus Vacuna atenuada genticamente; rNVL VLP Fase I
U. Maryland
CVD
Tabla 9. Estado actual de la investigacin en vacunas gnicas. Ensayos clnicos activos (Fuente: State of the art of new
vaccines, Research & Development, Initiative for Vaccine Research, World Health Organization, Geneva, April 2003;
Internacional AIDS Vaccine Iniciative, IAVE, http://www.iavi.org ClinicalTrials.gov, NIH-National Library of Medicine,
http://clinicaltrials.gov/ct GAVI Clinical Trials Catalogue, 1990-2000. Global Alliance for Vaccines and Immunization, GAVI
http://www.who.int/vaccines/gavi/catalogue.htm
*
The Jordan Report, Accelerated Develpment of Vaccines 2002, NIH, NIADS.
**
Ripley Ballou, W. (2002) Malaria Vaccines. 3 rd MIM Pan-African Conference on Malaria. 22 November 2002
http://www.malariavaccine.org/files/MV_Status_Web_MIM_2002.pdf
***
Cunto-Amesty, G. et al. (2003) Internacional Journal for Parasitology 33 597-61
# Nacional Cancer Institute, Clinical Trials http://www.cancer.gov/clinicaltrials
86
Acrnimos
BMRC: Bangladesh Medical Research Council.
BTI: Boyce Thompson Institute for Plant Research
Inc.
CANSA: Cancer Asociation of South Africa.
CDC: Centers for Desease Control and Prevention.
CHNS: Chinese Academy of Preventive Medicine.
CIGB: Center for Genetic Engineering and
Biotechnology.
CIPF: Centre d'Immunologie Pierre Fabre.
CTL: Immuno Therapies Corporation.
CVD: Cardiovascular Disease, U. Maryland.
EORTC Melanoma Group: European
Organisation for Research and Treatment of
Cancer.
FIT BIOTECH, Pcl.: Innovative medical
biotechnology company.
GSK: GlaxoSmithKline.
HIVNAT: The HIV Netherlands Australia Thailand
Research Collaboration. Thai Red Cross AIDS
Research Centre, Australia.
IAVI: International AIDS vaccine Initiative.
ICDDR: International Centre for Diarrheal
Diseases Research.
ICGEB, India: International Center for Genetic
Engineering and Biotechnology.
IDT: Impfstoffwerk Dessau-Tornau GmbH.
IVI: International Vaccine Institute.
MPI: Max Plank Institute for Human
Development.
NCI: National Cancer Institute.
NHLBI: National Heart, Lung and Blood Institute.
NIAID: National Institute of Allergy and Infectious
Diseases.
NICHD: National Institute of Child Health and
Human Development.
NIH: National Institute of Health.
NMRI: Navy Medical Research Center.
NMRI: Navy Material Research Institute.
PMRC: Pakistan Madecal Research Council.
RPCI: Roswell Park Cancer Institute.
SSI: Statents Serum Institute.
UBI: United Biomedical, Inc.
USAMRIID: U.S. Army Medical Research Institute
of Infectious Diseases.
WHO: World Health Organization.
WRAIR: The Walter Reed Army Institute of
Research.
87
Anexo II
GRUPOS DE INVESTIGACIN ESPAOLES EN TECNOLOGAS RELACIONADAS CON VACUNAS
CENTRO FINANCIACIN DURACIN TTULO DEL PROYECTO
Instituto de Salud
Carlos III (ISCIII)
Centro Nacional de
Microbiologa
Estudio y seleccin de cepas atenuadas de VIH: Base para el
desarrollo de una vacuna frente al SIDA.
1998-2000 FISS
Diseo de vacunas basadas en nuevas vas de procesamiento
de antgenos para linfocitos T citotxicos.
2001-2002 CAM
Fosforilacin controlada de la protena P del virus respiratorio
sincitial humano (VRSH).
2002-2004 MCyT
Interacciones con ARN de las protenas N, M2-1 y M del virus
respiratorio sincitial humano.
2004-2006 ISCIII
Interacciones de las protenas de las nucleocapsidas del virus
respiratorio sincitial humano (VRSH) con componentes
virales y celulares.

Biologa y ultraestructura de mutantes de Plasmodium
falciparum.
2000-2003 CICYT
Estudio y cuantificacin de las formas de DNA viral
integradas y no integradas del VIH-1 in vitro y en pacientes
implicadas en persistencia y patogenia.
1998-2000 FISS
Evolucin del VIH-1 en pacientes que reciben terapia
antirretroviral altamente potente. Orientaciones para la
implantacin de terapias para el mantenimiento de cargas
virales bajas.
1998-2000 FIPSE
Reverse genetics of respiratory syncytial virus: Generation of
attenuated vaccine candidates.
2000-2002 UE
Interacciones entre los componentes del Virus Respiratorio
Sincitial Humano y estudio de la expresin de molculas
reguladoras en clulas infectadas por dicho virus.
2000-2002 MCYT
Relacin estructura-funcin de la protena F del virus
respiratorio sincitial humano: Aproximacin al diseo de
nuevos antivirales.
2001-2003 ISCIII
Towards the design of new potent antiviral drugs: structure-
function analysis of Paramyoxiridae RNA polymerase.
2001-2004 UE
Diseo de vacunas inductoras de inmunidad antiviral y
antitumoral mediada por linfocitos T citotxicos CD8+.
Estudio y caracterizacin de nuevas vas alternativas de
procesamiento de antgenos virales y tumorales y su
presentacin por MHC de clase I.
2000-2003 DGESIC
Vacunas alternativas basadas en la caracterizacin de la va
de procesamiento de antgenos virales mediada por la
proteasa furina.
2001-2003 ISCIII
Control de Cestodiasis a travs del diagnstico especie-
especfico y utilizacin de vacunas.
2000-2002 FISS
Development of an early diagnostic system and vacine for
canine Leishmaniosis.
UE
Enfermedades tropicales: de la genmica al control. 2003-2005 FIS
Caracterizacin antignica y estructural del astrovirus
humano.
1997-1999 FIS
Estudio de la distribucin de genes potencialmente virulentos
en poblaciones de neumococo.
2000-2002 FIS
Anlisis de factores de virulencia en poblaciones de
Streptococcus mediante la utilizacin de biochips.
2001-2004 FIS
Estudio de los fallos vacunales de la vacuna de Haemophilus
influenzae serogrupo B: importancia de H. influenzae
serogrupos E y F en Espaa y Europa.
2001-2005 FIS
Vacunacin contra la enfermedad meningoccica por
Serogrupo C. Evaluacin epidemiolgica de la vacuna
conjugada.
CYANAMID
IBERICA, S.A.
Anlisis molecular de la regulacin pre y post-transcripcional
de la quimiocina SDF-1 en lneas productoras y clulas
dendrticas y estudio de su interferencia con la infeccin por
el VIH.
2001-2003 FISS
88
GRUPOS DE INVESTIGACIN ESPAOLES EN TECNOLOGAS RELACIONADAS CON VACUNAS(Continuacin)
CENTRO TTULO DEL PROYECTO DURACIN FINANCIACIN
ISCIII. Centro
Nacional de
Medicina Tropical
Biologa y ultraestructura de mutantes de Plasmodium
falciparum.
MCyT
Ratones inmunodeficientes infectados con P. falciparum:
nuevo modelo para estudiar la transmisin de malaria.
MCyT
Red de Investigacin de Centros de Enfermedades Tropicales. RICET- FIS
Ratones inmunodeficientes infectados con P. falciparum:
nuevo modelo para estudiar de la biologa de las formas
asexuadas y sexuales del parsito.
ISCIII
Centro de Biologa
Molecular Severo
Ochoa (CBM-SO)
Dpto. Biologa
Molecular
Vectores retrovirales para terapia gnica del SIDA. 1998-2001 FISS
Centro de Biologa
Molecular Severo
Ochoa (CBM-SO)
Dpto. Microbiologa
Centro de Biologa
Molecular Severo
Ochoa (CBM-SO)
Dpto. Inmunologa
y Virologa
Centro de Biologa
Molecular Severo
Ochoa (CBM-SO)
Dpto. Regulacin de
la expresin gnica
Centro de Biologa
Molecular Severo
Ochoa (CBM-SO)
Dpto. Bioqumica y
Biologa Molecular
Centro de
Investigaciones
Biolgica (CIB-CSIC)
Dpto. Inmunologa
Lnea de investigacin: Bases moleculares de la
patogenicidad y del potencial anti-tumoral de los parvovirus.

Biologa, Inmunologa y Patologa de la infeccin por
Tripanosoma cruci.
2002-2005 MCyT
Enfermedades tropicales de la genmica al control. 2003-2004 MSC-RICET
Alteracin de la respuesta inmune en infecciones por
protozoos parsitos (Trypanosoma cruzi y Leishmania).
Implicaciones en patognesis y terapia.
2000-2002 FISS
Regulacin de la activacin inmune por citoquinas. 1998-2001 DGESIC
Estudio de mecanismos implicados en la patogenicidad del
virus de la fiebre aftosa: desarrollo de nuevas vacunas e
identificacin de dianas para estrategias antivirales.
2002-2005 PN
Desarrollo de vacunas sintticas y de estrategias de
caracterizacin molecular e induccin de resistencia frente al
virus de la fiebre aftosa.
1996-1999 PN
Terapia gnica del sistema hematolinfoide: estudios pre-
clnicos de transferencia y expresin gnica en precursores
de clulas linfoides y clulas dendrticas humanas.
2000-2002
Induccin de tolerancia especfica en alo- y xeno- injertos de
intestino delgado. Su relacin con quimerismo y poblaciones
de clulas dendrticas.
1997-2000
Anlisis de la respuesta humoral y celular tras inmunizacin
gentica con los genes Gp63, Kmp11, PSA y Hsp70 de
Leishmania infantum en ratn y hamster. Estudios de
proteccin contra Leishmania en hamster.
1999-2002 PN
Caracterizacin de los determinantes inmunognicos
presentes en antgenos de Leishmania infantum. Estudio de
su capacidad inmunoprotectora en perros.
1996 PN
Estudio de la capacidad inmunoestimuladora-adyuvante de la
HSP70 de Leishmania infantum. Desarrollo de sistemas
vacunales.
1998 CAM
Enfermedades tropicales: de la genmica al control. Red de
investigacin de centros de enfermedades tropicales.
2003-2005 FIS-RICET
Desarrollo de una vacuna frente a la leishmaniosis visceral
basada en la administracin de la protena multiantignica q.
MCyT
Determinantes moleculares de la estabilidad termodinmica
de virus icosadricos. Estudio mediante ingeniera de
protenas e implicaciones para el diseo de vacunas y
antivirales.
MCyT
Mecanismo de la fusin celular inducida por el virus vaccinia:
identificacin y caracterizacin de las protenas implicadas y
su aplicacin al desarrollo de nuevos vectores recombinantes
ms seguros.
1998-2001 DGESIC
Mecanismo de la fusin celular inducida por el virus Vaccinia:
identificacin y caracterizacin de las protenas implicadas y
su aplicacin al desarrollo de nuevas vacunas basadas en
vectores recombinantes.
2000-2000 CAM
89
Centro de
Investigaciones
Biolgicas
(CIB-CSIC)
Dpto. Estructura y
Funcin de Protenas
Centro de
Investigaciones
Biolgicas
(CIB-CSIC)
Dpto. Inmunologa
Centro Nacional de
Biotecnologa
(CNB-CSIC)
Dpto. Biologa
Molecular y Celular
Obtencin de vacunas recombinantes dobles que expresen
antgenos protectores (Gp63 y p36) y citoquinas (IL-12, IFN-
gamma) frente a la infeccin por Leishmania infantum.
1997-2000 FISS
Desarrollo de una vacuna recombinante frente a la
Leishmaniosis. Mecanismos bsicos de respuesta inmune
protectora durante el desarrollo de una prueba de campo.
2003-2006 Pfizer
Leishmaniosis. Mecanismos bsicos de respuesta y
proteccin frente a la infeccin experimental en el perro y
valor diagnstico y pronstico de protenas (LACK gp63).
2001-2003 PN
leishmaniosis canina. Mecanismo de respuesta inmune en el
establecimiento de la proteccin en infecciones
experimentales simuladas al natural.
2003-2005 MCyT
Proteccin frente a la infeccin por L. infantum. Desarrollo de
una vacuna recombinante con el antgeno protector
p36/LACK y posibles mecanismos bsicos de accin de
nuevas molculas de accin antiparasitaria.
1999-2002 PN
Diferenciacin y maduracin funcional de clulas dendrticas.
The relevance of DC-SIGN and other cell surface lectins in
the differentiation and functional maturation of human
dendritic cells.

The identification of the molecular mechanisms controlling
dendritic cell differentiation and dendritic cell-specific gene
expression.

Diferenciacin de clulas dendrticas: influencia de integrinas
leucocitarias y factores de transcripcin IMP.

Diferenciacin y maduracin de clulas dendrticas: efectos
de molculas de adhesin e identificacin de marcadores.
2001-2003
Desarrollo de una vacuna contra Leishmaniosis. 1998-2000 CAM
Biosafe coronavirus vaccine vector for the prevention of
human infections of the enteric and respiratory tracts.
2001-2004 UE
Biosafe coronavirus vector-based vaccine for prevention of
foot-and-mouth disease.
2002-2005 UE
Targeting inmunocomplex production in plants. 2002-2005 UE
Development of intervention strategies against SARS in a
European-chinese taskforce.
2004-2007 UE
Ingeniera de genomas de coronavirus para el diseo de
vectores bioseguros.
2001-2004 MCyT
Potenciacin de la respuesta inmune (sistmica y mucosas)
frente a VIH-1.
2002-2005 FIPSE
Analysis the molecular mechanism of HCV resistance to
antiviral therapy.
2002-2005 UE
La protena NS1 del virus de la gripe: Estudio de sus
funciones durante la replicacin viral y uso del gen NS1 como
diana para generar virus vacunales atenuados.
2003-2004 CAM
European vigilance Network for the Management of the
antiviral Drug Resistance.
UE
Estructura de la Ribonucleoprotena del virus de la gripe:
Estudio de los mecanismos de transcripcin y replicacin y de
los factores celulares implicados.
2002-2004 DGICyT
Mecanismo de induccin de apoptosis por los interferones:
papel de las enzimas protena quinasa (PKR) y sistema 2-5A
sintetasa/RnasaL.
1999-2000 MCYT
Desarrollo de I+D en genmica y protemica funcional. 2000-2001 MCYT
Development of immunogenic and safe vaccinia virus
vaccines.
1998-2001 UE
Malaria vaccine: attenuated influenza and vaccinia vectors. 1998-2002 NIH
Project Leader of the EuroVac Cluster, European Vaccine
Effort Against HIV/AIDS.
2000-2003 UE
European Vaccine against Aids (EVA) CFAR. 2000-2004 UE
Vectores de expresin multiepitpicas como vacuna contra
malaria.
1999-2002 CICYT
90
Centro Nacional de
Biotecnologa
(CNB-CSIC)
Dpto. Biologa
Molecular y Celular
Desarrollo de nuevas herramientas moleculares para el
estudio del virus de la Hepatitis C y su aplicacin a
morfognesis, estructura, resistencia del virus a interfern y
caracterizacin de la respuesta inmune al virus.
2001-2004 CICYT
Diseo y utilizacin del virus Vaccinia como vacuna contra
distintas enfermedades: anlisis de la interaccin virus-clula
y modulacin del sistema inmune.
2002-2004 MCYT
Desarrollo de una vacuna contra Leishmaniosis. 2001-2003 CAM
Obtencin de vacunas recombinantes del virus vaccinia que
expresen protenas (gp46 y gp63) protectoras frente a la
infeccin por Leishmania infantum.
2001-2003
EuroVac Cluster, European Vaccine Effort Against HIV/AIDS. 1999-2004 EU
Increasing the potency of vaccinia MVA vaccines. 2002-2005 EU
Phylogenetic sequence analysis and improved diagnostic
assay systems for viruses of the Family;Reoviridae.
2000-2003 UE
Vacunas multivalentes contra el virus de la bursitis infecciosa
del pollo.
1997-2000 PN
Vectores de expresin multiepitpicos como vacuna contra la
malaria.
1999-2002 PN
Anlisis estructural del regulador de virulencia IgaA de
Salmonella enterica.
2003-2005 CAM
Manipulacin gentica del virus de la gripe: rescate de
mutaciones y uso del virus como vector vacuna.
1998-2000 CAM
La protena NSI del virus de la gripe: estudio de sus
funciones durante la replicacin viral y uso del gen nsi como
diana para generar virus vacunales atenuados.
2002-2004
Anlisis estructural y funcional de la polimerasa del virus de
la gripe: Interacciones con factores virales y celulares.
1998-2001 DGICYT
Caracterizacin de la funcionalidad de protenas del virus de
la gripe que interfieren con el metabolismo de la clula
infectada.
1999-2002 DGICYT
Desarrollo de un vector vacunal para la especie porcina
basado en genomas de Coronavirus.
2000-2000 CAM
Expresin gentica en coronavirus. Desarrollo de vectores
para la expresin especfica de tejido de inters para el
diseo de vacunas y en terapia gnica.
1998-2001 CICYT
Immunotherapy of enteric infections by rotaviruses and
coronaviruses using plantibodies.
2000-2002 UE
Biosafety of mucosa-specific RNA-vectors expressing foreign
antigens recombinant antibodies prevention of disease.
1998-2000 UE
Ingeniera de genomas de Coronavirus para el diseo de
vectores bioseguros.
2001-2004 PN
Produccin in situ de anticuerpos y afi-cuerpos
recombinantes en eubacterias gram-negativas para
aplicaciones biotecnolgicas no-contenidas.
1998-2001 PN
Self-limiting vectors, based on defective Coronaviruses, as
generic vaccines against mucosal infections.
1996-1999 UE
Diseo de un vector de expresin basado en el virus de la
sharka y su empleo para producir en plantas antgenos de
agentes patgenos para la preparacin de vacunas.
1997-1999 CAM
El virus de la sharka como diana y herramienta en
Biotecnologa.
2001-2004 MCyT
Targeting inmunocomplexes in plants. 2002-2005 UE
Desarrollos biotecnolgicos para la utilizacin rentable de
plantas como biofactoras.
INIA
Development of intervention strategies against SARS in a
European-Chinese taskforce.
UE
Visceral Leishmaniosis vaccine: murine model studies. 2000-2003 NIH
Centro Nacional
de Biotecnologa
(CNB-CSIC)
Dpto. Gentica
Molecular de Plantas
91
Anlisis molecular y celular del fenmeno de persistencia
intracelular de Salmonella en clulas eucariotas.
2001-2003 CAM
Desarrollo de estrategias genricas para la mejora
inmunognica de vacunas recombinantes mediante
adyuvantes naturales.
2001-2003 INIA
Vacunacin gentica en acuicultura. Mtodos de inmunizacin
en el modelo trucha/rabdovirus.
2000-2004 INIA
Centro Nacional
de Biotecnologa
(CNB-CSIC)
Dpto. Biotecnologa
Microbiana
Anlisis estructural del regulador de virulencia IgA de
Salmonella enterica.
2003-2005 CAM
Anlisis del fenmeno de proliferacin de Salmonella enterica
en clulas eucariticas: regulacin del crecimiento
intracelular por la protena IgaA.
2001-2004 MCYT
Molecular strategies for adaptation and survival:
postgenomic analysis of the lifestyles of Listeria
monocytogenes in the environment and the infected host.
2000-2003 UE
Salmonella as live vaccine carrier: Definition of molecular,
cellular and immunological parameters for optimising
Salmonella live vaccine carriers.
2000-2004 UE
Desarrollo de herramientas genticas para la ingeniera de
vectores vacunales Gram positivos.
2000-2001 PN
Sistemas de proteccin adaptognica empleando nuevos
inmunomoduladores y adyuvantes contra la fasciolosis y
esquistosomosis experimentales.

Produccin de Anticuerpos Recombinantes: interaccin con
C3 y aplicaciones teraputicas.
1997-1999 CAM
Obtencin de vacunas frente a infecciones producidas por
Herpes simplex tipo 2. Utilizacin de plsmidos
recombinantes con los genes de las glicoprotenas B2, D2 y
una quimera D2B2.

Desarrollo de Vacunas de DNA y de Subunidades de la
Protena Quimerica gAgB del Virus Herpes- Simplex Tipo-2.
Efecto de la variabilidad de los Virus Herpes Simplex y el
desarrollo de Vacunas.

Instituto de
Investigaciones
Biomdicas Alberto
Sols (IIB-CSIC)
Dpto. Endocrinologa
Molecular
Fundacin Jimnez
Daz
Laboratorio de
inmunologa
Fundacin Jimnez
Daz
Laboratorio de
microbiologa mdica
Instituto Nacional
de Investigacin
y Tecnologa Agraria
y Alimentaria (INIA)
Dpto. Biotecnologa
(grupo de
Biotecnologa de
virus vegetales)
Instituto Nacional de
Investigacin y
Tecnologa Agraria y
Alimentaria (INIA)
Dpto. Biotecnologa
(grupo de Peces
transgnicos)
Instituto Nacional
de Investigacin
y Tecnologa Agraria
Dpto. Biotecnologa
(grupo de Vacunas)
Instituto Nacional
de Investigacin
y Tecnologa Agraria
Dpto. Biotecnologa
(grupo de
Inmunologa)
Desarrollo de vacunas comestibles contra el virus de la fiebre
hemorrgica del conejo usando un vector viral para plantas
basado en el potyvirus del mosaico del nabo.
1998-2001 INIA
DNA vaccines for Aquaculture: Development and testing of
plasmid vectors for vaccinating against bacterial and viral
fish pathogens.
1999-2002 EU
Desarrollos biotecnolgicos para la utilizacin rentable de
plantas como biofactoras.
2003-2007 INIA
Utilizacin de plantas como biofactoras. Desarrollo de
sistemas de sobreproduccin de xenoprotenas de inters
vacunal.
2001-2003 EU, CICYT
The potential and application of virus host evasion genes that
modify apoptosis and cytokine responses.
2000-2002 EU
Improved DNA vaccines against animal
pathogens.
2000-2001 INIA
Optimizing DNA based vaccination against FMDV in sheep
and pigs.
2002-2005 EU
Produccin de antigenos vacunales y reactivos de diagnstico
recombinantes en larvas de insectos.
1999-2001 PETRI
92
Vaccine candidates against tuberculosis. 2002-2005 UE
A cluster for tuberculosis vaccine development. 2002-2003 UE
Utilizacin de peces modificados genticamente como
biofactoras de productos de inters farmacutico: sistemas
inducibles y dirigidos.
2002-2003 MCYT
Estudio sobre vacunas de herpes simplex y pseudorrabia
(PRV) y propiedades oncolticas de amplicones y virus
recombinantes PRV.
1998-2000 DGICYT
Vacunas de ADN y de subunidades de la protena quimrica
gDgB del VHS tipo 2. Efecto de la variabilidad de los virus
herpes simplex y el desarrollo de vacunas.
2001-2003 FIS
Aplicacin de los amplicones de PRV libres de virus para el
uso en vacunas de herpes simplex.
2004 MCyT
Obtencin de vacunas frente a infecciones por herpes
simplex: Caractersticas inmunognicas de las protenas
quimricas gD-gB de herpes simplex tipo 2 y capacidad
neutralizante de todos los antisueros inducidos sobre los
antisueros de cepas sensibles y resistentes.
1998-2001 FISS
Desarrollo de nuevas formas farmacuticas vectores de
medicamentos.
1998-2003 Univ. Navarra
Nanopartculas para la administracin de oligonucletidos. 1998-2001
Consejera de
Educacin de la Rioja
Control sanitario de Salmonella enteritidis: Desarrollo de una
vacuna subcelular oral.
2001-2002 Gobierno de Navarra
Diseo y evaluacin de nuevas formas farmacuticas
destinadas a la administracin de alergenos por va oral.
Desarrollo de una vacuna subcelular oral contra la brucelosis:
utilizacin de micropartculas como coadyuvante.
2001-2004
1997-1999
MCYT
CICYT
Desarrollo de aplicaciones del virus de la
pseudorrabia:aplicacin en vacunas y terapia gnica.
2004-2007 MCyT
Molecular and cellular principles of membrane virus
biosynthesis and infection.
1997-2001 EU
Instituto Nacional
de Investigacin
y Tecnologa Agraria
Dpto. Biotecnologa
(Grupo de Poxivirus)
Universidad de
Zaragoza
Hospital Clnico
Universitario
Lozano Blesa
de Zaragoza
Dpto. Microbiologa
Univ. Miguel
Hernndez
Centro de Biologa
Molecular y Celular
Universidad
Autnoma de Madrid
Dpto. Medicina
Preventiva y Salud
Pblica
Univ. Navarra
Dpto. Farmacia y
Tecnologa
Farmacetica
Univ. Navarra
Dpto. Microbiologa
Univ. Navarra
Dpto. Microbiologa
y Parasitologa
Univ. Navarra
Dpto. Medicina
Interna
Aproximaciones genticas a la modificacin de vectores
basados en el virus vaccinia.
2002-2005 MCYT
Increasing the potency of vaccinia MVA vaccines. 2002-2005 UE
Optimizacin de vectores vacunales basados en Poxvirus:
modulacin gentica de la transmisibilidad del virus.
2001-2004 INIA
Anlisis funcional de la envuelta de la forma extracelular de
los poxvirus: movimiento y salida del virus.
1998-2002 DGICT
Development of inmunogenic and safe vaccinia virus vaccines. 1998-2000 EU
Cultivo de clulas dendrticas de pacientes oncolgicos para
inmunoterapia del cncer.
1997-2001 DGA
A Cluster for Tuberculosis Vaccine Development. 2000-2004 UE
Estudio de mecanismos de virulencia en M. tuberculosis. 2002-2005 MCyT
Cultivo de clulas dendrticas de pacientes. 1998-2000 FISS
Utilizacin de micropartculas como adyuvantes de liberacin
controlada. Desarrollo y evaluacin de una vacuna subcelular
combinada contra Brucella y Salmonella en ovinos.
2001-2003 DGI-MCYT
Nuevas vacunas vivas contra la brucelosis. 2001/2003 DGI-MCYT
Induccin preferencial de linfocitos Th1 o Th2 mediante
pptidos sintticos. Posible aplicacin al tratamiento de
infecciones crnicas y del hepatocarcinoma.
1997-2000 CICYT
Desarrollo de vacunas antitumorales de subunidades:
Comparacin de la eficacia de diferentes estrategias de
vacunacin.
2004-2006 MCyT
Induccin de linfocitos T citotxicos especficos de antgenos
tumorales.
2001-2000 AIRTEL
93
Aplicacin de la protemica al estudio de nuevas protenas
inmunognicas de potencial utilidad como vacunas frente a la
Leishmaniosis.
2001-2003 CAM
Viabilidad, migracin y potencial de estimulacin de clulas
dendrticas en inmunoterapia del cncer.

Valoracin del potencial de distintas subpoblaciones de
clulas dendrticas para su utilizacin en protocolos de
inmunoterapia antitumoral.
Univ. Sevilla
Dpto. Genetica

Multicomponent Salmonella live vaccines: optimising
molecular, cellular and immunological parameters to enhance
vaccine safety and immunogenicity.

Anlisis gentico y molecular de funciones de virulencia de
Salmonella entrica reguladas por mutilacin Dam.
2001-2004 MCyT
Uso de estirpes de Salmonella carentes de metilasa Dam para el
diseo de una nueva generacin de vacunas vivas orales.

Eficacia de vacunas antitumorales basadas en antgenos y
clulas modificadas genticamente.
2002-2002
ASAC
Pharmaceutica
International
Vacunas genticas celulares: desarrollo de un producto para
su investigacin clnica.
A.S.A.C.
Pharmaceutical
International
Eficacia de una vacuna celular antitumoral mediante
transfeccin con genes del factor estimulador de colonias de
granulocitos y macrfagos y la molcula coestimuladora B7
utilizando vectores no virales.
FIS
Desarrollo y aplicacin experimental de Vectores virales
basados en genomas de Coronavirus para inducir proteccin
frente a Infecciones por rotavirus (colab. Dpto. de Parasitologa.
Facultad de Veterinaria. Universidad de Zaragoza).
2000-2003 PN
Desarrollo y aplicacin experimental de Vectores virales
basados en genomas de Coronavirus para inducir proteccin
frente a Infecciones por rotavirus.
2003-2005 MCyT
Inmunoterapia oral en modelo de ratn con alergenos de
polen de olivo encapsulados. Perspectivas para una nueva
vacuna frente a la alergia.
1998-2001 CAM
Relacin estructura-funcin de las protenas de la envoltura
del virus de hepatitis C.
2003-2006 MCyT
Produccin de formas hipoalergnicas de Ole e 1, alergeno
del polen de olivo.
2002-2004 ALK-Abell
Inmunoterapia del cncer mediante pptidos sintticos en un
modelo murino. Caracterizacin de determinantes T Helper y
T Citotxicos de antgenos tumorales humanos.
2002-2003 CICYT
Identificacin y desarrollo de pptidos determinantes T
Helper para la induccin de respuestas antitumorales.
2002-2004 FIS
Investigacin y desarrollo clnico de estrategias encaminadas
al tratamiento de pacientes con cncer mediante la inyeccin
intratumoral de clulas dendrticas ingenierizadas para
producir Interleukina-12.

Valoracin de la respuesta CTL especfica inducida por clulas
dendrticas cargadas con pptidos sintticos de antgenos
tumorales.
FUN
Empleo de clulas dendrticas y mejora la terapia gnica para
tumores digestivos.

Diseo y produccin de un mtodo de diagnstico para la
deteccin de calicivirus humanos. Perspectivas para el
desarrollo de una vacuna subunitaria.
2001-2003 FISS
Diseo y construccin de replicones virales basados en un
nuevo calicivirus cultivable del conejo.
2003-2006 MCyT
Univ. Navarra
Dpto. Medicina
Interna
Inmunoterapia con clulas dendrticas de tumores de origen
digestivo. Efecto de la traduccin ex-vivo con adenovirus
codificantes para genes de citocinas y de pulsos con pptidos
helper.

Univ. Navarra
Dpto. Inmunologa
Univ. Navarra
rea Funcional de
Enfermedades
Digestivas
Univ. de Oviedo
Dpto. Bioqumica y
Biologa Molecular
Univ. Valencia
Dpto. Farmacologa
Univ. Valencia
Dpto. Microbiologa
Univ. Complutense
Madrid
Dpto. Bioqumica y
Biologa Molecular I
Univ. Complutense
Dpto. Parasitologa
Univ. Complutense
Dpto. Biologa Celular
Expresin de un antgeno vrico en plantas de patata:
optimizacin de una vacuna contra la enfermedad
hemorrgica del conejo.
1999-2000
Principado
de Asturias
Desarrollo y eficacia de vacunas contra el melanoma
utilizando el gangliosido GD3 y genes de citocinas
encapsulados en liposomas.
2002-2002
Merck Farma
y Qumica S.A.
94
Univ. Barcelona
Dpto. Microbiologa
Univ. Barcelona
Dpto. Bioqumica y
Biologia Molecular
Univ. Barcelona
Dpto. Qumica
Orgnica
Univ. Autnoma de
Barcelona
Dpto. Farmacologia,
Teraputica i
Toxicologia
Institut de
Biotecnologia i de
Biomedicina
Dpto. Enginyeria de
Protenes i
Enzimologia +
Biologia Molecular
Molculas de la membrana externa y estructuras adicionales
de tres bacterias Gram-negativas implicadas en la virulencia:
estudio gentico y su uso como vacunas.
1998-2000 PSPGC
Caracterizacin molecular de componentes de la superficie de
bacterias Gram-negativas implicados en la patogenicidad y
estudio de su potencial uso inmunoprofilctico.
2001-2004 MCyT
Gentica y regulacin de factores de virulencia en
enterobacterias.
2001-2004
Generalitat
de Catalunya
Diagnstico y caracterizacin gentica y antignica de cepas
tipo y variantes del virus de la hepatitis A.
1999-2001 PSPGC
Encapsulacin de antgenos virales en inmunoliposomas
dirigidos a clulas dendrticas: Generacin de vacunas anti-
vricas y anti-tumorales contra el virus del Papiloma Humano
tipo 16.
2001-2003 PPIBCS
Aproximaciones racionales y combinatorias al anlisis
estructural y reconstruccin de eptopos virales mediante
pptidos sintticos. Aplicacin al diseo y desarrollo de
vacunas sintticas contra el virus de la fiebre aftosa.
1998-2000 PSPGC
Desarrollo de una vacuna de ADN profilctica y teraputica
contra la Leishmaniosis canina.
1999-2002 DGESIC
Lnea de investigacin: Diseo de vacunas y kits de
diagnstico para veterinaria.

Institut de
Biotecnologia i de
Biomedicina. UAB
A cluster for tuberculosis vaccine development. Live
attenuated vaccines.
2000-2003 UE
Caracterizacin de factores de virulencia en Mycobacterium
tuberculosis y obtencin de estirpes mutantes atenuadas.
solicitado
Instituto de
Parasitologa
y Biomedicina
Lpez-Neyra
Dpto. Biologa
Molecular
Estudio del efecto estimulador/modulador de la protena de
choque trmico HSP70, fusionada en vacunas DNA a las
protenas PRF de Leishmania infantum y TcMP de
Trypanosoma cruzi, sobre la respuesta inmune inducida por
estos antgenos.
2001-2003 FISS
Estudio de la inmunogenicidad y del potencial uso den
inmunoterapia de molculas quimricas formadas por
anfgenos de Leishmania infantum asociados al polipptido
inmunomodulador T-hsp70.
2002-2005 ISCIII-FIS
Inmunostimuladory and capacity of antigenic proteins. 2001-2004 UE
Instituto de
Microbiologa
Bioqumica
Grupo de Levaduras
No-Convencionales
Identificacin de factores de virulencia y nuevas dianas
teraputicas en Candida albicans mediante anlisis funcional
del genoma y del proteoma.
2003-2005 PN
Clnica Puerta
de Hierro
Dpto. Inmunologa
Produccin de anticuerpos monoclonales recombinantes con
actividad antiangiognica. Desarrollo de un sistema
automatizado para la evaluacin cuantitativa de su actividad
biolgica.
1999-2001 FISS
Desarrollo de un nuevo sistema de inmunoterapia
antitumoral mediante la modificacin gnica de las clulas t
para la produccin de anticuerpos biespecficos.
1999-2000 CAM
Clnica Puerta
de Hierro
Dpto. Hematologa
Vacunacin idiotpica en el mieloma mltiple usando clulas
dendrticas tras realizar trasplante autlogo de progenitores
de sangre perifrica.
2001-2003 FISS
Hospital
Universitario
Marqus de
Valdecilla
Construccin Terica de vacuna peptdica mediante estudios
protemicos de factores de virulencia fagosomales de Listeria
monocytogenes.
2003-2003 CSSS
Protemica de Listeria monocytogenes. Identificacin de
factores de virulencia intracelulares para el diseo de
vacunas.
2002-2002 CSSS
95
Instituto de
Recursos Naturales y
Agrobiologa de
Salamanca (IRNASA)
Vacuna anti-Ornithodoros: caracterizacin de los antgenos
responsables de la proteccin conseguida con dos extractos
vacunales. Vacuna anti-ixdidos.
1999-2001 CICYT
Hospital Gregorio
Maran de Madrid
Servicio de
Alergologa
Desarrollo de vacunas gnicas con secuencias SIE de ADN
capaces de estimular el sistema inmune.

Novel approaches for the control of fungal disease. 2000-2003 UE
Identificacin de factores de virulencia y nuevas dianas
teraputicas en Candida albicans mediante anlisis funcional
del genoma y proteoma.
2003-2005 MCyT
Elaboracin de un producto vacunal frente a las mastitis de
rumiantes.
1998-2000 PN
Sistemas de proteccin adaptognica empleando nuevos
inmunomoduladores y adyuvantes contra la fasciolosis y
esquistosomosis experimentales.
2001-2004 PN
Hospital Gregorio
Maran de Madrid
Servicio de
Inmunologa
Estudio del papel de las quimioquinas en la diferenciacin y
maduracin funcional de las clulas dendrticas en un modelo
de migracin Transendotelial.

Instituto de
Recursos Naturales y
Agrobiologa de
Salamanca (IRNASA)
(CSIC)
Vacuna anti-Ornithodoros: caracterizacin de los antgenos
responsables de la proteccin conseguida con dos extractos
vacunales. Vacuna anti-ixdidos.
1999-2001 CICYT
Instituto de
Agroqumica
y Tecnologa
de Alimentos
(IATA-CSIC)
Dpto. Biotecnologa
de los Alimentos
Diseo de vectores de clonacin y expresin de grado
alimentario en lactobacilos para su aplicacin en la
sobreproduccin de metabolitos y diseo de vacunas orales.
FINALIZADO
Probiotic strains with designed health properties. 2000-2004 EU
Instituto de Ciencias
Marinas de Andaluca
(ICMAN-CSIC)
Proteccin de antgenos por microencapsulacin y su
aplicacin al desarrollo de vacunas orales para su uso en
piscicultura.
2000-2001 PN
Univ. Santiago de
Compostela
Dpto. Microbiologa y
Parasitologa
Lnea de investigacin: Vacunacin en la acuicultura.
Lnea de investigacin: Mecanismos de patoxenicidade en
neisseria meningtidis. Desenvolvemento de vacinas.

Univ. Santiago de
Compostela
Dpto. Farmacia y
Tecnologa
Farmacutica
Nanopartculas biodegradables para la vehiculizacin
liberacin selectiva de molculas activas.
2004-2007 MCyT
Surface modified nanostructures as delivery vehicles for
transmucosal vaccination.
NIH
Univ. de Murcia
Dpto. Bioqumica,
Biologa Molecular
e Inmunologa
Vas activacin linfocitos T independiente de antgeno.
Estudio de sus posibles propiedades adyuvantes en el diseo
de vacunas.
1999-2001 CICYT
Hospital La Fe
de Valencia
Clulas dendrticas cargadas con antgenos mltiples: una
variante novedosa en la inmunoterapia adoptiva para el
carcinoma renal.
FIU
Hospital
Universitario de La
Princesa
Unidad de Biologa
Molecular
Caracterizacin de las Nuevas Lectinas Expresadas en Clulas
Dendriticas, Cctin-1 y DLEC.

Estudio de la expresin y regulacin de las lectinas de tipo C,
DLEC/BDCA2 y DECTIN-1 en clulas dendrticas: Anlisis de
sus funciones efectoras.
2002-2005
Universidad
de Salamanca.
Dpto. Microbiologa
y Gentica.
Produccin de alergenos por levaduras no convencionales
para su utilizacin en el diagnstico de patologas alrgicas.
2000-2001
Tabla 10. Grupos de Investigacin espaoles en nuevas vacunas (Fuente: elaboracin propia)
Organismos financiadores
CAM: Comunidad Autnoma de Madrid;
CICYT: Centro de Investigacin Cientfica y
Tecnolgica, Ministerio de Ciencia y Tecnologa;
CSSS: Consejera de Sanidad, Consumo y
Servicios Sociales. Gobierno de Cantabria;
DGA: Diputacin General de Aragn;
DGESIC: Direccin General de Enseanza
Superior e Investigacin Cientfica, Ministerio de
Educacin y Cultura;
DGICT: Direccin General de Investigacin Cientfica
y Tcnica, Ministerio de Educacion y Ciencia;
DGI-MCYT: Direccin General de Investigacin,
Ministerio de Ciencia y Tecnologa;
FIPSE: Fund for the Improvement of
Postsecondary Education, US Department of
Education;
FISS: Fondo de Investigaciones Sanitarias,
Ministerio de Sanidad y Consumo;
FIU: Fundacin para la Investigacin en Urologa;
FUN: Fundacin Universitaria de Navarra;
INIA: Instituto Nacional de Investigacin y
Tecnologa Agraria y Alimentaria;
ISCIII: Instituto de Salud Carlos III;
JA: Junta de Andaluca;
MCYT: Ministerio de Ciencia y Tecnologa;
MDE: Ministerio de Defensa;
MSC: Ministerio de Sanidad y Consumo;
MSD: Merck Sharp and Dohme;
NIH: National Institutes of Health, USA;
PETRI: Proyectos de Estmulo a la Transferencia
de Resultados de Investigacin, Ministerio de
Educacin, Cultura y Deporte;
PIUNA: Promocin de Investigacin de la
Universidad de Navarra;
PN Plan: Nacional I+D+I, Ministerio de Ciencia y
Tecnologa;
PPIBCS: Programa de Promoci de la Investigaci
Biomdica i en Cincies de la Salut, Ministerio de
Sanidad y Consumo;
PSPGC: Programa Sectorial de Promoci General
del Coneixement, Ministerio de Educacin, Cultura
y Deporte;
UE: Unin Europea.
96
97
EMPRESAS QUE COMERCIALIZAN VACUNAS HUMANAS
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
NOMBRE COMERCIAL DESCRIPCIN
Abbot
http://www.abbott.com
Adalimumab Anticuerpo monoclonal humano
Anexo III
Acambis
http://www.acambis.com
ChimeriVax-JE F. Amarilla
Aventis Pasteur
http://www.aventis.com
Amunovax Sarampin
Aventis Behring
http://www.aventisbehring.es
Gammaglobulina Antihepatitis-B P Behring
Inmunoglobulina humana antihepatitis B
pasteurizada
Gammaglobulina Antihepatitis-B P Behring
Inmunoglobulina humana antihepatitis B
pasteurizada
Tetagamma P
Inmunoglobulina antitetnica humana
pasteurizada
O-Vax Vacuna contra cncer de ovario
Avax Technologies
http://www.avax-tech.com
M-Vax Vacuna melanoma
Alcal Farma
http://www.alcala-farma.es
Antipolio Alcal Poliovirus 1, 2 y 3 (atenuados)
Almirall Prodespharma, S.A.
http://www.almirall.es
J07X Lisado bacteriano liofilizado
Astra Zeneca
http://www.astrazeneca.com
Infeccin por Helicobacter
Avant Immunotherapeutics
http://www.avantimmune.com
Per-15 Clera oral
Ty800 Fiebres tifoideas
ETEC Infeccin E. coli
Shigella Infeccin disentera
Cholera garde Clera
Aquagen Pharmalgen Vacunacin Alrgica
Pangramin SLIT Inmunoterapia Sublingual
ALK7 (Pre-estacional) Inmunoterapia Short-term
Rinitis
Rinitis/asma
ALK Abell
http://www.alk-abello.com
Alutard SQ Vacunacin Alrgica
Kaletra Frmaco antirretroviral
Synagis Anticuerpo monoclonal especfico
Avaxim peditrica Hepatitis A
BCG Tuberculosis
D.T.Bis DT
D.T.Coq DTPw
D.T.Polio DT + IPV .
D.T.Vax DT
Diftavax Td
DTP Mrieux DTPw
DTP/ActHib DTPw+Hib
Gripavac Gripe (Virus fraccionados inactivados)
Gripavac peditrica Gripe (Virus fraccionados inactivados)
Hevac B Hepatitis B
Imovax D.T. adulto Td
JE-Vax inactivated Encefalopata japonesa
Meningivac A-C Meningo A+C
98
EMPRESAS QUE COMERCIALIZAN VACUNAS HUMANAS (Continuacin)
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
Aventis Pasteur
http://www.aventis.com
Menomune-A/C/Y/W-135 Meningo 4 serogrupos
Monovax Tuberculosis
Pentacoq DTPw+Hib+ IPV
PentactHib DTPw+Hib+ IPV
Pentavac DTPa-2+Hib+IPV
Pneumo 23 Neumococo Polisacridos
Rudi-Rouvax Sarampin + Rubola
Aventis Pasteur MSD
http://www.aventis-pasteur-msd.com
Typhim Vi Fiebre tifoidea
Vacuna antirrbica Merieux Rabia (vacuna inactivada)
Tripedia/ Tripacel Difteria/ttanos/Pertusis
Quadracel Tetravac Difteria/ttanos/Pertusis/Poliomelitis
Tetract-Hib Difteria/ttanos/Pertusis/Hib
Pentact-Hib Pentacel Difteria/ttanos/Pertusis/Poliomelitis/Hib
Quadracel (segn pas)
DTPa-4+IPV (PT+FHA+PRN+FIM)+3 poliovirus
inactivados
Tripacel DTPa-4 (PT +FHA +PRN +FIM)
Cholerique Clera parenteral
Gen HB-Vax Hepatitis B (recombinante)
TetractHib DTPw+Hib
Quadracel (segn pas) DTPa-4+Hib (PT+FHA+PRN+FIM)+PRP-T
T. Polio Ttanos + IPV
Tetagrip 05 Ttanos + Gripe
Tetavax Ttanos
Tetracoq DTPw + IPV
TetractHib DTPw + Hib
Triavac DTPa-2
Trimovax Triple vrica
Typhim VI Tifoidea
Vac. antigripal Pasteur Gripe (Virus fraccionados inactivados)
Tetravac (segn pas) DTPa-2+Hib (PT+FHA)+PRP-T
Tetravac (segn pas) DTPa-2+IPV
Triavax DTPa-2 (PT+FHA)
Triaxim DTPa-2 (PT+FHA)
Tripedia DTPa-2
Adacel DTpa-4
Ipol Polio inactivados
ImuLyme Enfermedad de Lyme (rOspA)
GenHevac B Hep B recombinante
DTP Vaccine DTPw
Bezredkas bilivaccine Clera
Avaxim Hepatitis A
Actacel DTPa-4+Hib
Hexavac DTPa-2+Hib+HepB+IPV
CLL-3F2 DTPa-3
Pentacel DTPa-4+Hib+IPV
99
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
Baxter BioScience
http://www.baxter.es
NeisVac-C Meningitis (conjugada monovalente)
Endobulin S/D Inmunoglobulina G humana polivalente
Gammagard S/D Inmunoglobulina G humana polivalente
Ruovax Sarampin
Vacuna antiparotiditis msd Paperas (virus atenuados)
Triviratn Triple vrica (sarampin, rubola, parotiditis)
Vacuna antirrubola msd Rubola
Vacuna antirrubola merieux Rubola
Vaqta Hepatitis A
Havaxpro Hepatitis B
ACT Hib Haemophilus influenzae tipo b
Menomune ACYW Meningitis
Antimeningoccica A+C Meningitis
Stamaril Fiebre amarilla
Viatim/Vivaxim Hepatitis A/Fiebre tifoidea
Aventis Pasteur MSD
http://www.aventis-pasteur-msd.com
Pentavac Hexavac
Difteria/ttanos/Pretusis/Poliomelitis/Hib/
hepatitis B
Vaxigrip Gripe
Vacuna Antigripal Pasteur Gripe (virus fraccionados)
Fluzone Gripe
Mutagrip Gripe (virus fraccionados)
Gripavac Gripe (virus fraccionados)
Prodigrip Gripe (antgenos de superficie)
Procomvax Hep B ped. + Hib
Pneumo 23 Infeccin neumoccica
GenHevac B Hep B recombinante
ActHIB Hib
Imovax parotiditis Parotiditis
Imovax polio Polio (inactivados)
Mengivac Meningo A+C
Meningovax Meningo A+C
OmniHib Hib
Polio Sabin Vero Polio oral
Rouvax Sarampin
Rudivax Rubola
Stamaril Fiebre Amarilla
Vacuna antimeningoccica A+C Meningo A+C
Vacuna antirrbica inactivada CDH Rabia
Vacuna MSD antirrubeola Rubola
Vaxicoq Tos ferina de clulas completas
Vaxigrip Gripe (virus fraccionados inactivados)
Verorab Rabia
Bharat Biotech
http://www.bharatbiotech.com
Revac-B Hepatitis B (recombinante)
100
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
Biken
JNIH-6 Pertusis (PT+FHA)
JNIH-7 Pertusis (PT)
Vac. Varicela BIKEN Varicela (cepa OKA atenuados)
Bial-Aristegui
http://www.bial.es
Profilinas Alergenos recombinantes
Vivotif Tifoidea
Anatoxal DiTePer Berna DTPw
Anatoxal TAB Tifoparatfica
Anatoxal Te Berna Ttanos (Toxoide tetnico)
Anatoxal Tedi Berna Td
Buccalin Complet Anticatarral
Buccalin Complet Infantil Anticatarral
DiTePerPol DTPw+IPV
Duplovac Estafiloccica (Toxinas estafiloccicas)
Epaxal Hepatitis A
Inflexal Gripe (Virus enteros inactivados)
Inflexal Berna N Gripe (Vacuna trivalente de virosomas inactivados)
Lyssavac Rabia (Virus inactivado)
Moratn Sarampin Cepa Schwarz
Orochol Clera oral
Rubeatn Rubola
Taboral Tifoidea
Triviratn Triple vrica
Vac. anticatarral Berna Anticatarral
Vac. poliomieltica Polio oral
Vac. Tab Berna Tifoidea
Vacuna antipoliomieltica Polio (inactivados)
Vitagripe Gripe (virus fraccionados inactivados)
Berna
http://www.bernabiotech.com
Anatoxal DiTe Berna DT
Tropomiosinas Alergenos recombinantes
Biogen
http://www.biogen.com
Engerix-B
Recombivax
Hepatitis B
Biokit
http://www.biokit.com
Hepatitis B Surface Antigen (HbsAg) ad
subtype
Hepatitis B
p17 Treponema Pallidum Sfilis
gG2 Protein of HSV-2 Virus herpes simplex
gG1 Protein of HSV-1 Virus herpes simplex
Hepatitis B Surface Antigen (HbsAg) ay
subtype
Hepatitis B
Rubella antigen (grade A) Rubola
Rubella antigen (grade B) Rubola
Toxoplasma Gondii Soluble Antigen Infeccin parasitaria
Toxoplasma Gondii Soluble Antigen (treated) Infeccin parasitaria
Treponema Pallidum antgeno soluble Sfilis
Treponema Pallidum suspensin antignica Sfilis
Hepatitis B antgeno core Hepatitis
p15 Treponema Pallidum Sfilis
101
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
Biomedal
http://www.biomedal.es
Vectores de clonacin
Biomira
http://www.biomira.com
Theratope Vacuna sinttica cncer de mama
Encepur-K (retirada) Encefalitis primavero-estival
Begrivac Gripe (Virus fraccionados)
Rabivac Rabia
Td pur Td
Tetanol Ttanos
Vaxem Hib Hib
Vaxipar Parotiditis
Nothav (en estudio) Hepatitis A (inactivada)
Poliovax Polio (inactivados)
Agrippal S1 Gripe (subunidades)
Fluad Gripe (subunidades +adjuvante)
Acelluvax DTP DTPa-3 (PT +FHA +PRN)
Triacelluvax DTPa-3 (PT +FHA +PRN)
BLP25 Liposomal Vaccine Vacuna liposmica cncer de pulmn
Bionostra
http://www.bionostra.com
BLP25 Liposomal Vaccine Vacuna liposmica cncer de pulmn
BioPort Corp.,
http://www.bioport.com
Antrax B. Anthracis
BioThrax Antrax
Celltech
http://www.celltechgroup.com
OPV Evans Poliomelitis
Fluvirin
Chiron
http://www.chiron.com
Acelluvax Tosferina acelular
Anatetall Ttanos
D-Adsorbat-Vaccine Behring Difteria
Dif-Tet-All DT
Dif-Tet-All adults Td
Diphteria Vaccine Behring Difteria
DPT Vaccine Behring DTPw
DT Vaccine Behring DT
Gunevax Rubola
Menjugate Meningococo C (conjugada)
Menpovax A+C Meningococo A+C
Morbilvax Sarampin
Morubel Sarampin+Rubola
Morupar Triple Vrica
Polioral Polio oral
RabAvert Rabia
Rabipur Rabia
Chiron/Bering Gmbl & Co.
Encepur Encefalitis primavero-estival
Chiron/Lab. Esteve
http://www.esteve.com
Chirofl Gripe (Antgenos de superficie)
Chiromas Gripe (Antgenos superficie + adjuvante)
102
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
Connaught Laboratories, Inc.
Fluzone Gripe (virus enteros o fraccionados)
Evans Medical
http://www.emedicaldevices.com
Evagrip Gripe Antgenos de superficie
YF-Vax Fiebre Amarilla
ProHIBiT HibPRP-D
Hib-VAX (Ya no disponible) Hib no conjugada
CJ Corp.
http://www.cjp.co.kr
Hepaccine-B Hepatitis B
Hepavax B Hepatitis B
Hepavax-Gene Hepatitis B (recombinante)
Suduvax Korean Green Cross Varicela (cepa coreana atenuada)
Corixa
http://www.corixa.com
MELACINE Vacuna melanoma
AnervaX.RA Vacuna artritis reumatoide
HER-2/neu Vacuna cncer de pecho
Vacuna tuberculosis Tuberculosis
Vacuna tumores slidos Tumores slidos
Cyanamid Ibrica, S.A.
PNU-Imune Enfermedad neumoccica (conjugada)
Prevenar Enfermedad neumoccica (conjugada)
Hibtiter Haemophilus influenzae tipo b
Meningitec Meningitis (conjugada)
Panacea Biotech
http://www.panacea-biotec.com
Enivac-HB Hepatitis B (recombinante)
Ttano-Difter DT
Fluvirin Gripe (subunidades)
Engerix B Hepatitis B recombinante
Engerix B peditrica Hep B recombinante
Vac. antirrubeola SB Rubola
Vac. antirrubeola SKF Rubola
Vac. antivaricela SKF Varicela atenuada
Varilrix Varicela atenuada
Varirix Varicela atenuada
Havrix 1440 Hep A adultos
Havrix 720 Hepatitis A
Havrix 360 Hepatitis A
SKB-2 (Abandonada) DTPa-2 (PT+FHA)
Pluserix (retirada) Triple vrica
Rimevax Sarampin
Tanrix Ttanos (toxoide tetnico)
TD-rix DT
Tedivax DT
Tevax Ttanos
Tritanrix DTPw
Evans Biolgicos
Antitfica oral Llorente-Evans S. Typhi (atenuada)
Evans Medical,
http://www.emedicaldevices.com
Arilvax Fiebre Amarilla
Greer/Porton International
http://www.greerlabs.com
Plague Peste (inactivada)
GSK
http://www.gsk.com
AC-Vax Meningococo A+C
103
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
GSK
http://www.gsk.com
Trivax-AD DTPw
Tritanrix HepB Hep B+DTPw
Twinrix Hep A+Hep B recombinante
Twinrix peditrica Hep A+Hep B recombinante
Typherix Tifoidea Polisacrido capsular
Infanrix-IPV DTPa-3+IPV
Infanrix-IPV+Hib DTPa-3+IPV+Hib
Influsplit Gripe (Virus fraccionados inactivados)
LYMErix Enfermedad de Lyme (rOspA)
Mencevax A Meningococo A (polisacridos)
Mencevax AC Meningococo A y C (polisacridos)
Mencevax ACWY Meningococo 4 serogrupos
Polio Sabin Polio (oral, atenuados)
Priorix Triple vrica
Boostrix dTpa-3
Colorvac/Colervac Clera oral
Combivax DTPw
Ditanrix DT
DiTanrix-adulto Td
DT-rix DT
Eolarix Sarampin+Rubola
Ervevax Rubola
Fluarix Gripe
Hepatyrix Hep A adultos+Tifoidea
Hexarix DTPa-3 +IPV+Hib+Hep B
Hiberix Hib
Infanrix DTPa-3
Infanrix HepB DTPa-3+HepB
Infanrix HepB-IPV/Hib DTPa-3 +IPV+Hib+HepB
Infanrix Hexa DTPa-3 +IPV+Hib+HepB
Infanrix Hib DTPa-3+Hib
Infanrix Penta DTPa-3+ IPV+HepB
Infanrix-HepB/Hib DTPa-3+ HepB+Hib
IATEC
http://www.iatec.com
Theravac C (Vacuna terapetica) Hepatitis C
Ibys
Alutoxoide Ttanos
Alutoxoide D+T DT
Alutoxoide D+T+P DTPw
Tetanibys Ttanos
Vacunas BCG Tuberculosis
Imclone systems
http://www.imclone.com
BEC2 Pacientes con carcinoma
Indoor Antgenos recombinantes Alergias
Immune Response Corp.
http://www.imnr.com
Remune
Vacuna teraputica en desarrollo para individuos
infectados con VIH
104
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
Inmunal
http://www.inmunal.com
Autovacuna Oral/Sublingual infecciones bacterianas
Autovacuna Spray Naso/faringea infecciones bacterianas
Autovacuna Subcutnea infecciones bacterianas
Inst. Finlay, Cuba
Heberbiovac-HB Hepatitis B (recombinante)
VA-Mengoc-BC Meningococo B+C
Inst. Inmunologa, Bogot. SPf 66 Paludismo Pptidos sintticos
Lab. Estebe
http://www.esteve.com
Menjugate Meningitis (vacuna conjugada)
Chiromas Gripe (subunidades adyuvadas)
Chiroflu Gripe (antgenos de superficie)
Lederle
DTPa DTPa-3 (PT+FHA+PRN)
FluMist Gripe Virus vivos atenuados
Meningitec Meningococo C conjugada
PNCRM9 Neumoccica conjugada
Pnu-Imune Neumococo (polisacaridos)
Prevenar/Prevnar Neumoccica conjugada (polisacaridos)
Tri-Immunol DTPw
Td Td (Ttanos+Difteria)
LPB-3B DTPa-3 (PT+FHA+PRN)
Hib-IMUNE Hib
M-Vac Sarampin (atenuada)
HbOC Hib
HibTITER Hib
Tetramune DTPw+Hib
Lederle, Pasteur, Medeva,
Massachussets
http://www.medeva.com
Vacuna DT DT. Difteria+Ttanos infantil
Laboratorios Leti
http://www.leti.com
Divacuna DT Leti DT
Toxoide tetnico Leti Ttanos Toxoide tetnico
Trivacuna Leti DTPw
Vacunas antigripal fraccionada Gripe (virus fraccionados inactivados)
Vacunas antigripal polivalente. INFLEXAL Gripe (virus enteros inactivados)
LG Chemicals Ltd, Corea
http://www.lgchem.com
Euvax B Hepatitis B (recombinante)
Lilly
http://www.lilly.com
Vacunas antisarampin Sarampin (inactivada)
Vacuna antisarampin Sarampin (atenuada)
Llorente / Evans
Antitfica inyectable S.Typhi cepa Ty-2 inactivada
Neo-Diftepertus DTPw
Vacuna antitetnica Ttanos (Toxoide tetnico)
Massachusetts
DTPa MASS Public Hith DTPa-1
SSVI-1 DTPa-1
SSVI-2 DTPa-2
Medeva Pharma Limited
http://www.medeva.com
Vac. antipoliomieltica oral Medeva trivalente Polio oral
Hepacare Hepatitis B (triple antgeno)
MedImmune, Inc.
http://www.medimmune.com
Synagis VRS
RespiGam Anticuerpo monoclonal contra VRS
CytoGam
Inmunoglobulina con anticuerpos
citomegalovirus, CMV asociada a trasplantes.
105
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
Merck
http://www.merck.com
Attenuvax Sarampin (atenuada) Moraten
Heptavax B Hepatitis B (plasmtica)
Meruvax Rubola
Pneumovax 23 Neumococo Polisacridos
Varivax Varicela Cepa OKA atenuados
Varivax II Varicela Cepa OKA atenuados
Vaqta Hepatitis A adultos
Vaqta Hepatitis A (inactivada)
Rubeovax (Ya no disponible) Sarampin (atenuada)
Michigan Dep. Pub. Health
DTPa Michigan DTPa-2 (PT+FHA)
Mich-2 DTPa-2 (PT+FHA)
Mologen
http://www.mologen.com
Vectores MIDGE Vectores de expresin
MSD
http://www.msd.es
Biavax II Rubola+Parotiditis
Comvax Hepatitis B + Hib (recombinante)
M-M-R II Triple vrica
M-R-Vax II Sarampin+Rubola
PedvaxHIB Hib
Recombivax HB-VAX II Hepatitis B (recombinante)
Mumpsvax Parotiditis
Vacuna MSD antiparotiditis Parotiditis
Vacuna MSD Triple Triple vrica
HB-Vax II Hepatitis B (recombinante)
MMR Triplovax Triple vrica
Recombivax H-B Hepatitis B (recombinante)
N I Child Health and Human
Develop
Vi-rEPA Tifoidea
Nezel Immuvac Gripe (Antgenos de superficie)
Parke Davis Vacuna antisarampin Sarampin (atenuada)
Pfizer
http://www.pfizer.com
Pfizer Vax Measles-K (retirada) Sarampin Inactivada
Pfizer Vax Measles-L Sarampin (atenuada)
BCG Tuberculosis
Philips Roxane Vacuna antisarampin Sarampin (atenuada)
Pitman Moore-Down
http://www.ul.ie/~childsp/Sicici/PitmanMoore.htm
Lirugen Sarampin
Rhne Poulenc Rorer/Pasteur
http://www.pasteur.fr
Vacuna anticolrica (Ya no disponible) Clera
Rhne-Poulenc Farma/SAE
http://www.sae.com.br/frame3.htm
Vacuna antirrbica Mrieux Rabia
Sanofi-Winthrop
http://www.sanofi-synthelabo.com
Mutagrip Gripe (Antgenos de superficie)
SBL Vaccine AB
http://www.sblvaccin.com
Virivac Triple vrica
Solvay
http://www.solvay.com
Influvac Gripe (subunidades)
106
EMPRESA O ENTIDAD
RESPONSABLE
Starllergenes
http://www.stallergenes.fr
Inmunoterapia Alergnica
Swiss Serum & Vaccine Inst.
Heprecombe Hepatitis B (recombinante)
Heprecombe peditrica Hepatitis B (recombinante)
DTPa Swiss Serum Vacc. Inst DTPa-1
Wyeth
http://www.wyeth.com
Prevnar Pneumococcal (conjugada)
HibTITER Haemophilus b (conjugada)
FluMistTMx Virus Influenza (viva)
FluShield Gripe (virus fraccionados)
Rotashield (Retirada) Rotavirus Tetravalente (RRV-TV)
Tabla 11. Empresas que comercializan vacunas humanas (Fuente: elaboracin propia).
107
PATENTES ESPAOLAS EN TECNOLOGAS RELACIONADAS CON VACUNAS HUMANAS
NMERO
DE PATENTE
DESCRIPCIN DE LA PATENTE SOLICITANTES
ES2186469
Clulas tumorales viables modificadas genticamente, para inhibir
parcialmente la expresin del enzima glutaminasa activada por fosfato
(PAG) y su aplicacin como vacuna antitumoral
Univ. Mlaga
ES200000999
Composicin y mtodo para suscitar una respuesta inmune contra un
antgeno en individuos inmunizados o en grupos celulares (solicitada)
C.B.F. LETI
ES2129342 Formulacin de vacunas liposomales y su preparacin Laboratorios Hipra S.A.
ES2109189
Vectores basados en genomas virales defectivos recombinantes y su
empleo en la formulacin de vacunas
Cyanamid Ibrica S.A.
ES2108614 Vacunas polimerizadas Martin Oncina Fco. Javier
ES2089966 Pptidos y vacunas sintticas contra parvovirus
Inmunologa y Gentica
Aplicada SA
ES2172383 Vector retroviral policistrnico
Universidad Autnoma
de Madrid
ES2170622
Clones y vectores infectivos derivados de coronavirus
y sus aplicaciones
Consejo Superior
de Investigaciones Cientficas
ES2109189
Vectores basados en genomas virales defectivos recombinantes y su
empleo en la formulacin de vacunas
Cyanamid Ibrica S.A.
ES2125202 A
ADN recombinante que codifica para eptopos del alergeno profilina til
para el diagnostico y tratamiento de alergias
Ind. Farma Especial
ES2147539 A
ADN recombinante que codifica para eptopos del alergeno
tropomiosina de caros, cucarachas y moluscos, til para el diagnostico
y tratamiento de alergias
Bial Ind. Farmaceutica S.A.
WO02070716
Allergen ole e 9 from Olea europaea, recombinant DNA coding for said
allergen, the production and use thereof
Universidad Complutense de Madrid
WO9314784 Vaccine against staphylococci and preparation thereof
Univ. Zaragoza Diputacin General
de Aragn
CSIC
ES2192949
Disminucin de la virulencia de Mycobacterium tuberculosis por la
inactivacin del gen phop
Universidad de Zaragoza
ES200200170
Mtodo para la produccin de antgenos excretores/secretores de
parsitos humanos o animales (solicitada)
Instituto de salud Carlos III
ES200302845
Sistema para producir pptidos y protenas multimricos y sus
aplicaciones (solicitada)
Instituto Nacional de Investigacin
y Tecnologa Agraria y Alimentaria
(INIA)
ES200302958
Protena de fusin con direccionamiento de antgenos vacunales a
clulas presentadoras de antgeno y sus aplicaciones (solicitada)
(INIA)
ES200301545
Virus ADN recombinante que comprenden un ADN complementario de
un replicn de un virus ARN y sus aplicaciones (solicitada)
(INIA)
ES2171360 Vacuna para la proteccin de animales frente a Leishmania
Consejo Superior Investigaciones
Cientficas, Univ. Zaragoza,
Hipra Lab S.A.
ES2172482
Adicin de la patente ES2001100402. Vacuna para la proteccin de
perros frente a Leishmania
Consejo Superior Investigaciones
Cientficas
ES2169995
Composicin a base de la protena lip2a y su uso en la preparacin de
un medicamento para suscitar una respuesta inmune contra un
antgeno
C.B.F. LETI
ES2133236
Gen quimrico formado por las secuencias de DNA que codifican los
determinantes antignicos de cuatro protenas de L. infantum, aplicable
para el diagnostico serolgico de Leishmaniosis canina y protena obtenida
C.B.F. LETI
Tabla 12. Patentes espaolas en vacunas humanas (Fuente: elaboracin propia).
Anexo IV
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ADN recombinante: Molcula de ADN formada
in vitro a partir de fragmentos de ADN
procedentes de otros genomas.
Adyuvantes: producto utilizado en mezcla con
los formulados para mejorar la aplicacin y/o
eficacia de stos.
Anticuerpos: protenas especializadas
producidas por el sistema inmunolgico que
posibilitan la destruccin de clulas invadidas
por virus, bacterias u otras sustancias extraas,
ayudando al organismo a deshacerse de ellos.
Los anticuerpos (tambin llamados
inmunoglobulinas) se fijan sobre las partculas
extraas (denominadas antgenos) para
neutralizar el efecto txico.
Anticuerpo monoclonal: anticuerpo producido
por el cultivo de los descendientes de una nica
clula inicial, que se obtiene al fusionar
artificialmente clulas capaces de fabricar
anticuerpos (los linfocitos B) con clulas
cancerosas de un tumor llamado mieloma. Estos
anticuerpos se caracterizan porque son muy
especficos para un tipo de antgeno.
Antgeno: molcula capaz de inducir una
respuesta inmune. El eptopo o determinante
antignico es la parte ms pequea de un
antgeno capaz de inducir y ser reconocido por
un clon linfocitario. Cada clula inmune reconoce
un eptopo.
Clulas dendrticas: clulas especializadas del
sistema inmune que presentan el antgeno a los
linfocitos y entregan las instrucciones necesarias
para que ste sea destruido. Son capaces de
detectar cualquier agente invasor gracias a una
serie de receptores que poseen en su superficie.
Gen: segmento de una molcula de ADN que
determina, o codifica, la sntesis de una
protena. El genoma es el conjunto de los genes
de un ser viviente.
Gentica reversa: empleo de herramientas de
gentica para identificar genes y sus funciones a
partir de la la seleccin de mutaciones. Una vez
caracterizado el gen de inters, se pueden
emplear tcnicas de ADN recombinante para
desarrollar nuevas vacunas.
Genoma: todo el material gentico contenido en
los cromosomas de un organismo particular.
Genmica: ciencia y conjunto de tecnologas que
estudia los genomas completos de los seres vivos.
Linfocitos: clulas del sistema inmune tambin
llamadas glbulos blancos. Se encuentran en la
sangre y en ciertos rganos como el bazo y el
timo. Los linfocitos B o clulas B producen los
anticuerpos, mientras que los linfocitos T o
clulas T, juegan un papel de destruccin directa
de los microorganismos patgenos y activan
reacciones complejas del sistema inmunitario.
Liposoma: partculas artificiales esfricas cuyas
paredes estn formadas por bicapas de lpidos
parecidos a los que forman las membranas
celulares. Se utilizan para introducir diversos
tipos de sustancias en el interior de las clulas.
Pptidos: pequeos fragmentos de protena
formados por la reunin de varios aminocidos.
Una secuencia de ADN determina o codifica una
secuencia determinada de aminocidos.
Plsmido: molcula de ADN circular que no
forma parte del genoma bacteriano y con
capacidad de autorreplicarse.
Protena recombinante: Protena producida
por tecnologa de ADN recombinante.
Protemica: ciencia y conjunto de tecnologas
que estudia el proteoma, o conjunto de
protenas que componen cada parte de un ser
vivo.
Respuesta inmunitaria: respuesta del
organismo a la presencia de un cuerpo extrao,
formada por la respuesta humoral (produccin
de anticuerpos por las clulas B) y la respuesta
celular (produccin de diversos tipos de clulas T
que destruyen al invasor).
Secuenciacin de ADN: determinacin del
orden en el que se disponen las unidades
estructurales que forman una molcula de ADN.
Sistema inmune: conjunto de clulas y tejidos
de un organismo responsables de reconocer y
destruir sustancias extraas o patgenos.
112
14. Glosario
Tecnologa de ADN recombinante:
procedimiento que permite el aislamiento y
manipulacin de una secuencia de ADN de un
organismo para introducirlo en otro.
Vacuna: preparacin de microorganismos
patgenos debilitados, muertos o de sustancias
orgnicas derivadas de stos, que se inocula a
personas o animales para inducir la formacin de
anticuerpos e inmunizarlos contra una
enfermedad causada por el patgeno.
Vectores de clonacin: molculas de ADN que
son capaces de autodividirse y que se utilizan
para introducir ADN forneo en una clula
husped, donde pueden reproducirse en gran
cantidad. Los vectores ms empleados son los
plsmidos y los virus.
Vector de expresin: sistema biolgico que
permite la transferencia, la expresin y la
replicacin de ADN extrao en clulas husped,
para que ste sea traducido a protenas.
113
Orense, 69, planta 2 - 28020 Madrid
Telfono: 91 449 12 50 Fax: 91 571 54 89
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