Curso de Actualizaci

Curso de Actualizaci

n
n
Manejo Cl
Manejo Cl

nico de la Tuberculosis
nico de la Tuberculosis
con
con
Resistencia a F
Resistencia a F

rmacos
rmacos
Ciudad de M Ciudad de M xico, xico, M M xico xico, ,
5 5- -6 de Julio de 2007 6 de Julio de 2007
La Union La Union
Dr. Jos A. Caminero
Curso de Actualizaci
Curso de Actualizaci

n
n
Manejo Cl
Manejo Cl

nico de la Tuberculosis
nico de la Tuberculosis
con
con
Resistencia a F
Resistencia a F

rmacos
rmacos
Ciudad de M Ciudad de M xico, xico, M M xico xico, 5 , 5- -6 de Julio de 2007 6 de Julio de 2007
UNION INTERNACIONAL CONTRA LA TUBERCULOSIS UNION INTERNACIONAL CONTRA LA TUBERCULOSIS
Y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (La Union) Y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (La Union)
Dr. Jos A. Caminero
Tema 1. Manejo de la MDR Tema 1. Manejo de la MDR- -TB seg TB seg n situaci n situaci n Epid n Epid mica mica
Tema 2. Caracter Tema 2. Caracter sticas Biol sticas Biol gicas de M. tuberculosis gicas de M. tuberculosis
Tema 3. Conceptos B Tema 3. Conceptos B sicos en Resistencias sicos en Resistencias
Tema 4. Diagn Tema 4. Diagn stico de la MDR stico de la MDR- -TB. Sospecha Diagn TB. Sospecha Diagn stica stica
Tema 5. Tratamiento Inicial de la TB Tema 5. Tratamiento Inicial de la TB
Tema 6. Tratamiento de la MDR Tema 6. Tratamiento de la MDR- -TB TB
Tema 7. F Tema 7. F rmacos rmacos Anti Anti- -TB. Reacciones Adversas. Nuevos F TB. Reacciones Adversas. Nuevos F rmacos rmacos
Tema 8. La Amenaza de la XDR Tema 8. La Amenaza de la XDR- -TB. Retos y Abordaje TB. Retos y Abordaje
Curso de Actualizaci Curso de Actualizaci n n
Manejo Cl
Manejo Cl

nico de la Tuberculosis con

nico de la Tuberculosis con
Resistencia a F
Resistencia a F

rmacos
rmacos
Ciudad de M Ciudad de M xico, xico, M M xico xico, 5 , 5- -6 de Julio de 2007 6 de Julio de 2007
Curso de Actualizaci Curso de Actualizaci n n
Manejo Cl
Manejo Cl

nico de la Tuberculosis con

nico de la Tuberculosis con
Resistencia a F
Resistencia a F

rmacos
rmacos
UNION INTERNACIONAL CONTRA LA TUBERCULOSIS UNION INTERNACIONAL CONTRA LA TUBERCULOSIS
Y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (La Union) Y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (La Union)
Dr. Jos A. Caminero
Tema
Tema
1.
1.
Manejo
Manejo
de la MDR
de la MDR
-
-
TB
TB
seg
seg

n
n
situaci
situaci

n
n
Epid
Epid

mica
mica
Ciudad de M Ciudad de M xico, xico, M M xico xico, 5 , 5- -6 de Julio de 2007 6 de Julio de 2007
El
El
Manejo
Manejo
de la MDR
de la MDR
-
-
TB y
TB y
la XDR
la XDR
-
-
TB seg
TB seg

n su
n su
Situaci
Situaci

n
n
Epid
Epid

mica
mica
Dr. Jos Dr. Jos A. Caminero A. Caminero
La Union La Union
El
El
Manejo
Manejo
de la
de la
MDR
MDR
-
-
TB
TB
y
y
XDR
XDR
seg
seg

n su Situaci
n su Situaci

n
n
Epid
Epid

mica
mica
- Hasta Finales Dcada 1980 era slo un Problema de Manejo
Individualizado, en Centros de Referencia de Pases Ricos
- En las Dcadas 1970-1990, con la generalizacin del uso de RIF y
el Mal Manejo de Casos, se va gestando situacin Epidmica
de MDR en algunos pases Empiezan a aparecer casos XDR Empiezan a aparecer casos XDR
- Las Resistencias en TB se describen y Razonan en 1945-1955
- La MDR-TB como Fenmeno Epidmico tiene < 10 aos, pero esta
situacin no se ha alcanzado ni se alcanzar en muchos Pases
Las Estrategias de Manejo sern diferentes segn Estado MDR-TB
La OMS estima que ya
existen en el Mundo ms
de 50 Millones de
Personas infectadas por
bacilos MDR
Estimaci
Estimaci

n
n
Incidencia
Incidencia
MDR
MDR
-
-
TB 2005
TB 2005
Ms 50 000 casos
De 10 000 a 50 000 casos
Menos de 100 casos
De 1 000 a 9 999 casos
De 100 a 999 casos
Probablemente Probablemente entre entre 300.000 300.000- -500.000 500.000
Nuevos Nuevos Casos Casos MDR MDR- -TB / TB / a a o o
OMS

Sudeste
Asitico 2,5 %

Amrica 1,8 %

Europa 1,7 %

Pacfico 1,6 %

Africa 0,9 %
3 - 4.9
5 - 6.9
7 or more
0 - 0.9
1 - 2.9
No Estimate
Situaci
Situaci

n Actual Resistencias TB
n Actual Resistencias TB
Prevalencia
Prevalencia
MDR
MDR
Primaria
Primaria
2000
2000
MDR Primaria, 2000
Prevalencia Prevalencia MDR MDR- -TB en TB en Casos Casos Nuevos Nuevos, 1994 , 1994- -2002 2002
Prevalencia
Prevalencia
MDR
MDR
-
-
TB
TB
> 6.5%
> 6.5%
en
en
Casos
Casos
Nuevos
Nuevos
, 1999
, 1999
-
-
2002
2002
Prevalencia de MDR en Casos No Tratados, 1994-1999
EXTREMOS
Pa
Pa

ses
ses
que
que
han
han
Reportado
Reportado
al
al
menos
menos
1
1
caso
caso
XDR
XDR
-
-
TB
TB
Magnitud del problema MDR
Magnitud del problema MDR
-
-
TB en
TB en
Las
Las
Am
Am

ricas
ricas

Prevalencia
Prevalencia
media de resistencia primaria:
media de resistencia primaria:
11% (3.2%
11% (3.2%
-
-
41%)
41%)

Prevalencia
Prevalencia
media de
media de
MDR primaria
MDR primaria
: 1,2%
: 1,2%
(0.3
(0.3
-
-
6.6%)
6.6%)

Prevalencia
Prevalencia
MDR secundaria: 25% (2.6
MDR secundaria: 25% (2.6
-
-
26.5%)
26.5%)

Prevalencia
Prevalencia
resistencia combinada: 0,5
resistencia combinada: 0,5
-
-
8,6%
8,6%
RESISTENCIA
INICIAL SECUNDARIA Combinada PAIS AO AREA
GLOBAL MDR MDR MDR
Argentina 1994 Pas 12.5 4.6 22.2 8.0
1999 Pas 10.2 1.8 9.4 3.1
R. Dominica 1994 Pas 40.6 6.6 19.7 8.6
Puerto Rico 1994 Pas 10.0 1.9 13.6 2.6
1997 Pas 11.3 2.5 16.7 3.5
2001 Pas 12.0 2.0 - -
Brasil 1995 Pas* 8.6 0.9 5.4 1.3
Bolivia 1996 Pas 23.9 1.2 4.7 2.1
Cuba 1995 Pas 8.3 0.7 13.0 1.0
2000 Pas 5.0 0.3 2.6 0.5
Per 1995 Pas 15.4 2.5 15.7 4.5
1999 Pas 18.0 3.0 12.3 4.3
USA 1995 Pas 12.3 1.6 7.1 2.0
1997 Pais 12.0 1.2 5.6 1.4
2001 Pas 12.7 1.1 5.2 1.4
Canada 1997 Pas - - - 1,1
2000 Pas 8.5 0.7 3.4 0.9
Chile 1997 Pas 9,0 0,4 4,7 1,1
2001 Pas 11.7 0.7 4.8 1.4
Mxico 1997 3 estados 14.1 2,4 22.4 7.3
Nicaragua 1997 Pas 15.6 1.2 - -
Uruguay 1997 Pas 1.7 0 6.3 0.2
1999 Pas 3.2 0.3 - -
Venezuela 1998 Pas 7.5 0.5 13.5 1.7
Colombia 1999 Pais 15.5 1.5 - -
El Salvador 2001 Pais 5.7 0.3 7.0 0.8
Ecuador 2002 Pas 20.0 4.9 24,3 7.2
Guatemala 2002 Pas 34.9 3.0 26.5 7.4
Honduras 2002 Pas 17.2 1.8 6.9 2.0
Paraguay 2002 Pas 11.1 2.1 4.0 -

Magnitud del problema MDR
Magnitud del problema MDR
-
-
TB en Las
TB en Las
Am
Am

ricas
ricas
RESISTENCIA
INICIAL SECUNDARIA Combinada
PAIS AO AREA
GLOBAL MDR MDR MDR
R. Dominica 1994 Pas 40.6 6.6 19.7 8.6
Per 1995 Pas 15.4 2.5 15.7 4.5
1999 Pas 18.0 3.0 12.3 4.3
Ecuador 2002 Pas 20.0 4.9 24,3 7.2
Guatemala 2002 Pas 34.9 3.0 26.5 7.4

Pases con TB-MDR 3 %
Magnitud del problema MDR
Magnitud del problema MDR
-
-
TB en Las
TB en Las
Am
Am

ricas
ricas
1. Pa 1. Pa ses con Tasas MDR ses con Tasas MDR- -TB Iniciales TB Iniciales > 3% > 3%
RESISTENCIA
INICIAL SECUNDARIA Combinada PAIS AO AREA
GLOBAL MDR MDR MDR
Argentina 1994 Pas 12.5 4.6 22.2 8.0
1999 Pas 10.2 1.8 9.4 3.1
Puerto Rico 1994 Pas 10.0 1.9 13.6 2.6
1997 Pas 11.3 2.5 16.7 3.5
2001 Pas 12.0 2.0 - -
Bolivia 1996 Pas 23.9 1.2 4.7 2.1
USA 1995 Pas 12.3 1.6 7.1 2.0
1997 Pais 12.0 1.2 5.6 1.4
2001 Pas 12.7 1.1 5.2 1.4
Mxico 1997 3 estados 14.1 2,4 22.4 7.3
Nicaragua 1997 Pas 15.6 1.2 - -
Colombia 1999 Pais 15.5 1.5 - -
Honduras 2002 Pas 17.2 1.8 6.9 2.0
Paraguay 2002 Pas 11.1 2.1 4.0 -

Pases con TB-MDR 1-3%
Magnitud del problema MDR
Magnitud del problema MDR
-
-
TB en Las
TB en Las
Am
Am

ricas
ricas
2. Pa 2. Pa ses con Tasas MDR ses con Tasas MDR- -TB Iniciales TB Iniciales 1 1- -3% 3%
RESISTENCIA
INICIAL SECUNDARIA Combinada
PAIS AO AREA
GLOBAL MDR MDR MDR
Brasil 1995 Pas* 8.6 0.9 5.4 1.3
Cuba 1995 Pas 8.3 0.7 13.0 1.0
2000 Pas 5.0 0.3 2.6 0.5
Canad 1997 Pas - - - 1,1
2000 Pas 8.5 0.7 3.4 0.9
Chile 1997 Pas 9,0 0,4 4,7 1,1
2001 Pas 11.7 0.7 4.8 1.4
Uruguay 1997 Pas 1.7 0 6.3 0.2
1999 Pas 3.2 0.3 - -
Venezuela 1998 Pas 7.5 0.5 13.5 1.7
El Salvador 2001 Pais 5.7 0.3 7.0 0.8

Pases con TB-MDR < 1 %
Magnitud del problema MDR
Magnitud del problema MDR
-
-
TB en Las
TB en Las
Am
Am

ricas
ricas
3. Pa 3. Pa ses con Tasas MDR ses con Tasas MDR- -TB Iniciales TB Iniciales < 1% < 1%
Tendencia en la MDR Primaria y Adquirida
Per, 1995-1999
0
5
10
15
20
1994 1995 1996 1997 1998 1999
MDR-A
15,7
11,1
2,5
3,1
MDR-P
Tendencia en la MDR Primaria
Pases Las Amricas (I)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999
BOLIVIA
ARGENTINA
USA
PERU
4,6
0,2
1,6
1,2
1,2
3,1
2,5
1,6
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999
CUBA
CHILE
BRASIL
1,2
0,9
0,9
0,4
0
0,3
Tendencia en la MDR Primaria
Pases Las Amricas (II)
Condicionantes
Condicionantes
de
de
la Situaci
la Situaci

n Actual y
n Actual y
del
del
Futuro
Futuro
de la
de la
MDR
MDR
-
-
TB
TB
en un Pa
en un Pa

s
s
Condicionantes
Condicionantes
de la Situaci
de la Situaci

n Actual y
n Actual y
del
del
Futuro
Futuro
de la
de la
MDR
MDR
-
-
TB
TB
en un Pa
en un Pa

s
s
2. Mal Manejo Actual de Casos TB
Incidencia
3. Transmisin Cepas MDR-TB
Altamente Virulentas
1. Mal Manejo de Casos TB en el Pasado
Prevalencia
Cada Pa
Cada Pa

s Deber
s Deber

a
a
Evaluar
Evaluar
estas 3 Condiciones
estas 3 Condiciones
Condicionantes
Condicionantes
de la Situaci
de la Situaci

n Actual y
n Actual y
del
del
Futuro
Futuro
de la
de la
MDR
MDR
-
-
TB
TB
en un Pa
en un Pa

s
s
1. Mal Manejo de Casos TB en el Pasado
Prevalencia
1.
1.
No
No
DOTS
DOTS
2.
2.
Mala
Mala
Adherencia
Adherencia
/
/
Supervisi
Supervisi

n
n
3.
3.
Tratamientos
Tratamientos
No
No
Estandar
Estandar
4.
4.
%
%
Desabastecimiento
Desabastecimiento
de
de
Drogas
Drogas
5.
5.
Drogas
Drogas
Anti
Anti
-
-
TB
TB
Pobre
Pobre
Calidad
Calidad
6.
6.
Importancia
Importancia
Sector
Sector
Privado
Privado
7.
7.
No Control
No Control
Infeccion
Infeccion
Hospital.
Hospital.
8.
8.
Cepas
Cepas
M. TB
M. TB
altamente
altamente
Virulentas
Virulentas
9.
9.
HIV
HIV
en
en
algunos
algunos
lugares
lugares
1. Mal Manejo de Casos TB en el Pasado
Prevalencia
Condicionantes
Condicionantes
de la Situaci
de la Situaci

n Actual y
n Actual y
del
del
Futuro
Futuro
de la
de la
MDR
MDR
-
-
TB
TB
en un Pa
en un Pa

s
s
2. Mal Manejo Actual de Casos TB Incidencia
Incluso para Pa
Incluso para Pa

ses con
ses con
Recursos
Recursos
Ilimitados
Ilimitados
, se
, se
tarda menos en
tarda menos en
generar
generar
un Caso MDR
un Caso MDR
-
-
TB que en
TB que en
Curarlo
Curarlo
Gran Recipiente de las MDR-TB
Mal Manejo TB Iniciales Retratamiento (18-24 M)
Estrategias B
Estrategias B

sicas para
sicas para
Evitar
Evitar
la
la
Aparici
Aparici

n de
n de
Resistencias
Resistencias
en la
en la
Comunidad
Comunidad
Administrar Tratamientos Estndar (6-8 Meses)
Utilizar Medicamentos con Frmacos Asociados
Medicamentos Gratuitos para Todos
Realizar T.A.E.S. (DOTS)
Reducir al Mnimo Influencia Sector Privado
Aplicar Buen P.N.T.
FUTURO
FUTURO
de las Resistencias en TB
de las Resistencias en TB
Si se garantiza un
Buen Manejo de los
Casos Iniciales de
TB, el Futuro respecto
a la MDR-TB debe ser
Optimista
Necesario Necesario Valorar Valorar el el Impacto Impacto de de
Cepas Cepas MDR MDR Altamente Altamente Virulentas Virulentas
Condicionantes
Condicionantes
de la Situaci
de la Situaci

n Actual y
n Actual y
del
del
Futuro
Futuro
de la
de la
MDR
MDR
-
-
TB
TB
en un Pa
en un Pa

s
s
2. Mal Manejo Actual de Casos TB
Incidencia
3. Transmisin Cepas MDR-TB
Altamente Virulentas
1. Mal Manejo de Casos TB en el Pasado
Prevalencia
La OMS estima que ya
existen en el Mundo ms
de 50 Millones de
Personas infectadas por
bacilos MDR
FUTURO
FUTURO
de las Resistencias en TB
de las Resistencias en TB
La OMS estima que ya existen en el Mundo ms
de 50 Millones de Infectadas por MDR-TB
Si un 10% acaban padeciendo TB, en los
prximos 2 aos se producirn 5 Millones de
casos MDR
Epidemia de TB Incurable !
FUTURO de las Resistencias en TB
FUTURO de las Resistencias en TB
Todo va a depender de la
TRANSMISION
y
VIRULENCIA
de los Bacilos MDR-TB
La TRANSMISION MDR
es igual que la TB Sensible ?
Infeccin TB en contactos jvenes de alto riesgo,
segn sensibilidad a frmacos del caso ndice
Snider Jr, et al. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 125-32
Prueba de Sensibilidad Prueba de Sensibilidad Examinados Examinados Infectados Infectados
del Caso Indice del Caso Indice N N N N (%) (%)
Resistentes Resistentes 601 601 239 239 (39,8) (39,8)
Sensibles Sensibles 751 751 252 252 (33,6) (33,6)
TOTAL TOTAL 1.352 1.352 491 491 (36,3) (36,3)
FUTURO
FUTURO
de las Resistencias en TB
de las Resistencias en TB
Transmisi
Transmisi

n
n
de Bacilos MDR
de Bacilos MDR
- Hay que suponer que es la Misma
- Depende de hechos Fsicos (aerosolizar, inhalar)
- Por ello las Conversiones PPD Nosocomiales de USA
La VIRULENCIA de MDR
es igual que la TB Sensible ?
Resistencia a F
Resistencia a F

rmacos. Alteraciones Gen

rmacos. Alteraciones Gen

ticas
ticas
Isoniacida
Isoniacida
KatG (catalasa-peroxidasa) activa la prodroga de
la isoniacida y protege contra el stress oxidativo
H
2
O
2
O
2
+ NADPH O
2
-
+ NADP
+
+ H
+
2O
2
-
+ 2H
+
O
2
+ H
2
O
2
H
2
O
2
+ O
2
-
O
2
+ OH

+ OH
-
Fagocito Activado
H
2
O+ 1/2O
2
NH
2
NH O C
O
KatG
Isoniacida
(Prodroga)
Dano ADN
Sintesis delAcido
Mycolico
metabolism NAD
Isoniacida
(Activada)
Mutaciones asociadas con resistencia a INH
0 2 (kb)
kasA kasB
katG
ahpC ahpD
mabA inhA
MIC for INH

?
Mutations associadas con resistencia a INH
No mutacion
%
70
10
20
?
5
Virulencia de Cepas Resistentes a INH
Wolinksky et al 1956
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 3 4
%

c
e
p
a
s
sensible
resistente +
resistente++
resistente +++
mas virulencia
menos virulencia
virulencia
, 1944-46
Trends Microbiol 2002; 10: 45-52
Worldwide Distribution of the Beijing Strain
Glynn JR. Emerg Infect Dis 2002, 8: 843-9
Evolution of the Beijing Strain in Gran Canaria
-
-
23% in 1996
23% in 1996
-
-
26% in 1999
26% in 1999
-
-
29% in 2002
29% in 2002
-
-
31% in 2003
31% in 2003
-
-
29% in 2004
29% in 2004
30%
30%
El
El
Manejo
Manejo
de la MDR
de la MDR
-
-
TB seg
TB seg

n su
n su
Situaci
Situaci

n
n
Epid
Epid

mica
mica
POSIBILIDADES
POSIBILIDADES
1.
1.
Situaci
Situaci

n
n
Epid
Epid

mica
mica
2.
2.
Prevalencia
Prevalencia
Elevada, Baja Incidencia
Elevada, Baja Incidencia
3.
3.
Prevalencia
Prevalencia
e Incidencia
e Incidencia
Baja
Baja
Requieren Estrategias de Manejo DIFERENTES
El
El
Manejo
Manejo
de la MDR
de la MDR
-
-
TB y XDR en
TB y XDR en
Am
Am

rica
rica
Latina, seg
Latina, seg

n su Situaci
n su Situaci

n
n
Epid
Epid

mica
mica
POSIBILIDADES
POSIBILIDADES
1. Situacin Epidmica
- Elevada Prevalencia y Elevada Incidencia
- Posible No buen manejo Casos Iniciales ?
- Posible Transmisin Cepas MDR-TB altam. Virulentas
- Necesario Investigar porque sigue alta la Incidencia
- Llevan aos con Bastantes Casos de XDR-TB
Ya han generado Casos XXDR
- Pases: Probablemente slo Per. Ecuador?
Estrategia Generalizada en todo el Pas Descentralizacin
2. Prevalencia Elevada, Baja Incidencia
- Elevada Prevalencia por Mal Manejo en el Pasado
- Baja Incidencia por buen Manejo actual
- Escasa Transmisin Cepas MDR-TB altam. Virulentas
- Existe XDR, aunque no en N elevado No XXDR
- Exige un > Esfuerzo Inicial y luego mantener buen PNT
- Pases?: Guatemala, R. Dominicana, Colombia, Ecuador,
Argentina, Brasil
Manejo Mucho Ms CENTRALIZADO
El
El
Manejo
Manejo
de la MDR
de la MDR
-
-
TB y XDR en
TB y XDR en
Am
Am

rica
rica
Latina, seg
Latina, seg

n su Situaci
n su Situaci

n
n
Epid
Epid

mica
mica
POSIBILIDADES
POSIBILIDADES
3. Prevalencia e Incidencia Baja
- Buen Manejo Pasado y Presente de la TB
- Prcticamente Nula Transmisin Cepas MDR-TB
altamente Virulentas
- Muy Escasos Casos de MDR y slo muy aislados
casos de XDR No XXDR
- Pases: El Resto
Manejo CENTRALIZADO
El
El
Manejo
Manejo
de la MDR
de la MDR
-
-
TB y XDR en
TB y XDR en
Am
Am

rica
rica
Latina, seg
Latina, seg

n su Situaci
n su Situaci

n
n
Epid
Epid

mica
mica
POSIBILIDADES
POSIBILIDADES