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REVISIN BIBLOGRFICA
La homeostasis deI hierro y una hormona: Ia hepcidina.
Yubire Barrios
1
, Edgar Acosta
1
, Milagros Espinoza
2
, Andrena Melndez
1
, Daliana Mndez
1
RESUMEN
La hepcidina es un pptido, procedente del gen HAMP, rica en cis-
teina, producida en el hgado y considerada como un elemento clave
en la regulacin de la absorcin y cintica del hierro en el organis-
mo. Por esta razn, se le ha dado un valor de primer orden en la
homeostasis del hierro, lo que ha permitido defnir su sobrecarga,
por el dfcit y la anemia infamatoria por el exceso. La sntesis de
hepcidina por los hepatocitos, se inicia tras la liberacin de citoqui-
nas en los sinusoides hepticos, activados por microorganismos y/o
saturacin elevada de transferrina, y adems inhibe la absorcin
del hierro en el duodeno y su liberacin por los macrfagos. Esta
molcula se presenta como una candidata atractiva como mediado-
ra en la anemia de los procesos crnicos y en otros trastornos del
metabolismo frrico, lo que le confere un futuro prometedor en el
diagnstico y tratamiento de estos estados patolgicos. Esto lleva
a admitir la hiptesis de que la hemocromatosis es una enfermedad
endocrina, en la que la insufciente produccin de hepcidina por el
hgado provoca una hiperabsorcin crnica de hierro por parte del
intestino, con la consecuente sobrecarga de hierro. Por consiguien-
te, se propone la utilizacin de hepcidina, de sus agonistas o de
sustancias que estimulen su produccin, como posible tratamiento
de las enfermedades que cursen con sobrecarga de hierro, tanto
primaria como secundaria. Contrariamente, los antagonistas de la
hepcidina, podran ser utilizados en el tratamiento de las anemias
infamatorias, resistentes frecuentemente a eritropoyetina.
Palabras claves: Homeostasis del hierro, hepcidina, anemia,
hemocromatosis, infamacin.
ABSTRACT
Iron homeostasis and a hormone: hepcidin
Hepcidin is a cystein-rich peptide from the HAMP gene. t is produced
in the liver and is considered as a key element in the regulation,
absorption and kinetics of iron in the organism. For this reason, it
has been recently given preferential value in iron homeostasis. This
has permitted to defne iron overcharge due to hepcidin defcit, and
infammatory anemia due to excess of it. Hepcidin synthesis by
epatocytes begins after liberation of cytokines in the hepatic sinusoids,
activated by microorganisms and/or by an elevated saturation of
transferrin. t also inhibits iron absorption in the duodenum and its
liberation by macrophages. This molecule looks as an attractive
candidate as a mediator in anemia due to chronic processes and in
other dysfunctions of ferric metabolism, which confers it a promising
future for the diagnosis and treatment of such pathologic conditions.
This leads to admit the hypothesis that hemochromatosis is an
endocrine disease. n this pathology insuffcient production of
hepcidin by the liver causes a chronic hyperabsortion of iron
from the intestine, resulting in an iron overcharge. Consequently,
the use of hepcidin, its agonists or other substances that stimulate
its production, are suggested for the treatment of disorders resulting
from excess of primary or secondary iron. nversely, hepcidine
antagonists could be used in the treatment of infammatory anemias,
which are often resistant to erithropoyetin.
Key Words: ron homeostasis, hepcidin, anemia, hemochromato-
sis, infammation.
INTRODUCCIN
El hierro es un elemento esencial para los organismos vivien-
tes. En soluciones acuosas puede encontrarse en dos esta-
dos de oxidacin estables conocidos como ferroso (Fe
+2
) y f-
rrico (Fe
+3
), propiedad que le permite participar en reacciones
que abarcan gran parte de la bioqumica. En el organismo, el
hierro se encuentra formando parte de dos compartimientos:
uno funcional y otro de depsito. El transporte de hierro unido
a transferrina permite el intercambio del metal entre ambos
compartimientos, mientras que su exceso se deposita intrace-
lularmente como ferritina o hemosiderina (1). En condiciones
fsiolgicas, el hierro se encuentra asociado a una protena,
ya que su presencia en forma aislada puede producir daos
graves en los tejidos. Esta toxicidad se debe a la habilidad del
hierro libre de generar especies reactivas de oxgeno. Dado
que tanto la defciencia como la sobrecarga de este metal
esencial son perjudiciales, su absorcin, concentracin y es-
tado redox deben ser regulados cuidadosamente (2,3,4,52).
1
Universidad de Carabobo. Facultad de Ciencias de la Salud.
Escuela de Bioanlisis-Carabobo.
Departamento de Ciencias Bsicas.
2
Universidad de Carabobo. Facultad de Ciencias de la Salud.
Escuela de Bioanlisis-Carabobo.
Departamento de nvestigacin y Desarrollo Profesional
Correspondencia: Y. Barrios
E-maiI: ybarrios1@uc.edu.ve, eacosta1@uc.edu.ve,
mespinoza@uc.edu.ve
Tel.: +58-412-3407110;
+58-412-8897353; +58-414-1427780
Recibido: Marzo 2007 Aceptado: Junio 2007
Revista de la Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo. Diciembre 2007 Vol. 11 N 3
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Hasta hace unos aos, solamente se conocan tres protenas
que intervenan en el metabolismo de este mineral, ellas eran
la transferrina, la ferritina y el receptor de la transferrina (5).
Sin embargo, en los ltimos aos, la visin clsica del meta-
bolismo del hierro, ha cambiado, debido al uso de las tcnicas
de biologa molecular y del uso de modelos de animales trans-
gnicos o genticamente modifcados, que han hecho que
se hayan descubierto nuevas molculas que participan en la
homeostasis del mismo, como es el caso, del receptor de la
transferrina 2, el transportador de los metales divalentes 1, la
protena ferroportina-1, la hefaestina, el citocromo b duodenal
(CTB-D), la protena HEF, la hemojuvelina, y la que probable-
mente sea la ms interesante de todas, la hepcidina (6,7,53).
La hepcidina y su estructura. El gen localizado en el cromo-
soma 19, codifca un propptido de 84 aminocidos (aa) del
que por accin enzimtica derivan las formas activas C-termi-
nal con 20, 22 y 25 aa que son ricos en cisteina. La hepcidina
mayor es un pptido catinico con 25 aa y 4 puentes de disul-
furo que unen los 8 residuos de cistena y que determinan su
actividad en los 17 aa que delimitan (5,7,8). Fue denominada
as en el 2000 al aislarse en orina y plasma humano, y un ao
ms tarde se correlacion en el metabolismo del hierro junto
a otros genes y protenas, por lo que recientemente se le ha
dado un valor de primer orden en la homeostasis de este mi-
neral, lo que ha permitido defnir la sobrecarga de hierro por su
dfcit y la anemia infamatoria por su exceso (3, 4,10,53).
Como se ha reportado por espectrometra de resonancia mag-
ntica nuclear (8), la hepcidina es una lmina torcida beta (),
rica en ocho aa de cisteina, con una vuelta de espiral simple,
cuyos brazos estn unidos por cuatro puentes de disulfuro,
cuya confguracin se asemeja a una escalera. Existe ade-
ms, una unin disulfrica inusual entre dos cisteinas adya-
centes al fnal del espiral del pptido, cuya caracterstica llama
la atencin dado que quizs podra relacionarse con su fun-
cin antimicrobiana. Ahora bien, al comparar esta unin con
los de los puentes de disulfuro comunes, se observa que es
tensa y podran tener una gran reactividad qumica. Estos es-
tudios estructurales tambin han indicado que la hepcidina de
20 aa, existe como un monmero en solucin, mientras que la
hepcidina de 25 aa, forma con facilidad agregados (8,9).
Por otra parte, el gen de la hepcidina en humanos (HAMP)
est localizado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13),
como ya se mencion (25,26). El HAMP de 2,5 kb contiene
dos intrones, tres exones y transcribe un ARNm de 0,4 kb, que
es trasladado al aminocido 84 del precursor de la hepcidina.
En el humano solo hay una copia del gen, mientras que en
los ratones hay dos genes duplicados conocidos como hepc1
y hepc 2, que se encuentran en el cromosoma 7. La porcin
de la hepc1 y de la hepc2 tienen homologa con la hepcidina
humana de un 58% al 76% respectivamente. Segn estudios,
la hepc 2 no est relacionado con el metabolismo del hierro y
probablemente tenga alguna otra funcin (9-13).
Sntesis y degradacin de Ia hepcidina: La hepcidina se
expresa predominantemente en el hgado, pero una baja ex-
presin ha sido detectada en el rin, corazn, msculo es-
queltico y cerebro. Otra secuencia se puede detectar tam-
bin en el pulmn, testculos, estmago y pncreas (14)
Es sintetizada en los hepatocitos, como una prohormona
conocida como prohepcidina, tras la liberacin de las cito-
quinas en los sinusoides hepticos activados por los micro-
organismos y/o la saturacin elevada de la transferrina, divi-
dindose en el pptido catinico respectivo y transportado al
torrente sanguneo a travs de la membrana basolateral del
hepatocito (11,14). La exacta localizacin del proceso fnal
que sufre la prohormona para convertirse en propptido es
desconocido, podra ocurrir en la sangre, en las membranas
celulares o en los capilares (15).
Uno de los factores que intervienen en la sntesis de esta
hormona son la anemia y la hipoxia (16,54) y hasta ahora,
no hay informacin confable disponible de los niveles nor-
males de la hepcidina como pptido de 20, 22 y 25 aa. No
obstante, concentraciones sricas fcilmente detectables de
la prohepcidina o del propptido de 84 aa es de 106 ng/mL
en pacientes sanos (15).
En estados de anemia, la concentracin de la hemoglobina
y el transporte de oxgeno a los tejidos disminuye, lo que
trae como consecuencia la hipoxia, la cual produce a su
vez, una disminucin en la sntesis de la hepcidina, debido
a que muchas enzimas en las rutas de utilizacin del ox-
geno son dependientes del hierro (16,54). Por lo tanto, la
sntesis de la hepcidina pudiera refejar el contenido total
de hierro corporal (17), debido a que la saturacin de la
transferrina (Tf) con hierro, es considerado una seal clave
que refeja la cantidad de depsitos corporales de hierro.
En este sentido, de acuerdo a la mayora de las hiptesis
generadas (18), la sntesis de la hepcidina es regulada en
respuesta a la saturacin de transferrina, por una seal en
cascada por parte de una protena llamada HEF, que se
encuentra en la superfcie de las clulas.
Bajo un exceso de hierro, la transferrina se encuentra alta-
mente saturada de este y no compite con la protena HEF,
por lo que esta ltima en su forma libre, impulsa una cascada
de seales que conlleva a incrementar la sntesis de la hepci-
dina. Ahora bien, en la defciencia de hierro donde la satura-
cin de la transferrina es baja, la mayora de protenas HEF
estn unidas a los receptores de la transferrina y ninguna
seal es trasmitida al ncleo celular para que ocurra la snte-
sis de la hepcidina. Consecuentemente, esto puede explicar,
el porqu en la hemocromatosis causada por las mutaciones
en los genes que codifcan a la protena HEF, hay una para-
djica cada en la sntesis de la hepcidina, a pesar de existir
un alto contenido de hierro en los depsitos (19).
La homeostasis del hierro y una hormona: la hepcidina.
Revista de la Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo. Diciembre 2007 Vol. 11 N 3
Mecanismo de accin de Ia hepcidina. Publicaciones re-
cientes (17, 19), revelan conjuntamente, una relacin intere-
sante entre la hepcidina y otra molcula del metabolismo del
hierro, llamada ferroportina-1 (FPN-1), que tambin funciona
como receptor de la hepcidina (20-22). La FPN-1 es una pro-
tena transmembrana, que se localiza en la superfcie baso-
lateral del enterocito, de donde transporta al hierro en estado
ferroso, del interior de la clula a la circulacin portal. Asi-
mismo, la FPN-1 se expresa en gran cantidad en macrfagos
reticuloendoteliales del hgado, bazo y mdula sea, lo que
sugiere que esta protena interviene como un transportador
del hierro en las clulas que reciclan el hierro, a partir de los
glbulos rojos envejecidos (23).
Por otra parte, la hepcidina inhibe la salida del hierro de la
clula debido a que se fja a la FPN-1, e induce su internaliza-
cin en la clula y luego su degradacin lisosomal, trayendo
como resultado que el hierro en su estado ferroso, se quede
en el interior de los enterocitos y macrfagos y consecuente-
mente, la absorcin y movilizacin de los depsitos de hierro
provenientes del hgado y de los macrfagos se reduzcan,
causando disminucin del hierro disponible a nivel srico, lo
que podra traducirse en una anemia por defciencia de hie-
rro (24). En contraposicin, si los niveles de hepcidina son
bajos, la absorcin de hierro se incrementa, lo que genera
en una enfermedad severa de sobrecarga de hierro, llamada
hemocromatosis juvenil, la cual es causada por una muta-
cin en el gen de la hepcidina humana (25,26,52). Fig. 1
Fig. 1: La hepcidina es un pptido, producto del gen HAMP,
producido por las clulas hepticas en respuesta a la infeccin y
a la sobrecarga de hierro. La Hemojuvelina, la proteina HEF y el
receptor 2 de la transferrina (TfR2) tambin contribuye a aumentar la
produccin de la hepcidina. Esta frena el paso de hierro a travs de
los enterocitos (absorcin intestinal) y la salida de hierro presente en
los macrfagos. El hierro de estas clulas procede de la degradacin
de los hemates viejos fagocitados por estas. Se ha sugerido que
estos efectos los realiza la hepcidina para internalizar en las clulas
la ferroportina-1 (FP-1) (25,26,56).
La homeostasis deI hierro y Ia hepcidina. La homeosta-
sis del hierro a nivel del organismo, se basa en un estricto
control, tanto de la absorcin intestinal del mineral, como
del reciclaje de este, por los macrfagos. En este sentido,
se plantea que la comunicacin entre las reservas hepti-
cas de hierro, los enterocitos duodenales y los macrfagos,
est mediada por la hepcidina (27), lo que ha generado que
a esta hormona se le asigne un valor de primer orden en
el metabolismo del hierro, que ha permitido defnir en pri-
mer lugar la sobrecarga del hierro, cuando hay un dfcit
de hepcidina, como por ejemplo en la hemocromatosis y
en segundo lugar, la anemia infamatoria, cuando exista un
exceso de la misma (11).
La implicacin de la hepcidina en el metabolismo del hierro,
fue sugerida inicialmente por el aumento del ARNm hepti-
co de este pptido durante una sobrecarga del hierro y que
inhibe la absorcin de hierro en el duodeno y su liberacin
por los macrfagos (11). As como la eliminacin urinaria
de hepcidina, est aumentada en pacientes con sobrecar-
ga de hierro, infecciones y enfermedades infamatorias y se
correlaciona con los niveles sricos de ferritina que dispo-
ne, respondiendo as a los niveles totales de hierro corporal
(11,12,14,28,29,30,31).
La hemocromatosis y Ia hepcidina. La hemocromatosis es
una enfermedad gentica, frecuente en la poblacin huma-
na de origen caucsico, la cual se defne como un trastorno
hereditario del metabolismo del hierro, que condiciona un au-
mento de su absorcin intestinal y posterior depsito progre-
sivo en clulas parenquimatosas (32). Se han identifcado,
durante las ltimas dcadas los genes especfcos respon-
sables de esta patologa, cuya forma clnica ms frecuentes
corresponde a la tipo 1, debido a mutaciones del gen HEF,
siendo sta autosmica recesiva y predominante descrita en
el adulto del sexo msculino (31).
La hepcidina participa en la patognesis de la hemocromato-
sis tipo 1 y se ha descrito que el dfcit del gen HEF determina
una produccin insufciente de este pptido y puede modular
adems, la expresin de otros genes y mutaciones en el resto
de las enfermedades con sobrecarga de hierro no asociadas
al gen HEF (12,35), por lo que se concluye que ambos genes
y este pptido pudieran estar relacionados (25).
Se han identifcado adems, otro tipo de esta enfermedad, de
carcter autosmica recesiva, pero debida a mutaciones en un
gen no identifcado, localizado en el cromosoma 1q de la hep-
cidina, que en pacientes homocigotos causa un fenotipo ms
severo que determina una nueva forma de hemocromatosis ju-
venil, conocida como tipo 2, que afecta tanto a mujeres, como
a hombres en etapa juvenil (36,37). Ahora bien, se han locali-
zado adems mutaciones menos frecuentes, como las obser-
vadas en el receptor 2 de la transferrina (TfR2), que causan un
fenotipo similar a la de tipo 1, descrita como la tipo 3. Otro tipo
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Yubire Barrios, Edgar Acosta, Milagros Espinoza, Andrena Melndez, Daliana Mndez
Revista de la Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo. Diciembre 2007 Vol. 11 N 3
de hemocromatosis encontrada, es la tipo 4, que difere de las
otras, dado que causa una sobrecarga de hierro en las clulas
de Kupffer, y se caracteriza por ser dominante autosmica, de-
bido a mutaciones del gen de la ferroportina (38).
Con el descubrimiento de la hepcidina, se ha esclarecido
la causa de las diferentes formas de hemocromatosis, que
quizs puedan deberse a alteraciones de la estructura o
de la sntesis de esta hormona, ya que conociendo que el
dfcit de la misma, asociado al del gen HEF, contribuye
a la sobrecarga de hierro (11,39,40,41), al mismo tiempo
que el reestablecimiento de su produccin en ratones con el
gen HEF inactivado, evita el depsito del mineral, se admite
entonces, la hiptesis de que la hemocromatosis es una
enfermedad endocrina, en la que la insufciente produccin
por parte del hgado de la hepcidina, provoca una hiperab-
sorcin crnica de hierro por el intestino y por lo tanto, una
sobrecarga del mismo, indicando a su vez que el gen HEF
se requiere para la regulacin normal de la sntesis de la
hepcidina (40). No obstante, en la sobrecarga de hierro de
tipo no gentica adquirida, debido a transfusiones frecuen-
tes, la sntesis y la excrecin de la hepcidina por la orina, se
encuentra aumentada (41).
La anemia inamatoria y Ia hepcidina. La anemia infa-
matoria, ligada a enfermedades crnicas, es la segunda
causa de anemia por la prdida de hierro, y se origina como
consecuencia de la activacin de citoquinas que median
la respuesta infamatoria e inmune, lo que ocasiona una
disminucin de la disponibilidad del hierro para la eritro-
poyesis (30,42,43). En este sentido, recientemente se ha
defnido a la hepcidina como un reactante de fase aguda
tipo , mediador de la anemia infamatoria y de la inmuni-
dad innata (11,43).
Por otra parte, se ha descrito que en pacientes con hepci-
dinomas, es decir, con adenoms hepticos que segregan
hepcidina de forma inapropiada, suelen cursar con una ane-
mia hipocrmica de tipo infamatorio, por defciencia de hie-
rro, la cual se resuelve espontneamente tras la reseccin
de los adenoms (34).
Se han publicado trabajos en los ltimos aos (41), que
han revelado la importancia de estudiar la relacin existen-
te, entre la hepcidina y las citoquinas. Estudios posteriores,
han demostrado que la interleuquina 6 (L-6) se encuentra
asociada con la produccin de la hepcidina (43,45,46). Kar-
sume y cols, demostraron que la L-6 acta directamente
en los hepatocitos para estimular la produccin de la hepci-
dina. Asimismo, explicaron que los anticuerpos que actan
en contra de la L-6 bloquean la induccin de la hepcidina y
que otras citoquinas infamatorias, como el caso del factor
de necrosis tumoral (TNF-d), no estimulan la produccin de
esta hormona (47).
Otras impIicaciones sioIgicas de Ia hepcidina. nves-
tigaciones al respecto, demuestran que esta hormona tiene
actividad antifngica y antimicrobiana, muy parecida a los
pptidos antimicrobianos ricos en cisteinas involucrados en
la defensa y proteccin del husped (9,10,47). La hepcidina
regula adems, los niveles de hierro srico de pacientes con
cncer (42), esto se explica, debido a que bajo esta condi-
cin patolgica, las concentraciones de hepcidina se elevan,
lo que conduce a la disminucin de las concentraciones del
hierro srico, permitiendo as la invasin de las clulas tumo-
rales (45,47).
Se ha demostrado igualmente, que el rin est envuelto en
la homeostasis del hierro y en este sentido, recientemente
se ha desarrollado estudios de gran inters que han permi-
tido relacionar los indicadores del metabolismo del hierro y
la hepcidina, en pacientes hemodializados con insufciencia
renal, observndose que las concentraciones sricas de la
hepcidina en el suero de estos pacientes, aumentan cuando
declina su funcin renal (48,49,53).
ApIicaciones mdicas. Las concentraciones de hepcidina
srica y urinaria, pueden ser indicadores valiosos de anemia
por defciencia de hierro o en el diagnstico de la hemocro-
matosis (49). Este parmetro puede fablemente refejar la
cantidad total de hierro corporal y podra complementar el
diagnstico, al utilizarse junto con otras determinaciones s-
ricas, tales como hierro, ferritina, el receptor de transferrina y
el porcentaje de saturacin de ste. En concordancia con lo
anterior, al considerar a la hepcidina y a drogas relacionadas,
como un posible tratamiento, se ha comprobado que la mis-
ma es efectiva, tanto para los casos de defciencia de hierro,
como en el de sobrecarga (19).
La hemocromatosis juvenil es tratada actualmente por fe-
botoma, pero posiblemente esta terapia podra ser comple-
mentada con un reemplazo de la hepcidina, usando bien sea
este mismo pptido, o un agonista de la misma. Asimismo, la
droga a base de hepcidina, podra tambin prevenir o corre-
gir la sobrecarga de hierro observada en esta patologa, as
como en otras formas de sobrecarga de hierro (19).
En pacientes anmicos con insufciencia renal crnica, don-
de la produccin de eritropoyetina es defciente, los antago-
nistas de la hepcidina podran ser de gran utilidad como su-
plemento de la terapia con eritropoyetina, especialmente en
pacientes con una respuesta baja a la eritropoyetina recom-
binante (45). En este mismo orden de ideas, la sobreproduc-
cin de hepcidina tiene un rol clave en la fsiopatologa de la
anemia durante la infamacin y las enfermedades crnicas,
por lo que el desarrollo de un antagonista de la hepcidina po-
dra jugar un papel importante, para el tratamiento de estas
enfermedades, por facilitar la redistribucin del hierro de los
macrfagos o eritroblastos, ya que al estar bloqueada la hep-
cidina, los depsitos corporales de hierro podran ser movili-
23 La homeostasis del hierro y una hormona: la hepcidina.
Revista de la Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo. Diciembre 2007 Vol. 11 N 3
zados. Conjuntamente, estos antagonistas tambin podran
ser utilizados como terapia de suplementacin (19).
En relacin a los procesos infamatorios donde la hepcidina
causa hipoferremia, sera lgico predecir que la inhibicin
de la expresin gentica de esta hormona o de su actividad,
pudiese mejorar la anemia por infamacin. Pero esto sera
ventajoso quizs, particularmente en desrdenes infama-
torios no infecciosos (36,50), no siendo as, en procesos
infecciosos y malignos, dado que la disminucin del hierro
srico, contribuye con la invasin de patgenos y de clu-
las tumorales, por lo que en este caso la hepcidina pudiese
desempear su funcin antimicrobiana. Es por esta razn,
que si los antagonistas de la hepcidina estuviesen disponi-
bles, deberan ser requeridas a la industria farmacutica,
cuidadosas pruebas para lograr defnir las indicaciones de
sus usos.
BIBLIOGRAFA
1. Crichton RR, Wilmet S, Legssyer R y Ward RJ. Molecular
and cellular mechanisms of iron homeostasis and toxicity in
mammalian cells. J norg Biochem 2002; 91: 9-18.
2. Roy CN y Enns CA. ron homeostasis: new tales from the crypt.
Blood 2000; 96(13): 4020-7.
3. Meneghini, R. ron homeostasis, oxidative stress, and DNA
damage. Free Radic Biol Med 1997; 23: 783-792.
4. Gonzlez, B y Demple, B. Genetic responses to free radicals.
Homeostasis and gene control. Ann NY Acad Sci 2000; 899:
69-87.
5. Forrellat BM, Gautier du Dfaix GH y Fernndez DN. Meta- Meta-
bolismo del hierro. Rev Cubana Hematol nmunol Hemoter
2000;16(3):149-60
6. Cazzola, M. Novel genes, proteins and inherited disorders of
iron overload: iron metabolism is less boring than thought. Hae-
matologica 2002; 87 (2):115-6.
7. Beaumont, C. Molecular mechanisms of iron homeostasis. Med
Sci 2004; 20 (1):68-72.
8. Brissot P, Troadee MB y Loreal O. The clinical relevance of new
insights in iron transport and metabolism. Curr Hematol Rep
2004; 3 (2):107-15.
9. Hunter HN, Fulton DB, Ganz T y Vogel HJ. The solution
structure of human hepcidin, and peptide hormone with
antimicrobial activity that is involved in iron uptake and
hereditary hemochomatosis. J Biol Chem 2002; 277:
37597-37603.
10. Park CH, Valore EV, Waring AJ y Ganz T. Hepcidin, an urinary
antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem 2001;
276: 7806-7810.
11. Krause A, Neitz S, Mgert HJ, Schultz A, Forssmann WG,
Schulz-Knappe P y Aderman K. LEAP-1, a novel highly
disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial
activity. FEBS Letters 2000; 480: 147-150.
12. Ganz, T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and me-
diator of anemia of infammation. Blood 2003; 102: 783-8.
13. Bridle KR, Frazer DM, Wilkins SJ, Dixon JL, Purdie DM,
Crawford DHG et al. Disruptede hepcidin regulation in HFE-
associated haemochromatosis and the liver as a regulator of
body iron homeostasis. Lancet 2003; 361: 667-9. Lancet 2003; 361: 667-9.
14. Lou G, Nicolas JC, Lesbordes L, Viatte G, Grimber M.F,
Szanjnert T et al. Functional differences between hepcidin Functional differences between hepcidin
1 and 2 in transgenic mice. Blood 2003;103: 2816-2821.
15. Pigeon C, lyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot
P y Loreal O. A new mouse liver-specific gene, encoding a
protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin,
is overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001;
276:7811-19.
16. Kulaksiz G, Gehrke A., Janetzko D, Rost T, Bruckner B,
Kallinowski D et al. Pro-hepcidin: Expresin and cell specif
localisation in the liver and its regulation in hereditary
haemochromatosis, chronic renal insufficiency and renal
anaemia. Gut 2004; 53:735-43.
17. Nicolas G, Chauvet L, Viatle JL, Danan X, Bigard N, Devaux
et al. The gene enconding the iron regulatory peptide hepcidin
is regulated by anemia, hypoxia and infammation. J Clin nvest
2002; 110:1037-44.
18. Safran M. y Kaelin WG. HF hydroxylation and the mammalian
oxygen-sensing pathway. J Clin nvest 2003; 111:779-83.
19. Frazer DM. y Anderson GJ. The orchestration of body iron
intake: How and where do enterocytes receive their cues?.
Blood Cells Mol Dis 2003; 30(3):288-97.
20. Vyoral D y Petrak J. Hepcidina: A direct link between iron
metabolism and immnunity. nt J Biochem Cell Biol 2005;
37:1768-1773.
21. Nemeth MS, Tuttle J, Powelson MB, Vaughn A, Donovan B,
Ward DM. et al. Hepcidin regulates iron effux by binding to
ferroportin and inducing its internalization. Science 2004; 306
(5704):2090-3.
22. McKie AT, Marciani P y Rolfs A. A novel duodenal iron-regulated
transporter, REG1, implicated in the basolateral transfer of iron
to the circulation. Mol Cell 2000; 5(2): 299-309.
23. Frazer DM, Wilkins SJ y Becker EM. Hepcidin expression
inversely correlates with the expression of duodenal iron
transporters and iron absorption in rats. Gastroenterology
2002; 123(3): 835-44.
24. Rivera S, Nemeth E, Gabayan V, Lopez MA, Farshidi D y
Ganz T. Synthetic hepcidin causes rapid dose-dependent
hypoferremia and is concentrated in ferroportin containing.
Blood 2005; 106(6): 2196-9.
25. Knutson MD, Oukka LM, Koss F, Aydemir C y Wessling R. ron
release from macrophages alter erythrophagocytosis is up -
regulated by ferroportin 1 overexpression and down-regulated
by hepcidin. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:1324-28.
26. Nicolas G, Kahn A y Vaulont S. Lhepcidine, chef dorchestre de
lhomostasie du fer. Presse Med 2003; 32: 1395-96.
27. Loreal O y Brissot P. Lhepcidine: petite molcule, grands
desseins. Rev Med nt 2003; 24: 213-5.
28. Forrellat M y Fernndez N. Hepcidina: nueva molcula, nue-
vos horizontes. Rev Cubana Hematol nmunol Hemoter 2004;
(20):3, 0-0.
29. Merryweather-Clarke AT, Cadet E, Bomford A, Capron D,
Viprakasit V, Miller A et al. Digenic inheritance of mutations in
HAMP and HFE results in different types of haemochromatosis.
Hum Mol Genet 2003; 12:2241-2247.
30. Ziga A y Orera MA. Gentica de las sobrecargas frricas. An
Med nterna (Madrid) 2002; 19:195-201.
31. Dallalio G, Fleury T y Means RT. Serum hepcidin in clinical
specimens. Br J Haematol 2003; 122: 996-1000.
24
Yubire Barrios, Edgar Acosta, Milagros Espinoza, Andrena Melndez, Daliana Mndez
Revista de la Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo. Diciembre 2007 Vol. 11 N 3
32. Lee PL, Gelbart T, West C, Halloran C, Felitti V y Beutler
E. A study of genes that may modulate the expression
of hereditary hemochromatosis: transferring receptor-1,
ferroportin, ceruloplasmin, ferritin light and heavy chains,
iron regulatory proteins (RP)-1 and -2, and hepcidin.
Blood Cells Mol Dis 2001; 27 (5): 783-802.
33. De Portugal, J. Hemocromatosis: del genotipo al fenotipo. An
Med nterna (Madrid) 2002; 19: 163-65.
34. Fleming RE y Sly WS. Mechanisms of iron accumulation
in hereditary hemochromatosis. Annu Rev Physiol 2002;
64:663-80.
35. Del Castillo A, Lpez JA y De Portugal, J. Hemocromatosis here-
ditaria. Diagnstico clnico: manifestaciones precoces, procesos
relacionados y formas atpicas. An Med nterna (Madrid) 2002;
19:251-56.
36. Gehrke SG, Kulaksiz H, Herrmann T, Riedel H-D, Bents K,
Veltkamp C y Stremmel W. Expression of hepcidin in hereditary
hemochromatosis: evidence for a regulation in response to the
serum transferring saturation and non-transferrin-bound iron.
Blood 2003; 102: 371-76.
37. Roetto A. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with
severe juvenile hemochromatosis. Nat Genet 2003; 33:218.
38. Majore S, Binni F, Ricerca BM, Brioli G y Grammatico P. Absen-
ce of hepcidin gene mutations in 10 italian patients with primary
iron overload. Haematologica 2002; 87(2):221-25.
39. Nicolas G, Viatte L, Lou DQ, Bennoun M, Beamont C, Kahn A
et al. Constitutive hepcidin expression prevents iron overload in
a mouse model of hemochromatosis. Nat Genet 2003; 34:97-
101.
40. Pi etrangel o, A. Physi ol ogy of i ron transport and the
hemochromatosis gene. Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol 2002; 282;G403-14.
41. Philpott, C. Molecular aspects of iron absorption: insights into
the role of HFE in hemochromatosis. Hepatology 2002; 35:993-
1001.
42. Anderson, GJ. Powel LW. HFE and non-HFE hemochromatosis.
nt J Hematol 2002;76: 203-7.
43. Weinstein CN, Roy MD, Fleming MF, Loda J y Wolfsdorf NC.
nappropriate expression of hepcidina is associated with iron
refractory anemia: mplications for the anemia of chronic
disease. Blood 2002; 100:3776-3781.
44. Nemeth E. Hepcidin, a putative mediator of anemia of infammation,
is a type acute-phase protein. Blood. 2003; 101:24612463.
45. Nemeth E, Riviera S, Gabayan V, Keller C, Taudorf S, Pedersen B
et al. L-6 mediates hypoferremia of infammation by inducing the L-6 mediates hypoferremia of infammation by inducing the
synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin nvest
2004; 113:12711276.
46. Kulaksiz H, Gehrke SG, Janetzko A, Rost D, Bruckner T, Kallinowski
B y Stremmel W. Pro-hepcidin: expresin and cell specific
localisation in the liver and its regulation in hereditary
haemochromatosis, chronic renal insufficiency, and renal
anaemia. Gut 2004; 53:735-743.
47. Karsume A., Saito H., Yamada Y., Yorosu K., Ueda O., Akamatsu
K et al. Anti-interleukin 6 (L-6) receptor antibody suppresses
Castlemans disease like symptoms emerged in L-6 transgenic
mice. Cytokine 2002; 20:304-311.
48. Andrews NC. Anemia of infammation: The cytokine-hepcidin
link. J Clin nvest 2004; 113: 1251-1253.
49. Taes YE, Wuyts B, Boelaert JR, De Vriese AS y Delanghe JR.
Prohepcidin accumulates in renal insuffciency. Clin Chem Lab
Med 2004; 42(4):387-9.
50. Ganz, T. Hepcidin a regulator of intestinal iron absorption and
iron recycling by macrophages. Best Pract Res Clin Haematol
2005; 18: 171-182.
51. Nicolas G, Bennoun M, Devaux I, Beaumont C, Grandchamp B,
Kahn A, et al. Lack of hepcidin gene expression and severe tissue
iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout
mice. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 87808785.
52. Oates PS. The role of hepcidin and ferroportin in iron
absorption. Histol Histopathol 2007;22(7):791-804.
53. Loreal O, Troadec MB, Camberlein E, Fatih N, Ropert M, Brissot
P. ron metabolism. Rev Prat. 2006;56(19):2111-7.
54. Merle U, Fein E, Gehrke SG, Stremmel W, Kulaksiz H. The
iron regulatory Peptide hepcidin is expressed in the heart
and regulated by hypoxia and infammation. Endocrinology
2007;148(6):2663-8.
25 La homeostasis del hierro y una hormona: la hepcidina.
Revista de la Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo. Diciembre 2007 Vol. 11 N 3