El efecto de la CYP2C19 polimorfismo en la farmacocintica y farmacodinmica de

clopidogrel: Un posible mecanismo para la resistencia al clopidogrel

Se evalu el efecto del genotipo CYP2C19 sobre la farmacocintica y pharmacodynamcis de
clopidogrel. Veinticuatro sujetos fueron divididos en tres grupos en funcin de su genotipo
CYP2C19: metabolizadores rpidos homocigticos (homoEMs, n = 8), heterocigotos EMS
(heteroEMs, n = 8) y metabolizadores pobres (PMs, n = 8). Despus de una dosis de carga
de 300 mg de clopidogrel solo en el da 1, seguido por una dosis de 75 mg mantenimiento
diario de 2 a 7 das, se midi los niveles plasmticos de clopidogrel y evaluaron el efecto
antiplaquetario como farmacodinmica. El rea de clopidogrel media bajo la curva (AUC)
para PMs fue de 1,8 y 2,9 veces mayor que la de heteroEMs y homoEMs, respectivamente
(P = 0,013). La concentracin plasmtica mxima media en PMs fue de 1,8 y 4,7 veces
mayor que la de heteroEMs y homoEMs, respectivamente (P = 0,008). PMs exhibieron un
efecto antiagregante plaquetario significativamente menor que heteroEMs o homoEMs (P
<0,001). A partir de estos resultados est claro que el genotipo CYP2C19 afecta los niveles
plasmticos de clopidogrel y modula el efecto antiplaquetario de clopidogrel.
Recientemente, se estima que hasta un 30% de los pacientes no logran un efecto
antiplaquetario adecuado de clopidogrel, que es probablemente debido a la variabilidad
interindividual significativa en el response.1,2 clopidogrel clopidogrel resistance3,4 ha sido
sugerido como una posible causa, con explicaciones mecanicistas supuestos que implican
interacciones farmacolgicas o polimorfismos genticos en la enzima que metaboliza la
droga implicada en la metabolizacin clopidogrel.4,5
Se cree que el clopidogrel es activado por el citocromo P450 3A heptica (CYP3A) para
generar una metabolite.6,7 activo El metabolito activo de clopidogrel inhibe la adenosina
difosfato (ADP) inducida por la agregacin plaquetaria a travs de la unin irreversible a la
receptor.8 P2Y12 de las plaquetas Consistentemente, la coadministracin de inductor o
inhibidor de CYP3A modula la capacidad de respuesta in vivo clopidogrel .9,10
Curiosamente, se ha informado de que los sujetos con un alelo defectuoso CYP2C19
(CYP2C19 * 2) revelan una menor respuesta a clopidogrel que aquellos con un allele.11-14
normal de CYP2C19 Adems, estudios in vitro mostraron que, adems de CYP3A, CYP2C19
tambin est implicado en la activacin de clopidogrel.13,15 Sin embargo, otro estudio ha
demostrado que el alelo mutante de CYP2C19 * 2 no est asociado con la capacidad de
respuesta clopidogrel. CYP2C19 es muy polymorphic16 y los polimorfismos se cree que son
la principal causa de las grandes diferencias en la farmacocintica de substrates.16
CYP2C19 En este estudio, analizamos el papel del genotipo CYP2C19 en
la farmacocintica de clopidogrel y evaluaron la posibilidad de que las diferencias
genotpicas causan la variabilidad interindividual observada en respuesta a clopidogrel.
RESULTADOS
La asociacin entre el genotipo CYP2C19 y farmacocintica clopidogrel
El plasma perfiles de concentracin-tiempo para clopidogrel fueron comparados entre los
grupos de genotipo CYP2C19 despus de la administracin de una dosis de carga de 300
mg de clopidogrel (Figura 1); los parmetros farmacocinticos se resumen en la Tabla 1.
metabolizadores pobres (PMs) mostraron concentraciones plasmticas ms altas de
clopidogrel de metabolizadores rpidos heterocigticos (heteroEMs) lo hizo, y homocigotos
EMS (homoEMs) tenan los niveles plasmticos ms bajos (Figura 1). La media del rea
bajo la curva (AUC) de PMs fue de 1,8 y 2,9 veces mayor que la de los heterosexuales EMS
y homoEMs, respectivamente (P = 0,013). La media de C max (concentracin plasmtica
mxima) de PMs tambin fue de 1,8 y 4,7 veces mayor que la de heteroEMs y homoEMs,
respectivamente (P = 0,008) (Tabla 1 y Figura 2).
Asociacin entre el genotipo CYP2C19 e IPA de clopidogrel
Para una evaluacin farmacodinmica de clopidogrel, los efectos inhibidores sobre la
agregacin plaquetaria inducida por ADP se evaluaron segn el genotipo CYP2C19.
Los valores de agregacin de plaquetas antes de la dosis inducida por 5 mol / l ADP en
homoEMs (73,1 5,6%), heteroEMs (72,7 10,6%), y el sndrome premenstrual (74,7
5,3%) no fueron estadsticamente diferentes (P = 0,846). Los perfiles medios del IPA
(determinados usando 5 mmol / l ADP) obtenidos durante el perodo de estudio, en relacin
con el genotipo CYP2C19, son
se muestra en la Figura 3. A lo largo del perodo de estudio, los niveles de PMs IPA
showedfar inferiores heteroEMs hizo, y homoEMs tenan los niveles ms altos. Despus de
una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel, el valor medio mximo de IPA (E max (0-24))
de PMs fue 31 y 40% menor que la de heteroEMs y homoEMs, respectivamente (P = 0,0001)
(Tabla 2 y Figura 2c). Consistentemente, el rea bajo la curva efecto-tiempo (AUEC) (0-24)
de PMs fue 40 y 50% menor que la de heteroEMs y homoEMs, respectivamente (Figura 2d,
P = 0,0006). Durante el perodo de dosificacin de mantenimiento, el mximo E (0-168) de
PMs fue 30 y 37% menor que la de heteroEMs y homoEMs (P = 0,0001), respectivamente, y
la AUEC (0-168) de PMs tambin era 37 y 61% menor que la de
heteroEMs y homoEMs (P <0.0001), respectivamente (Tabla 2).
Asociacin entre la farmacocintica de clopidogrel y su IPA
Cuando se evalu si exista una correlacin entre la farmacocintica de clopidogrel y los
valores de la API, se observ una correlacin significativa pero negativa entre ellos (Figura
4).
Asociacin entre la actividad metablica CYP2C19 e IPA por clopidogrel
Se analiz si la IPA por clopidogrel estaba directamente relacionada con la actividad
metablica CYP2C19. Lnea de base CYP2C19 mostr dos grupos entre los grupos EM y
PM en gran parte y se distribuy al azar en cada grupo, medido por hidroxilacin omeprazol.
Actividad metablica CYP2C19 no estaba relacionada con los valores de referencia de la API
en esta poblacin (r = 0,1066, P = 0,62). Despus de la dosificacin clopidogrel, hubo una
correlacin significativa y negativa entre el mximo y el E AUEC de los valores de IPA, y
tambin entre el mximo E y el grado de hidroxilacin omeprazol (es decir, CYP2C19
actividad metablica) (P <0,0001) (Figura 5) .
DISCUSIN
Ahora es ampliamente aceptado que hay una marcada variabilidad interindividual en el
efecto antiplaquetario del tratamiento con clopidogrel. Disponible datos muestran que ~ 4-
30% de los pacientes que reciben la dosis convencional de clopidogrel no muestran una
respuesta antiplaquetaria adecuada; es decir, muestran resistance.4,17 clopidogrel A pesar
de los muchos mecanismos que se han postulado para explicar la variabilidad en la
respuesta individual a clopidogrel, los mecanismos no estn completamente dilucidados y
son multifactorial.4,17,18 En este estudio, se determin que el genotipo CYP2C19 es un
determinante importante de la variabilidad interindividual en la respuesta a clopidogrel. Se
cree que la CYP3A participa principalmente en la conversin de clopidogrel en su metabolito
activo, 6,7 irreversible que bloquea la receptor.8 plaquetario P2Y12 Por lo tanto, los
polimorfismos genticos del CYP3A o interaccin de medicamentos con moduladores del
CYP3A podra ser factores causantes de la variabilidad interindividual en responsiveness.19
clopidogrel Estudios anteriores, por lo tanto, se han centrado en el descubrimiento de la
funcin de
CYP3A en el efecto antiagregante plaquetario producido por clopidogrel.9,20-22
Recientemente, los hallazgos in vitro mostr que CYP2C19 tambin est involucrado en el
metabolismo de clopidogrel.15,19 Adems, recientemente ha habido varios informes de que
un genotipo CYP2C19 defectuoso (es decir, CYP2C19 * 2) contribuye a la variabilidad en
responsiveness.11-14 clopidogrel Por otro lado, Fontana et al 0.23 report el hallazgo
contradictorio que el alelo CYP2C19 * 2 no est asociado con la capacidad de respuesta
clopidogrel. Sin embargo, debido a que el estudio se llev a cabo con un nmero demasiado
pequeo de PMs, tena la limitacin de no poder encontrar una significacin estadstica entre
los mercados emergentes y los PM, y esto podra haber causado la falta de coherencia en
sus conclusiones. A pesar de que existen diferencias sutiles entre homoEMs y heteroEMs en
la farmacocintica de sustratos del CYP2C19, ambos grupos estn clasificados como
emergentes, y muestran una mayor actividad metablica de PMs do.16,24,25 Por lo tanto,
una comparacin de la respuesta a clopidogrel entre homoEMs y heteroEMs proporciona
informacin limitada. Como resultado, muchos estudios de farmacogentica relacionados
con CYP2C19 se realizan mediante la clasificacin de los sujetos slo como PMs o
emergentes (compuesto hetero EMS y homoEMs) .16,24,25 Cuando evaluamos las
diferencias en la respuesta a clopidogrel entre homoEMs, heteroEMS y PMs , PMs mostraron
un efecto antiagregante plaquetario significativamente ms bajos que los ME. Sin embargo,
al igual que con los resultados de otros sustratos del CYP2C19, 16,24,25 aunque hubo
diferencias entre homoEMs y heteroEM en la farmacocintica y los efectos antiagregantes de
clopidogrel, ninguna de estas diferencias fueron estadsticamente significativas. Los niveles
plasmticos de clopidogrel fueron ms altas en los PM, seguido de heteroEMs, y luego
homoEMs. Por lo tanto, los resultados de este estudio sugieren firmemente que una funcin
de la enzima CYP2C19 defectuoso asociado con genotipos CYP2C19 polimrficos es una
importante fuente de variabilidad interindividual en la respuesta a clopidogrel. Adems, en
este estudio, PMs mostraron valores inferiores IPA heteroEMs color canela y homoEMs
hicieron. Los valores de E max y AUEC de PMs fueron sustancialmente inferiores a los de
heteroEMs y homoEMs, lo que sugiere que el efecto antiplaquetario de
clopidogrel es menor en deficientes que en los mercados emergentes. Adems, hubo una
correlacin negativa significativa entre los valores de IPA y los parmetros farmacocinticos
de clopidogrel. Tomados en conjunto, nuestros resultados sugieren fuertemente que el
clopidogrel se metaboliza extensamente por CYP2C19 en seres humanos, y por lo tanto un
menor (es decir, heteroEMs) o no funcionales (es decir, PMS) de la enzima CYP2C19
debera haber dado lugar a niveles plasmticos elevados de clopidogrel, pero una formacin
reducida de metabolito activo de clopidogrel, que se traduce en un efecto antiplaquetario
disminuido. Los pacientes tratados con omeprazol, un inhibidor de CYP2C19, tenan valores
significativamente ms altos intraplaquetario fosfoprotena estimulada por vasodilatador que
los sujetos no tratados hicieron. Esto indica que el omeprazol reduce la respuesta a
clopidogrel mediante la inhibicin de la actividad metablica CYP2C19, disminuyendo de ese
modo el metabolismo de CYP2C19 mediada de clopidogrel en su metabolites.26 activo
Cuando se evalu si la diferencia en la actividad metablica CYP2C19 estaba relacionada
con el metabolismo de clopidogrel, se encontr que la actividad metablica CYP2C19 , segn
la evaluacin de la hidroxilacin omeprazol, fuertemente correlacionado con los valores de la
API de clopidogrel. Adems, tambin se observ la correlacin inversa; cuanto menor es la
actividad de CYP2C19, eran ms altas las concentraciones plasmticas observadas
clopidogrel. Esto sugiere que la conversin metablica de clopidogrel en el metabolito activo
podra estar relacionado con la actividad de CYP2C19. Sobre la base de nuestros
resultados, proponemos un posible mecanismo para explicar la resistencia a clopidogrel: una
reduccin de la actividad metablica relacionada con el polimorfismo CYP2C19 CYP2C19.
Nuestros datos revelan que el genotipo CYP2C19 es un determinante importante de la
variabilidad interindividual en la respuesta al clopidogrel, y que el genotipo PM pueden ser
clasificados como no respondedores clopidogrel. En este estudio, se calcularon los valores
de IPA a fin de ajustar la variabilidad de los valores basales. A pesar de que las definiciones
existentes de mala respuesta al efecto antiplaquetario de clopidogrel se emprico, 27
Weerakkody et al 0,28 clasifican los pobres respondedores clopidogrel como uno con un
valor de IPA <25% a las 24 h despus de la dosis de carga de 300 mg de clopidogrel, como
por la clasificacin bayesiana. Cuando se evalu la frecuencia de ocurrencia de pobres
respondedores de acuerdo con esta clasificacin despus de la dosis de carga de
clopidogrel, 28 encontramos cinco respondedores pobres de los ocho sujetos pm, pero no
pobre respuesta en los grupos homoEM y heteroEM. La media observada ( DE) valores de
IPA a las 24 h despus de la dosis de carga de clopidogrel fueron 22,9 13,4% para el PMS,
el 45,5 9,7% para heteroEMs, y 51,4 10,7% para homoEMs (Figura 3). Al aumentar la
dosis de carga, ya sea (> 300 mg) o la dosis de mantenimiento (> 75 mg), debera ser posible
aumentar la capacidad de respuesta clopidogrel en el PMS. La distribucin de los grupos de
genotipo EM y PM CYP2C19 abarca una amplia gama de ethnicities.16 A pesar de que los
factores no genticos tales como la inhibicin de la enzima y la induccin, la edad y la
funcin del hgado tambin pueden modular la actividad de CYP2C19, los niveles
plasmticos de muchos frmacos, incluyendo la bomba de protones inhibidores, pueden ser
modulados por el genotipo CYP2C19, y por lo tanto se recomienda ajustar los regmenes de
medicamentos de acuerdo con la CYP2C19 genotype.16,29 Se ha informado de que una
dosis de carga de 600 mg (en comparacin con 300 mg) dio como resultado ms rpido y
ms inhibicin plaquetaria profunda en pacientes sometidos a stenting.30 coronaria
Adems, la mala capacidad de respuesta fue significativamente menor despus de una
dosis de carga de 600 mg en comparacin con el dose.31 300 mg convencional
Nuestro estudio tiene varias limitaciones potenciales. En primer lugar, hemos contratado a
varones sanos con diferentes genotipos CYP2C19 con el fin de excluir a otros posibles
factores que podran afectar la respuesta a clopidogrel. Los pacientes tratados con
clopidogrel es ms probable que tambin se han medicado con otros frmacos como la
aspirina. Por lo tanto, otros estudios clnicos son necesarios para evaluar el papel del
genotipo CYP2C19 en respuesta a clopidogrel. En segundo lugar, nosotros no medimos los
niveles plasmticos del metabolito activo de clopidogrel. Por lo tanto, a pesar de que hemos
identificado una relacin entre la farmacocintica de clopidogrel y
Valores de IPA, es necesario determinar si los niveles en plasma del metabolito activo
tambin estn relacionados con los valores IPA. Sin embargo, debido a que el metabolito
activo es qumicamente inestable y lbil, 6 estamos limitados en nuestra capacidad de
detectar prcticamente y cuantitativamente en muestras biolgicas. En tercer lugar, no
consideramos la actividad metablica de CYP3A polimrficos, incluyendo CYP3A4 y
CYP3A5. Sin embargo, aunque estudios previos han demostrado que el CYP3A5 * 3 es una
enzima altamente polimrficos, las diferencias genotpicas no producen diferencias en los
niveles de plasma o responsiveness.32,33 clopidogrel igual que CYP3A5, CYP3A4 tambin
es muy polimrfico. Sin embargo, a diferencia del gen CYP3A5, no hay evidencia de un alelo
"nulo" por CYP3A4. 34 Mientras que ms de 30 polimorfismos de un solo nucletido se han
identificado en el gen CYP3A4, 35 las frecuencias de los alelos son muy bajos, por lo que es
poco probable que genotpica diferencias en CYP3A4 en cuenta la variabilidad interindividual
en el metabolismo de clopidogrel. En resumen, el genotipo CYP2C19 afecta los niveles
plasmticos
de clopidogrel y respuesta a clopidogrel. Por lo tanto, los genotipos CYP2C19 polimrficas
parecen ser los principales factores determinantes de la variabilidad interindividual en la
respuesta a clopidogrel.
MTODOS
Sujetos y diseo del estudio. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comit tico del
Hospital Anam, Corea del University College de Medicina, Corea, y todos los temas por
escrito el consentimiento informado. Los 24 sujetos sanos seleccionados para este estudio
fueron clasificados en grupos de acuerdo a su genotipo CYP2C19: los metabolizadores
rpidos homocigticos (homoEMs, n = 8), heterocigotos EMS (heteroEMs, n = 8) y
metabolizadores pobres (PMs, n = 8). 16
La edad media de nuestros pacientes fue 24,0 2,4 aos (rango 20-29 aos) y el peso
medio fue de 69,0 6,3 kg (rango de 58 a 83 kg). No hubo diferencias significativas entre los
tres genotipos del CYP2C19 (homoEMs, heteroEMs y PMS) con respecto a la edad (23,5
2,9, 24,3 1,7 y 24,1 2,8 aos, respectivamente) o el peso corporal (66,6 5,6, 73,0 6,3 ,
y
67,3 5,6 kg, respectivamente). Los sujetos fueron examinados por los mdicos y se
consideran saludables, sobre la base de los resultados de un examen detallado fsica,
electrocardiograma de 12 derivaciones, y las pruebas de laboratorio. Los sujetos fueron
excluidos si tenan un historial o evidencia de heptica, renal, gastrointestinal, o
anormalidades hematolgicas, cualquier otra enfermedad aguda o crnica, o una alergia a
alguna droga. Ninguno de los sujetos fumaba tabaco o utilizar cualquier medicacin
continua. No hay medicamentos, hierbas medicinales, alcohol, jugos ctricos o bebidas que
contengan cafena se permiti durante 10 das antes del estudio y de la duracin del estudio.
Procedimientos de estudio. Todos los sujetos recibieron una dosis nica de 300 mg de carga
de clopidogrel en el da 1, seguido por una dosis de mantenimiento diaria de 75 mg a partir
de 2 das se recogieron a 7 muestras de sangre para medir las concentraciones plasmticas
de clopidogrel despus de la dosis de carga (300 mg) a 0 (antes de la dosis), 0,33, 0,67, 1 ,
1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, y 24 h. Las muestras de sangre tambin se recogieron para medir la
agregacin plaquetaria inducida por ADP durante el tratamiento, en el da 1 (antes de la
dosis de carga, y a los 2, 6, y 12 h despus de la dosis), y en los das 2, 3, 5, y 7 ( antes de la
dosis de mantenimiento), y en 24, 72, 120, y 216 h despus de la ltima dosis, administrada
en das 7. CYP2C19 genotipado. ADN genmico fue extrado a partir de sangre entera
perifrica usando un kit de extraccin de ADN Qiagen (Qiagen, Hilden, Alemania ). Para
cada muestra, el genotipo CYP2C19 se identific utilizando el mtodo de polimorfismo de
longitud de fragmentos de restriccin del, tal como se describe earlier.24,36 Los pacientes
fueron divididos en tres grupos de acuerdo a su genotipo CYP2C19: (homoEMs (CYP2C19 *
1 / * 1 (n = 8)), heteroEMs (CYP2C19 * 1 / * 2 (n = 6) y CYP2C19 * 1 / * 3 (n = 2)), y el
sndrome premenstrual
(CYP2C19 * 2 / * 2 (n = 6) y CYP2C19 * 2 / * 3 (n = 2)). 16 Determinacin de las
concentraciones plasmticas de clopidogrel. Las concentraciones plasmticas de clopidogrel
se determinaron utilizando lquida de alto rendimiento de cromatografa-espectrometra de
masas tndem , como se describi anteriormente, con un ligero modification.37 clopidogrel
se extrajo de las muestras de plasma aisladas con ter dietlico / n-hexano (8: 2, vol / vol)
despus de la adicin del patrn interno (ticlopidina). Despus de que se agit con vrtex, se
centrifug la mezcla y se congel a -70 C durante 15 min. Las fases orgnicas se
transfirieron a nuevos tubos de vidrio y despus se evapor a sequedad bajo gas nitrgeno.
El residuo se reconstituy en 0,1 ml de acetonitrilo al 70%, y 20 l se inyect para el anlisis.
La cromatografa se realiz utilizando una columna Thermo Hypersil Oro (150 2,1 mm2,
5,0-m de tamao de partcula, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) a temperatura
ambiente. La fase mvil consista en acetato de amonio / l 1 mmol en 90% de acetonitrilo.
Para el clopidogrel y la ticlopidina, las reacciones de iones precursores y productos son
monitoreados fueron m / z 322 212 y 264 125, respectivamente. El lmite inferior de
cuantificacin para el clopidogrel fue de 0,01 ng / ml. Los interda intrada y precisiones para
todos los anlisis fueron <12% Medicin de la agregacin de plaquetas La agregacin de
plaquetas se midi utilizando un Chrono-log Lumi-agregmetro.. (Modelo 700-4DR; Chrono-
log, Havertown, PA) equipado con un paquete de software AggroLink y el uso de un mtodo
turbimetric, como se describe anteriormente, con un modification.38,39 En resumen, despus
invirtiendo el tubo Vacutainer tres a cinco veces para mezclar suavemente, plasma rico en
plaquetas y plasma pobre en plaquetas se prepararon por centrifugacin diferencial. El
plasma rico en plaquetas (0,5 ml) se incub a 37 C en el agregmetro durante 2 min,
seguido de la adicin de ADP (5 mol / l) con agitacin continua a 1.200 rpm agregacin de
plaquetas se registr durante un mximo de 5 min y se expresado como el cambio porcentual
mxima de transmisin de la luz desde la lnea base utilizando plasma pobre en plaquetas
como referencia. El valor de IPA se calcula a partir de la agregacin de plaquetas mxima
observada (MPA) en cada punto de tiempo programado para cada tratamiento as2,20
Farmacocinticos y farmacodinmicos evaluaciones. Software Profesional versin 5.2
WinNonlin (Pharsight, Mountain View, CA) se utiliz para el anlisis farmacocintico y
farmacodinmico.
Se analizaron las concentraciones plasmticas de clopidogrel por anlisis no
compartimental. La C max y el tiempo para alcanzar C max (t max) se estimaron
directamente de los datos de concentracin-tiempo en plasma observadas.
El rea bajo la curva de plasma de concentracin-tiempo desde el tiempo 0 a 24 h (AUCall)
despus de la dosis de carga se calcul usando la regla trapezoidal lineal.
El efecto farmacodinmico de clopidogrel, es decir, el IPA, se expres como el porcentaje de
cambio de la agregacin plaquetaria basal hasta 336 h despus de la dosificacin. El AUEC
para el IPA de clopidogrel se calcula a partir del tiempo en funcin de la curva de valor IPA,
usando la regla trapezoidal lineal como se describe earlier.2,20 El cambio porcentual mxima
( E max) y el tiempo para llegar a E max (T max) se determin para los sujetos individuales.
Medicin de la actividad metablica CYP2C19. Utilizamos hidroxilacin omeprazol para
evaluar la relacin entre la respuesta a clopidogrel y CYP2C19 activity40,41 metablica Para
la medicin de las actividades metablicas CYP2C19 de los sujetos, cada sujeto recibi una
dosis oral nica de 20 mg omeprazol con 240 ml de agua despus de una noche de ayuno, y
se le pidi que evitar el agua y los alimentos durante 3 horas despus de tomar el
medicamento. Tres horas despus de la administracin de la dosis, se recogieron 5 ml de
sangre venosa de cada sujeto. Los niveles plasmticos de omeprazol y de su metabolito, 5-
hidroxiomeprazol, se determinaron mediante cromatografa lquida de alto rendimiento como
se describe la actividad metablica CYP2C19 elsewhere.25 se calcul omeprazol AS42
CYP2C19 actividad metablica de registro 5 -. Analiza hidroxiomeprazol estadstico Los
datos se expresan como valores medios sd menos que se indique lo contrario, y las
diferencias de P <0,05 fue considerado estadsticamente significativo. Las comparaciones
estadsticas de los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos entre los genotipos
CYP2C19 se hicieron utilizando un solo sentido el anlisis de varianza o la prueba de
Kruskal-Wallis despus de una prueba de normalidad (test de Shapiro-Wilk; SAS
procedimiento univariado), seguido por el test post hoc de Bonferroni para mltiples
comparaciones. Los anlisis estadsticos se realizaron utilizando el paquete estadstico SAS
versin 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC). Los autores tuvieron acceso total a los datos y tomar
toda la responsabilidad por la integridad de los datos.