REVISIN

REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477 471

INTRODUCCIN
El progresivo incremento de la esperanza de vida de la poblacin
que se est produciendo en los ltimos aos est contribuyendo
secundariamente a un significativo aumento en la incidencia y
prevalencia de ciertas patologas caractersticas de la poblacin
anciana. As, la demencia y ms concretamente aquella relacio-
nada con la enfermedad de Alzheimer (EA) constituye un claro
ejemplo de dicho aumento. Se considera que esta patologa afec-
ta hasta al 10% de los individuos mayores de 65 aos y hasta
al 40% de los individuos de 90 aos, y se estiman en ms de
600.000 los pacientes que la padecen actualmente en Espaa.
La EA es un proceso neurodegenerativo, lento y progresivo,
caracterizado clnicamente por un paulatino deterioro de las fun-
ciones cognitivas e intelectuales, que se traduce en prdida de la
memoria e incapacidad del individuo afectado para realizar por
s mismo las actividades vitales rutinarias; puede presentarse
tambin un cuadro de ansiedad, irritabilidad, depresin o aluci-
naciones. Toda esta sintomatologa deriva del deterioro de la
neurotransmisin en diferentes reas del sistema nervioso cen-
tral (SNC); resulta particularmente destacado el deterioro de la
neurotransmisin colinrgica (fundamentalmente nicotnica) y
glutamatrgica.
Si bien la etiologa de la EA no est todava claramente defi-
nida, se sabe que en su fisiopatologa estn implicadas diversas
alteraciones histopatolgicas, entre las que cabe destacar una
marcada atrofia de la corteza cerebral con prdida de neuronas
corticales y subcorticales, la formacin de las denominadas
placas seniles consistentes en acumulaciones de la protena
-amiloide y degeneraciones neurticas con ovillos neurofibri-
lares compuestos de pares de filamentos helicoidales y de otras
protenas, como la protena tau hiperfosforilada [1-4] (Fig. 1).
El deterioro cognitivo de los pacientes de EA presenta una bue-
na correlacin con la presencia y el nmero de estas formacio-
nes, que son particularmente notables en el hipocampo y en zo-
nas asociativas de la corteza cerebral, mientras que la prdida
neuronal afecta en concreto a las neuronas colinrgicas del n-
cleo basal de Meynert [1].
De los cambios bioqumicos observados en los pacientes de
EA (superexpresin de protena precursora de pptido amiloide,
hiperfosforilacin de la protena tau y reduccin de marcadores
colinrgicos), tan slo la reduccin del nmero de receptores
nicotnicos funcionales parece guardar relacin con los sntomas
neurolgicos y la gravedad de la enfermedad, lo que ha llevado a
la formulacin de la que podramos denominar teora colinrgi-
ca [5,6], que ha proporcionado la primera aproximacin racio-
nal para el tratamiento de la EA. Con base en los datos que apo-
yaran esta teora colinrgica, parece claro, como se ha dicho,
que la prdida neuronal en el cerebro de pacientes con EA afec-
ta especialmente a las neuronas colinrgicas del ncleo basal de
Meynert, en el que se ha observado una disminucin de colina
acetil transferasa (CAT), de acetilcolina esterasa (AChE) y del
receptor nicotnico para la acetilcolina (ACh) [2,7,8].
En esta direccin, se est produciendo una creciente acumu-
lacin de informacin que sugiere la existencia de una vincula-
cin entre los receptores nicotnicos cerebrales para la ACh y al-
gunos mecanismos esenciales patognicos de la EA. Por ejem-
plo, el pptido -amiloide se une a los receptores nicotnicos del
tipo 7 [9,10], reduce la corriente nicotnica 7 [11] y disminu-
ANTICHOLINESTERASES IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
Summary. Introduction. Among the numerous pathophysiological theories that attempt to explain the development of
Alzheimers disease (AD) there are two facts that stand out above the rest: on the one hand, the formation of neurofibrillary
tangles inside cells and, on the other, the extra-cellular deposition of -amyloid protein. These two mechanisms lead to
neurodegeneration and the death of cells by means of a process called apoptosis or programmed cell death. In the early
stages of this neurodegenerative process it is more pronounced in cholinergic-type brain centres. This led to the formulation of
the so-called cholinergic theory of Alzheimer, which provides the rationale behind the use of the drugs that are currently
available to treat this disease, namely, acetylcholine esterase (AChE) inhibitors (rivastigmine, donepezil and galanthamine).
Development and conclusions. We review the possible pharmacological approaches that could help to prevent or delay cell
death, and which act on the mechanisms involved in the production of neurofibrillary tangles or the deposition of b-amyloid
protein. We also review the main characteristics of cholinergic neurotransmission, which will help us to understand the
therapeutic approaches that have been applied in an attempt to enhance deficient cholinergic neurotransmission. One of the
most notable of these is the amount of attention recently being paid to the enzyme AChE, which increases the bioavailability of
the neurotransmitter in the cholinergic synapses by preventing the hydrolysis of acetylcholine; these are the only drugs
currently available for the symptomatic treatment of this disease. [REV NEUROL 2006; 42: 471-7]
Key words. Alzheimers disease. Anticholinesterases. Donepezil. Galanthamine. Neuroprotection. Rivastigmine.
Aceptado tras revisin externa: 20.02.06.
Instituto Tefilo Hernando. Departamento de Farmacologa y Teraputica.
Facultad de Medicina. Universidad Autnoma de Madrid. Madrid, Espaa.
Correspondencia: Dr. Luis Ganda Juan. Departamento de Farmacologa.
Facultad de Medicina. UAM. Arzobispo Morcillo, 4. E-28029 Madrid. Fax:
+34 914 975 380. E-mail: luis.gandia@uam.es
Estudio presentado en la Reunin Extraordinaria de los grupos de Neuroqu-
mica, Neurofarmacologa y Neurogeriatra de la SEN, celebrada en Soria.
2006, REVISTA DE NEUROLOGA
Anticolinestersicos en el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer
L. Ganda, R.M. lvarez, J.M. Hernndez-Guijo,
J.M. Gonzlez-Rubio, R. de Pascual, J. Rojo, L. Tapia
L. GANDA, ET AL
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ye la entrada neuronal de Ca
2+
activa-
da por nicotina [12]. Adems, la nico-
tina aumenta la produccin de facto-
res neurotrficos en el cerebro [13,14]
y protege contra la neurotoxicidad pro-
ducida por el -amiloide [15-18].
POSIBLES ABORDAJES
TERAPUTICOS DE LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Como hemos comentado, la etiologa
de la EA no est todava claramente de-
finida (Fig. 1). As, se sabe que exis-
ten determinados riesgos genticos, co-
mo la presencia del gen para la Apo4
o la presencia de mutaciones en las
presenilinas 1 y 2, si bien estos ries-
gos genticos tan slo se relacionan
con el 1-2% de los casos de EA. S
est claramente definido el papel del
pptido -amiloide en el desarrollo de
la enfermedad, cuyo procesamiento
anmalo a partir de una protena pre-
cursora amiloide (APP) va a dar lugar
a la formacin de las placas extracelu-
lares por acmulo de este pptido, y
va a favorecer la hiperfosforilacin de
la protena tau, lo que derivar a la
formacin de los denominados ovillos
neurofibrilares intracelulares. Inde-
pendientemente del mecanismo im-
plicado, se producir un desequilibrio
celular y se favorecer la activacin
de la llamada cascada de la apopto-
sis o muerte celular programa (Fig.
2), que ser la principal responsable
de la muerte neuronal caracterstica de
esta patologa y que comienza siendo
ms manifiesta en las neuronas de ti-
po colinrgico, particularmente en las
neuronas colinrgicas del ncleo ba-
sal de Meynert [1].
Si se tiene en cuenta este posible
esquema etiopatognico representado
en la figura 1, podemos deducir cu-
les seran los posibles abordajes tera-
puticos que pueden conducir a reducir la muerte neuronal y,
por ende, a frenar el deterioro progresivo de los pacientes de EA
[19]. As, evitar el procesamiento anmalo de la protena pre-
cursora del pptido -amiloide y favorecer su procesamiento
hacia otros pptidos no amiloidognicos podra evitar la forma-
cin de las placas de -amiloide. Esta reduccin de la produc-
cin de -amiloide podra conseguirse mediante el uso de:
Bloqueadores de -secretasa.
Bloqueadores de -secretasa.
Activadores de -secretasa.
Estatinas.
Quelantes de -amiloide.
Vacuna frente a -amiloide.
Prevencin de la formacin de APP.
Incremento de la eliminacin de -amiloide por incremento
de actividad proteasa.
Otra estrategia farmacolgica que podra resultar til para redu-
cir los efectos nocivos del pptido -amiloide consiste en evitar
la agregacin de ste. As, se sabe que determinados mediado-
res proinflamatorios, los radicales libres de oxgeno, los perxi-
dos lipdicos y determinados iones (Fe
3+
, Al
2+
) pueden favore-
cer la agregacin del pptido, con lo que se formaran las placas
de amiloide. En este sentido, algunos antiinflamatorios no es-
teroideos, los estrgenos, la vitamina C y la vitamina E se han
propuesto como frmacos con potencialidad para reducir la agre-
gacin del pptido amiloide, de manera que pueden ejercer cier-
tos efectos neuroprotectores [19].
Figura 1. Patogenia de la enferm edad de A lzheim er y posibles dianas teraputicas.
Figura 2. Esquem a de protenas im plicadas en la 'cascada de la apoptosis'. Existe un fino equilibrio ce-
lular entre las denom inadas protenas 'proapoptticas' (que iniciarn el proceso de m uerte celular pro-
gram ada o apoptosis) y las protenas 'antiapoptticas' (que previenen el desencadenam iento de la apop-
tosis). En la enferm edad de A lzheim er diversos factores (depsito de pptido -am iloide, hiperfosforila-
cin de la protena tau, dism inucin de factores neurotrficos, estrs reticular, etc.) pueden alterar este
equilibrio y favorecer el inicio de un proceso apopttico que conduce a la m uerte neuronal.
ANTICOLINESTERSICOS EN ALZHEIMER
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Finalmente, la reduccin de la hiperfosforilacin de la pro-
tena tau tambin podra desencadenar efectos neuroprotectores
en pacientes con EA, al prevenir la alteracin del citoesqueleto
y la formacin de los ovillos neurofibrilares en el interior neu-
ronal. En esta direccin se est trabajando en el desarrollo de
frmacos con propiedades inhibidoras de las enzimas CDK-3 y
GSK-3, que intervienen en la hiperfosforilacin de tau [19].
Lamentablemente, a pesar de todas estas estrategias farma-
colgicas que parecen prometedoras y que en diversos estudios
in vitro aparentan mostrar efectos neuroprotectores, lo cierto es
que a fecha de hoy tan slo disponemos de frmacos capaces de
actuar de forma sintomtica en la EA, para tratar de suplir el
dficit colinrgico caracterstico de las etapas iniciales de esta
patologa, por lo que constituyen un abordaje de tipo sintomti-
co y cuyas principales caractersticas resumiremos en el aparta-
do siguiente.
ABORDAJE SINTOMTICO
DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Considerando, pues, que de los mltiples sistemas neurotrans-
misores implicados en la patogenia y fisiopatologa de la EA el
mejor caracterizado es el colinrgico, en esta seccin revisare-
mos primeramente de forma breve y esquemtica la fisiologa de
la neurotransmisin colinrgica, lo que nos podr ayudar a com-
prender los fundamentos de las diversas aproximaciones tera-
puticas que se han aplicado para tratar de incrementar la neuro-
transmisin colinrgica deficitaria en los pacientes de la EA.
Una sinapsis colinrgica (Fig. 3) [20] asegura su funcionali-
dad mediante la sntesis de ACh por accin de la enzima CAT.
Esta enzima se sintetiza en el soma de las neuronas colinrgicas
y posteriormente es transportada por el axn hasta la termina-
cin nerviosa, donde va a intervenir en la sntesis de la ACh a
partir de sus precursores fisiolgicos acetil coenzima A y coli-
na. La colina procede del medio extracelular, donde se encuen-
tra habitualmente en concentraciones micromolares, y es capta-
da por la terminacin colinrgica mediante la accin de un trans-
portador de membrana; este mecanismo de transporte va a cons-
tituir uno de los factores limitadores en la sntesis de la ACh.
Dicha sntesis se produce en el citosol y queda almacenada pos-
teriormente gracias a la accin de otro transportador en ves-
culas sinpticas que, mediante un proceso de exocitosis depen-
diente de calcio, sern liberadas al espacio sinptico cuando la
neurona presinptica resulte estimulada.
Una vez liberada por un mecanismo de exocitosis, la ACh
presente en la hendidura sinptica se va a unir a receptores mus-
carnicos y nicotnicos presentes tanto en la membrana presi-
nptica como en la postsinptica. La activacin por la ACh de
los receptores muscarnicos postsinpticos fundamentalmente
del subtipo M1 parece relacionarse con procesos de aprendiza-
je, mientras que la activacin de los receptores muscarnicos pre-
sinpticos generalmente del subtipo M2 parece desempear
un efecto de retroalimentacin negativa, lo que reduce la libera-
cin de ACh.
Con respecto a los receptores nicotnicos, hoy da se sabe que
existe una amplia variedad de ellos que ejercen mltiples funcio-
nes en el SNC; no obstante, en trminos generales puede decirse
que los receptores nicotnicos presinpticos van a desempear un
papel modulador de la liberacin de neurotransmisores, mientras
que los receptores nicotnicos postsinpticos intervienen en pro-
cesos de transmisin sinptica de tipo excitatorio. Adems, algu-
nos subtipos de receptores nicotnicos parecen relacionarse con
procesos de plasticidad y desarrollo neuronal, as como con efec-
tos neuroprotectores, como se comenta posteriormente.
Una vez ejercida su accin sobre los diferentes receptores
colinrgicos, la ACh quedar eliminada rpidamente de la hen-
didura sinptica mediante la accin de la enzima AChE. Esta
enzima tambin es sintetizada por las propias neuronas colinr-
gicas, se libera en la hendidura sinptica donde se va a asociar a
las membranas colinrgicas de la terminacin axonal. La AChE
degrada la ACh en colina y cido actico; la colina resulta re-
captada en su mayor parte por la terminacin presinptica, a fin
de reutilizarse en la sntesis de nueva ACh.
Estrategias farmacoteraputicas orientadas
a mejorar la neurotransmisin colinrgica
Si tomamos como base el esquema de funcionamiento fisiol-
gico de una sinapsis colinrgica descrito en el apartado anterior,
podemos identificar varias aproximaciones teraputicas que po-
dran contribuir a restaurar la neurotransmisin colinrgica defi-
citaria en los pacientes de EA, entre las que podemos destacar
las siguientes.
Precursores de la sntesis de ACh
Al postularse la teora colinrgica de la EA [5] se pens que,
de forma similar a lo que ocurra en otras enfermedades neuro-
degenerativas como la enfermedad de Parkinson en la que se
obtenan buenos resultados teraputicos si se administraba el
precursor levodopa, este mismo tipo de abordaje teraputico
podra resultar de utilidad clnica en pacientes con EA [21]. Sin
embargo, los primeros intentos de tratamiento de pacientes de Al-
zheimer con precursores colinrgicos (principalmente colina y
lecitina) no resultaron satisfactorios, por lo que no se pudo con-
firmar la utilidad clnica de estos agentes mediante ensayos cl-
nicos controlados [22].
Las razones de este fracaso teraputico con los precursores
colinrgicos no estn claramente establecidas. La colina nece-
saria para la sntesis de ACh proviene fundamentalmente de la
dieta, aunque cuando este aporte resulta insuficiente se puede
obtener colina a partir de la hidrlisis de los fosfolpidos de la
Figura 3. Esquem a del funcionam iento de una sinapsis de tipo colinrgi-
co (vase el texto para detalles; adaptada de [20]).
L. GANDA, ET AL
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membrana, un mecanismo denominado de autocanibalismo y
que podra estar implicado en la degeneracin de las neuronas
colinrgicas que ocurre en la EA [23].
Agonistas/antagonistas de los receptores muscarnicos
Entre los hechos que llevaron a postular la hiptesis colinrgica
de la EA cabe destacar la observacin de que la administracin
de escopolamina, un antagonista de los receptores muscarnicos,
a voluntarios sanos jvenes induca un deterioro cognitivo simi-
lar al encontrado en pacientes adultos con demencia [24]. Lgi-
camente, un frmaco con actividad agonista de los receptores
muscarnicos debera poseer los efectos opuestos a los de la es-
copolamina, de manera que mejorase el aprendizaje, como as
ocurre en modelos animales de aprendizaje [25,26]; sin embar-
go, los diferentes estudios desarrollados con agonistas muscar-
nicos no han contribuido a generar frmacos de uso clnico; se
han obtenido datos dudosos sobre su beneficio clnico que jun-
to con la baja biodisponibilidad oral de los productos empleados
(por ejemplo, oxotremorina, arecolina y pilocarpina), su elevada
incidencia de efectos adversos perifricos de tipo parasimptico
sobre el corazn (bradicardia), las glndulas (hipersecrecin) y
la fibra lisa (hiperperistaltismo intestinal, calambres abdomina-
les, nuseas, vmitos), y su corta duracin de accin han frena-
do el desarrollo de este grupo de agentes teraputicos [27].
Agonistas nicotnicos
Otra estrategia con potencialidad teraputica en la EA consisti-
ra en la aportacin exgena de agentes agonistas selectivos de
los receptores nicotnicos neuronales para suplir el dficit coli-
nrgico de estos pacientes. Ya es antigua la idea de que los ago-
nistas nicotnicos mejoran la memoria, el aprendizaje, la aten-
cin y la ansiedad [28,29], mientras que los antagonistas que
cruzan la barrera hematoenceflica la deterioran. A pesar de es-
to, los agonistas nicotnicos actualmente disponibles (entre otros
la propia nicotina, la epibatidina, la colina, la citisina, el dime-
til-fenil-piperacinio) no se han labrado an un camino clnico
claro, quizs porque desensibilizan los receptores y modifican
su expresin, lo que hace difcil poder predecir su utilidad du-
rante tratamientos crnicos; pero se buscan con ahnco agonis-
tas ms selectivos para algunos subtipos de receptores nicotni-
cos, por ejemplo, para los receptores 7 o para los 42.
Inhibidores de la AChE
La nica estrategia farmacoteraputica que ha demostrado has-
ta ahora cierta eficacia para mejorar, siquiera sintomticamen-
te, al paciente que sufre la EA es la encaminada a evitar la de-
gradacin de la ACh, con la pretensin de contrarrestar su dfi-
cit cerebral [30]. As, por ejemplo, frmacos que inhiben de for-
ma reversible la AChE cerebral como la tacrina, el donepecilo,
la rivastigmina o la galantamina evitan la degradacin del neu-
rotransmisor; de esta manera favorecen la elevacin de los nive-
les de ACh en la hendidura sinptica y facilitan los efectos del
neurotransmisor, tanto nicotnico como muscarnico, lo que en
ambos casos contribuye a mejorar la cognicin. Por tanto, re-
sulta dudoso que atribuyamos las acciones beneficiosas de los
inhibidores de la AChE solamente a su unin a uno u otro tipo
de receptor.
La inhibicin que producen estos agentes es relativamente
inespecfica, ya que van a inhibir no slo la AChE cerebral, sino
tambin otras colina esterasas, entre ellas la butirilcolina estera-
sa (BChE). En este sentido, en general se piensa que la selecti-
vidad de un inhibidor de la AChE con utilidad teraputica en la
EA debe ser mayor para la AChE que para la BChE (aunque
ambas enzimas con colina esterasas, la AChE se localiza funda-
mentalmente en el cerebro, el msculo estriado y los eritrocitos,
mientras que la BChE se localiza principalmente en el msculo
cardaco y liso, la piel, las glndulas y el suero), si bien en los
ltimos aos se le est dando una mayor importancia al papel de
la BChE al haberse comprobado que con la progresin de la
EA, junto con la reduccin de la actividad de la AChE, se obser-
va un pequeo pero significativo incremento de la actividad de
la BChE [31,32].
Sin embargo, independientemente de qu receptor central
sea protagonista, debemos volver tambin nuestra mirada hacia
los receptores nicotnicos y muscarnicos perifricos, fuente po-
sible de los efectos secundarios de esta medicacin. Los efectos
de la inhibicin de la AChE perifrica por la fisostigmina o la
neostigmina los conocen muy bien los enfermos de miastenia
grave, ya que estos frmacos mejoran, en minutos, su vigor mus-
cular. Pero los efectos adversos ms frecuentes, asociados a una
hiperactividad colinrgica perifrica, se atribuyen a la hiperes-
timulacin muscarnica: nuseas, vmitos, diarreas, calambres
abdominales e hipersecrecin glandular.
En los estudios a largo plazo realizados con estos frmacos
se ha observado un deterioro progresivo de los pacientes, lo que
sugiere que los inhibidores de la AChE poseen tan slo efectos
paliativos o sintomticos, y no actan sobre los mecanismos pa-
tognicos de la enfermedad. En trminos generales podemos
afirmar que estos frmacos son capaces de proporcionar una
mejora modesta y transitoria de la sintomatologa del paciente
de EA y de estabilizar durante algunos meses el deterioro pro-
gresivo de la situacin cognitiva y funcional de estos pacientes;
se pueden encontrar algunas diferencias entre ellos.
Revisaremos a continuacin las principales caractersticas
farmacolgicas de los diferentes inhibidores de la AChE que
han llegado a la clnica para el tratamiento de pacientes con EA,
si bien es necesario destacar que las diferencias farmacolgicas
que se pueden apreciar entre ellos no se traducen en diferencias
significativas en cuanto a su eficacia clnica.
La tacrina (Cognex

) fue el primer inhibidor de la AChE

aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadou-
nidense, en 1993, para el tratamiento sintomtico de los pacien-
tes con EA. Es un bloqueador reversible e inespecfico de las
colina esterasas, caracterizado por presentar una absorcin muy
rpida pero variable, una extensa distribucin con buena pene-
tracin en el sistema nervioso y una corta vida media [33,34].
La eficacia clnica de la tacrina qued ampliamente demos-
trada en diversos ensayos clnicos multicntricos, con distribu-
cin aleatoria de los pacientes y doble ciego, en los cuales se
administr tacrina en tratamientos de hasta 30 semanas de dura-
cin a pacientes con EA en estadios leve-moderado. En estos
pacientes, la administracin de dosis de 160 mg/da produca
una mejora significativa en las funciones cognitivas medidas
con la ADAS-Cog (subescala cognitiva de la escala de evalua-
cin de la EA). Los efectos de la tacrina parecan mantenerse
durante tratamientos a largo plazo, especialmente cuando los pa-
cientes continuaban el tratamiento con dosis superiores a 80 mg/
da. A pesar de estos resultados prometedores obtenidos en los
primeros ensayos clnicos realizados con tacrina, en un reciente
metaanlisis en el que se revisan los diferentes ensayos clnicos
realizados con este frmaco (Colaboracin Cochrane) no se ha
podido concluir de forma convincente que la tacrina constituye-
ANTICOLINESTERSICOS EN ALZHEIMER
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se un tratamiento realmente til frente a la sintomatologa del pa-
ciente con EA [35].
Esta escasa evidencia de eficacia clnica junto con las ca-
ractersticas farmacolgicas de este frmaco (vida media: 2-4 h),
que hacen que se tenga que administrar en forma de cuatro do-
sis al da, y junto con un grave problema de hepatotoxicidad que
se ha observado en un alto porcentaje de los pacientes tratados
(20%) ha llevado a su retirada progresiva.
El donepecilo (Aricept

) es un representante de una segun-

da generacin de inhibidores reversibles de la AChE. Es alta-
mente selectivo y reversible, y presenta pocos efectos sobre otras
colina esterasas. Fue el segundo frmaco aprobado por la FDA
para el tratamiento sintomtico de la EA (en 1996); se ha de-
mostrado que no resulta hepatotxico, por lo que no requiere un
control peridico de la funcin heptica.
A diferencia de la tacrina, el donepecilo muestra una buena
absorcin (sin interferencia con los alimentos), una farmacoci-
ntica lineal y una vida media ms prolongada (aproximada-
mente 70 h, lo que permite su administracin en una sola dosis
diaria) y menores efectos adversos. La dosis eficaz vara entre
5-10 mg/da; se administran inicialmente 5 mg por la noche,
preferentemente antes de acostarse, y se incrementa la dosis al
cabo de un mes a 10 mg/da si el paciente tolera el frmaco.
Los ensayos clnicos en los que se ha suministrado donepe-
cilo a pacientes con Alzheimer leve-moderado durante 12-24 se-
manas muestran que este frmaco es capaz de producir una pe-
quea, pero significativa, mejora en la funcin cognitiva y en el
estado clnico global del paciente [36]. Tambin se ha observa-
do que la administracin de donepecilo mejora las actividades
de la vida diaria del paciente y que puede resultar eficaz en el
control de algunas alteraciones conductuales en pacientes con
EA, por ejemplo, en problemas de apata, desinhibicin, ansie-
dad o alucinaciones visuales, de manera que mejora la calidad
de vida tanto del enfermo como de sus cuidadores.
La escasa actividad colinrgica perifrica confiere al done-
pecilo una buena tolerancia. Los efectos adversos suelen apare-
cer en la dosis de 10 mg/da y son frecuentemente de tipo diges-
tivo (flatulencia, anorexia, diarrea y prdida de peso).
La rivastigmina (Exelon

, Prometax

) fue el tercer inhibi-

dor de la AChE aprobado por la FDA; se trata de un inhibidor
pseudoirreversible y selectivo de la enzima. Este frmaco pre-
senta una mayor selectividad por la isoforma G1 de la AChE
(que se localiza preferentemente en reas cerebrales afectadas
por la enfermedad tales como el hipocampo y la corteza cere-
bral), as como una mayor actividad frente a la BChE.
Desde el punto de vista farmacocintico, la rivastigmina se
caracteriza por presentar una rpida absorcin tras su adminis-
tracin por va oral y una vida media corta (2 h), si bien su efec-
to inhibitorio de la actividad AChE es prolongada (unas 10 h).
Su eficacia clnica se ha demostrado en diversos ensayos cl-
nicos en los que se ha utilizado el frmaco en dosis de 6-12 mg/
da (repartidas en dos tomas) durante tratamientos de hasta 26
semanas de duracin. Los beneficios clnicos de la rivastigmina
que mejoran de forma significativa la funcin cognitiva de los
pacientes tratados, as como la realizacin de actividades de la
vida diaria han quedado constatados recientemente en el me-
taanlisis llevado a cabo por la Colaboracin Cochrane [37].
La pseudoirreversibilidad de su inhibicin de la AChE (y po-
siblemente su mayor efecto inhibitorio de la BChE) favorece
que este frmaco presente una mayor incidencia de efectos ad-
versos, principalmente de tipo gastrointestinal (nuseas, vmi-
tos, anorexia, diarrea, dolor abdominal), lo que ha motivado una
tasa de abandonos elevada, especialmente entre los pacientes
tratados con la dosis ms alta (12 mg/da).
El ltimo inhibidor de la AChE comercializado en Espaa
ha sido la galantamina (Reminyl

), que adems de un dbil efec-

to inhibidor de la enzima, se ha mostrado como un potenciador
alostrico de los receptores nicotnicos neuronales, lo que po-
dra contribuir a mejorar la liberacin sinptica de la ACh [38].
Desde el punto de vista farmacocintico, la galantamina pre-
senta una rpida absorcin oral y una elevada biodisponibilidad
(88-100%), junto con una vida media de 7-8 h, lo que permite
su administracin en slo dos dosis diarias.
Los resultados de un metaanlisis de los diversos ensayos
clnicos realizados con pacientes con EA leve-moderada mues-
tran que la galantamina (en dosis de hasta 24-32 mg/da) es efec-
tiva y bien tolerada, y que retrasa el deterioro cognitivo y fun-
cional de los pacientes tratados [39,40].
Moduladores alostricos de los receptores nicotnicos neuronales
El concepto de modulador alostrico de los receptores nicotni-
cos ha adquirido protagonismo de la mano de la galantamina,
que pertenece a los inhibidores de la AChE. Sin embargo, resul-
ta curioso que la galantamina posea una potencia inhibidora de
esta enzima 30 veces menor que la de otros frmacos de este
grupo como la tacrina, el donepecilo o la rivastigmina [41]; y
que, aun as, la galantamina mejore la cognicin y mantenga los
valores de la prueba ADAS-Cog por encima del valor basal ini-
cial, durante un ao de tratamiento [42]. Para explicar este ha-
llazgo clnico se ha recurrido hasta ahora a un segundo efecto
de la galantamina, no relacionado con la inhibicin de la AChE,
que recibe el nombre de APL (allosteric potentiating ligand).
Este efecto consiste en una potenciacin alostrica de los efec-
tos de la ACh en los receptores nicotnicos [43,44].
En funcin de esta propiedad, la galantamina se une al re-
ceptor nicotnico, pero en un lugar distinto al de la ACh, lo que
ocasiona una modificacin de la estructura del receptor. Esta
nueva conformacin hace ms eficaz la accin del agonista fi-
siolgico ACh, de tal forma que ste produce en presencia de la
galantamina una corriente mayor, que debe traducirse obvia-
mente en una mejora de la neurotransmisin colinrgica. Este
efecto modulador alostrico positivo de los receptores nicotni-
cos neuronales se ha confirmado en experimentos in vitro me-
diante distintos tipos celulares que expresan diferentes subtipos
de receptores nicotnicos [44,45].
Diversos estudios experimentales han demostrado que la ga-
lantamina, a travs de este efecto modulador alostrico de los
receptores nicotnicos, potencia la liberacin de diversos neuro-
transmisores (cido -aminobutrico, glutamato, dopamina, nor-
adrenalina [46-49] y puede mejorar as varios de los sntomas
acompaantes del paciente de EA. Estos efectos no parecen de-
berse al efecto inhibidor de la AChE que posee la galantamina,
ya que otros inhibidores de esta enzima como el donepecilo, la
rivastigmina o el metrifonato, que carecen de efecto modulador
alostrico de los receptores nicotnicos no potencian la libera-
cin de estos neurotransmisores
Datos recientes de nuestro laboratorio muestran que la ga-
lantamina es capaz de prevenir la apoptosis y la muerte celular
en concentraciones submicromolares, en diversos modelos ce-
lulares en los que se ha inducido la apoptosis mediante la tapsi-
gargina y el -amiloide [50]. En otros estudios tambin se ha
observado que la galantamina podra prevenir la muerte neuro-
L. GANDA, ET AL
REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477 476
nal frente a la lesin excitotxica ocasionada por el glutamato
[51], o que la galantamina es capaz de prevenir la muerte neuro-
nal en un modelo in vivo con dficit colinrgico [52].
Los efectos antiapoptticos de galantamina no se explican
por su accin inhibidora de la AChE, ya que esta accin neuro-
protectora se obtiene en concentraciones 100 veces menores que
las requeridas para bloquear la enzima. La -bungarotoxina, un
antagonista selectivo de los receptores 7, revirti en gran parte
los efectos antiapoptticos de galantamina, lo que sugiere que
estos efectos se ejercen a travs de los receptores 7 [50]. El
mecanismo neuroprotector de la galantamina parece relacionar-
se con la induccin de una sobreexpresin de protenas anti-
apoptticas, como la bcl-2, lo que contribuira a reestablecer el
equilibrio celular entre protenas pro y antiapoptticas, y a fre-
nar de esta forma la muerte neuronal [50].
TRATAMIENTO SINTOMTICO
FRENTE A NEUROPROTECCIN
Aunque, como acabamos de comentar, los frmacos actualmen-
te disponibles para el tratamiento de pacientes con EA (inhibi-
dores de la AChE) poseen fundamentalmente un efecto sinto-
mtico, la mayor parte de los tratamientos futuros para esta en-
fermedad que se hallan actualmente en distintas fases de inves-
tigacin parecen centrar su atencin en conseguir una eficiente
neuroproteccin.
Nuestros hallazgos sobre la accin antiapopttica de la ga-
lantamina [50] sugieren un efecto neuroprotector, adems del
sintomtico de mejora en pocas semanas de la cognicin en la
subescala ADAS-Cog. Que esta mejora se mantenga por encima
de la basal, durante el primer ao de tratamiento, y que durante
los tres primeros aos de seguimiento de los pacientes el deterio-
ro cognitivo se retrase 18 meses en relacin con los placebos,
habla a favor de un efecto modificador del curso natural de la
enfermedad, y no de un mero efecto sintomtico de la galantami-
na. Recientemente se ha descrito tambin un efecto neuroprotec-
tor para el donepecilo frente a la toxicidad por glutamato en neu-
ronas corticales de rata [53], lo que sugiere que la neuroprotec-
cin mediada por receptores nicotnicos podra estar implicada
en los efectos beneficiosos de los inhibidores de la AChE.
1. Whitehouse PJ, Price DL, Struble RG, Clark AW, Coyle JT, Delon
MR. Alzheimers disease and senile dementia: loss of neurons in the
basal forebrain. Science 1982; 215: 1237-9.
2. Selkoe DJ. Biochemistry of altered brain proteins in Alzheimers di-
sease. Annu Rev Neurosci 1989; 12: 463-90.
3. Selkoe DJ. Normal and abnormal biology of the beta-amyloid precur-
sor protein. Annu Rev Neurosci 1994; 17: 489-517.
4. vila J. Tau aggregation into fibrillar polymers: taupathies. FEBS Lett
2000; 476: 89-92.
5. Bartus RT, Dean RL III, Beer B, Lippa AS. The cholinergic hypothesis
of geriatric memory dysfunction. Science 1982; 217: 408-14.
6. Garca AG. Teora colinrgica del Alzheimer. JANO 2000; 62: 1104.
7. Giacobini E. Cholinergic receptors in human brain: effects of aging
and Alzheimer disease. J Neurosci Res 1990; 27: 548-60.
8. Schroder H, Giacobini E, Struble RG, Zilles K, Maelicke A. Nicotinic
cholinoceptive neurons of the frontal cortex are reduced in Alzheimers
disease. Neurobiol Aging 1991; 12: 259-62.
9. Wang HY, Lee DH, DAndrea MR, Peterson PA, Shank RP, Reitz AB.
Beta-amyloid(1-42) binds to alpha7 nicotinic acetylcholine receptor
with high affinity. Implications for Alzheimers disease pathology. J
Biol Chem 2000; 275: 5626-32.
10. Wang HY, Lee DH, Davis CB, Shank RP. Amyloid peptide Abeta(1-
42) binds selectively and with picomolar affinity to alpha7 nicotinic
acetylcholine receptors. J Neurochem 2000; 75: 1155-61.
11. Pettit DL, Shao Z, Yakel JL. Beta-amyloid(1-42) peptide directly mo-
dulates nicotinic receptors in the rat hippocampal slice. J Neurosci 2001;
21: RC112.
12. Takenouchi T, Munekata E. Inhibitory effects of beta-amyloid peptides
on nicotine-induced Ca
2+
influx in PC12h cells in culture. Neurosci Lett
1994; 173: 147-50.
13. Maggio R, Riva M, Vaglini F, Fornai F, Molteni R, Armogida M, et al.
Nicotine prevents experimental parkinsonism in rodents and induces
striatal increase of neurotrophic factors. J Neurochem 1998; 71: 2439-46.
14. Rattray M. Is there nicotinic modulation of nerve growth factor? Impli-
cations for cholinergic therapies in Alzheimers disease. Biol Psychia-
try 2001; 49: 185-93.
15. Kihara T, Shimohama S, Akaike A. Effects of nicotinic receptor agonists
on beta-amyloid beta-sheet formation. Jpn J Pharmacol 1999; 79: 393-6.
16. Kihara T, Shimohama S, Sawada H, Honda K, Nakamizo T, Shibasaki
H, et al. Alpha 7 nicotinic receptor transduces signals to phosphatidyli-
nositol 3-kinase to block A beta-amyloid-induced neurotoxicity. J Biol
Chem 2001; 276: 13541-6.
17. Kem WR. The brain alpha7 nicotinic receptor may be an important
therapeutic target for the treatment of Alzheimers disease: studies with
DMXBA (GTS-21). Behav Brain Res 2000; 113: 169-81.
18. Shimohama S, Kihara T. Nicotinic receptor-mediated protection against
beta-amyloid neurotoxicity. Biol Psychiatry 2001; 49: 233-9.
19. Wolfe MS. Therapeutic strategies for Alzheimers disease. Nat Rev Drug
Discov 2002; 1: 859-66.
BIBLIOGRAFA
20. Fuentealba J, Ganda L. La sinapsis colinrgica. In Garca AG, ed. La
huella nicotnica de la demencia. Madrid: Instituto Tefilo Hernando;
2006. p. 1-12.
21. Davis RE, Emmerling MR, Jaen JC, Moos WH, Spiegel K. Therapeu-
tic intervention in dementia. Crit Rev Neurobiol 1993; 7: 41-83.
22. Amenta F, Parnetti L, Gallai V, Wallin A. Treatment of cognitive dys-
function associated with Alzheimers disease with cholinergic precur-
sors. Ineffective treatments or inappropriate approaches? Mech Ageing
Dev 2001; 122: 2025-40.
23. Wurtman RJ, Blusztajn JK, Ulus IH, Coviella IL, Buyukuysal RL,
Growdon JH, et al. Choline metabolism in cholinergic neurons: impli-
cations for the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Adv Neu-
rol 1990; 51: 117-25.
24. Drachman DA, Leavitt J. Human memory and the cholinergic system.
A relationship to aging? Arch Neurol 1974; 30: 113-21.
25. Levey AI. Muscarinic acetylcholine receptor expression in memory
circuits: implications for treatment of Alzheimer disease. Proc Natl Acad
Sci U S A 1996; 93: 13541-6.
26. Avery EE, Baker LD, Asthana S. Potential role of muscarinic agonists
in Alzheimers disease. Drugs Aging 1997; 11: 450-9.
27. Caine ED. Cholinomimetic treatment fails to improve memory disor-
ders. N Engl J Med 1980; 303: 585-6.
28. Newhouse PA, Potter A, Corwin J, Lenox R. Age-related effects of the
nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuro-
psychopharmacology 1994; 10: 93-107.
29. Sahakian B, Jones G, Levy R, Gray J, Warburton D. The effects of
nicotine on attention, information processing, and short-term memory
in patients with dementia of the Alzheimer type. Br J Psychiatry 1989;
154: 797-800.
30. Standaert DG, Young AB. Tratamiento de los trastornos degenerativos
del sistema nervioso central. In Goodman & Gilman. Las bases farma-
colgicas de la teraputica. Vol. 1. Madrid: McGraw-Hill; 2001. p.
557-76.
31. Greig NH, Lahiri DK, Sambamurti K. Butyrylcholinesterase: an im-
portant new target in Alzheimers disease therapy. Int Psychogeriatr
2002; 14 (Suppl 1): 77-91.
32. Giacobini E. Cholinesterases: new roles in brain function and in Al-
zheimers disease. Neurochem Res 2003; 28: 515-22.
33. Giacobini E. From molecular structure to Alzheimer therapy. Jpn J
Pharmacol 1997; 74: 225-41.
34. Giacobini E. Cholinesterase inhibitors for Alzheimers disease therapy:
from tacrine to future applications. Neurochem Int 1998; 32: 413-9.
35. Qizilbash N, Birks J, Lpez-Arrieta J, Lewington S, Szeto S. Tacrine
for Alzheimers disease. Cochrane Library plus en espaol. Oxford:
Update Software; 2004, n. 2.
36. Birks J, Melzer D, Beppu H. Donepezil for mild and moderate
Alzheimers disease. Cochrane Library plus en espaol. Oxford: Up-
date Software; 2004, n. 2.
37. Birks J, Grimley-Evans J, Iakovidou V, Tsolaki M. Rivastigmine for
ANTICOLINESTERSICOS EN ALZHEIMER
REV NEUROL 2006; 42 (8): 471-477 477
Alzheimers disease. Cochrane Library plus en espaol. Oxford: Up-
date Software; 2004, n. 2.
38. Parys W. Development of Reminyl (galantamine), a novel acetylcholin-
esterase inhibitor for the treatment of Alzheimers disease. Alzheimers
Rep 1998; 1 (Suppl): S19-20.
39. Wilcock GK, Lilienfeld S, Gaens E. Efficacy and safety of galantamine
in patients with mild to moderate Alzheimers disease: multicentre ran-
domised controlled trial. Galantamine International-1 Study Group.
BMJ 2000; 321: 1445-9.
40. Olin J, Schneider L. Galantamine for Alzheimers disease. The Co-
chrane Library, issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons.
41. Nordberg A, Svensson AL. Cholinesterase inhibitors in the treatment
of Alzheimers disease: a comparison of tolerability and pharmacolo-
gy. Drug Saf 1998; 19: 465-80.
42. Lilienfeld S, Parys W. Galantamine: additional benefits to patients with
Alzheimers disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2000; 11 (Suppl 1):
S19-27.
43. Schrattenholz A, Pereira EF, Roth U, Weber KH, Albuquerque EX,
Maelicke A. Agonist responses of neuronal nicotinic acetylcholine re-
ceptors are potentiated by a novel class of allosterically acting ligands.
Mol Pharmacol 1996; 49: 1-6.
44. Maelicke A, Schrattenholz A, Samochocki M, Radina M, Albuquerque
EX. Allosterically potentiating ligands of nicotinic receptors as a treat-
ment strategy for Alzheimers disease. Behav Brain Res 2000; 113:
199-206.
45. Albuquerque EX, Pereira EF, Bonfante-Cabarcas R, Marchioro M, Mat-
subayashi H, Alkondon M, et al. Nicotinic acetylcholine receptors on
hippocampal neurons: cell compartment-specific expression and modu-
latory control of channel activity. Prog Brain Res 1996; 109: 111-24.
46. Santos MD, Alkondon M, Pereira EF, Aracava Y, Eisenberg HM, Mae-
licke A, et al. The nicotinic allosteric potentiating ligand galantamine
facilitates synaptic transmission in the mammalian central nervous sys-
tem. Mol Pharmacol 2002; 61: 1222-34.
47. Dajas-Bailador FA, Heimala K, Wonnacott S. The allosteric potentia-
tion of nicotinic acetylcholine receptors by galantamine is transduced
into cellular responses in neurons: Ca
2+
signals and neurotransmitter
release. Mol Pharmacol 2003; 64: 1217-26.
48. Zhang L, Zhou FM, Dani JA. Cholinergic drugs for Alzheimers disease
enhance in vitro dopamine release. Mol Pharmacol 2004; 66: 538-44.
50. Arias E, Als E, Gabiln NH, Cano-Abad MF, Villarroya M, Garca
AG, et al. Galantamine prevents apoptosis induced by beta-amyloid and
thapsigargin: involvement of nicotinic acetylcholine receptors. Neuro-
pharmacology 2004; 46: 103-14.
51. Kihara T, Sawada H, Nakamizo T, Kanki R, Yamashita H, Maelicke A,
et al. Galantamine modulates nicotinic receptor and blocks Abeta-en-
hanced glutamate toxicity. Biochem Biophys Res Commun 2004; 325:
976-82.
52. Capsoni S, Giannotta S, Cattaneo A. Nerve growth factor and galanta-
mine ameliorate early signs of neurodegeneration in anti-nerve growth
factor mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 12432-7.
53. Takada Y, Yonezawa A, Kume T, Katsuki H, Kaneko S, Sugimoto H, et
al. Nicotinic acetylcholine receptor-mediated neuroprotection by done-
pezil against glutamate neurotoxicity in rat cortical neurons. J Pharma-
col Exp Ther 2003; 306: 772-7.
ANTICOLINESTERSICOS EN EL TRATAMIENTO
DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Resumen. Introduccin. Entre las mltiples teoras fisiopatolgi-
cas que intentan explicar el desarrollo de la enfermedad de Alzhei-
mer (EA) destacan dos hechos: por un lado, la formacin de ovillos
neurofibrilares en el interior celular y, por otro, el depsito extra-
celular de la protena -amiloide. Estos dos mecanismos conducen
a la neurodegeneracin y a la muerte celular a travs de un meca-
nismo denominado apoptosis o muerte celular programada. Este
proceso neurodegenerativo comienza siendo ms patente en cen-
tros cerebrales de tipo colinrgico, lo que llev a postular la llama-
da teora colinrgica de la EA, en la que se basa el uso de los fr-
macos actualmente disponibles para el tratamiento de esta en-
fermedad, los inhibidores de la acetilcolina esterasa (AChE) (ri-
vastigmina, donepecilo y galantamina). Desarrollo y conclusiones.
Se revisan los posibles abordajes farmacolgicos que podran ayu-
dar a prevenir o retrasar la muerte celular, los cuales actan sobre
los mecanismos de produccin de los ovillos neurofibrilares o el
depsito de la protena -amiloide. Se revisan igualmente las prin-
cipales caractersticas de la neurotransmisin colinrgica, lo que
ayudar a entender las aproximaciones teraputicas que se han
aplicado para tratar de incrementar esta neurotransmisin colinr-
gica deficitaria, entre las que destaca la atencin centrada recien-
temente en la inhibicin de la enzima AChE que, al prevenir la
hidrlisis de la acetilcolina, aumenta la biodisponibilidad del neu-
rotransmisor en las sinapsis colinrgicas; stos son los nicos fr-
macos disponibles actualmente para el tratamiento sintomtico de
la EA. [REV NEUROL 2006; 42: 471-7]
Palabras clave. Alzheimer. Anticolinestersicos. Donepecilo. Galan-
tamina. Neuroproteccin. Rivastigmina.
ANTICOLINESTERSICOS NO TRATAMENTO
DA DOENA DE ALZHEIMER
Resumo. Introduo. Entre as mltiplas teorias fisiopatolgicas
que tentam explicar o desenvolvimento da doena de Alzheimer
(DA) destacam-se dois factos: por um lado, a formao de novelos
neurofibrilhares no interior das clulas e, por outro, o depsito
extracelular da protena -amilide. Estes dois mecanismos con-
duzem neurodegenerao e morte celular atravs de um meca-
nismo chamado apoptose, ou morte celular programada. Este
processo neurodegenerativo comea a ser mais patente em centros
cerebrais de tipo colinrgico, o que levou a postular a chamada
teoria colinrgica da DA, sobre a qual se baseia a utilizao dos
frmacos actualmente disponveis para o tratamento desta doen-
a, os inibidores da acetilcolinesterase (AChE) (rivastigmina, do-
nepezilo e galantamina). Desenvolvimento e concluses. Revem-
se as possveis abordagens farmacolgicas que poderiam ajudar a
prevenir ou atrasar a morte celular, as quais actuam sobre os
mecanismos de produo de novelos neurofibrilhares ou o dep-
sito da protena -amilide. Revem-se igualmente as principais
caractersticas da neurotransmisso colinrgica, o que ajudar-
nos- a entender as aproximaes teraputicas que se aplicaram
para incrementar esta neurotransmisso colinrgica deficitria,
entre as quais se destaca a ateno centrada recentemente na
inibio da enzima AChE que, ao prevenir a hidrlise da acetilco-
lina, aumenta a biodisponibilidade do neurotransmissor nas si-
napses colinrgicas. Estes so os nicos frmacos actualmente
disponveis para o tratamento sintomtico da DA. [REV NEUROL
2006; 42: 471-7]
Palavras chave. Alzheimer. Anticolinestersicos. Donepezilo. Ga-
lantamina. Neuroproteco. Rivastigmina.