26/1/2020 Fluoxetina: una historia de caso de su descubrimiento y desarrollo preclínico

Página 1

Historia del caso de descubrimiento de drogas

Fluoxetina: una historia de caso de su

descubrimiento y preclínico
desarrollo
1. Introducción

2. Bioquímica
Laura Pérez-Caballero, Sonia Torres-Sánchez, Lidia Bravo,
†
Juan Antonio Mico y Esther Berrocoso
3. Propiedades farmacocinéticas. †
Universidad de Cádiz, Departamento de Psicología, Neuropsicofarmacología y Psicobiología.
4. Perfil farmacodinámico. Grupo de Investigación, Área de Psicobiología, Cádiz, España.

5. Neuroplasticidad
Introducción: la depresión es un trastorno del estado de ánimo multifactorial con un alto
6. Estudios preclínicos de fluoxetina. prevalencia en todo el mundo. Hasta ahora, los tratamientos para la depresión se han centrado
7. Una reflexión sobre la primera clínica. sobre la inhibición de los sitios de recaptación monoaminérgica, que aumentan la
estudios que validan el biodisponibilidad de monoaminas en el SNC. Los avances en el descubrimiento de drogas tienen
efectos antidepresivos de amplió las opciones terapéuticas con la síntesis de los llamados selectivos
fluoxetina inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), como la fluoxetina.
8. Conclusión Áreas cubiertas: el objetivo de este historial de casos es describir y discutir el

9. Opinión de expertos Perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de fluoxetina, incluidos sus

efectos agudos y los cambios adaptativos inducidos después del tratamiento a largo plazo.
Además, los autores revisan el efecto de la fluoxetina en la neuroplasticidad.
y neurogénesis adulta. Además, el artículo resume el preclínico.
datos de comportamiento disponibles sobre los efectos de la fluoxetina en el comportamiento depresivo
Su ansiedad y cognición, así como sus efectos sobre otras enfermedades. Finalmente,
El artículo describe los estudios seminales que validan los efectos antidepresivos.
de fluoxetina.
Opinión experta: la fluoxetina es el primer ISRS selectivo que tiene un reconocimiento
eficacia clínica y perfil de seguridad. Desde su descubrimiento, otras moléculas que
Sólo para uso personal. imitar su mecanismo de acción se han desarrollado, comenzando un nuevo
edad en el tratamiento de la depresión. La fluoxetina también ha demostrado utilidad
en el tratamiento de otros trastornos para los cuales su prescripción ha sido ahora
aprobado.

Palabras clave: antidepresivo, depresión, fluoxetina, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina,

serotonina

Opinión de expertos Drug Discov. (2014) 9 (5): 567-578

1. Introducción

El trastorno
Opinión de expertos Drug Discov. Descargado de informahealthcare.com por la Universidad
de Maastricht el 17/06/14mayor
de depresión
(MDD) es un trastorno mental que afecta> 350 millones
personas de todas las edades, con la mayor proporción de casos entre 25 y
34 años de edad. Según la Organización Mundial de la Salud, la depresión es
proyectado para convertirse en el segundo contribuyente principal a la carga mundial de la enfermedad
para el año 2020 [ 1 ] . MDD se diagnostica de acuerdo con los síntomas descritos en el
Manual de diagnóstico y estadística de trastornos mentales, y la terapia de primera línea para
la depresión implica el uso de antidepresivos que actúan principalmente inhibiendo
recaptación de monoamina. En esta revisión, describimos el descubrimiento, ensayos, desarrollo
y algunos aspectos del uso clínico de fluoxetina. Este compuesto lleva décadas
ha sido el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) más comúnmente recetado.
Fue lanzado para el tratamiento de la depresión a fines de la década de 1980, y su clínica
El uso ical se ha ampliado desde entonces a otros trastornos. Por otra parte, otros compuestos
con un mecanismo de acción similar también se han desarrollado e introducido en
Práctica clinica.

10.1517 / 17460441.2014.907790 © 2014 Informa UK, Ltd. ISSN 1746-0441, e-ISSN 1746-045X 567
Todos los derechos reservados: reproducción total o parcial no permitida

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 1/11
26/1/2020 Fluoxetina: una historia de caso de su descubrimiento y desarrollo preclínico
Página 2
L. Pérez-Caballero y col.
Artículo destacado.
• La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina que
aumenta la concentración de 5-hidroxitriptamina
(5-HT) en muchas áreas del cerebro sin afectar otras
receptores de neurotransmisores.
• La fluoxetina y su metabolito activo norfluoxetina tienen un
larga vida media, que se considera ventajosa,
dado que minimiza el retiro.
• El tratamiento crónico con fluoxetina induce cambios adaptativos.
en sistemas serotoninérgicos, como la desensibilización de
Autoreceptores 5-HT.
• La fluoxetina puede mejorar la neuroplasticidad y aumentar
Neurogénesis adulta.
• En general, los estudios preclínicos de comportamiento muestran que
mejora la administración crónica pero no aguda de fluoxetina
comportamiento depresivo, ansiedad y cognición.
• Los ensayos clínicos han validado la eficacia antidepresiva.
y seguridad de la fluoxetina para tratar la depresión, y su uso
para otras patologías ha sido aprobado.
• La fluoxetina inhibe las isoenzimas CYP y podría
Potenciar las interacciones farmacológicas.
Este cuadro resume los puntos clave contenidos en el artículo.
F3C
O en la presente revisión
NCH 3
Figura 1. Estructura química de la fluoxetina (LY110140).
Sólo para uso personal.
A principios del siglo XX, la depresión se identificó como
'melancolía', y fue tratada principalmente con barbitúricos y
anfetaminas No fue hasta la década de 1950 cuando los dos primeros
los compuestos con actividad antidepresiva más potente fueron
desarrollados, llamados antidepresivos. Son iproniazidas, los
primer inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) e imipramina,
El primer antidepresivo tricíclico (TCA). El surgimiento de
estas dos drogas antidepresivas revolucionaron la psiquiatría y
La industria farmacéutica. De hecho, el descubrimiento de estos
nuevos tratamientos para MDD condujeron al desarrollo de nuevos
teorías
Opinión de expertos sobre
Drug la fisiopatología
Discov. del trastorno del estado
Descargado de informahealthcare.com por la de ánimo. de Maastricht el 17/06/14
Universidad
Diez años después, se sintetizaron otros TCA (amitriptilina,
nortriptilina, desipramina y clomipramina), algunos de los cuales
todavía están en uso para tratar la depresión y otras patologías. Por
contraste, la intolerancia y los efectos secundarios observados en pacientes
tratados con IMAO (nefrotoxicidad e hipertensión) lim-
Se prestó atención a la prescripción de IMAO y hay un fuerte descenso
en su uso
En 1965, la hipótesis monoaminérgica de la depresión era
postulado [ 2 ] , que implica noradrenérgico y serotonina-
disfunción errática en la depresión. Como resultado, algunos farmacéuticos
Las compañías ticas centraron su investigación en la búsqueda de nuevos
medicamentos que se dirigen específicamente a la recaptación de 5-HT. Por lo tanto, un ISRS 30 días. La fluoxetina se convierte metabólicamente en
fue desarrollado por Eli Lilly and Company, el compuesto
568
Página 3
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
LY110140 numerado (fluoxetina) se aprobó inicialmente como
droga para uso médico en Bélgica en 1986, aunque era
no aprobado por la FDA hasta 1987, bajo el nombre de
Ò
Prozac . Numerosos ensayos clínicos informaron que el antide
La eficacia presente de la fluoxetina fue tan potente como el TCA pero
con menos efectos secundarios debido a su perfil selectivo [ 3 ] . Sin embargo,
Algunos efectos adversos están asociados con la fluoxetina, que
podría limitar la adherencia al tratamiento, y no todos los pacientes
alcanzó la respuesta terapéutica deseada después del tratamiento con fluoxetina
ment. Sin embargo, este medicamento antidepresivo fue un gran avance.
en el tratamiento de la depresión, se prescribe desde el
1980s; de hecho, su uso clínico se ha extendido incluso a
Otras patologías.
Finalmente, hay que tener en cuenta que la fluoxetina
el tratamiento tiene un inicio tardío de acción terapéutica que requiere
varias semanas para lograr un aumento sostenido de monoamina
niveles, que produce cambios adaptativos y la posterior
efecto antidepresivo Según el monoaminergico
hipótesis, un aumento agudo de monoamina debería producir un
respuesta antidepresiva inmediata pero lamentablemente esto no
ocurrir. Este hecho pone en tela de juicio esta hipótesis de depresión.
sion, lo que lleva a proponer otros mecanismos subyacentes que
podría explicar el efecto antidepresivo de la fluoxetina como
Factores neurotróficos y otras moléculas diana nuevas citadas
2. Bioquímica
Fluoxetina (Lilly 110140: 3- (p-trifluorometilfenoxi) -N-
metil-3-fenilpropilamina) es un ISRS (Figura 1) eso existe
como una molécula racémica, con los enantiómeros R (-) y S (+)
mostrando igual potencia como inhibidores de la 5-hidroxitriptamina
(5-HT) de captación tanto en ensayos de captación in vitro como in vivo [ 4 ] .
Además, la fluoxetina se metaboliza por N-desmetilación a
norfluoxetina, que es un metabolito activo. Norfluoxetina
también actúa como un ISRS pero con una potencia más fuerte que la
compuesto parental [ 5 ] . Este metabolito activo también existe en
una forma enantiomérica, pero a diferencia de los enantiómeros de fluoxetina,
La S-norfluoxetina es 20 veces más potente en la inhibición
Captación de 5-HT que el enantiómero (R) [ 6 ] .
3. Propiedades farmacocinéticas.
Los parámetros farmacocinéticos de fluoxetina revelan que es
absorbido eficientemente del tracto gastrointestinal de la rata después
administracion oral. Debido al metabolismo hepático de primer paso, el
la biodisponibilidad oral es <90% [ 7 ] . La fluoxetina tiene un alto
perfil lipofílico, y parece unirse fuertemente al plasma pro
tein, lo que significa que está ampliamente distribuido. Por lo tanto, alta concentración
Tratamientos de fluoxetina y su metabolito alcanzan norfluoxetina
el cerebro. Los primeros estudios con fluoxetina en humanos usando radio-
Los isótopos activos mostraron que aproximadamente el 75% de la radiactividad era
excretado en la orina y 10% se recuperó en las heces durante
Los siguientes
norfluoxetina y otros metabolitos (Figura 2) [ 8 ] y CYP
Opinión de expertos Drug Discov. (2014) 9 (5)
Fluoxetina
Hígado
Fluoxetina
glucurónido
R-fluoxetina
2/11
26/1/2020 Fluoxetina: una historia de caso de su descubrimiento y desarrollo preclínico
S-fluoxetina

CYP2C9
Excreción CYP2D6
Inactivo
metabolitos CYP2C19

CYP3A

S-norfluoxetina

R-norfluoxetina

Norfluoxetina
glucurónido

Figura 2. Representación esquemática de la ruta del metabolismo de fluoxetina.

Las isoenzimas juegan un papel esencial en la eliminación de ambos fluoxe-
Dientes y norfluoxetina. Además, ambos compuestos
inhibe las isoenzimas CYP2D6 in vitro e in vivo. El (S) -enan-
los tómeros de fluoxetina y norfluoxetina son seis veces más
potente que ambos (R) -enantiómeros ( Figura 2 ) [ 9 ] , y por lo tanto,
Sólo para uso personal.
ambos compuestos pueden competir con otras drogas por su metab-
olismo por CYP2D6, lo que explicaría su potencial para
participar en interacciones farmacocinéticas de medicamentos [ 9 ] .
Además, la fluoxetina y la norfluoxetina tienen un largo
vida media y la vida media del metabolito activo se está prolongando
ger. De hecho, la vida media de eliminación plasmática en humanos fue
1 - 3 para fluoxetina y 7 - 15 días para norfluoxetina [ 10 ] .
Esta larga vida media podría considerarse una ventaja para
fluoxetina porque evita la inducción de la abstinencia
síndrome cuando es necesario suprimir o cambiar el medicamento
icacion. Por el contrario, debe tenerse en cuenta que la fluoxetina
inhibe CYP2D6 y potencia las interacciones farmacológicas.
Opinión de expertos Drug Discov. Descargado de informahealthcare.com por la Universidad de Maastricht el 17/06/14
4. Perfil farmacodinámico.
Los estudios de absorción in vivo en sinaptosomas cerebrales de rata también
demostró que la administración aguda de fluoxetina produjo
una reducción significativa en la absorción de 5-HT (57%) en comparación
con controles pero no con noradrenalina o dopa-
mía [ 11 , 13] . Las regiones del cerebro con las más pronunciadas.
reducción en la captación de 5-HT fueron la corteza cerebral y
tronco encefálico, mientras que la administración de fluoxetina no pudo inhibir
captación en sinaptosomas en cerebelo [ 13 ] . Estudios in vivo.
se llevaron a cabo para evaluar la duración de los efectos de
fluoxetina en la inhibición de la absorción de 5-HT, lo que demuestra que
la inhibición máxima se produjo después de 4 hy esa absorción fue
restaurado a niveles normales 48 h después de la administración de fluoxe-
púa. Sin embargo, a lo largo de este curso de tiempo, la captación de
la noradrenalina no fue alterada por la administración de fluoxetina [ 13 ] .
El efecto de la fluoxetina fue duradero en comparación con el
curso temporal de otros antidepresivos, que podrían reflejar la
vida media extremadamente larga tanto de fluoxetina como de su actividad
metabolito, norfluoxetina [ 14 ] . En general, estos datos sugieren
que el metabolito juega un papel importante para la terapéutica
efecto de la fluoxetina.

4.1 Inhibiciónde la absorción de monoamina

El primer estudio in vitro de la cinética de fluoxetina mostró que esto
la selectividad del compuesto inhibió la absorción de 5-HT en sinapto-
somes aislados de cerebro de rata entero con un Ki de 5.2 x 10 -8
M, mientras que la inhibición constante para el bloqueo de nor-
la absorción de adrenalina fue de 1 x 10-5 M y eso para la dopamina
la absorción fue de 1.5 x 10-5 M [ 11 ] . Estudios posteriores de captación in vitro Por lo tanto, estos datos confirmaron el perfil selectivo de 5-HT de
confirmó la fuerte capacidad de la fluoxetina para inhibir la 5-HT
absorción, mayor que su afinidad por otras monoaminas (Tabla 1 )
[ 12 , 13] .
4.2 Unión de transportadores
y receptores
Varios ensayos de unión competitiva con transporte de monoaminas
Los investigadores mostraron que la fluoxetina presenta una fuerte afinidad por el
Transportador 5-HT y solo una afinidad débil o nula por la nor-
transportadores de adrenalina y dopamina, respectivamente [ 12 , 15,16] .
este compuesto Además, la fluoxetina mostró relativamente
afinidad débil por los receptores 5-HT, medida por radioligando
se une al 5-HT 1 (A, B, C y D), 5-HT 2 y 5-HT 3

Opinión de expertos Drug Discov. (2014) 9 (5) 569

Página 4

L. Pérez-Caballero y col.

Tabla 1. Afinidades de unión in vitro de fluoxetina para el
inhibición de la captación de catecolaminas y de serotonina,
transportadores de noradrenalina y dopamina.
Afinidad vinculante y
captación de inhibición
Sinaptosomas de captación de [ 3 H] -5-HT
cerebro de rata [ 11 ]
Captación de [ 3 H] -noradrenalina
sinaptosomas cerebro de rata [ 11 ]
[ 3 H] -captación de dopamina
sinaptosomas cerebro de rata [ 11 ]
Unión [ 3 H] -Citalopram in vitro
corteza de rata [ 12 ]
Unión [ 3 H] -Nisoxetina in vitro
corteza de rata [ 12 ]
a menudo se observaron con medicamentos TCA. Sin embargo, fluoxetina
también tiene efectos adversos, que afectan el cumplimiento del paciente y
adherencia al tratamiento. De este modo, la fluoxetina a menudo causa náuseas,
diarrea, pérdida de apetito y disfunción sexual. Adición-
Ki (M) aliado, podría estar acompañado de otros efectos negativos como
como insomnio, ansiedad o incluso puede inducir el llamado
'síndrome de serotonina', caracterizado por síntomas específicos
5,2 x 10 -8
incluyendo agitación, confusión mental, hipertermia, arritmia
1 x 10-5 mia, diarrea y temblor.
1.5 x 10-5
4.3 Fluoxetinaaguda
Los estudios de microdiálisis revelaron que la administración aguda de fluoxetina
2.0 ± 0.1 x 10 -9
Tration mejora los niveles extracelulares de 5-HT, en conjunto
4,7 ± 0,1 x 10 -7 con una disminución tanto en la síntesis como en el recambio de 5-HT

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 3/11
26/1/2020 Fluoxetina: una historia de caso de su descubrimiento y desarrollo preclínico
Unión [ 3 H] -Citalopram in vitro
células transfectadas humanas [ 12 ]
Unión [ 3 H] -Nisoxetina in vitro
células transfectadas humanas [ 12 ]
5-HT: 5-hidroxitriptamina; Ki: media de las constantes de afinidad expresadas en
M ± SEM (error estándar de la media).
Tabla 2. Afinidades de fluoxetina para varios
receptores de neurotransmisores.
Afinidad de receptores
5-HT 1A
5-HT 2A
5-HT 2C
Sólo para usoDopamina
personal. D1
Dopamina D2
un 1 -adrenérgico
un 2 -adrenérgico
b-adrenérgico
Muscarínico colinérgico
Histamina H1
5-HT: 5-hidroxitriptamina.
subtipos, aunque se encontró la mayor afinidad por 5-HT 2
receptores [ 5 , 12,17] . Se realizaron estudios adicionales para evaluar
comió la interacción de fluoxetina con otros neurotransmisores
receptores,
Opinión de expertos con ensayos
Drug Discov. dedeunión
Descargado a radioligandospor
informahealthcare.com quela muestran
Universidadque fluox- el 17/06/14
de Maastricht
la etina tiene baja afinidad por D 1 y D 2 dopaminérgico, a- y
b-adrenérgicos, colinérgicos muscarínicos y la histamina H 1 recep-
tors (Tabla 2) [ 5 , 12] . Por el contrario, TCA presenta una mayor
afinidad por varios receptores de neurotransmisores, que con-
les dio un perfil de efectos secundarios, empeorando el antidepresivo
terapia. Por lo tanto, su afinidad por la recepción colinérgica muscarínica
Los factores pueden inducir visión borrosa, boca seca, estreñimiento, uritis.
nary retención, convulsiones o deterioro de la memoria;
el antagonismo del receptor histaminérgico puede producir sedación o
somnolencia y el bloqueo de un 1 -receptores adrenérgicos es también-
ciado con efectos de cardiotoxicidad, incluyendo taquicardia, orto-
hipotensión estática y mareos. En general, estos hallazgos son
consistente con la falta de efectos secundarios de fluoxetina, que
570
Página 5
propuso explicar los cambios persistentes de extracelular
5-HT después del tratamiento crónico con fluoxetina. Microdiálisis y
Los estudios electrofisiológicos apoyan la desensibilización del rafe
somatodendríticos 5-HT 1A autorreceptores [ 19, 33,36] que nega-
Regule activamente la liberación de 5-HT en áreas terminales [ 37 ] .
Mediante ensayo de unión a radioligandos y autorradiografía
cuantificación, se reveló que la capacidad de fluoxetina
para regular a la baja la densidad de estos autorreceptores podría
explicar esta sensibilidad alterada, aunque esta hipótesis
sigue siendo algo controvertido [ 36 , 38-40] . Sin embargo, tiene
También se ha sugerido que la desensibilización de 5-HT 1A autor-
los receptores pueden deberse a alteraciones en su señal
transducción, que implica la proteína G [ 39 , 41] .
Además, hay evidencia de que el aumento persistente en
5-HT extracelular inducida por fluoxetina crónica podría ser
explicado por la desensibilización de terminal de 5-HT 1B autorecep-
tors, cuya activación ejerce una inhibición por retroalimentación de 5-HT
liberación, como lo demuestran la electrofisiología y la microdiálisis
ensayos [ 42 , 43] . En consecuencia, el apoyo para inducida por fluoxetina
La subsensibilidad de 5-HT 1B provino de la disminución del receptor
expresión observada [ 44 ] , aunque otros informes no confirmaron
este efecto [ 36 , 45] . Otras explicaciones del mecanismo de acción.
de fluoxetina después del tratamiento a largo plazo también se han propuesto.
Por ejemplo, se ha evocado el papel de otros receptores 5-HT,
dado que el tratamiento crónico con fluoxetina también regula a la baja
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
0.9 ± 0.1 x 10 -9 en los núcleos
reportado del rafe
en otras [ 18 ] . Un aumento en 5-HT también ha sido
regiones del cerebro, como la corteza frontal,
cuerpo estriado, diencéfalo o hipocampo [ 18 -21] . En particular,
7,8 ± 0,4 x 10 -7
Cabe señalar que el aumento de 5-HT en la corteza frontal
por el tratamiento agudo con fluoxetina es más pequeño que el del rafe
núcleos [ 22 , 23] . Esto podría reflejar la activación de somatoden-
autorreceptores dríticos 5-HT 1A provocados por el gran aumento
en 5-HT en los núcleos del rafe, que pueden controlar negativamente
disparo de células y liberación de 5-HT en áreas terminales que incluyen
la corteza frontal [ 24 , 25] . Este problema surgió en la microdiálisis
y estudios electrofisiológicos con antagonistas de 5-HT 1A .
IC 50 (nM) A diferencia de otros ISRS, la fluoxetina también aumenta la dopamina y
concentraciones de noradrenalina en la corteza prefrontal, como
79,000
medido por microdiálisis [ 15 , 17] . Se sugirió que esto
710
160 el efecto podría reflejar una interacción con el receptor 5-HT 2C ,
10,000 y de hecho, se ha demostrado que la fluoxetina actúa como
32,000 un antagonista del receptor 5-HT 2C debido a su afinidad relativa por
14,000
este receptor [ 26 ] . Este subtipo de receptor ejerce inhibición
2800
18,000
control tanto en tepamental ventral dopaminérgico como en locus
3100 Coeruleus neuronas noradrenérgicas [ 27 ] . Por lo tanto, la capacidad de
3200 la fluoxetina para bloquear el receptor 5-HT 2C es la más plausible
explicación del aumento cortical en catecolaminas. Otro
Los estudios de microdiálisis indicaron que la fluoxetina aumenta la nor-
adrenalina y dopamina en el hipotálamo y ventral
área tegmental, respectivamente [ 28 , 29] , mientras que no cambia
los niveles extracelulares de estos transmisores en áreas del cerebro tales
como el cuerpo estriado o núcleo accumbens [ 30 , 31] .
4.4 Fluoxetina a largo
plazo
El tratamiento crónico con fluoxetina induce un aumento persistente en
Niveles de 5-HT en varias regiones del cerebro, como el diencepha-
lon, striatum, hipocampo y corteza frontal [ 19 , 32,33] , con-
alterando los de la noradrenalina cortical y
dopamina [ 34 , 35] . Inicialmente, se sugirió que sostenido
La mejora de 5-HT fue causada por la simple acumulación
de niveles plasmáticos más altos de fluoxetina o su metabolito, porque
Tienen una larga vida media. Sin embargo, esto parecería ser
improbable dado que el medicamento residual todavía estaba presente y el
los niveles de 5-HT extracelulares mejorados se restauraron rápidamente
después del tratamiento agudo [ 19 , 32] . Por lo tanto, varios mecanismos adaptativos
los nismos asociados con la neurotransmisión 5-HT han sido
Opinión de expertos Drug Discov. (2014) 9 (5)
Fluoxetina
patología depresiva. Por lo tanto, el tratamiento crónico con fluoxetina
es capaz de revertir algunos de estos cambios y, curiosamente,
estas alteraciones de miRNAs también son revertidas por
terapia electroconvulsiva farmacológica [ 52 ] . Aún más,
Se han propuesto otros mecanismos nuevos para este antidepresivo.
sant, por ejemplo, un estudio reciente involucra una cromatina
factor de remodelación en el efecto antidepresivo de la fluoxetina [ 53 ] .
En general, el mecanismo de acción de este compuesto podría abrir
Una vía para la comprensión. Sin embargo, la investigación adicional es
requerido para explicar si estos cambios epigenéticos son directamente
relacionado con el efecto antidepresivo de la fluoxetina.
5. Neuroplasticidad
5.1 Neurotrofinasy plasticidad sináptica
Las neurotrofinas son factores de crecimiento que regulan críticamente
mación y plasticidad de las redes neuronales. El neurotrófico
La hipótesis de la depresión postula que una reducción en el
Niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
en el cerebro predispone a un individuo a la depresión, mientras que
La actividad antidepresiva induce un aumento de BDNF [ 54 ] .
Dado el efecto antidepresivo de la fluoxetina, varios neuro-
Se han evaluado factores tróficos después de una sola y crónica
administraciones de este compuesto. En consecuencia, fluoxetina
4/11
26/1/2020 Fluoxetina: una historia de caso de su descubrimiento y desarrollo preclínico
la densidad de los receptores 5-HT 4 y produce un funcional
desensibilización del sistema de adenilato ciclasa [ 46 ] . Por
por el contrario, el tratamiento a largo plazo no provoca alteraciones robustas
iones en otros receptores 5-HT, como 5-HT 2 o 5-HT 3
Sólo para uso personal.
[ 45 , 47,48] . Además, existe cierta controversia con respecto a
papel de los transportadores de 5-HT en los cambios adaptativos siguientes
administración crónica de fluoxetina [ 36 , 38,44] .
La administración crónica de fluoxetina no produjo
cambios adaptativos o regulación negativa de otro neurotransmisor
receptores (opioides, adrenérgicos, muscarínicos o histamina
Receptores H1) [ 40 , 47,48] . Esto favorece las posibles ventajas en
el tratamiento a largo plazo con fluoxetina porque esto
el compuesto será menos cardiotóxico que los TCA, con menos
efectos secundarios anticolinérgicos y antihistaminérgicos [ 11 , 13,40] . Como
los cambios adaptativos descritos anteriormente deben ser producidos
es ampliamente aceptado que el tratamiento crónico con fluoxetina es necesario
sary
Opinión de expertos Drug para Descargado
Discov. obtener undeefecto terapéutico. Deporesta
informahealthcare.com manera, preclínica
la Universidad de Maastricht el 17/06/14
los datos sugieren que se pueden usar estrategias basadas en fluoxetina
tratamiento en combinación con antagonistas de la 5-HT
receptores desensibilizados después del tratamiento a largo plazo para acelerar
La acción clínica de la fluoxetina e incluso para mejorar su
eficacia antidepresiva [ 22 , 43,46,49] .
Por otro lado, los nuevos mecanismos de acción tienen
ha sido propuesto para dilucidar las bases subyacentes del antide
efecto presente de la fluoxetina. Recientemente, se ha descrito
que la fluoxetina induce modificaciones epigenéticas que pueden
Contribuir a la acción terapéutica de este antidepresivo.
De esta forma, modificaciones en los niveles de histonas acetiladas [ 50 ]
además de alterar la expresión de algunos microARN
(miRNAs) en varias áreas del cerebro [ 51, 52] se han relacionado con
Opinión de expertos Drug Discov. (2014) 9 (5)
Página 6
L. Pérez-Caballero y col.
para aumentar la proliferación celular y la supervivencia a largo plazo de la
neuronas granulares recién nacidas [ 57 , 59,61,64] .
6. Estudios preclínicos de fluoxetina.
Debido al efecto de la fluoxetina en los neurotrans serotoninérgicos
misión, muchos estudios preclínicos han demostrado su antidepresivo.
efecto presente en varios modelos animales de depresión, incluyendo
modelos farmacológicos (reserpina), la prueba de natación forzada
(FST), estrés leve crónico (CMS), impotencia aprendida (LH),
bulbectomía olfatoria (OB), así como evaluar su efecto sobre
ansiedad, cognición y otros procesos. En general, la inhibición
La reabsorción de 5-HT mediada por fluoxetina reduce los alimentos ratas [ 79 ] . Además, los efectos secundarios asociados con el
ingesta y, en consecuencia, peso corporal [ 65 ] , inducido por choque en el pie El modelo de CMS, como las alteraciones cardiovasculares, también fueron
agresión [ 66 ] , comportamiento sexual [ 67] y produce potentes revertido por la administración crónica con fluoxetina [ 79 ] , sugiere
efectos antidepresivos que se describen con más detalle a continuación. señalando que el tratamiento de MDD con este antidepresivo
6.1 Efectosobre el comportamiento depresivo
La actividad antidepresiva de la fluoxetina como un ISRS está bien
establecido, y además, actualmente se está utilizando para
validar modelos animales de depresión [ 68 ] . Sin embargo, es
Es importante tener en cuenta que hay algunos modelos predictivos de
depresión que no responde a ISRS, al menos, después de
administración aguda
Estudios farmacológicos tempranos sobre el antidepresivo.
efecto de fluoxetina mostró una potenciación de la 5-hidroxi-
supresión inducida por triptófano de la respuesta operante [ 69 ] ,
probablemente debido a su perfil selectivo de 5-HT. Por el contrario,
la fluoxetina fue ineficaz para revertir la hipotermia en el
Sólo para usomodelo
personal.farmacológico
de reserpina [ 70 ] . En 1995, estudios
El uso de modelos animales de depresión (como LH) mostró
que la administración crónica de fluoxetina previene significativamente
ventilado los déficits de escape de comportamiento producidos por el
exposición repetida a choques impredecibles [ 71 ] .
Por el contrario, la actividad antidepresiva de la fluoxetina tiene
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
se ha demostrado que tiene un efecto 'bifásico' en la transcripción BDNF
ción, primero induciendo su regulación negativa 4 h después de aguda o crónica
tratamiento y posteriormente provocando un aumento a las 24 h, solo
después del tratamiento a largo plazo [ 55 , 56] . En líneas similares, ambas agudas
y los tratamientos crónicos con fluoxetina mejoran la fosforilación
del receptor BDNF, quinasa B relacionada con tropomiosina (TrkB),
sugiriendo un aumento en la versión de BDNF que puede conducir a una
disminución en su transcripción [ 57 ] . Además, fluoxetina crónica
la administración también aumenta la vinculación de elementos relacionados con AMPc
ing proteína en el hipocampo, un importante factor de transcripción
dirigir la expresión génica de moléculas relacionadas con la plasticidad, como
como BDNF o receptor TrkB [ 58 , 59] . Aunque el más común
El factor neurotrófico que se ha estudiado es BDNF, otros neu-
También se han evaluado los factores rotróficos. Por ejemplo, hay
evidencia de un aumento en el factor de crecimiento endotelial vascular
y factor de crecimiento básico de fibroblastos 2 en neuronas del hipocampo
después del tratamiento crónico pero no agudo con fluoxetina [ 60 , 61] , que
puede mantener una estrecha relación con la neuroplasticidad y la celulitis
Adaptación lular. Es de destacar que la fluoxetina también aumenta
plasticidad sináptica, que podría mejorar la reorganización de
circuitos neuronales e inducen un efecto clínicamente beneficioso [ 62 , 63] .
5.2 Neurogénesis adulta
Varias líneas de evidencia indican que los factores neurotróficos son
estrechamente vinculado a la neurogénesis y plasticidad del adulto, procesos
que están deteriorados durante el curso de la depresión. De hecho
Se ha demostrado que los antidepresivos tienen la capacidad
para regular el nacimiento de células nuevas y la supervivencia [ 64 ] . En consecuencia,
el tratamiento crónico con fluoxetina mejoró la neurogénesis en el
zona subgranular del hipocampo y también se ha demostrado
571
Perturbaciones en la fase de movimiento ocular rápido (REM) de
el sueño es característico de los pacientes depresivos, y ha sido
demostró que la administración crónica de fluoxetina puede
mejorar este defecto [ 76 ] . Curiosamente, hallazgos similares fueron
obtenido en la investigación preclínica, donde tanto aguda [ 77] y
Las administraciones crónicas de fluoxetina fueron eficaces en
disminuyendo el sueño REM en roedores [ 78 ] .
La eficacia antidepresiva de la fluoxetina también ha sido
probado en CMS. El comportamiento depresivo de tipo inducido por CMS tiene
Se ha visto que se revierte con el tratamiento crónico con fluoxetina.
De hecho, la anhedonia, un síntoma central de MDD, fue revertida
después del tratamiento a largo plazo con fluoxetina en pacientes con estrés crónico
podría ser apropiado en pacientes con depresión cardíaca.
Además, la fluoxetina se ha utilizado en otros animales.
modelos de depresión, incluido el que involucra el bilateral
lesión del bulbo olfatorio. OB ha sido caracterizado como induc-
ing cambios conductuales y neuroquímicos relacionados con la clínica
depresión, como agitación motora, deterioro cognitivo,
disfunciones noradrenérgicas y serotoninérgicas [ 80 ] . Interesar-
ingly, se ha demostrado que la depresión depresiva inducida por OB
comportamiento se revierte después de la administración crónica de fluoxetina [ 81 ] .
Además, se demostró que la fluoxetina se normalizó
Hiperactividad inducida por OB y que revirtió lo fisiológico
parámetros asociados con este modelo de depresión, como el
frecuencia cardíaca y temperatura corporal alteradas [ 82 ] .
6.2 Efectosobre el comportamiento de ansiedad
Como los aumentos en 5-HT se han asociado con ansiedad, el
Se ha estudiado el efecto de la fluoxetina sobre este fenómeno.
La mayoría de los estudios sobre ansiedad han demostrado que
la administración de fluoxetina provoca un tipo ansiogénico
5/11
26/1/2020 Fluoxetina: una historia de caso de su descubrimiento y desarrollo preclínico
demostrado ampliamente en el FST, una prueba de antidepresivo
actividad donde la inmovilidad representa 'desesperación conductual', un
Comportamiento clásico depresivo. Estudios que usan el FST
sugieren que el aumento de la neurotransmisión serotoninérgica es
involucrado con un mejor comportamiento de natación y no solo
La fluoxetina mejora el comportamiento de natación, como un ISRS
También
Opinión de expertos disminuye
Drug Discov. el tiempo
Descargado de inmovilidad [ 72por
de informahealthcare.com ] . Estos efectosde
la Universidad enMaastricht
el
el 17/06/14
FST se han observado después de ambos agudos- (tres veces 24 h
antes de la prueba) y administración a término crónico (más de 14 - 21 días)
Tratamientos pero no después del tratamiento subcrónico (3 días). Más-
terminado, estos efectos sobre la inmovilidad y el comportamiento de natación mencionado anteriormente, el efecto de la fluoxetina en la ansiedad
se observaron principalmente en ratas Sprague - Dawley y BALB / c El comportamiento también parece depender de la tensión.
ratones [ 73 , 74] . Por el contrario, ratas Wistar Kyoto y C57BL / 6
y ratones 129SvEv, son resistentes a los efectos de la fluoxetina
en el paradigma FST [ 74 , 75] . Por lo tanto, el efecto antidepresivo
de fluoxetina en el FST parece ser dependiente de la cepa,
probablemente debido a los antecedentes genéticos de cada cepa.
Por lo tanto, identificar los genes asociados con la resistencia a
El tratamiento con fluoxetina será interesante para entender el
Fisiopatología de la depresión.
572 Opinión de expertos Drug Discov. (2014) 9 (5)
Página 7
respuesta a un estímulo no condicionado en una dosis dependiente
manera [ 87 ] . Sin embargo, estudios posteriores produjeron algunos
incertidumbre sobre el efecto de la fluoxetina en la memoria.
Por un lado, la administración crónica de bajas dosis de
fluoxetina (0,7 mg / kg una vez al día durante 28 días) en ratas adultas
no afectó el aprendizaje y la memoria a corto plazo, sino más bien
deterioro de la memoria a largo plazo [ 88 ] ; por otro lado, en ado-
ratas lescentes tratamiento de fluoxetina subcrónico inducido cognitivo
déficits evidentes en el laberinto de agua de Morris [ 89 ] . Estos contra-
resultados explicativos podrían explicarse debido a diferentes edades probadas, publicado en la década de 1980 sobre la eficacia y seguridad de fluoxe-
y de hecho, se han detectado déficits cognitivos en clínica
ensayos en pacientes adolescentes tratados con fluoxetina [ 90 ] .
Además, es importante tener en cuenta que crónica pero no
la administración aguda de fluoxetina aumenta la neurogénesis y
mejora la cognición en roedores adultos [ 64 ] . El efecto de crónica
la administración de fluoxetina en neuroplasticidad podría explicar la
efectos antidepresivos subyacentes ejercidos por este compuesto.
Los cambios neuroplásticos requieren varias semanas para ser efectivos,
e interesantemente, el mismo marco de tiempo era necesario para
recuperación de pacientes deprimidos después del tratamiento con este
antidepresivo
6.4 Otros
estudios preclínicos
Aunque la mayoría de los estudios preclínicos sobre fluoxetina se han centrado
en la depresión, la neurotransmisión 5-HT también está involucrada en
muchos procesos fisiológicos como la ingesta de alimentos, la agresión,
sueño, comportamiento sexual, temperatura corporal, miedo, vómitos
y así. Por lo tanto, la inhibición de la recaptación de 5-HT mediada por
También es probable que la fluoxetina sea efectiva en modelos animales de
Sólo para uso personal.
trastorno obsesivo compulsivo (TOC) [ 91 ] , comportamiento de pánico
iour [ 92 ] , así como en bulimia y anorexia nerviosa [ 93 ] .
De hecho, se observó que este fármaco es eficaz en la enfermedad pulmonar.
remodelación vascular inducida por metanfetamina [ 94] y
en el alivio del síndrome premenstrual [ 95 ] . Sin embargo, como otro
hallazgos con ISRS, fluoxetina no tuvo efecto revertir
comportamientos relacionados con el dolor [ 96 ] .
7. Una reflexión sobre los primeros estudios clínicos.
validando los efectos antidepresivos de
fluoxetina
Opinión de expertos Drug Discov. Descargado de informahealthcare.com por la Universidad de Maastricht el 17/06/14 Mente de otros trastornos mentales, como ansiedad o TOC, en
Después de numerosos estudios preclínicos demostraron la eficacia.
de fluoxetina como un antidepresivo potente [ 71 -74,79,81] , esto
compuesto fue probado en pacientes que sufren de depresión.
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
efecto en el elevado laberinto plus [ 83 , 84] , un efecto clínico típico
de la primera fase del tratamiento con fluoxetina. Sin embargo, los estudios
sobre la administración crónica de fluoxetina han sido inconclusos
sive Aunque algunos o los efectos ansiogénicos han sido demostrados
en Wistar y Sprague - Dawley ratas [ 83 -85] , un claro
se observó efecto ansiolítico en campo abierto, así como
hipofagia
inducida por la novedad, en ratones BALB / cJ [ 74 ] . Por con-
por el contrario, en ratas Wistar Kyoto, el efecto similar a un ansiolítico después de
la administración se convirtió en una tendencia hacia un tipo ansiogénico
efecto después de la administración crónica de fluoxetina [ 75 ] . Por lo tanto, como
6.3 Efecto
sobre la cognición
El proceso cognitivo, incluido el aprendizaje y la memoria, también son
eventos que podrían verse afectados por el tratamiento con fluoxetina.
Los estudios iniciales demostraron que la fluoxetina mejoró la consolidación.
memoria de ida y recuperación en ratones [ 86 ] , pero posteriormente,
se demostró que la administración aguda de fluoxetina (5 y
10 mg / kg, 24 h antes de la prueba) mejoró el condicionado
Fluoxetina
La eficacia y la seguridad de la fluoxetina siempre se han comparado
a la de los TCA, hasta que una revisión comparó la efectividad de
fluoxetina con la de otros antidepresivos con ISRS similares
propiedades, algunas de las cuales ya no existen, como la zimelidina [ 99 ] .
La conclusión fue que estos compuestos fueron útiles para tratar
no solo depresión sino también ansiedad. Uno de los adversos
Los efectos atribuidos a los ATC son los efectos secundarios cardiovasculares.
En este sentido, se demostró la seguridad de la fluoxetina en
comparación con amitriptilina y muchos otros estudios fueron
púa. En función de la dosis administrada y el tratamiento.
tiempo, así como el tipo de paciente, en estos estudios fluoxetina
surgió como un antidepresivo efectivo, seguro y fácil de usar.
De hecho, con los años, se ha convertido en el antidepresivo de
elección en atención primaria [ 100 ] , aunque no todos los pacientes llegan
El efecto terapéutico deseado es la tasa de respuesta
al 50% Este porcentaje podría deberse a que la depresión es un
enfermedad multifactorial y cambios genéticos, bioquímicos,
factores neuroanatómicos o psicológicos, así como diferentes
la sintomatología puede ser responsable de una variación de
patrón de respuesta al tratamiento entre pacientes.
8. Conclusión
En la presente revisión, describimos brevemente el desarrollo y
aplicaciones clínicas de fluoxetina, uno de los primeros antiders de ISRS
pressants. Este compuesto aumenta los niveles extracelulares de
5-HT, acompañado de una disminución tanto en su síntesis como en
Rotación. La fluoxetina induce varios cambios adaptativos después de
tratamiento a largo plazo, incluida la desensibilización de algunos
Receptores de 5-HT, y un aumento en la plasticidad sináptica y
Neurogénesis del hipocampo adulto. Esta droga no mostró
mayor afinidad por otros transportadores de recaptación (noradrenalina
y dopamina), y no tiene efecto sobre noradrenérgicos, hista-
receptores minergicos o colinérgicos. La literatura preclínica.
revisado demuestra su efecto antidepresivo en varios
modelos animales de depresión y ansiedad, así como su efecto
en cognición.
Durante años, la fluoxetina ha sido el tratamiento de primera línea para
depresión, un trastorno mental que afecta a más de 350 millones de personas
de todas las edades. Además, la fluoxetina también es útil para el tratamiento.
además de anorexia o bulimia, entre otros. Finalmente, fluox-
La etina es probablemente el antidepresivo mejor estudiado en el siglo XX.
Siglo V, un período conocido como 'La era del Prozac (fluoxetina)'.
6/11
26/1/2020 Fluoxetina: una historia de caso de su descubrimiento y desarrollo preclínico
En uno de los primeros estudios en humanos, la eficacia clínica y
la seguridad de fluoxetina se comparó con la imipramina en una dosis
Estudio paralelo, ciego, de 5 semanas, realizado en 40 deprimidos
pacientes ambulatorios Este estudio estableció que la fluoxetina es un
antidepresivo eficaz con un lado cada vez menos problemático
efectos que la imipramina [ 3 ] . Además, uno de los primeros stud-
La comparación entre fluoxetina y amitriptilina, otro TCA, fue
llevado a cabo en 1985 [ 97 ] . En 1985, la eficacia de fluoxetina
en TOC se publicó, un estado mental que en ese momento
fue tratado con clorimipramina [ 98 ] . Hasta 1988, el
9. Opinión de expertos
Durante años, el tratamiento de la depresión ha sido un desafío para
neurocientíficos y psicofarmacólogos. El nuevo científico
la era de la psicofarmacología de la depresión comenzó
cuando se postuló la hipótesis de la monoamina de la depresión,
y se consolidó aún más a través de seminal experimental
hallazgos y ensayos clínicos bien diseñados. Esto también representa
el inicio del uso de antidepresivos MAOI y TCA como

Opinión de expertos Drug Discov. (2014) 9 (5) 573

Página 8

L. Pérez-Caballero y col.

Tratamientos clave para la depresión. Sin embargo, para 1980, un nuevo La fluoxetina se absorbe eficientemente desde el tubo digestivo.
y se ha diseñado y lanzado un innovador antidepresivo tracto después de la administración oral, y la larga vida media de contribución
por Lilly, llamada fluoxetina. No debe olvidarse que el Aceptó su aceptación. La fluoxetina fue, y es, ampliamente estudiada.
avances significativos que se han producido en el desarrollo de Prácticamente en todos los modelos de trastornos mentales disponibles en
nuevos medicamentos antidepresivos no hubieran sido posibles sin investigación preclínica, y también se ha estudiado en otros
El desarrollo y validación de nuevos modelos animales de condiciones psiquiátricas además de la depresión.
depresión, con validez predictiva. Sin embargo, debe tener en Según una nueva investigación y nuevos hallazgos experimentales,
Tenga en cuenta que los modelos animales de depresión ampliamente utilizadosahora
se basan
sabemos que la fluoxetina también puede mejorar la disponibilidad
sobre la detección de drogas cuyo mecanismo de acción consiste capacidad de los factores neurotróficos. Estos efectos de la fluoxetina llevaron
de aumentar la neurotransmisión de monoamina, por ejemplo postular que la depresión podría ser un proceso degenerativo.
TCA De esta manera, es una limitación para la investigación de nuevos antígenos.
De hecho, estudios de neuroimagen y hallazgos neuroquímicos
compuestos pressantes debido solo a los compuestos con un positivo han demostrado que la fluoxetina puede ayudar a la recuperación de
la respuesta en estos modelos se considerará con antidepresivos la pérdida de neuronas, incluso induciendo neurogénesis adulta. Esta
actividad. Por lo tanto, los medicamentos con potencial efecto antidepresivo medi
abre nuevas vías para la psicofarmacología de la fluoxetina,
El mecanismo de acción no monoaminérgico podría ser así como para el desarrollo de nuevos antidepresivos con
descartado. De hecho, la fluoxetina y otros antidepresivos. nuevo mecanismo de acciones, mejor eficacia y menos lado
puede haber contribuido a detener el desarrollo de nuevos modelos efectos
de la depresión
La fluoxetina se consideró erróneamente por primera vez como la "moitie" de un
Expresiones de gratitud
TCA De hecho, en contraste con muchos TCA, la fluoxetina no 'solo'
inhibe la recaptación de 5-HT pero también, una ventaja adicional fue
Los autores agradecen a M. Sefton de BIOMEDRED SL. Madrid,
que la fluoxetina no bloquea histaminérgicos, colinérgicos y
receptores a-adrenérgicos. Por lo tanto, la fluoxetina carecía de efectos. España, por corregir el idioma inglés de este artículo.

en la presión arterial y tenía un mejor perfil de indeseable

efectos El éxito de la fluoxetina en el entorno clínico conduce a Declaración de interés
La hipótesis que aborda la neurotransmisión serotoninérgica
fue suficiente para producir un efecto antidepresivo satisfactorio Todos los autores son apoyados por CIBERSAM (Centro de
evitando los efectos secundarios asociados con los ATC. Desde esto Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (G18)). mi
'descubrimiento', la hipótesis serotoninérgica de la depresión se convirtió en Berrocoso y JA Mico son apoyados por Cátedra Externa
Sólo para usoLa hipótesis
personal. principal en este campo. El lógico del Dolor Fundación Grünenthal-Universidad de Cádiz.
consecuencia fue que la industria farmacéutica activó S Torres-Sanchez también cuenta con el apoyo de un fel- FPI (2011-145)
el desarrollo de drogas "yo también", similares a la fluoxetina. Lowship. L Perez-Caballero, E Berrocoso, S Torres-Sanchez
Esto no es completamente cierto, ya que se estudiaron algunos ISRS y JA Mico cuentan con el apoyo del Fondo de Investigación en Salud
antes de la fluoxetina, aunque la fluoxetina fue la primera en ser (Fondo de Investigación Sanitaria) por número de subvenciones PI10 /
reconocido como un inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT. 01221 y PI13 / 02659. E Berrocoso, JA Mico y L Bravo
Hoy en día, hay una serie de ISRS que son tan efectivos como también son apoyados por la subvención del fondo de Investigación de Salud PI12 /
fluoxetina, con muy pocas diferencias farmacológicas entre 00915. Además, todos los autores son apoyados por la Junta
ellos. de Andalucía conceder CTS-510. La Juanta de Andalucia tambien
La fluoxetina no solo es un antidepresivo sino que también puede reducir proporcionó la subvención CTS-7748 a L Perez-Caballero, E Berrocoso,
La sintomatología de varios trastornos mentales, como JA Mico y S Torres-Sanchez y otorgan CT-4303 a E Ber-
bulimia, anorexia, ansiedad, TOC y muchos otros. «Prozac» rocoso, L Bravo y JA Mico. Los autores no tienen otra relevancia.
el nombre
Opinión de expertos de la marca,
Drug Discov. fuedereferido
Descargado como la "píldora
informahealthcare.com por lafeliz" y
Universidad afiliaciones evasivas o participación financiera con cualquier
de Maastricht el 17/06/14
de hecho, su eficacia y seguridad relativa, y la falta de lado organización o entidad con un interés financiero o financiero
los efectos inicialmente descritos significaron que la fluoxetina se convirtió en el
conflicto con el tema o materiales discutidos en el
El antidepresivo más utilizado durante muchos años. manuscrito aparte de los divulgados.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 7/11
26/1/2020
574
Página 9
Bibliografía
Los documentos de nota especial se han resaltado como
ya sea de interés () o de considerable interés
() a los lectores.
1) Murray CJ, López AD. Basado en la evidencia
política de salud: lecciones del mundo
Estudio de la carga de la enfermedad. Ciencias
1996; 1; 274 (5288): 740-3
2) Schildkraut JJ. La catecolamina
hipótesis de trastornos afectivos: una revisión
de evidencia de apoyo . Am J Psychiatry
1965; 122 (5): 509-22
3) Bremner JD. Fluoxetina en deprimido
pacientes: una comparación con la imipramina .
J Clin Psychiatry 1984; 45 (10): 414-19
•
Ensayo clínico relevante que muestra
Menos efectos secundarios de la fluoxetina
en comparación con la imipramina.
4) Robertson DW, Jones ND,
Swartzendruber JK, y col. Molecular
estructura del hidrocloruro de fluoxetina, un
absorción de serotonina altamente selectiva
inhibidor . J Med Chem
1988; 31 (1): 185-9
5) Hyttel J. Farmacológica
caracterización de la serotonina selectiva
inhibidores de la recaptación (ISRS) .
Int Clin Psychopharmacol
1994; 9 (Supl. 1): 19-26
6) Wong DT, Bymaster FP, Reid LR, et al.
Sólo para uso personal. Enantiómeros de norfluoxetina como inhibidores
de la absorción de serotonina en cerebro de rata .
Neuropsicofarmacología
1993; 8 (4): 337-44
••
Un amplio estudio sobre fluoxetina
afinidades por el neurotransmisor principal
receptores, así como aquellos por
otros antidepresivos
7) van Harten J. Farmacocinética clínica
de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina .
Clin Pharmacokinet 1993; 24 (3): 203-20
8) Bergstrom RF, Lemberger L, Farid NA,
Wolen RL. Farmacología clínica y
Opinión de expertos Drug Discov. Descargado de informahealthcare.com por la Universidad de Maastricht el 17/06/14
farmacocinética de fluoxetina: una revisión .
Br J Psychiatry 1988 (3): 47-50
9) Stevens JC, Wrighton SA. Interacción de
los enantiómeros de fluoxetina y
norfluoxetina con hígado humano
citocromos P450. J Pharmacol
Exp Ther 1993; 266 (2): 964-71
10) Lemberger L, Bergstrom RF, Wolen RL,
et al. Fluoxetina: farmacología clínica.
y disposición fisiológica .
J Clin Psychiatry 1985; 46 (3 Pt 2): 14-19
11) Wong DT, Horng JS, Bymaster FP,
et al. Un inhibidor selectivo de la serotonina.
Página 10
L. Pérez-Caballero y col.
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
Fluoxetina: una historia de caso de su descubrimiento y desarrollo preclínico
Opinión de expertos Drug Discov. (2014) 9 (5)
captación: lilly 110140,
3- (p-trifluorometilfenoxi) -N-metil-
3-fenilpropilamina. Life Sci
1974; 15 (3): 471-9
12) Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ,
Nemeroff CB. Receptor de neurotransmisores
y perfil de unión del transportador de
antidepresivos y sus metabolitos .
J Pharmacol Exp Ther
1997; 283 (3): 1305-22
13) Wong DT, Bymaster FP, Horng JS,
Molloy BB. Un nuevo inhibidor selectivo para
absorción de serotonina en sinaptosomas de
cerebro de rata: 3- (p-trifluorometilfenoxi).
N-metil-3-fenilpropilamina .
J Pharmacol Exp Ther
1975; 193 (3): 804-11
14) Sánchez C, Hyttel J. Comparación de la
efectos de los antidepresivos y sus
metabolitos en la recaptación de biogénicos
aminas y en la unión al receptor .
Cell Mol Neurobiol 1999; 19 (4): 467-89
15. Bymaster FP, Zhang W, Carter PA, et al.
Fluoxetina, pero no otra selectiva
inhibidores de la captación de serotonina, aumenta
noradrenalina y dopamina
niveles extracelulares en la corteza prefrontal .
Psicofarmacología (Berl)
2002; 160 (4): 353-61
dieciséis.Wood MD, Broadhurst AM,
Wyllie MG. Examen de la
relación entre el sistema de captación
para 5-hidroxitriptamina y el
unión de imipramina de alta afinidad [3H]
sitio – I. Inhibición por drogas .
Neurofarmacología 1986; 25 (5): 519-25
17) Koch S, Perry KW, Nelson DL y col.
La R-fluoxetina aumenta la DA extracelular,
NE, así como 5-HT en rata prefrontal
corteza e hipotálamo: un in vivo
Estudio de microdiálisis y unión al receptor .
Neuropsicofarmacología
2002; 27 (6): 949-59
18) Bel N, Artigas F. Efectos in vivo de la
bloqueo simultáneo de serotonina y
transportadores de noradrenalina en
Función serotoninérgica. Microdiálisis
los estudios . J Pharmacol Exp Ther
1996; 278 (3): 1064-72
19) Kreiss DS, Lucki I. Efectos de agudos y
administración repetida de antidepresivos
medicamentos en niveles extracelulares de
5-hidroxitriptamina medida in vivo .
J Pharmacol Exp Ther
1995; 274 (2): 866-76
Opinión de expertos Drug Discov. (2014) 9 (5)
Fluoxetina
20) Rutter JJ, Auerbach SB. Absorción aguda
la inhibición aumenta la serotonina extracelular
en el prosencéfalo de rata . J Pharmacol
Exp Ther 1993; 265 (3): 1319-24
•
Estudio de microdiálisis que revela la
efecto mecanicista de la fluoxetina.
21) Sabol KE, Richards JB, Seiden LS.
La fluoxetina atenúa la
Aumento inducido por DL-fenfluramina en
serotonina extracelular medida por
diálisis in vivo . Brain Res
1992; 585 (1-2): 421-4
22) Artigas F. 5-HT y antidepresivos: nuevo
puntos de vista de los estudios de microdiálisis .
Trends Pharmacol Sci 1993; 14 (7): 262
•
Comunicación corta que proponga el
posible papel de los autorreceptores
desensibilización después de largo plazo
tratamiento con duloxetina.
23) Malagie I, Trillat AC, Jacquot C,
Gardier AM. Efectos de la fluoxetina aguda
en los niveles extracelulares de serotonina en el
rafe: un estudio de microdiálisis in vivo .
Eur J Pharmacol 1995; 286 (2): 213-17
24) Hervás I, Artigas F. Efecto de la fluoxetina
en 5-hidroxitriptamina extracelular en
cerebro de rata Papel de los autorreceptores 5-HT .
Eur J Pharmacol 1998; 358 (1): 9-18
25) Romero L, Hervás I, Artigas F. El
Antagonista de 5-HT1A WAY-100635
selectivamente potencia el presináptico
efectos de los antidepresivos serotoninérgicos en
cerebro de rata . Neurosci Lett
1996; 219 (2): 123-6
26) Palvimaki EP, Roth BL, Majasuo H,
et al. Interacciones de serotonina selectiva
inhibidores de la recaptación con la serotonina
Receptor 5-HT2c .
Psicofarmacología (Berl)
1996; 126 (3): 234-40
27) Gobert A, Rivet JM, Lejeune F, et al.
Receptores de serotonina (2C) tónicamente
suprimir la actividad de mesocortical
dopaminérgico y adrenérgico, pero no
serotoninérgicos, vías: una combinación
diálisis y análisis electrofisiológico
en la rata . Synapse 2000; 36 (3): 205-21
28) Chen NH, Reith ME. Efectos de localmente
cocaína aplicada, lidocaína y varios
bloqueadores de absorción de monoamina
transmisión en el área tegmental ventral
de ratas que se mueven libremente: una microdiálisis
estudio sobre interrelaciones de monoaminas .
J Neurochem 1994; 63 (5): 1701-13
29) Perry KW, Fuller RW. Fluoxetina
aumenta la liberación de noradrenalina en ratas
575
8/11
26/1/2020
hipotálamo medido por tejido
niveles de MHPG-SO4 y microdiálisis
en ratas conscientes . J Neural Transm
1997; 104 (8-9): 953-66
30) Ichikawa J, Meltzer HY. Efecto de
antidepresivos en estriatal y accumbens
niveles extracelulares de dopamina .
Eur J Pharmacol 1995; 281 (3): 255-61
31) Perry KW, Fuller RW. Extracelular
Concentración de 5-hidroxitriptamina en ratas
hipotálamo después de la administración de
fluoxetina más L-5-hidroxitriptófano .
J Pharm Pharmacol 1993; 45 (8): 759-61
Fluoxetina: una historia de caso de su descubrimiento y desarrollo preclínico
39) Hensler JG. Regulación diferencial de Neurofarmacología
Interacciones 5-HT1A receptor-proteína G 1983; 22 (3 Spec No): 389-400
en el cerebro después de un antidepresivo crónico
48) Peroutka SJ, Moskowitz MA,
la administración .
Reinhard JF Jr, Snyder SH.
Neuropsicofarmacología La unión del receptor de neurotransmisor en
2002; 26 (5): 565-73
microvasos cerebrales bovinos . Ciencias
40) Wong DT, Reid LR, Bymaster FP, 1980; 208 (4444): 610-12
Threlkeld PG. Efectos crónicos de 49) Zhang W, Perry KW, Wong DT, y col.
fluoxetina, un inhibidor selectivo de
Efectos sinérgicos de olanzapina y
captación de serotonina, en neurotransmisor otros agentes antipsicóticos en
receptores . J Neural Transm
combinación con fluoxetina en
1985; 64 (3-4): 251-69
liberación de noradrenalina y dopamina en
41) Li Q, Muma NA, van de Kar LD. corteza prefrontal de rata .

32) Invernizzi R, Bramante M, Samanin R. La fluoxetina crónica induce un gradual Neuropsicofarmacología

Papel de los receptores 5-HT1A en los efectos
de fluoxetina crónica aguda en
serotonina extracelular en el frontal
córtex . Pharmacol Biochem Behav
1996; 54 (1): 143-7
33) Rutter JJ, Gundlah C, Auerbach SB.
Aumento de la serotonina extracelular.
producido por inhibidores de la absorción es
mejorado después del tratamiento crónico con
fluoxetina . Neurosci Lett
1994; 171 (1-2): 183-6
••
Estudio relevante que demuestra el
aumento de los niveles de serotonina después
fluoxetina crónica, que está bloqueada por
Agonista de 5-HT 1A .
34) Amargos-Bosch M, Artigas F, Adell A.
Efectos de la olanzapina aguda después de sostenido
Sólo para uso personal.
fluoxetina en monoamina extracelular
niveles en la corteza prefrontal medial de la rata .
Eur J Pharmacol 2005; 516 (3): 235-8
35) Tanda G, Frau R, Di Chiara G. Crónica
desipramina y fluoxetina diferencialmente
afectar la dopamina extracelular en la rata
corteza prefrontal .
Psicofarmacología (Berl)
1996; 127 (2): 83-7
36) Le Poul E, Boni C, Hanoun N, et al.
Adaptación diferencial del cerebro 5-HT1A
y receptores 5-HT1B y 5-HT
transportador en ratas tratadas crónicamente
Opinión de expertos Drug Discov. Descargado de informahealthcare.com por la Universidad de Maastricht el 17/06/14
con fluoxetina . Neurofarmacología
2000; 39 (1): 110-22
37) Sharp T, Bramwell SR,
Grahame-Smith DG. Agonistas 5 -HT1
reducir la liberación de 5-hidroxitriptamina en ratas
hipocampo in vivo según lo determinado por
Microdiálisis cerebral . Br J Pharmacol
1989; 96 (2): 283-90
38) Descarries L, Riad M. Efectos de la
antidepresivo fluoxetina en el
localización subcelular de 5-HT1A
receptores y SERT. Philos Trans R Soc
Lond B Biol Sci
2012; 5; 367 (1601): 2416-25
desensibilización de los receptores 5-HT1A: 2000; 23 (3): 250-62
reducciones en el hipotálamo y el mesencéfalo 50 Covington HE III, Vialou VF,
Proteínas Gi y G (o) y en
LaPlant Q, y col.
respuestas neuroendocrinas a un 5-HT1A Antidepresivo dependiente del hipocampo
agonista . J Pharmacol Exp Ther como actividad de histona desacetilasa
1996; 279 (2): 1035-42
inhibición . Neurosci Lett
42) Blier P, Chaput Y, de Montigny C. 2011; 15; 493 (3): 122-6
Bloqueo de recaptación de 5-HT a largo plazo, pero 51) Baudry A, Mouillet-Richard S,
no inhibición de la monoaminooxidasa,
Schneider B y col. miR-16 apunta al
disminuye la función del terminal 5-HT transportador de serotonina: una nueva faceta para
autorreceptores: un electrofisiológico
respuestas adaptativas a los antidepresivos .
estudiar en el cerebro de la rata . Science 2010; 329 (5998): 1537-41
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
52) O'Connor RM, Grenham S, Dinan TG,
1988; 337 (3): 246-54
Cryan JF. microARN como novela
43) Newman ME, Shalom G, Ran A y col.
dianas antidepresivas: efectos convergentes
Fluoxetina crónica inducida de ketamina y shock electroconvulsivo
desensibilización de 5-HT1A y 5-HT1B
terapia en el hipocampo de rata .
autorreceptores: diferencias regionales y Int J Neuropsychopharmacol
efectos de WAY-100635. Eur J Pharmacol
2013; 16 (8): 1885-92
2004; 486 (1): 25-30
53) Oh YS, Gao P, Lee KW, et al.
44) Neumaier JF, Root DC, Hamblin MW.
SMARCA3, una remodelación de la cromatina
La fluoxetina crónica reduce la serotonina factor, se requiere para p11-dependiente
ARNm transportador y 5-HT1B
Acción antidepresiva . Célula
ARNm de manera secuencial en la rata 2013; 152 (4): 831-43
núcleo del rafe dorsal .
54) Neto FL, Borges G, Torres-Sanchez S,
Neuropsicofarmacología
et al. Papel de las neurotrofinas en la depresión
1996; 15 (5): 515-22
neurobiología: una revisión de básicos y
45 Gobbi M, Crespi D, Foddi MC, et al.
evidencia clínica . Curr Neuropharmacol
Efectos del tratamiento crónico con 2011; 9 (4): 530-52
fluoxetina y citalopram en 5-HT
55) Coppell AL, Pei Q, Zetterstrom TS.
captación, autorreceptores 5-HT1B, 5-HT3
Cambio bifásico en el gen BDNF
y receptores 5-HT4 en ratas .
expresión después del fármaco antidepresivo
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
tratamiento . Neurofarmacología
1997; 356 (1): 22-8
2003; 44 (7): 903-10
46) Vidal R, Valdizan EM, Mostany R, et al.
56) Khundakar AA, Zetterstrom TS. Bifásico
Tratamiento a largo plazo con fluoxetina
cambio en la expresión del gen BDNF
induce la desensibilización de 5-HT4
después del tratamiento farmacológico antidepresivo
señalización dependiente del receptor y
explicado por transcripción diferencial
funcionalidad en cerebro de rata . J Neurochem
regulación . Brain Res
2009; 110 (3): 1120-7
2006; 1106 (1): 12-20
47) Fuxe K, Ogren SO, Agnati LF, y col.
57) Sairanen M, Lucas G, Ernfors P, et al.
Tratamiento antidepresivo crónico y
Factor neurotrófico derivado del cerebro y
sinapsis centrales de 5-HT .
los medicamentos antidepresivos tienen diferentes pero

576 Opinión de expertos Drug Discov. (2014) 9 (5)

Página 11

Fluoxetina

efectos coordinados en el recambio neuronal,
proliferación y supervivencia en el adulto
giro dentado . J Neurosci
2005; 25 (5): 1089-94
•
Notable artículo sobre largo plazo
efectos de fluoxetina en BDNF,
neurogénesis, proliferación celular
y supervivencia.
58) Nibuya M, Nestler EJ, Duman RS.
Administración crónica de antidepresivos.
aumenta la expresión de cAMP
66 Datla KP, Mitra SK, Bhattacharya SK.
Modulación serotoninérgica del choque
agresión inducida en ratas emparejadas .
Indian J Exp Biol 1991; 29 (7): 631-5
67) Maswood N, Sarkar J, Uphouse L.
Efectos moderados de fluoxetina repetida en
ciclicidad del estro y comportamiento sexual en
Sprague Dawley ratas hembras . Brain Res
2008; 1245: 52-60
68) Bravo L, Berrocoso E, Mico JA. Animal
modelos en psiquiatría: conceptualización
76) Trivedi MH, Rush AJ, Armitage R, et al.
Efectos de la fluoxetina en el
polisomnograma en pacientes ambulatorios con
depresión mayor .
Neuropsicofarmacología
1999; 20 (5): 447-59
77) Monti JM, Jantos H. Un estudio de la
estructuras cerebrales involucradas en la aguda
efectos de la fluoxetina en el sueño REM en el
rata . Int J Neuropsychopharmacol
2005; 8 (1): 75-86

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 9/11
26/1/2020 Fluoxetina: una historia de caso de su descubrimiento y desarrollo preclínico
proteína de unión al elemento de respuesta
(CREB) en hipocampo de rata. J Neurosci
1996; 16 (7): 2365-72
59) Song N, Nakagawa S, Izumi T, et al.
Implicación de CaMKIV en neurogénico
efecto con el tratamiento crónico con fluoxetina .
Int J Neuropsychopharmacol
2013; 16 (4): 803-12
60 Mallei A, Shi B, Mocchetti I.
Los tratamientos antidepresivos inducen la
expresión del crecimiento básico de fibroblastos
factor en cortical e hipocampo
neuronas . Mol Pharmacol
2002; 61 (5): 1017-24
61) Warner-Schmidt JL, Duman RS. VEGF
como un objetivo potencial para terapéutica
intervención en la depresión .
Curr Opin Pharmacol 2008; 8 (1): 14-19
62) Hajszan T, MacLusky NJ, Leranth C.
Tratamiento a corto plazo con el
Sólo para uso personal. antidepresivos desencadenantes de fluoxetina
sinapsis piramidal de la columna dendrítica
formación en hipocampo de rata .
Eur J Neurosci 2005; 21 (5): 1299-303
63) Varea E, Blasco-Ibáñez JM,
Gomez-Climent MA, et al. Crónico
el tratamiento con fluoxetina aumenta la
expresión de PSA-NCAM en el medial
corteza prefrontal .
Neuropsicofarmacología
2007; 32 (4): 803-12
64) Santarelli L, Saxe M, Gross C, et al.
Requisito de hipocampo
Opinión de expertos Drug Discov. Descargado de informahealthcare.com por la Universidad de Maastricht el 17/06/14
neurogénesis para los efectos conductuales de
antidepresivos . Ciencias
2003; 301 (5634): 805-9
••
Estudio robusto que demuestra el efecto.
de crónica pero no aguda
administración de fluoxetina en
neurogénesis y posterior
respuesta conductual
sesenta yMcGuirk
cinco. J, Muscat R, Willner P. Efectos
de fluoxetina administrada crónicamente
y fenfluramina en la ingesta de alimentos, cuerpo
peso y la saciedad conductual
secuencia . Psicofarmacología (Berl)
1992; 106 (3): 401-7
Pagina 12
L. Pérez-Caballero y col.
exposición a fluoxetina durante la adolescencia en
ratas machos . Biol Psychiatry
2010; 67 (11): 1057-66
86) Inundación JF, Cherkin A. Fluoxetina
Mejora el procesamiento de la memoria en ratones .
Psicofarmacología (Berl)
1987; 93 (1): 36-43
87) Meneses A, Hong E. Efecto de la fluoxetina
en el aprendizaje y la memoria implica
Múltiples sistemas 5-HT .
Pharmacol Biochem Behav
1995; 52 (2): 341-6
88) Ampuero E, Stehberg J, Gonzalez D,
et al. Tratamiento repetitivo de fluoxetina
afecta los recuerdos a largo plazo pero no
el aprendizaje . Behav Brain Res
2013; 247: 92-100
89) Sass A, Wortwein G. El efecto de
tratamiento subcrónico de fluoxetina en
aprendizaje y memoria en ratas adolescentes .
Behav Brain Res 2012; 228 (1): 169-75
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
y modelos preclínicos de depresión.
Eur J Psychiatr 2009; 23 (Supl): 111-22
69) Nagayama H, Hingtgen JN,
Aprison MH. Pre y postsináptica
manipulaciones serotoninérgicas en un animal
modelo de depresión .
Pharmacol Biochem Behav
1980; 13 (4): 575-9
70) Maj J, Rogoz Z, Skuza G, Sowinska H.
El efecto de los inhibidores selectivos de
absorción de noradrenalina y serotonina en
inducida por reserpina y apomorfina
hipotermia en ratones. Pol J
Pharmacol Pharm 1983; 35 (1): 49-57
71) Gambarana C, Ghiglieri O, Taddei I,
et al. Imipramina y fluoxetina previenen
los déficit de escape inducidos por el estrés en ratas
a través de un mecanismo de acción distinto .
Behav Pharmacol 1995; 6 (1): 66-73
72) Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Activo
comportamientos en la prueba de natación forzada de ratas
producido diferencialmente por serotoninérgico
y antidepresivos noradrenérgicos .
Psicofarmacología (Berl)
1995; 121 (1): 66-72
•
Primer estudio que demuestra que el
efecto antidepresivo de fluoxetina
disminución selectiva de la inmovilidad en
aumento del comportamiento de natación en el
prueba de natación forzada.
73) Cryan JF, Page ME, Lucki I. Diferencial
efectos conductuales de los antidepresivos
reboxetina, fluoxetina y moclobemida
en una prueba de natación forzada modificada después
tratamiento crónico .
Psicofarmacología (Berl)
2005; 182 (3): 335-44
74) Dulawa SC, Holick KA, Gundersen B,
Hen R. Efectos de la fluoxetina crónica en
modelos animales de ansiedad y depresión .
Neuropsicofarmacología
2004; 29 (7): 1321-30
75) Griebel G, Cohen C, Perrault G,
Sanger DJ. Efectos conductuales de agudos
y fluoxetina crónica en Wistar-Kyoto
ratas . Physiol Behav 1999; 67 (3): 315-20
Opinión de expertos Drug Discov. (2014) 9 (5)
93) Lauzurica N, García-García L,
Fuentes JA, Delgado M. Hipofagia
e inducción del transportador de serotonina
Expresión génica en los núcleos rafe del macho
y ratas hembras después de corto plazo
tratamiento con fluoxetina . J Physiol Biochem
2013; 69 (1): 69-74
94) Liu M, Wang Y, Wang HM y col.
La fluoxetina atenúa crónica
pulmonar inducido por metanfetamina
remodelación arterial: posible afectación
del transportador de serotonina y la serotonina 1B
receptor . Basic Clin Pharmacol Toxicol
2013; 112 (2): 77-82
95) Ho HP, Olsson M, Westberg L, et al.
El inhibidor de la recaptación de serotonina
fluoxetina reduce los esteroides sexuales
agresión en ratas hembras: un animal
modelo de irritabilidad premenstrual?
Neuropsicofarmacología
2001; 24 (5): 502-10
96) Mico JA, Ardid D, Berrocoso E,
78) Ivarsson M, Paterson LM, Hutson PH.
Los antidepresivos y el sueño REM en
Ratas Wistar-Kyoto y Sprague-Dawley .
Eur J Pharmacol 2005; 522 (1-3): 63-71
79) Grippo AJ, Beltz TG, Weiss RM,
Johnson AK. Los efectos de la crónica
tratamiento con fluoxetina en crónica leve
cambios cardiovasculares inducidos por el estrés y
anhedonia Biol Psychiatry
2006; 59 (4): 309-16
80 Canción C, Leonard BE. El olfativo
rata bulbectomizada como modelo de
la depresión . Neurosci Biobehav Rev
2005; 29 (4-5): 627-47
81) Machado DG, Cunha MP, Neis VB,
et al. La fluoxetina revierte el aspecto depresivo
comportamientos y aumenta el hipocampo
actividad acetilcolinesterasa inducida por
bulbectomía olfatoria .
Pharmacol Biochem Behav
2012; 103 (2): 220-9
•
Artículo original que reveló crónica
fluoxetina revertida olfativa
depresivo inducido por bulbectomía
como el comportamiento
82) Roche M, Harkin A, Kelly JP. Crónico
el tratamiento con fluoxetina atenúa
cambios de temperatura inducidos por estresores,
frecuencia cardíaca y activación neuronal en el
rata bulbectomizada olfativa .
Neuropsicofarmacología
2007; 32 (6): 1312-20
83) Robert G, Drapier D, Bentue-Ferrer D,
et al. Agudo y crónico similar a ansiogénico
respuesta a fluoxetina en ratas en el
laberinto plus elevado: modulación por
manejo estresante . Behav Brain Res
2011; 220 (2): 344-8
84) Silva RC, Brandao ML. Agudo y
efectos crónicos de gepirona y fluoxetina
en ratas probadas en el laberinto plus elevado:
Un análisis etológico .
Pharmacol Biochem Behav
2000; 65 (2): 209-16
85) Iniguez SD, Warren BL,
Bolaños-Guzmán CA. Corto y largo
término consecuencias funcionales de
577
J Clin Psychopharmacol
1985; 5 (4): 207-12
99) Burrows GD, McIntyre IM, Judd FK,
Norman TR. Efectos clínicos de la serotonina.
inhibidores de la recaptación en el tratamiento de
enfermedad depresiva . J Clin Psychiatry
1988; 49 (Supl): 18-22
100. Simon GE, VonKorff M,
Heiligenstein JH, y col. Inicial
elección de antidepresivos en atención primaria.
Efectividad y costo de fluoxetina vs
antidepresivos tricíclicos . Jamaica
1996; 275 (24): 1897-902
Afiliación
Laura Pérez-Caballero1, 2,
Sonia Torres-Sánchez 1, 2 , Lidia Bravo 1,2 PhD,
Juan Antonio Mico1, 2 MD PhD y
† 2, 3
Esther Berrocoso Doctor
†
Autor para correspondencia
1 Universidad de Cádiz, Departamento de
Neurociencia, Neuropsicofarmacología y
10/11
26/1/2020
90 ME golpea, Petti TA, Janus MD.
Deterioro de la memoria inducida por fluoxetina
en un adolescente . J Am Acad Niño
Adolesc Psychiatry 1994; 33 (9): 1303-6
91) Altemus M, Glowa JR, Galliven E, et al.
Efectos de los agentes serotoninérgicos en
hiperactividad inducida por restricción alimentaria .
Pharmacol Biochem Behav
1996; 53 (1): 123-31
92) Poltronieri SC, Zangrossi H Jr,
Sólo para uso personal.
de Barros Viana M. Efecto antipánico
de inhibidores de la recaptación de serotonina en el
laberinto en T elevado . Behav Brain Res
2003; 147 (1-2): 185-92
Opinión de expertos Drug Discov. Descargado de informahealthcare.com por la Universidad de Maastricht el 17/06/14
578
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
Fluoxetina: una historia de caso de su descubrimiento y desarrollo preclínico
Eschalier A. Antidepresivos y dolor . Grupo de Investigación en Psicobiología, Cádiz 11003,
Trends Pharmacol Sci 2006; 27 (7): 348-54 España
2 estudiante de doctorado,
97) Chouinard G. Un doble ciego controlado
Instituto de Salud Carlos III, Centro de
ensayo clínico de fluoxetina y
Investigación Biomédica en Red de Salud Mental
amitriptilina en el tratamiento de
(CIBERSAM), Madrid, 28007, España
pacientes ambulatorios con depresión mayor
3 Universidad de Cádiz, Departamento de Psicología,
trastorno . J Clin Psychiatry
Neuropsicofarmacología y Psicobiología
1985; 46 (3 Pt 2): 32-7
•• Grupo de Investigación, Área de Psicobiología, Campus
Un ensayo clínico controlado doble ciego
Universitario Rio San Pedro s / n, Puerto Real
que investigó la eficacia y seguridad
(Cádiz) 11510, España
de fluoxetina.
Tel: +34 956015224;
98) Turner SM, Jacob RG, Beidel DC,
Fax: +34 956015225;
Himmelhoch J. Tratamiento con fluoxetina de
Correo electrónico: esther.berrocoso@uca.es
trastorno obsesivo compulsivo .
Opinión de expertos Drug Discov. (2014) 9 (5)
11/11