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Tema 62
Penicilinas
Dr. Jess Fras Iniesta
Servicio de Farmacologa Clinica
Hospital Universitario La Paz
Departamento de Farmacologa y
Teraputica
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid
Historia del descubrimiento de la
Penicilina.
Hace mas de 3000 aos que la cultura china, la egipcia y los indios de
centroamerica , ya usaban mohos para tratar heridas infectadas.
Louis Pasteur plante la teora de los grmenes en 1860: Las
enfermedades se extienden por microorganismos.
Joseph Lister (1871): Observo una muestra de orina contaminada por
hongos en la que crecan bacterias.
Louis Pasteur (1877): el Anthrax puede hacerse inofensivo al contacto con
las bacterias del suelo.
Rudolf Emmerich (1887): el Cholera puede prevenirse en animales
mediante la inyeccion de streptococcus bacterium.
Andre Gratia & Sara Dath (1920s): Observaron que la contaminacin con
Penicillium in un medio de cultivo inhiba el crecimiento del estafilococo
aureus.
Fleming, hombre de leyenda y figura
fundamental de la quimioterapia
La suerte favorece a las mentes preparadas (L. Pasteur)
La suerte: un clima caprichoso, la existencia de
aristocratas atpicos, un cientifico descuidado,
edificios especialmente ventilados, un estafiloco
sensible, y un escocs perspicaz
Fleming al volver de vacaciones observo una placa
contaminada, en lugar de tirarla, al observar algo
interesante anoto la posibilidad de la produccion de
una sustancia que inhibiera el crecimiento de las
bacterias y guard el hongo.
El efecto de la penicilina sobre el
crecimiento de diferentes bacterias
Fleming trabajo en el desarrollo de la
Penicilina entre 1928-31
Encontro que la Penicilina era hasta 1000 veces mas activa que las
lisozimas .
Determin que no era txica para animales de laboratorio
Sin embargo fue incapaz de producir cantidades suficientes para
experimentar clinicamente.
El cansancio y el descredito hizo que abandonara la investigacin
con penicilina hasta 1939.
Otros continuaron..
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Sntesis del trabajo de
Chain y Florey y cols.
Condiciones de crecimiento del Penicilium y de produccin de penicilina.
Desarrollo de mtodos sencillos y rpidos para medir la actividad de la penicilina.
Mtodos de extraccin de penicilina a partir del medio de cultivo y de purificacin
para su uso clnico.
Desarrollo de un mtodo para la produccin a gran escala de penicilina.
Evaluacin de la actividad antibacterianan de la penicilina y el efecto del suero, pus
y tejidos. Desarrollo de resistencia.
Efecto de la penicilina sobre las clulas eucariotas: leucocitos y cultivos celulares
(fibroblastos).
Cintica de penicilina en animales y el hombre: eliminacin por orina, desaparicin
rpida de la sangre.
b
Para las primeras pruebas en
humanos en 1940 Florey
dispuso de la colaboracion de
dos profesores, cinco recien
graduados y otros 10
ayudantes a tiempo completo ,
que trabajando varios meses
produjeron penicilina para
tratar a 10 pacientes.
Tanques de fermentacion
durante los 40 en U.S.A.
n Sir Alexander Fleming, 1952
Marn M y Gudiol F. Antibiticos betalactmicos.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55
Anillo Betalctamico Anillo tiazolidinico
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Estructura de la pared celular
NAM NAG NAG NAG NAM NAM
L-ala L-ala L-ala
NAM NAG NAM NAM NAG NAG
D-glu
D-glu
L-lys
L-ala
L-lys
L-ala
D-glu
L-ala
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gly
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D-ala D-ala
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L-lys
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D-ala
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Estructura final de la pared
Sntesis de la pared celular y
Mecanismos de accin de los AB
CICLOSERINA
FOSFOMICINA
Fase 1- Sntesis de las unidades estructurales de la pared
BACITRACINA
Fase 2- Externalizacin de la Mureina
Sntesis de la pared celular y
Mecanismos de accin de los AB
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
VANCOMICNA
Fase 3- Fase de polimerizacin
Fase 4- Formacin de enlaces cruzados
Estructura de la pared celular
Crosslinks
Los -lactmicos bloquean las transpeptidasas o PBPs (penicillin binding
proteins)
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Penicillin Binding Proteins
Identification by gel electrophoresis
-Lactamicos - Modo de accin
Efecto de la penicilina sobre la pared bacteriana
Clula normal (en
crecimiento)
Adicin de penicilina al medio
Retirada
del
frmaco e
incubacin
Evaginacin
de la
membrana
celular
Lisozima (hidrlisis de
la pared restante)
Esferoplastos La penicilina es
bactericida, causando la
lisis de las bacterias
sensibles (Gram +)
No hay efecto en
bacterias en reposo
Lugar de accin protoplasto
STAPHYLOCOCCUS STAPHYLOCOCCUS
ON DRUGS
Penicilinas
Grupos de penicilinas
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Caractersticas farmacocinticas
Administracin parenteral (iv)
Administracin oral (penicilina V, ampicilina, amoxicilina, cloxacilina,
dicloxacilina)
Distribucin espacio extracelular, no intracelular.
Baja unin a proteinas.
No paso a LCR
Vidas medias y administracin:
Intervalo 4-6: penicilina G
Intervalo 6-12 horas: resto (G-procana)
Intervalo 3-4 semanas: Pen-G benzatina (sfilis, profilaxis fieber reumtica,
faringitis estreptoccicas)
Eliminacin renal preferentemente: filtracin y secrecin tubular
Time (hours)
A
n
t
i
b
i
o
t
i
c

s
e
r
u
m

c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
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o
n
30
8
2
0.5
12 0
MIC
90
MIC
50
t > MIC
Tiempo por encima de la MIC
Integracin cintica-dinmica
Correlacin cintica-dinmica
Craig WA. Clinical Infectious Diseases 1998;26:112
Integracin cintica-dinmica
ACCION y RESISTENCIAS A
LOS BETALACTAMICOS
Tienen que penetrar hasta el espacio periplasmico-
resistencias naturales de clamidias y rickettsias (y gram
negativos).
Alteraciones en el transporte (porinas)
Interaccin con sitios especficos de unin.
Disminucin de la actividad de las PBPs
Produccin de beta lactamasas
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Mecanismos de resistencia
Betalactamasas (el ms importante):
Plasmdicas
Cromosmicas
Modificacin PBPs (Neissera, estafilococos, neumococos):
Mutacin
Adquisicin de DNA exgeno
Induccin de PBPs de baja afinidad
Alteracin del transporte:
Falta de porinas (OmpC)
Bombas de eliminacin activa
Lugar donde actan las
penicilasas
Betalactamasas
Son enzimas catalticas de naturaleza proteica cuya produccin est
controlada por un gen, bien cromosmico o bien transferido por
plsmidos o transposones.
El grado de resistencia que determinan se correlaciona con:
concentracin,
afinidad por los diferentes betalactmicos y
propiedades hidrolticas.
La produccin de betalactamasas puede ser:
constitutiva (se producen siempre) o
inducible (slo en presencia de un betalactmico).
Tipos de betalactamasas:
Penicilinasas.
Cefalosporinasas.
Betalactamasas de espectro ampliado.
Betalactamasas resistentes a los inhibidores
Efectos indeseables de las
penicilinas
Poco toxicas con funcin renal normal. Indice terapetico
alto.
Fenomenos irritativos locales.
Superinfeccin
Reacciones de hipersensibilidad:
Incidencia estimada de 1% a 5%.
Las graves no sobrepasan el 0.1% con una mortalidad del 0.001%.
La sensibilidad es cruzada.
Reacciones poco comunes: Anemia, trombocitopenia,
fiebre, insuficiencia renal.
Tipos de reacciones alrgicas
a las Penicilinas
Reacciones inmediatas: (Ocurren de 1 a 30 min despus de
la administracin).
Urticaria, rubor, prurito difuso, hipotensin arterial; edema
de glotis, respiracin sibilante o shock anafilctico (que
puede conducir a una muerte rpida.
Reacciones aceleradas: (Ocurren de 1 a 72 h. despus de la
administracin).
Urticaria, prurito, edema de glotis, sibilancias, reacciones
inflamatorias locales.
Reacciones tardias:
(Ocurren despus de 72 h. de la administracin).
Erupciones maculopapulares, urticaria, dermartitis
exfoliativa, artralgias, reacciones inflamatorias locales.
Reacciones adversas a penicilinas
Marn M y Gudiol F. Antibiticos betalactmicos.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55
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Inhibidores de las betalactamasas:
Ac. Clavulnico, sulbactam, tazobactam
No son activos de manera aislada, deben asociarse:
amoxicilina-clavulnico, ampicilina-sulbactam, piperacilina-
tazobactam.
El espectro de la asociacin depende de la capacidad de
inhibicin de las betalactamasas y de la actividad del
antibitico asociado.
La caracterstica ms importante es que devuelven al
betalactmico la actividad sobre cepas productoras de
betalactamasas y amplian el espectro a cepas que producen
de forma natural estas enzimas (proteus, klebsiella,
bacteroides)
Inhibidores de betalactamesas
Marn M y Gudiol F. Antibiticos betalactmicos.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55