Conceptos Basicosde Farmacocinetica Clinica

Curso de Farmacologa Clnica Ao 2008
FARMACOCINTICA CLNICA
INTRO!CCI"N
#l conce$%o de &armacocin'%ica
Los conocimientos descriptivos y tericos de la farmacologa clnica, han experimentado
durante la pasada dcada un avance extraordinario. Al profesional veterinario que trabaja en
una determinada rea de la ciencia mdica, le resulta difcil mantenerse al corriente de las
publicaciones sobre los !ltimos avances de su especialidad. "e all que para mantenerse
actuali#ado sea imperioso que tenga acceso a libros y artculos de revisin que profundicen en
temticas concretas.
$l conocimiento de la disposicin de una molcula de medicamento en los distintos fluidos
corporales, rganos y tejidos, constituye el primer paso para comprender la capacidad de ste
para llegar al sitio de accin, concentrarse en cantidad suficiente y por el tiempo necesario para
poder ejercer su efecto antes de ser eliminado del organismo.
La disposicin de la molcula de un medicamento dentro del organismo es equivalente a un
%viaje& que sta reali#a a travs del mismo. Las vas de administracin, seran el equivalente de
las diferentes vas de acceso a un circuito turstico, y de la misma manera, unas permitiran que
las molculas del medicamento ingresaran al organismo de forma ms rpida o ms fcil que
otras.
$ste concepto de %viaje& o %periplo& del medicamento, es el concepto bsico que debemos
retener para comprender el sentido del trmino %farmacocintica&, ya que el mismo supone la
aplicacin de los principios de la cintica o movimiento al vocablo griego %&
'pharma(on) que se utili#aba en la antig*edad para designar tanto a venenos como
medicamentos.
+anto el trmino como el concepto de farmacocintica, fueron empleados por primera ve# en
Alemania en el a,o -./0, por el profesor 1. 2. "ost, quien defini a la farmacocintica como3
%La ciencia del anlisis cuantitativo entre organismo y medicamento&.
$n esta definicin se hace explcito el primer aspecto importante de la farmacocintica, que es
el estudio de la relacin entre organismo y medicamento, ya que considerando los procesos a
los que ste es sometido 'absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin), la
farmacocintica puede ser tambin definida como la ciencia que estudia %lo que el organismo le
hace al medicamento&.
C(%edra de Farmacologa Facul%ad de Ciencias )e%erinarias !ni*ersidad Nacional del Li%oral
-
$l segundo aspecto lo constituye la cuantificacin de los procesos anteriormente mencionados,
es decir, la cuantificacin de la magnitud y la velocidad a la cual se producen los procesos de
absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin.
A manera de sntesis, podemos decir que el objetivo de la farmacocintica es estudiar la
evolucin temporal de las concentraciones y cantidades de los medicamentos y sus metabolitos
en los fluidos biolgicos y excretas, y construir modelos adecuados para interpretar los datos
obtenidos. 4ara lograr esto !ltimo se emplea una representacin matemtica o modelo de una
parte o la totalidad del organismo para poder de esa manera3
a5 6educir los datos experimentales 'concentracin del medicamento en fluidos biolgicos
o tejidos) a cifras o parmetros que puedan tener una significacin biolgica.
b5 $mplear esta informacin para formular predicciones acerca de los resultados de futuros
ensayos como ser7 diferentes dosis o intervalos entre dosis.
"e lo anterior, se deduce que el objetivo primordial de los estudios farmacocinticos, es el
generar informacin para optimi#ar el empleo clnico de los frmacos en la consecucin del
efecto teraputico deseado.
Farmacocin'%ica clnica
La farmacocintica clnica, es la rama de la farmacologa que se ocupa del estudio cientfico de
los medicamentos en el hombre y los animales, y sus objetivos son3
a5 8ejorar la atencin al paciente en el sentido de promover la utili#acin ms segura y
efica# de los medicamentos.
b5 9ncrementar los conocimientos de la terapia farmacolgica a travs de la investigacin.
c5 +ransmitir los conocimientos adquiridos a travs de la ense,an#a.
4ara poder dise,ar u optimi#ar los regmenes teraputicos, se deben conocer en detalle los
factores fisiolgicos y patolgicos que afectan la disposicin de los frmacos 'absorcin,
distribucin, metabolismo y excrecin) en un organismo viviente.
$n lo que respecta a nuestra profesin, es innegable el gran desafo, que de por si representa,
la variabilidad de los mencionados procesos respecto del factor especie. :omo un ejemplo
representativo de lo mencionado, podemos mencionar a la especie bovina, la que durante sus
primeros meses de vida se comporta como un monogstrico para luego presentar la fisiologa
digestiva de un poligstrico, lo que no solo modifica la posibilidad de la va oral como una
opcin para administrar un medicamento, sino tambin la variacin del p2 de la orina 'cida en
el neonato y alcalina en el adulto), lo que modifica diametralmente el patrn de eliminacin y
reabsorcin de frmacos.
;
<tro un ejemplo representativo es la deficiente capacidad del gato para formar conjugados con
el cido glucurnico, lo cual modifica considerablemente el patrn de eliminacin y reabsorcin
de ciertos frmacos en esta especie.
:omo consecuencia de lo explicado anteriormente se deduce que no siempre es posible aplicar
los mismos esquemas posolgicos ni emplear el mismo arsenal teraputico en diferentes
especies, como por ejemplo perros y gatos, ni tampoco en un individuo de una determinada
especie a lo largo de sus diferentes etapas de vida.
$n trminos ms simplistas, la farmacocintica clnica es la disciplina de las ciencias sanitarias
que se basa en la aplicacin de los principios farmacocinticos para el tratamiento seguro y
efica# de los pacientes mediante3
a5 4rogramacin inicial de los regmenes de dosificacin, vas de administracin, formas de
dosificacin 'en algunos casos individuali#ada), basndose en los conocimientos
generales que al presente se disponen acerca de la farmacocintica de cada
medicamento, el conocimiento de la fisiopatologa de la enfermedad, el fin que se
persigue con la medicacin y el anlisis de variables tales como7 especie, edad, sexo,
estado corporal 'obesidad, emaciacin), influencia farmacogentica, funcin renal y
funcin heptica entre otras.
b5 4erfeccionamiento y ajuste de los regmenes de dosificacin empleando como base el
monitoreo de las concentraciones sricas del medicamento u en otros fluidos corporales.
$n otros casos el ajuste de la posologa puede reali#arse mediante medicin directa de
la respuesta clnica, o mediante la reali#acin de evaluaciones indirectas de la misma
como por ejemplo7 las basadas en la modificacin de ciertos parmetros bioqumicos.
)ARIA+ILIA # LA R#,-!#,TA A LO, F.RMACO,
$s bien conocido en estadstica, que mediciones repetidas de una misma variable nunca
proporcionan resultados idnticos. $sto es totalmente vlido para las denominadas ciencias
exactas como para las ciencias biolgicas. =na de las causas de esta variabilidad la constituye
los errores de medicin. $xisten dos clases de error en la medicin7 los errores sistemticos y
los errores aleatorios o al a#ar.
Los errores sistemticos estn asociados a la exactitud del mtodo empleado para la
reali#acin de la misma. Los errores de este tipo nos proporcionan resultados o valores
demasiado altos o demasiado bajos y la medicin reali#ada carece de exactitud, y por lo tanto
no pueden anali#arse estadsticamente. 4or otra parte, los errores aleatorios o al a#ar, son
aquellos en los que los valores de las variables difieren del valor verdadero por a#ar.
>
$s una observacin com!n, que el material biolgico por su propia naturale#a es variable. "e
manera que en las variables biolgicas de los animales, es algo absolutamente normal hallar
diferencias. ?e puede comprobar que el tipo y magnitud de los fenmenos biolgicos que
pueden medirse, varan no solo de una especie a otra, sino que dentro de la misma especie lo
hacen de un individuo a otro y dentro del mismo individuo a lo largo del tiempo.
4ara un clnico, la principal preocupacin es la variabilidad de la respuesta clnica de un
individuo a los frmacos, siendo esta variacin en la respuesta de tipo cualitativo o cuantitativo.
La variabilidad de tipo cualitativa, es aquella en donde la administracin de un frmaco del
que se espera una respuesta clnica determinada es seguida por una respuesta discontinua de
la poblacin, en donde en unos individuos se observa respuesta y otros individuos no
responden al tratamiento.
La variabilidad de tipo cuantitativa, es aquella en donde luego de administrar un frmaco a
un grupo de individuos, se comprueba que la magnitud de esta respuesta no presenta la misma
magnitud en todos ellos. 8uchos de los efectos farmacolgicos e indeseables de los
medicamentos son de este tipo. 4or ejemplo7 si se medica a un grupo grande de individuos con
una dosis fija de un determinado frmaco y se mide el efecto observado en cada uno de ellos,
el clnico se va a encontrar que mientras una elevada proporcin de los mismos presenta los
efectos clnicos esperados, unos pocos presentan efectos leves 'individuos hiporreactivos) y
otros pocos presentan efectos muy intensos 'individuos hiperreactivos).
Los valores de dosis comprendidos entre un desvo estndar a la i#quierda y un desvo estndar a la derecha de la
dosis estndar 'valor promedio), constituyen la amplitud de aproximadamente el @A.>BC de la poblacin de
individuos. $n el extremo i#quierdo tenemos un peque,o C de individuos hiperreactivos mientras que en el extremo
derecho tenemos otro peque,o C de individuos que necesitan dosis muy altas para presentar respuesta clnica, son
los individuos hiporreactivos.
D
Indi*iduos con
la res$ues%a
es$erada
N/mero de indi*iduos
Indi*iduos
0i$erreac%i*os
Indi*iduos
0i$orreac%i*os
is%ri1uci2n de la res$ues%a en &unci2n de la dosis
?i reali#ramos un experimento y tomsemos un grupo muy grande de individuos y los
medicramos con un determinado frmaco, haciendo variar la dosis desde valores muy bajos
hasta valores muy altos, hasta obtener la respuesta clnica esperada, entonces encontraremos
que las dosis empleadas son muy variables.
A la ve#, tendremos pocos individuos que alcan#arn la respuesta clnica con una dosis mnima
'hiperreactivos), un grupo grande de individuos que alcan#an la respuesta clnica con una dosis
estndar, y un grupo de pocos individuos que necesitarn dosis mayores para alcan#ar la
misma respuesta clnica que los anteriores 'hiporreactivos). $stamos entonces ante una
distribucin de dosis que puede ser bien definida con una distribucin normal un valor promedio
y una varian#a. ?i bien la proporcin en la que estos dos extremos se presentan en la clnica
diaria es baja, hay que tener presente que en biologa como en cualquier otro orden de la vida
lo poco probable no quiere decir imposible, y el clnico debe estar precavido ante la posible falta
de eficacia o respuesta excesiva 'que puede llegar a ser txica o letal en el caso de los agentes
anestsicos) para tomar las medidas pertinentes al caso.
An(lisis de la *aria1ilidad de la res$ues%a &armacol2gica
?on dos los factores que determinan que a una misma dosis dos individuos reaccionen o que
alcancen una respuesta clnica distinta, estos son el factor farmacodinmico y el
farmacocintica.
Fac%or &armacodin(mico
$ste factor se origina tanto por la diferente afinidad que puede presentar una droga a los
receptores especficos de la misma, o del diferente grado de actividad intrnseca que puede
desencadenarse en clulas de distintos individuos. La distribucin de la respuesta
farmacolgica est tambin relacionada con los niveles de concentracin plasmtica, que seg!n
el principio bsico de la farmacologa, reflejan los niveles de concentracin de frmaco que se
hallan en el sitio de accin del mismo o tambin llamado biofase.
"e esta manera, bajas concentraciones plasmticas en individuos en los cuales los receptores
especficos tengan gran afinidad por el frmaco yEo mayor actividad intrnseca reaccionarn
alcan#ando el mximo efecto clnico en presencia de bajas concentraciones plasmticas,
mientras que lo contrario ocurrir con individuos con receptores con baja afinidad yEo baja
actividad intrnseca, en los cuales para alcan#ar el mximo efecto teraputico se necesitar
alcan#ar concentraciones plasmticas elevadas..
0
A diferencia de la primera curva, en esta se muestra que para lograr un mismo efecto se necesitan distintas
concentraciones plasmticas en diferentes grupos de pacientes. La concentracin plasmtica es la mejor medida
prctica de que se dispone para evaluar en forma indirecta la concentracin de un frmaco en el sitio de accin
'recordar el concepto de sistema linear), por lo que las diferencias entre individuos en este caso pueden ser
atribuidas a diferencias en la sensibilidad de los receptores, por lo que estaramos hablando de diferencias de tipo
farmacodinmico.
Fac%ores &armacocin'%icos
Las diferencias de magnitud de los procesos farmacocinticos 'absorcin, distribucin y
biotransformacin) entre individuos y en el mismo individuo a lo largo de su vida, determinan
que tanto los niveles de concentracin plasmtica y la permanencia de un frmaco en el
organismo, sean la causa de la intensidad y duracin del efecto clnico obtenido.
4or ejemplo7 si tomamos un grupo grande de individuos y a todos ellos les administramos un
frmaco con un esquema posolgico de administracin continua a intervalos regulares, como
ser amoxicilina, ;/ mgE(g cada A horas durante tres das consecutivos, y luego al momento de
la !ltima administracin determinamos en cada uno de ellos la concentracin plasmtica,
notaremos que no todos presentan los mismos niveles sricos de antibitico.
?i tomamos esos datos y representamos el C de individuos que presentan las diferentes
concentraciones plasmticas en una grfica de coordenadas cartesianas, entonces
obtendremos la curva de distribucin que se presenta en la siguiente figura3
@
3 de
indi*iduos
4ue
mani&ies%an
e&ec%o clnico
m(5imo
9ndividuos
hiperreactivos
9ndividuos con
la respuesta
esperada
9ndividuos
hiporreactivos
Concen%raci2n $lasm(%ica
La variacin absoluta de las concentraciones plasmticas respecto del valor promedio, observada entre individuos
que reciben una idntica dosis, es diferente seg!n el frmaco que se emplee.
?i transformamos los valores absolutos de concentracin plasmtica en porcentaje de variacin
respecto de la media 'valorEpromedio x -//), notaremos que en farmacologa clnica la
diferencia de concentraciones plasmticas entre individuos que se considera aceptable es
aquella que fluct!a entre un ; y un >/C del valor promedio observado.
)#NTANA O AM-LIT! T#RA-!TICA
=no de los objetivos de la farmacocintica clnica, es el ajuste de los regmenes posolgicos
'dosis, intervalo entre dosis, va de administracin), con el objeto de mantener las
concentraciones plasmticas dentro de lmites que garanticen la eficacia del frmaco y eviten la
toxicidad del mismo. Ventana teraputica, es entonces la amplitud o lmites de
concentraciones sricas 'mximo y mnimo) dentro de las cuales existe una elevada
probabilidad de obtener la respuesta clnica deseada con una baja probabilidad de efectos
txicos.
Conce$%os err2neos de margen %era$'u%ico
:uando en farmacologa clnica se habla de margen o ventana teraputica, se asumen algunos
supuestos bsicos que no siempre son ciertos. $s conveniente entonces tomar conocimiento de
ciertas limitaciones respecto del alcance del concepto %ventana teraputica&. $l primer supuesto
bsico que se asume es que el margen teraputico ha sido investigado y definido para cada
frmaco.
B
3 de
indi*iduos
Concen%raci2n $lasm(%ica
$ste supuesto bsico es una verdad a medias, ya que el %margen teraputico& para muchos
frmacos solamente est basado en datos anecdticos acerca de la eficacia clnica del mismo o
mas bien basndose solamente en la ausencia de manifestaciones txicas a las dosis
empleadas.
$l segundo supuesto bsico es que el lograr concentraciones sricas de un frmaco dentro del
margen teraputico garanti#a la obtencin de la respuesta clnica esperada.
$ste concento debe ser anali#ado con sumo cuidado, ya que los mrgenes teraputicos que se
reportan para la mayora de los frmacos, deben ser interpretados como guas que le permiten
al clnico lograr una concentracin srica que evite la toxicidad e incremente la probabilidad de
obtener una respuesta clnica favorable.
"e hecho, y en base a los factores farmacocinticos y farmacodinmicos que anali#amos
anteriormente, sabemos que existe mucha variabilidad entre pacientes respecto del efecto
teraputico de un frmaco a una concentracin srica determinada. $s un hecho que si bien
muchos individuos presentan una respuesta clnica favorable dentro del margen teraputico
aceptado para un frmaco, muchos individuos pueden mostrar signos de toxicidad o falta de
respuesta, y esto ocurre aunque las concentraciones sricas se encuentren comprendidas
dentro de los lmites del margen teraputico.
$l segmento en la abcisa que se halla entre las dos lneas de puntos, es el intervalo entre
concentraciones plasmticas que garanti#an la mayor eficacia teraputica con un mnimo riesgo de
efectos txicos en una poblacin de individuos. $l punto en donde la lnea de puntos de la i#quierda corta
al eje de las abcisas representa la mnima concentracin plasmtica que es capa# de producir el mnimo
C de efectos clnicos 'lnea sigmoidea i#quierda). $l punto en donde la lnea de puntos de la derecha
corta al eje de las abcisas representa la mnima concentracin plasmtica que es capa# de producir el
mnimo C de efectos txicos 'lnea sigmoidea derecha).
A
4ara muchos frmacos se ha determinado un margen o ventana o lmites 'mnimo y mximo)
de concentraciones plasmticas, que en la mayora de los individuos de una poblacin permiten
obtener el efecto teraputico deseado con un mnimo riesgo de efectos indeseables dosis5
dependientes.
$n la siguiente figura se presenta la evolucin de las concentraciones plasmticas de un
individuo dentro de la ventana teraputica.
La franja sombreada representa el margen o la ventana teraputica, los das marcados en el eje de las
abcisas representan los momentos en los cuales se administra el frmaco por va intravenosa.
$ste ejemplo corresponde a un esquema teraputico de administraciones repetidas a intervalos
de tiempo regulares. Las administraciones se reali#an a intervalos de un da que coinciden con
el tiempo de semivida del frmaco. Ftese que la concentracin plasmtica asciende
abruptamente luego de la administracin de la dosis diaria, y que el estado de equilibrio
estacionario se alcan#a luego de la quinta administracin, que en este caso equivale a cinco
.

Tiem$o 6das7
C
o
n
c
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%
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6
8
g
9
m
l
7
semividas 't-E;el x 0). +ambin se puede apreciar que la amplitud de concentraciones plasmticas
tiene un valor mximo ':max) que en ra#n de evitar los efectos txicos no se debe sobrepasar
y una concentracin plasmtica mnima ':min), por debajo de la cual el efecto teraputico no se
logra.
$n la siguiente tabla presentamos algunos ejemplos de ventana teraputica y algunos efectos
adversos dosis5dependientes de dos frmacos conocidos7 teofilina y fenitoina 'difenilhidantoina).
8g9ml Teo&ilina 8g9ml Feni%ona
:0 convulsiones :0 alteraciones mentales
;0 arritmias ;0 ataxia
<0 nerviosismo, <0 nistagmo
nauseas y vmitos 20
margen %era$'u%ico =:
margen %era$'u%ico =0
: ?in proteccin contra
las convulsiones 0 ?in mejora en la funcin respiratoria 0
La teofilina es un frmaco que se emplea en teraputica como broncodilatador y la velocidad
con la cual se metaboli#a vara mucho entre un individuo y otro. La fenitona es un frmaco
antiepilptico que se emplea para tratamientos de por vida, y a diferencia del primero presenta
un metabolismo saturable, por lo que peque,as variaciones en la dosis pueden producir
grandes variaciones en los niveles sricos. $n ambos casos, en pacientes que se hallan en
estado crtico, es necesario determinar los niveles sricos para reali#ar el ajuste de la posologa
a fin de evitar tanto la falta de efecto teraputico como la aparicin de toxicidad.
F!NAM#NTO, # LA FARMACOCINTICA CLNICA
La utilidad de la farmacocintica en la prctica clnica, reside en que permite calcular las dosis y
el intervalo de dosificacin de un frmaco a fin de poder lograr las concentraciones plasmticas
que se desean alcan#ar para un individuo, en particular para lograr el efecto clnico deseado.
4ara muchos frmacos como por ejemplo los antihipertensivos o los cardiotnicos como la
digoxina, no es necesario efectuar clculos farmacocinticos, porque para manipular el plan de
administracin 'dosis e intervalo) a fin de obtener el efecto teraputico buscado se toma como
referencia la magnitud de un efecto farmacolgico observable que en el primer caso es la
presin arterial y en el segundo caso es el efecto de toxicidad extracardaca.
$n cambio para otro tipo de frmacos como pueden ser los antiepilpticos o los antibiticos
aminoglucsidos, el mtodo anterior no da resultado. $sto se debe porque el efecto teraputico
-/
es difcil de evaluar debido a que no disponemos de parmetros clnicos o efectos teraputicos
observables y no se puede saber si continuar con el rgimen de dosificacin, o si por el
contrario, este debe ser modificado. $n estos casos, el esquema teraputico est orientado a
lograr una concentracin plasmtica predefinida.
$sta concentracin plasmtica se ubica entre la concentracin mxima ':max) y la
concentracin mnima ':min) de la ventana teraputica, y la misma ya es conocida de
antemano para muchos frmacos. $l margen teraputico para frmacos que ejercen un efecto
clnico se obtiene mediante una valoracin clnica cuidadosa de la respuesta farmacolgica de
un n!mero suficiente de individuos seleccionados de forma apropiada. 4ara los agentes
antimicrobianos, el margen teraputico se establece en base a un parmetro farmacodinmico
esttico que es la concentracin inhibitoria mnima ':98) para las bacterias susceptibles.
Las variaciones especficas de la respuesta farmacolgica de muchos frmacos, pueden ser
atribuidas a diferencias en su biodisponibilidad sistmica 'cantidad de medicamento absorbido y
velocidad del proceso de absorcin). Gste fenmeno est asociado a la forma farmacutica y a
la va de administracin empleada cuando el medicamento se administran por va oral o
parenteral no intravenosa. La siguiente tabla incluye el margen teraputico principal de varios
frmacos de uso frecuente en medicina veterinaria.
F(rmaco )en%ana o margen %era$'u%ico 68g9ml7 #&ec%o &armacol2gico $rinci$al
,alicila%o 0/5-// Analgsico
,alicila%o ;//5>0/ Antiartrtico
Ace%amino&eno -/5;/ Analgsico
-en%a>ocina /./D5/.-@ Analgsico
Feni%oina -/5;/ Anticonvulsivo
-rocainamida D5A Antiarrtmico
Lidocaina -.;050 Antiarrtmico
?uinidina ;50 Antiarrtmico
-ro$anolol /./;5/./A Hloqueo I5adrenrgico
igi%o5ina /.//-5/.//> $stabili#ador del sinus
igo5ina /.//-5/.//> 9nductor del ritmo y antiarrtmico
,ul&amidas 0/5-0/ Hacteriosttico
Trime%o$rim ;5@ Hacteriosttico
Te%raciclinas -.05D Hacteriosttico
#ri%romicina ;5A Hacteriosttico
@anamicina D5>; Hactericida
Aen%amicina D5-@ Hactericida
-enicilinas /.-5;0 Hactericida
#s%udios de &armacocin'%ica clnica
--
Los estudios de farmacocintica clnica se basan en la aceptacin de los siguientes supuestos
bsicos3
a5 La concentracin del frmaco en el sitio de accin es proporcional a su concentracin
plasmtica.
b5 La intensidad de los efectos de los frmacos est relacionada con su concentracin en
el sitio de accin.
c5 La duracin del efecto est relacionada con el tiempo en que la molcula del frmaco
est presente en el sitio de accin.
<bviamente, se presentan situaciones en las que no es fcil interpretar o directamente no existe
una correlacin lineal entre concentracin plasmtica de un frmaco y su efecto como por
ejemplo3
a5 8olculas que act!an en forma irreversible como los organofosforados.
b5 :uando se desarrolla tolerancia farmacodinmica.
c5 :uando se reali#a una terapia combinada con frmacos sinrgicos y antagonistas.
d5 :uando el frmaco presenta metabolitos activos 'como el dia#epan que se metaboli#a a
nordia#epan o en caso del albenda#ole que se metaboli#a a albenda#ole sulfxido
'ricobenda#ole).
e5 :uando la accin del frmaco no es rpidamente reversible como ocurre con la
reserpina o los agentes antineoplsicos.
)ARIACI"N T#M-ORAL # LO, #F#CTO, # LO, F.RMACO,
La administracin de un frmaco a un paciente, produce en ste efectos en relacin a la dosis
administrada y tambin en relacin al tiempo transcurrido desde su administracin. Los factores
que influyen sobre el curso temporal de los efectos son3
La *a de adminis%raci2n
$mpleando la va intravenosa, se obtienen los efectos de manera ms rpida que empleando la
va intramuscular u oral. $sto es as, porque al administrase el frmaco directamente dentro de
la circulacin general, se evita el tiempo que demanda el proceso de absorcin, al tiempo que
logramos concentraciones elevadas y eficaces de manera casi instantnea.
Carac%ers%icas del &(rmaco
a5 $n el caso ms simple, el efecto est directamente relacionado con las concentraciones
plasmticas obtenidas como lo que ocurre con la teofilina.
-;
b5 <tros casos como el enalapril 'antihipertensivo), las concentraciones plasmticas y el
efecto difieren debido a que con las dosis com!nmente empleadas, se logran
concentraciones plasmticas mucho mas elevadas que las necesarias para ejercer su
accin 'inhibicin de la convertasa de angiotensina). Adems, la actividad de la
convertasa, se recupera ms lentamente de lo que podra esperarse en relacin a la
cada de las concentraciones plasmticas.
c5 $n el caso de la Jarfarina 'anticoagulane oral), como su mecanismo de accin es inhibir
la activacin de la vitamina K, es necesario esperar a que disminuyan las
concentraciones del los factores de coagulacin activos para observar los efectos
anticoagulantes.
d5 <tro caso, lo constituyen ciertos frmacos cuyo efecto es acumulativo, como lo es el
caso de la toxicidad renal por accin de la gentamicina, que es mayor si se administra
como infusin constante que si se la administra en forma intermitente.
M#TOOLOAA # LA FARMACOCINTICA
4ara describir el destino de los frmacos en el organismo, la farmacocintica recurre al uso de
modelos que implican suposiciones que no necesariamente se corresponden con realidades
fisiolgicas. $n el modelo que se presenta a continuacin, se han representado varios
compartimientos o lugares hipotticos en donde las molculas del frmaco y sus metabolitos se
distribuyen.
->
?i examinamos la representacin grfica del modelo distinguiremos3
a5 =n compartimiento central7 la sangre o el plasma.
b5 =n compartimiento de tejidos activos o sitio de accin.
c5 =n compartimiento de tejidos inactivos o de depsito.
d5 ?itios de metaboli#acin y excrecin.
?e entiende por compartimiento a un lugar imaginario, en donde las molculas del frmaco ya
sea en su forma libre o no unida a protenas plasmticas o tisulares ingresa y sale. ?e asume
que el frmaco libre es el !nico que se distribuye en el interior de un compartimiento de manera
uniforme y homognea.
Los compartimientos para un frmaco, no necesariamente son los mismos que para sus
metabolitos, sean estos activos o inactivos. ?in embargo, el modelo que se describe en la figura
es demasiado complejo para ser abordado en este texto, por lo que, a los fines del aprendi#aje,
desarrollaremos el anlisis de un modelo constituido por un solo compartimiento.
-D

Fo obstante, los frmacos que habitualmente se emplean en teraputica veterinaria se
comportan como si el organismo estuviera constituido por dos compartimientos7 un
compartimiento central y un compartimiento perifrico, por lo que tambin desarrollaremos
algunos aspectos de un modelo de dos compartimientos.
MO#LO # !N COM-ARTIMI#NTO
$ste es el modelo ms simple y ms antiguo con el que se puede representar a un organismo y
considera que hay un ingreso de frmaco y que este se distribuye de manera instantnea, por
lo que la concentracin de este sera idntica en cualquier sitio del mismo en donde esta se
midiese.
$n consecuencia, midiendo la concentracin plasmtica y conociendo la dosis administrada,
podemos calcular el volumen terico del compartimiento. +ambin se asume la existencia de
una sola va de salida del frmaco ya sea por metabolismo, excrecin o ambos procesos a la
ve#.
Modelo en es%ado de e4uili1rio
$n este modelo, el estado de equilibrio o estado estable se alcan#a cuando la velocidad de
ingreso del frmaco al sistema es igual a la velocidad de salida.
$l ejemplo ms simple de esta condicin es el caso de la infusin intravenosa continua de un
frmaco, donde el estado de equilibrio estacionario se alcan#a luego de administrar el frmaco
durante un perodo equivalente al de cinco semividas del mismo.
$n esta condicin tenemos que3
a5 La velocidad de entrada del frmaco es igual a la dosis administrada en un intervalo de
tiempo determinado '$j. mgEmin). $n caso de una administracin intermitente7 por
ejemplo cada cuatro horas, la dosis administrada se denomina dosis de mantenimiento
'"8) la cual si la dividimos por el intervalo entre administraciones '+) nos dara como
resultado la velocidad de entrada.
b5 La velocidad de salida del frmaco 'eliminacin) sera igual a la cantidad total de
frmaco en el organismo '8) que se expresara como masa multiplicada por la constante
de eliminacin que se expresa en unidades de tiempo recproco 'tiempo
5-
).
?i representamos todo lo que mencionamos anteriormente en un esquema tendremos que3
-0
$l cubo representara al compartimiento, el cual considerando que un organismo viviente est
compuesto de aproximadamente un A/C de agua, ste tendra un volumen terico o Ld, que
significa volumen de distribucin.
+eniendo en cuenta que los fluidos corporales son los que disuelven la dosis del frmaco,
entonces7 :p es la concentracin plasmtica resultante de la disolucin del frmaco ingresado
en el mencionado volumen terico.
=na representacin grfica de las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo seg!n
este modelo considerando un esquema posolgico de perfusin intravenosa 'A) y un esquema
posolgico de administracin extravascular intermitente 'H) se presentan a continuacin.
$n la figura A se representan las concentraciones plasmticas estables que se alcan#an durante la
administracin de un frmaco por perfusin intravenosa continua. $n la figura H, se presenta la
fluctuacin de las concentraciones plasmticas, cuando el frmaco es administrado a idnticas dosis a
intervalos de tiempo regulares. Ambas representaciones corresponden simulaciones reali#adas con un
modelo de un compartimiento.
Adminis%raci2n in%ra*enosa r($ida 61olo in%ra*enoso7
-@
Tiem$o
C
o
n
c
e
n
%
r
a
c
i
2
n

$
l
a
s
m
(
%
i
c
a
Tiem$o
C
o
n
c
e
n
%
r
a
c
i
2
n

$
l
a
s
m
(
%
i
c
a
A +
)elocidad
de salida
B
el
5 M
6eliminaci2n7
)elocidad
de en%rada
M9T
6dosi&icaci2n7
C$

)d
$n el modelo de un solo compartimiento, la administracin de un frmaco en forma rpida por
va intravenosa 'bolo intravenoso), produce una elevada concentracin plasmtica inicial ':/).
:omo el ingreso del frmaco no es continuo, si medimos las concentraciones del mismo a
diferentes tiempos posadministracin, obtendremos la siguiente curva que describe la evolucin
temporal de las concentraciones plasmticas en el organismo.
Mrfica que describe la evolucin temporal de concentraciones plasmticas en funcin del tiempo luego
de la administracin de un frmaco por va intravenosa, considerando un modelo de un compartimiento.
$n la figura, puede observarse que las concentraciones plasmticas del frmaco van
disminuyendo a medida que el tiempo transcurre desde el momento de su administracin. $l
descenso de las concentraciones plasmticas se debe a la eliminacin del frmaco por parte de
los mecanismos depuradores del organismo 'metaboli#acin y excrecin). La curva puede ser
descripta mediante una funcin exponencial cuya ecuacin es la que se presenta a
continuacin.
C
$
C C
0
D e
EBel D %
"onde :/ es la concentracin plasmtica estimada al tiempo mismo de finali#ada la
administracin intravenosa 'este valor asume que la distribucin es instantnea), e es la base
de los logaritmos naturales ';.B-A;A) y (el es la constante de eliminacin de primer orden. $sta
constante se interpreta como la fraccin de frmaco que es eliminada por unidad de tiempo
transcurrido y t es el tiempo expresado en su correspondiente unidad 'minutos, horas o das).
-er&usi2n in%ra*enosa 6*elocidad de ingreso cons%an%e7
-B

C
o
n
c
e
n
%
r
a
c
i
2
n

$
l
a
s
m
(
%
i
c
a

Tiem$o
?i tomamos en consideracin la dinmica de un modelo de un compartimiento, si se comien#a
una perfusin constante, luego de transcurridas cinco semividas se llega a una concentracin
plasmtica en estado de equilibrio estacionario, tambin llamada concentracin de meseta. $n
el siguiente grfico se puede apreciar que las concentraciones plasmticas describen una curva
hasta que estas se estabili#an en la llamada concentracin al estado de equilibrio ':pee).
$n la figura, el nivel plasmtico constante se alcan#a cuando la velocidad de ingreso del frmaco iguala a
la velocidad de salida del mismo. ?e dice entonces que el sistema se encuentra en equilibrio.
Adminis%raci2n oral de dosis /nica
La diferencia con la administracin endovenosa rpida de una dosis !nica, es que las
concentraciones plasmticas se incrementan lentamente debido a la lentitud del proceso de
absorcin.
-A
$n la grfica se observa que a tiempo cero, no hay concentracin plasmtica, ya que en este momento
a!n el frmaco no ha abandonado el sitio de administracin. $l valor mximo de concentracin
plasmtica se alcan#a cuando la absorcin est apunto de finali#ar, posteriormente las concentraciones
declinan por el predominio del fenmeno de eliminacin.
$l perfil plasmtico que se obtiene tras la administracin extravascular, tambin se caracteri#a
porque en general los niveles plasmticos que se alcan#an son menores a los obtenidos tras la
administracin intravenosa rpida. $sto es debido a que de manera simultnea al proceso de
absorcin se produce tambin el proceso de eliminacin.
Adminis%raci2n oral de *arias dosis a in%er*alos regulares
:uando un frmaco se administra a una misma dosis a intervalos regulares de tiempo, tambin
se llega a una meseta de concentraciones plasmticas que se caracteri#a por la presencia de
picos ':max) y valles ':min) de concentracin plasmtica.
MO#LO # O, COM-ARTIMI#NTO,
$ste modelo es ms complejo. :onsta de un compartimiento central y un compartimiento
perifrico. Los frmacos ingresan al compartimiento central y luego desde all se distribuyen al
compartimiento perifrico. =n esquema de este modelo se presenta a continuacin.
-.
Tiem$o
C
o
n
c
e
n
%
r
a
c
i
2
n

$
l
a
s
m
(
%
i
c
a
Cma5
Cmin

B
=2

)elocidad
de salida
B
=0
5 M
6eliminaci2n7
)elocidad
de en%rada
M9T
6dosi&icaci2n7
C
2

)$
C
=

)c
B
2=

$n este esquema Lc representa el volumen del compartimiento central y :- la concentracin de
medicamento en este compartimiento, Lp representa el volumen del compartimiento central y :;
la concentracin de frmaco en el mismo. Los procesos de distribucin y redistribucin se hallan
representados por las constantes de velocidad de primer orden de pasaje desde el
compartimiento central al perifrico '(-;) y del compartimiento perifrico al central '(;-). $l
frmaco es eliminado desde el compartimiento central por un procesote orden uno '(-/) y la
velocidad de eliminacin viene expresada como el producto entre (-/ y la masa de frmaco
eliminada '8).
$n este modelo, la administracin de la dosis de un frmaco en forma de bolo intravenoso
produce de manera inmediata elevadas concentraciones del frmaco como resultado de su casi
instantnea y homognea distribucin en el compartimiento central 'plasma y tejidos con mayor
irrigacin). $sta elevada concentracin inicial :/, es seguida por una cada de las
concentraciones plasmticas como resultado del predominio del proceso de distribucin, hasta
que luego de alcan#arse el estado de equilibrio entre los compartimientos central y perifrico la
curva de disposicin plasmtica es la resultante del predominio del proceso de eliminacin.
La curva de concentraciones plasmticas resultante en escala natural difiere muy poco de la
obtenida con un modelo de un compartimiento, por lo que las fases de distribucin y de
eliminacin se hacen evidentes cuando los datos de concentracin plasmtica en funcin del
tiempo se representan en una grfica semilogartmica.
;/
C
=
C
2
Tiem$o
l
n

C
o
n
c
e
n
%
r
a
c
i
2
n

$
l
a
s
m
(
%
i
c
a
Fase de dis%ri1uci2n o F
Fase de eliminaci2n o G
$n la grfica, se puede apreciar una fase de distribucin o tambin llamada fase N y una fase de
eliminacin o fase I. $ste modelo es el que mejor explica y describe la disposicin de la mayora de los
frmacos en el organismo.
La curva de concentraciones plasmticas resultante puede ser descripta por la siguiente
ecuacin biexponencial3
C
$
C C
=
D e
EFD%
H C
2
D e
EGD%
"onde N es la constante de distribucin, I es la constante de eliminacin aparente y :- y :; son
las concentraciones plasmticas que se estiman extrapolando a tiempo cero las pendientes de
las fases de distribucin y eliminacin respectivamente y e es la base de los logaritmos
naturales.
TI-O, # CINTICA # LO, M#ICAM#NTO,
+al como la definicin del trmino %farmacocintica& lo expresa, los frmacos estn sometidos a
procesos de absorcin, distribucin y eliminacin 'metabolismo y excrecin).
4or lo tanto los estudios farmacocinticos pueden abarcar estos tres campos3
a5 cintica de absorcin
b5 cintica de distribucin
c5 cintica de eliminacin
CINTICA # A+,ORCI"N
La cintica del proceso de absorcin de los frmacos se desarrollar con mayor detalle cuando
se trate el tema de biodisponibilidad y bioequivalencia.
8encionaremos aqu que el proceso de absorcin de un frmaco desde el tracto gastrointestinal
sigue por lo general una cintica de primer orden. Fo obstante, es importante aclarar que en la
especie rumiante, los pre5estmagos act!an como un sistema de liberacin sostenida de los
frmacos hacia el tracto digestivo posterior simulando una cintica de absorcin de orden cero,
=n fenmeno similar resulta de la inyeccin parenteral de formas medicamentosas 'implantes,
soluciones de depsito) que liberan el principio activo a la circulacin sistmica a velocidad
constante 'cintica de orden cero).
CINTICA # I,TRI+!CI"N
4or no tener una aplicacin prctica en clnica, solo mencionaremos que estos estudios se
refieren al paso de los frmacos entre los distintos compartimientos. $n el caso de la
;-
administracin de la dosis !nica de un frmaco en forma de bolo intravenoso, durante la fase N
se manifiesta el predominio de la difusin del frmaco desde el compartimiento central al
perifrico. $sto da como resultado que las concentraciones plasmticas decre#can al tiempo
que se incrementan los niveles de frmaco en el compartimiento perifrico.
$n la grfica el perfil sombreado representa la evolucin de las concentraciones de frmaco en el
compartimiento perifrico, ntese su similitud con el perfil observado tras la administracin extravascular
de una dosis !nica en un modelo de un compartimiento.
Ftese que al tiempo que en la curva de concentraciones plasmticas reproduce la inflexin
entre la fase N y I, se alcan#a mximo nivel de frmaco en el compartimiento perifrico.
4osteriormente, luego de haberse alcan#ado el estado de pseudo5equilibrio, las pendientes
finales de las concentraciones plasmticas y las tisulares muestran una idntica pendiente, lo
que indica la estrecha relacin entre los procesos de distribucin, redistribucin y eliminacin
durante la fase terminal de disposicin plasmtica de un frmaco.
$l concepto de distribucin de un frmaco, y el tiempo que este requiere para lograr
concentraciones en el compartimiento perifrico es de suma importancia, ya que la velocidad de
ingreso a este depende de factores tales como tama,o de la molcula, grado de ioni#acin,
liposolubilidad y flujo sanguneo. $sto debe ser tenido en cuenta cuando el sitio de accin del
frmaco se halla en el compartimiento perifrico, ya que habr un perodo de espera entre la
administracin y el comien#o de los efectos que ser variable para cada frmaco.
CINTICA # #LIMINACI"N
;;
$n farmacocintica, la velocidad se expresa en unidades de masa 'Og, mg, etc.) por unidad de
tiempo 'min, h, etc.). $xisten dos tipos de cintica de eliminacin, la cintica lineal 'orden uno)
y la cintica no lineal 'orden cero).
Cin'%ica lineal 6orden uno7
La velocidad de eliminacin es dependiente de la concentracin plasmtica 'cantidad de
frmacoEvolumen de distribucin), es decir que cuando las concentraciones plasmticas son
elevadas, la velocidad de eliminacin tambin lo es, a medida que las concentraciones
plasmticas decrecen, la velocidad de eliminacin tambin disminuye.
?i interpretamos el significado de la constante de eliminacin de orden uno '(el) podemos decir que por
intervalo de tiempo transcurrido 'unidad de tiempo considerada) se elimina una fraccin constante de
frmaco del organismo.
$n el grfico A, se presenta una curva de concentraciones plasmticas cuyos niveles decrecen
de acuerdo a una cintica de orden uno. Los mismos datos de concentracin plasmtica 'H) son
explicados con una funcin exponencial. $n este caso el aclaramiento corporal permanece
constante e independiente de los niveles de frmaco en el organismo3
Cl C B
el
5 )
d
?i a un individuo le administramos un frmaco A cuya disposicin es regida por una cintica
lineal 'orden uno), y obtendremos en el estado estacionario una concentracin plasmtica C$A,
si aumentamos la dosis al doble 'A 5 2) obtendremos una concentracin plasmtica el doble de
la inicial 'C$A 5 2), y si continuamos aumentando la dosis 'A 5 n), obtendremos un aumento de
la concentracin plasmtica proporcional a la dosis administrada 'C$A 5 n).
;>
Cin'%ica no lineal 6orden cero7
$n este tipo de cintica, la velocidad de eliminacin es independiente de la cantidad de frmaco
presente en el organismo. $ste fenmeno se explica por la saturacin de los sistemas
biolgicos encargados de eliminar el frmaco del organismo. $n este caso la cantidad de
frmaco que se elimina por intervalo de tiempo es constante y su valor est definido por la
mxima capacidad de los sistemas de eliminacin.
?i administramos un frmaco por la va intravenosa, y se miden las concentraciones
plasmticas del frmaco a intervalos de tiempo regulares, la grfica resultante a escala normal
'A) es una recta que puede ser explicada por una funcin de primer grado o tambin llamada
ecuacin de la recta 'H).
$n este tipo de cintica, la interpretacin de la constante de eliminacin de orden cero '(/) es
muy diferente a la de un proceso de orden uno, ya que el valor de la constante de orden cero
hace referencia exacta a la cantidad de frmaco 'masa) que es eliminada por intervalo de
tiempo transcurrido.
;D
<tra diferencia con el proceso anterior es que el aclaramiento no se comporta como una
constante sino que este vara en funcin de la concentracin plasmtica3
Cl C )
m
9 6@
m
H C
$
7
?i a un paciente le administramos un frmaco H cuya disposicin plasmtica est regida por un
proceso de orden cero, obtendremos una concentracin plasmtica :pH-. ?i continuamos
incrementando las dosis, las concentraciones plasmticas irn aumentando en forma
proporcional a la dosis hasta un punto en el que los sistemas de eliminacin se saturen. A partir
de ese momento las concentraciones plasmticas se incrementarn en forma desproporcionada
respecto de la dosis administrada. Al incrementarse las concentraciones plasmticas se
incrementan los tiempos de semivida de eliminacin. $j3 alcohol y difenilhidantona.
-AR.M#TRO, FARMACOCINTICO,
Cons%an%e de eliminaci2n
La constante de eliminacin '(el) representa la fraccin 'o porcentaje) de la cantidad total de
frmaco en el organismo que es eliminada en unidad de tiempo. "ebe tenerse presente que el
proceso de orden uno es un proceso exponencial, por lo que (el puede ser interpretada de una
forma general como una fraccin de frmaco que se elimina en un intervalo infinitesimal de
tiempo. La (el en un modelo de dos compartimientos es un parmetro farmacocintico hbrido
que representa la suma de los procesos de distribucin '(-;), redistribucin '(;-) y de eliminacin
desde el compartimiento central '(-/).
C(lculo de Bel
$n un modelo de un compartimiento, la evolucin de la concentracin plasmtica en funcin del
tiempo se describe mediante la siguiente funcin exponencial3
BelD%
0 $
e C 6%7 C

=
+omando logaritmos naturales3
D% B I C ln 6%7 C ln
el 0 $
=
reordenando3
6%7 C ln C ln D% B
$ 0 el
=
;0
%
6%7 C
C
ln
%
6%7 lnC lnC
B
$
0
$ 0
el
=

:uando la concentracin plasmtica disminuye a la mitad de la concentracin estimada a
tiempo cero ':/), el tiempo trascurrido se denomina semivida o vida media 't-E;). ?i operamos
con la ecuacin anterior para el momento en que el cociente entre las dos diferencias es ;
entonces tenemos que3
=92 =92
el
%
0DJK<
%
2 ln
B = =

,emi*ida de eliminaci2n
$s el perodo de tiempo durante el cual la concentracin plasmtica disminuye a la mitad de su
concentracin inicial 'modelo de un compartimiento) o de la concentracin inmediata luego de
haberse alcan#ado el estado de pseudoequilibrio estacionario 'modelo de dos
compartimientos).
La semivida se puede calcular empleando una representacin semilogartmica de las
concentraciones plasmticas en funcin del tiempo. =n mtodo sencillo consiste en administrar
un frmaco por va intravenosa y luego de transcurridos die# minutos se extraen dos muestras
de sangre separadas por un intervalo de tiempo en las que se efect!a la cuantificacin del
mismo tal como se presenta en el siguiente ejemplo.
;@
?i administramos un frmaco por va intravenosa a un paciente a una determinada dosis y
determinamos las concentraciones plasmticas de la misma a las ; y A horas post
administracin obtendremos una curva de concentraciones plasmticas en funcin del tiempo
que se reprendan en escala original 'A) y en escala semilogartmica 'H).
Los valores de concentracin plasmtica obtenidos son3
:p a las dos horas de la inyeccin3 0/ OgEml
:p a las ocho horas de la inyeccin3 @.;0 OgEml
$l intervalo de tiempo entre las dos concentraciones es estimado como3
A horas P ; horas Q @ horas
C(lculo ma%em(%ico de la semi*ida
?e emplea la ecuacin para el clculo de (el
0D<;L
J
2D0LK

J
JD2:
:0
ln
B
el
= = =
?e reordena la ecuacin reali#ando pasaje de trminos y tenemos que3
2
0D<;L
0DKJ<

Bel
0DJK<
%
=92
= = =
$n este caso la semivida estimada es de dos horas.
,emi*ida en una cin'%ica no lineal
$n una cintica de eliminacin de orden cero, al permanecer constante la velocidad de
eliminacin, si aumenta la concentracin plasmtica, la semivida de eliminacin se prolonga.
4or ejemplo7 en humanos el cido acetil saliclico que se hidroli#a rpidamente a cido saliclico
y luego se elimina conjugado con glicina, cido glucurnico o como cido saliclico libre. ?i se
administran 0// mg del frmaco, la semivida del mismo es de ; horas. ?i la dosis se incrementa
a un gramo, la semivida se prolonga a cuatro horas. $n casos de intoxicacin se han
determinado semividas de ;/ horas.
R#LACI"N # LA ,#MI)IA CON OTRO, -AR.M#TRO, FARMACOCINTICO,
Con el *olumen de dis%ri1uci2n M el aclaramien%o cor$oral o clearance
La relacin con este parmetro se presenta en la siguiente ecuacin3
Cl
) 0DJK<
%
d
=92
=
;B
a5 4ara dos frmacos con el mismo valor de aclaramiento corporal o clearance, la semivida
es mayor para el que presente el volumen de distribucin mayor.
b5 ?i el volumen de distribucin se incrementa a causa de alg!n proceso patolgico la
semivida se prolonga y viceversa.
c5 ?i el clearance disminuye la semivida se prolonga y viceversa.
)OL!M#N # I,TRI+!CI"N
$l volumen de distribucin no es una entidad real, es solamente un concepto, ya que es el
factor de proporcionalidad que relaciona la concentracin plasmtica y la cantidad de frmaco
presente en el organismo.
6%7 C
M6%7
)
$
d
=
donde 8't) es la masa de frmaco presente en el organismo a un tiempo determinado y :p't) es
la concentracin plasmtica observada a ese mismo tiempo.
4odemos tambin definirlo como el volumen hipottico en el cual el frmaco debera estar
disuelto para hallarse en la misma concentracin que la observada en plasma.
$l volumen de distribucin se expresa en litros o ml por (g de peso. $l valor del volumen de
distribucin para la mayora de frmacos se halla reportado en la literatura clsica.
$l volumen de distribucin en farmacocintica no es un volumen filolgico, ya que la mayora de
los frmacos presentan un volumen de distribucin mucho mayor que el volumen de lquidos
presente en un organismo viviente. ?in embargo, algunos frmacos presentan un volumen de
distribucin que puede ser interpretado casi como fisiolgico como por ejemplo3
a5 manitol, bloqueantes neuromusculares o ciertos antibiticos como los aminoglucsidos
que tienen un volumen de distribucin similar al del lquido extracelular '/.; litrosE(g).
b5 antipirina, alcohol y cafena, que tienen un volumen de distribucin similar al agua
corporal total '/.@ litrosE(g).
c5 heparina y a#ul de evans, que tienen un volumen de distribucin similar al del plasma
'/./0 litrosE(g).
$s importante considera que el volumen de distribucin para un mismo frmaco puede variar
con la condicin del paciente. 4or ejemplo, en un cuadro urmico el volumen de distribucin de
la digoxina disminuye a la mitad y en el neonato este es mayor que en los adultos. <tro caso
interesante lo constituyen las sulfamidas, cuyo volumen de distribucin se incrementa en los
;A
cuadros de hipertermia. $n el siguiente cuadro se describe la relacin entre le valor del volumen
de distribucin y el grado de distribucin. Los valores aqu representados pueden ser
interpretados como una aproximacin del grado de distribucin.
In%er$re%aci2n de los *alores del *olumen de dis%ri1uci2n 6)ss7
F(rmaco &uer%emen%e unido
a $ro%enas del $lasma
0D0J li%ros9Bg
*D $lasma9Bg
F(rmacos 4ue a%ra*iesan
el endo%elio ca$ilar
0D2 li%ros9Bg
*D $lasma H *D li4uido e5%racelular9Bg
F(rmacos 4ue di&unden
a%ra*'s
de mem1ranas celulares
0DJ li%ros9Bg
*D $lasma H *D e5%racelular H *D in%racelular
C agua %o%al del organismo
F(rmacos 4ue se &iNan
a cier%os %eNidos
H de = li%ro9Bg
conce$%o $uramen%e ma%em(%ico
=na de las principales limitaciones del volumen de distribucin es que los elevados valores
indican que el frmaco se halla fuera del espacio vascular pero no especifica donde ni de que
manera 'forma libre o fijada a protenas tisulares).
La magnitud del volumen de distribucin estn determinadas por dos propiedades fsico
qumicas7 la unin a protenas y el coeficiente de particin.
!ni2n a $ro%enas
Las protenas son macromolculas capaces de atraer y unirse a peque,as molculas. Las
protenas plasmticas circulan dentro del organismo mientras que otro tipo de protenas
'tisulares) son estacionarias. Los frmacos pueden unirse tanto a las protenas circulantes como
a las tisulares con diferentes consecuencias. =na unin elevada de frmaco a las protenas
plasmticas 'ibuprofeno y frmacos similares) darn como consecuencia vol!menes de
distribucin peque,os a consecuencia de la retencin del frmaco dentro del compartimiento
central. 4or otra parte, frmacos con una elevada unin a protenas tisulares como es el caso
de la digoxina tendrn vol!menes de distribucin elevados. $n un punto intermedio tenemos
frmacos que se unen extensivamente tanto a protenas plasmticas y tisulares. $n plasma los
frmacos que se comportan como cidos tienden a unirse a la alb!mina, mientras que en el
caso de los compuestos bsicos, estos presentan gran afinidad por las alfa glicoprotenas
cidas.
Coe&icien%e de $ar%ici2n
;.
La fraccin libre de los frmacos 'forma no unida) se distribuye en el organismo dependiendo
de su afinidad por las estructuras lipdicas mas que por su afinidad por permanecer en el
espacio vascular acuoso. La capacidad de un frmaco de difundir fuera del espacio vascular se
eval!a mediante el coeficiente de particin octanolEagua 'oEJ). 4or ejemplo7 un frmaco con un
coeficiente de particin mayor a la unidad, tender a acumularse en los tejidos grasos, mientras
que un frmaco con coeficiente de particin con un valor menor a la unidad presentar afinidad
por permanecer disuelto en la fase acuosa.
Lo explicado hasta aqu demuestra que el volumen de distribucin est lejos de ser un volumen
fisiolgico y que tampoco puede ser interpretado como un indicador de la capacidad de un
frmaco de difundir fuera del espacio vascular.
C(lculo del *olumen de dis%ri1uci2n
Los clculos que se presentan aqu, se reali#an considerando una disposicin asociada a un
modelo de un compartimiento.
a- Calculando la concentracin plasmtica a tiempo cero.
$n un ensayo de farmacocintica, el !nico dato concreto de que disponemos es el de la dosis
exacta de frmaco administrado por la va intravenosa.
"e manera anloga a la estimacin de (el, la regresin lineal de los datos log transformados
permite describir los datos de concentracin plasmtica con la ecuacin de la recta donde el
punto de interseccin en el eje de las ordenadas es el logaritmo natural de la concentracin
estimada a tiempo cero 'ln:/). ?i tomamos entonces el antilogaritmo de ln:/ ':/) y hallamos el
cociente entre la dosis administrada y este obtendremos el volumen de distribucin tal como
representa a continuacin.
0
d
C
osis
) =
b- Utilizando los datos de clearance y de la constante de eliminacin.
$l valor del Ld que com!nmente se reporta en la literatura es el estimado mediante el cociente
entre el clearance y la constante de eliminacin seg!n la siguiente ecuacin3
el
d
B
Cl
) =
>/
$ste valor se denomina volumen de rea y es el que se emplea en la clnica para reali#ar los
clculos de dosificacin individual.
CL#ARANC# O ACLARAMI#NTO COR-ORAL
$n fisiologa se utili#a la determinacin del clearance de la creatinina, una substancia endgena
con ciertas caractersticas farmacocinticas que la hacen ideal para este propsito. La
creatinina se elimina por va urinaria en un -//C, porque no sufre biotransformacin alguna y
su concentracin plasmtica es muy constante porque se elimina a la misma velocidad con la
que se va produciendo.
La creatinina ingresa a la circulacin general a velocidad constante mediante un proceso de
orden cero y se elimina por un proceso de orden uno, de all el estado de equilibrio estacionario
del sistema y las concentraciones plasmticas en estado de meseta.
4ara determinar el clearance de creatinina ':lcr) se obtiene una muestra de orina de > horas o
de -; horas, donde se cuantifica la creatinina.
As se obtiene el valor de creatinina en miligramos excretada por minuto. +ambin se cuantifica
la creatinina en plasma ':pcr), la cual se supone constante durante las horas de recoleccin de
orina. ?i representamos lo explicado con un modelo de un compartimento tenemos que3
:onsiderando que la produccin de creatinina es igual a la excrecin, entonces la concentracin
plasmtica de creatinina no vara 'modelo en estado de equilibrio). $ntonces la frmula para
determinar el clearance de creatinina es la siguiente3
9minu%o milili%ros
cr C
minu%o $or eliminada can%idad
Clcr
$
= =

$n farmacologa, para determinar el clearance de los frmacos tenemos dos problemas3
>-
)elocidad
de salida
B
el
5 M
6eliminaci2n7
)elocidad
de en%rada
M9T
6dosi&icaci2n7
C$

)d
C
$
cr
#5creci2n
de crea%inina
mg9minu%o
-roducci2n
de crea%inina
mg9minu%o
a5 Fo podemos cuantificar directamente la cantidad eliminada, ya que la eliminacin
comprende la excrecin por todas las vas, ms la transformacin a metabolito.
b5 A diferencia de la creatinina cuyos niveles sricos se mantienen constantes, la
concentracin plasmtica del frmaco es variable en el tiempo.
$n consecuencia, para hallar el clearance de un frmaco debemos recurrir a 3
a- Utilizando una infusin continua
:uando se alcan#a el estado de equilibrio estacionario de un frmaco mediante una infusin
intravenosa continua, entonces podemos calcular la velocidad de infusin como el cociente
entre la dosis administrada y el tiempo de infusin3
ee C Cl
%
$
=
donde t es el tiempo de la infusin y :pee es la concentracin plasmtica al estado de equilibrio
estacionario. 4or lo tanto conociendo la velocidad de infusin y la concentracin al estado de
equilibrio estacionario podemos calcular el clearance como3
ee C
%
Cl
$
=
b- Utilizando el clculo del rea bajo la curva de concentracin plasmtica
$n un grfico de la evolucin de las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo, el rea
delimitada por estas se conoce como rea bajo la curva de concentracin plasmtica en funcin
del tiempo o AH:. $n la siguiente figura el AH: se representa sombreada.
Al calcular el AH: estamos calculando el valor de la integral entre tiempo / e infinito de la
concentracin plasmtica multiplicada por la diferencial del tiempo.
>;

=
0
$
Dd% C A+C
?i reempla#amos el trmino :p por la ecuacin exponencial que describe la curva de
disposicin plasmtica tenemos que3
= =
0
el
0 Bel% I
0
B
C
e C A+C
"e acuerdo con lo que hemos visto al tratar el problema de la extrapolacin, :/ es igual a la
dosis dividida por el volumen de distribucin, con lo cual la ecuacin anterior queda como3
D)d B
A+C
el
=
6eagrupando obtenemos que3
A+C
Cl =
$xperimentalmente, si administramos una dosis a un individuo y luego determinamos varias
concentraciones plasmticas podemos determinar el A+C por medio de la regla trape#oidal.
:omo conocemos la dosis entonces podemos calcular el clearance.
c- Utilizando la frmula Cl = el ! Vd
$sta frmula puede explicarse utili#ando las ecuaciones del estado de equilibrio estacionario y
la definicin de clearance que es la relacin entre la velocidad de eliminacin '(el x 8) y una
concentracin de referencia ':pee).
ee C
M B
Cl
$
el

=
6eagrupando tenemos que3
M B ee C Cl
el $
=
8ultiplicando y dividiendo por el volumen de distribucin tenemos que3
>>
( )

=
)d
M
)d B ee C Cl
el $
4ero 8ELd es la :pee y entonces nos queda
D)d B Cl
el
=
$liminando :pee de ambos miembros tenemos
D)d B Cl
el
=
,IANIFICAO #L CL#ARANC#
$l clearance de un frmaco puede interpretarse como3
a5 $l volumen de plasma que se depura completamente de un frmaco por unidad de
tiempo.
b5 La fraccin del volumen de distribucin que se depura del frmaco por unidad de tiempo.
c5 La constante de proporcionalidad entre la velocidad de eliminacin y la concentracin
plasmtica.
$l clearance es un concepto biolgicamente significativo e importante. ?u magnitud es
independiente del modelo farmacocintico 'uno, dos o mas compartimientos). "ado que es un
parmetro independiente, los valores de clearance que aparecen en las tablas se calculan
mediante el mtodo del AH:.
$l clearance total de un frmaco puede expresarse como a suma de los clearance de varios
rganos, siendo los ms importantes el hgado y el ri,n.
Cl C Cl
O
H Cl
R
HCl
OTRO,
"onde :l2 es el clearance heptico, el :l6 es el clearance renal y :l<+6<? es el clearance debido
a otros rganos.
CL#ARANC# O#-.TICO
>D
$l valor mximo del clearance heptico es el volumen de sangre arterial que arriba a este
rgano por unidad de tiempo y que representa el >/C del dbito cardaco, el cual vara seg!n la
especie en funcin de su peso corporal seg!n se presenta en la siguiente tabla.
-eso
cor$oral
@g
0D2 < =0 :0 L0 =00 :00
'1i%o
cardaco
ml9Bg9min
2;; =;J ==J 8J 80 L: ::
Clearance
Oe$(%ico m(5imo
ml9Bg9min
L< ;; <: 2J 2; 2< =L
4or ejemplo, en el hombre el clearance heptico mximo es de aproximadamente -0// ml por
minuto, que es el flujo sanguneo heptico. =n frmaco con este clearance sera totalmente
extrado del hgado en un solo pasaje.
Los frmacos que se eliminan por metabolismo heptico pueden clasificarse como3
a5 1rmacos de alto clearance 'alta extraccin) con un valor mayor a -/// ml por minuto
como la morfina, el verapamil, propanolol y lidocana. 4ara estos frmacos el valor del
clearance est determinado por el flujo heptico.
b5 1rmacos con bajo clearance heptico. 4ara estos frmacos, el clearance no depende
de flujo sanguneo heptico sino de la capacidad intrnseca del rgano para metaboli#ar
el frmaco.
CL#ARANC# R#NAL
Al igual que en el caso del clearance heptico, el valor mximo del clearance renal es el valor
del dbito sanguneo de este rgano, que representa el ;/C del dbito cardaco y que tambin
vara seg!n la especie en funcin del peso corporal seg!n la siguiente tabla.
-eso
cor$oral
@g
0D2 < =0 :0 L0 =00 :00
'1i%o
>0
cardaco
ml9Bg9min
2;; =;J ==J 8J 80 L: ::
Clearance
Renal m(5imo
ml9Bg9min
;K <0 2< =L =J =: ==
4ara que un frmaco se elimina completamente de la sangre en un solo pasaje a travs de los
ri,ones debe ser secretada activamente por los t!mulos renales.
>@

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