FACULTAD DE MEDICINA UMANA ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE MEDICINA UMANA DEPARTAMENTO ACADEMICO DE CIENCIA DINAMICAS MODULO : USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS SEMESTRE ACADEMICO : 2004 I PROMOCION INGRESANTE : 2002 PROFESOR RESPONSABLE : DR. VIDES RICRA HINOSTROZA !""# 1 Introduccin: Los antibiticos (ATB) son las drogas ms utilizadas en la prescripcin, el nmero de las mismas crece continuamente, con la posibilidad de numerosas alternativas en la eleccin y la aparicin cada vez mayor de cepas de grmenes resistentes !in embargo, la seleccin apropiada de estos medicamentos se "ace cada vez ms di#icultosa, re$uiere un proceso de decisiones mdicas para un uso racional de los mismos %&isten normas para la seleccin de un ATB como' (ndicar el ATB de acuerdo a los "allazgos cl)nicos, realizar cultivos de grmenes, conocer los organismos $ue con mayor probabilidad pueden causar la in#eccin *e acuerdo a los resultados del cultivo del germen se puede modi#icar la teraputica La duracin del tratamiento depende del tipo de in#eccin y del estado del "usped Los ATB son los medicamentos $ue ms se utilizan en "ospitales +ingn antibitico sirve indistintamente para todas las in#ecciones La eleccin de un antibitico ante una determinado problema in#eccioso en un paciente, no depende de cul es el antibitico $ue est ,de moda, -uc"as veces, ni si$uiera se .usti#ica su uso, como por e.emplo en el caso de in#ecciones virales, en las cuales no slo no van a ser e#ectivos, sino $ue pudieran ocasionar problemas derivados de su uso indiscriminado %n numerosos pa)ses se "ace un mal uso de los ATB -uc"as veces la #alta de laboratorios e$uipados con tecnolog)a y personal especializado para realizar una adecuada bacteriolog)a, la in#luencia poderosa de la industria #armacutica, posibilitan un uso irracional de los ATB /udiendo producir cepas resistentes, con una mayor mortalidad y morbilidad y un mayor gasto en los sistemas de salud !e debe #ormular un diagnstico causal espec)#ico, aun$ue #recuentemente ste puede "acerse sobre la base de una impresin cl)nica 0bviamente, el diagnstico slo puede "acerlo un mdico, despus del interrogatorio del paciente, de su e&amen cl)nico y de la interpretacin de las pruebas y e&menes paracl)nicos pertinentes 1on.untamente con la impresin cl)nica, otras consideraciones como el sitio de la in#eccin, la edad del paciente, el sitio donde se ad$uiri la misma (comunidad, "ospital, etc) y la e&istencia de #actores predisponentes como e&posicin a transmisores, presencia de catteres, de#iciencias inmunitarias, transplantes, $uimioterapia anticancerosa, etc, pueden permitir la seleccin de un antibitico adecuado y si es posible, como una precaucin deseable, es conveniente obtener una muestra representativa del problema del paciente (esputo, orina, sangre, etc) para el estudio bacteriolgico, antes del inicio de la administracin del o de los antibiticos !e conocen unos 2 333 antibticos distintos, y cada a4o se descubre unos 533 nuevos !u importancia econmica se pone de mani#iesto al pensar en las 633333 Tm de antibiticos producidas al a4o, por un valor e$uivalente a 733333 millones de dlares %l uso y seleccin racional de los antibiticos en la prctica cl)nica depende de numerosos #actores %n ese sentido la presente 89(A *%L -0*9L0 ' 9!0 A*%19A*0 *% L0! A+T(B(0T(10!, pretende dentro de sus limitaciones servir como un "erramienta para la adecuada de utilizacin de estos medicamentos
PROFESOR RESPONSABLE: DR. VIDES RICRA HINOSTROZA 2 /:(+1(/(0! 8%+%:AL%! *% LA T%:A/;9T(1A *% %+<%:-%*A*%! (+<%11(0!A! ECOS IST$RICOS DE LA TERAPIA ANTIMICRO%IANA Aun$ue se conocen tratamientos emp)ricos contra las en#ermedades in#ecciosas $ue datan desde el a4o 5,233 A1, es claro $ue a$uellas terapias, a pesar de estar basadas en conocimientos cient)#icos, no pod)an estar dirigidas a combatir agentes in#ecciosos ya $ue estos "asta entonces eran an desconocidos *esde muc"o antes de la era 1ristiana, los mdicos griegos y romanos sospec"aban $ue agentes pe$ue4)simos e invisibles eran la causa de muc"as en#ermedades, las cuales de alguna manera, pod)an transmitirse de un individuo a otro La invencin del microscopio vino a con#irmar la e&istencia de diminutos seres vivos y su participacin en la gnesis de una variedad de en#ermedades %stas interacciones se #ueron clari#icando rpidamente gracias al aporte de grandes cient)#icos, dndose comienzo a la verdadera luc"a antibacteriana %n un principio, la posibilidad de utilizar en la cl)nica medicamentos $ue selectivamente pudieran atacar las clulas bacterianas sin causar lesiones al "usped, pareci le.os del alcance de la ciencia mdica /or este motivo, la batalla contra los grmenes patgenos se concentr en otras estrategias, dando como resultado tcnicas como la pasteurizacin y el desarrollo de las primeras vacunas en el siglo =(= >asta el siglo =(= el empirismo constituy la base del tratamiento de las en#ermedades in#ecciosas %n el siglo =(= apareci' - Luis /asteur (6?@@A6?B?)' $ue descubre el origen bacteriano de algunas in#ecciones y la capacidad potencial de los microorganismos como agentes teraputicos - /aul %"rlic" (6?27A6B62)' el !alvarsn y el +eosalvarsn sirve para el tratamiento de la s)#ilisTambin introduce el trmino de la $uimioterapia y de sus principios - 8er"ard *omagC (6?B2A6BD7)' $ue descubre la sul#onamida - Ale&ander <lemming (6??BA6B22), > E <lorence (6?B?A6BDB) y 8B 1"ain (6B3DA 6BFB) $ue descubren las penicilinas A pesar de $ue muc"o ms adelante en la "istoria, el italiano 8irolano <rancastoro (1478- 1553) atribuy las en#ermedades epidmicas, a unos minsculos grmenes $ue se multiplicaban en el cuerpo del en#ermo y distingui 5 #ormas de contagio de dic"as en#ermedades (6A por contacto directo, @A por ob.etos contaminados y 5Apor el medio ambiente) y LeeuGen"oeC revel su presencia (1632-1723), no #ue "asta el siglo =(= cuando se descubri $ue eran los agentes causales de muc"as en#ermedades y comenz la luc"a contra ellos %l verdadero nacimiento de la $uimioterapia antibacteriana se produ.o con /aul %"rlic" (1854- 1915), $uien despus de ensayar un gran nmero de compuestos y llegar al D3D, encontr #inalmente uno e#icaz para el tratamiento de la s)#ilis %"rlic" #ue el primero en #ormular los principios de la to&icidad selectiva y en reconocer las relaciones $u)micas espec)#icas entre los microorganismos y los medicamentos, el desarrollo de resistencia por estos ltimos y el papel de la teraputica combinada para combatir dic"o desarrollo 3 %l descubrimiento de la penicilina se debi a un error #ortuitoH en una placa de /etri donde Ale&ander <leming (1881-1955) ten)a un cultivo puro de esta#ilococos, apareci un mo"o y alrededor de ste, una zona clara sin crecimiento bacteriano Los cultivos en caldo de dic"o mo"o conten)an una sustancia $ue in"ib)a el crecimiento de las bacterias y $ue era inocua para los animales %n 6B3B ocurri el descubrimiento de salvarsn, derivado del arsnico $ue curaba la s)#ilis sin lesionar el te.ido celular del en#ermo y luego, en 6B57 8er"ard *omagC descubri los e#ectos antimicrobianos de sul#onilamida %n 6B@?, el mdico escocs Ale&ander <leming "ab)a descubierto las propiedades antibiticas de una sustancia derivada del "ongo Penicillum notatum y la denomin penicilina, "ec"o $ue vino a cobrar importancia doce a4os despus cuando <lorey y 1"ain lograron aislar y producir a gran escala el compuesto y llevaron a cabo las primeras pruebas cl)nicas %n ese momento naci la antibioticoterapia y los primeros resultados "icieron suponer al mundo $ue el #in de las en#ermedades in#ecciosas estaba a un paso de lograrse A pesar de $ue la penicilina #ue descubierta en 6B@B, su empleo cl)nico no #ue sino "asta el a4o 6B73, cuando 1"ain y <lorey demostraron $ue pod)a convertirse en una sustancia $uimioterpica e#ectiva *urante los ltimos 52 a4os, la investigacin $uimioterpica se centr #undamentalmente alrededor de las sustancias antibacterianas de origen microbiano llamadas antibiticos Al aislamiento, concentracin, puri#icacin y produccin en masa de la penicilina, sigui el desarrollo de la estreptomicina, tetraciclinas, cloran#enicol y muc"os otros agentes %ntre 6B23 y 6BD3 se realiza una investigacin sistemtica de campo buscndose "ongos capaces de producir productos de antibiticos As), uno trs otro van apareciendo los antibiticos aminoglucsidos, las tetraciclinas, las ce#alosporinas, la ri#ampicina y otros muc"os productos de origen natural %n la dcada de los D3, los $u)micos mdicos comienzan a modi#icar los antibiticos naturales buscando una mayor actividad y un espectro ms amplio, la posibilidad de ser administrados por v)a oral, una me.or biodisponibilidad y una mayor resistencia a su desactivacin por algunas enzimas bacterianas As) comienza una carrera, $ue todav)a no "a conclu)do, por conseguirse antibiticos semiAsintticos ms activos y ms seguros, mientras $ue por su parte, las bacterias patgenas evolucionan desarrollando mecanismos de de#ensa #rente a las nuevas molculas La modi#icacin $u)mica de las molculas originalmente biosintetizadas as) como la s)ntesis de nuevos compuestos, "an constituido en a4os recientes los mtodos ms importante en el desarrollo de los cada vez ms variados y potentes antibiticos +uevos compuestos empezaron a desarrollarse rpidamente ante la evidencia $ue indicaba $ue no todas las bacterias eran sensibles a penicilina !urgi estreptomicina para el mane.o de la tuberculosis y aparecieron tambin las penicilinas semisintticas y las ce#alosporinas para dar cubrimiento a un mayor nmero de grmenes *esde entonces, la constante investigacin de cient)#icos de todo el mundo "a llevado al desarrollo de nuevas #amilias de antibiticos y al dise4o de nuevos #rmacos de los grupos ya e&istentes TERMINOLOGA AGENTES ANTIMICROBIANOS: !ustancias $u)micas sintetizadas parcial o totalmente en laboratorio $ue son capaces de in"ibir el crecimiento yIo destruir microorganismos 4 ANTIBIOTICOS: !ustancias $u)micas sintetizadas por microorganismos $ue poseen accin antimicrobiana *esde el punto de vista prctico e&isten distintos tipos de antimicrobianos' Desinfectntes: slo se aplican a sistemas inanimados y eliminan la carga microbiana total Sniti!ntes: slo se aplican a sistemas inanimados y disminuyen la carga microbiana total Antis"#tic$s: reducen y controlan la presencia de microorganismos potencialmente patgenos, slo se pueden aplicar e&ternamente en seres vivos (piel yIo mucosas) Anti%ic&$'in$s (e )s$ sist"%ic$: reducen y controlan la presencia de microorganismos $ue "an invadido los te.idos Actan en el organismo, pudiendo ser ingeridos (v)a oral), absorbidos por piel (apsitos) yIo inyectados Aun$ue en la prctica el trmino de antibitico se "a convertido en sinnimo de antimicrobiano, inicialmente se reserv para a$uellos compuestos producidos por microorganismos ("ongos) CONCENTRACI$N INI%ITORIA M&NIMA (CIM) Tambin ser importante la concentracin de #rmaco en el sitio de accin y el tipo de #rmaco %l tiempo $ue est presente el #rmaco tambin es importante por$ue nos indica el periodo de actuacin !i la concentracin o el tiempo de e&posicin no son adecuados, se crean resistencias Tambin "ay $ue considerar la #ase de desarrollo de los microorganismos %sto no se da en los tensioactivos La localizacin geogr#ica tambin es importante %.' malaria (paludismo) en #uncin de donde se desarrolle "ay $uimioterpicos $ue son e#icaces y otros $ue no La 10+1%+T:A1(J+ (+>(B(T0:(A -K+(-A (1(-) es la concentracin de #rmaco $ue es capaz de in"ibir el crecimiento de una colonia bacteriana de 63 2 Iml y en un periodo de tiempo entre las 6?A@7 " La 10+1%+T:A1(J+ BA1T%:(1(*A -K+(-A (1B-) es la concentracin de #rmaco $ue es capaz de eliminar una colonia bacteriana de 63 2 Iml en un periodo de tiempo entre las 6?A@7 " %stos dos parmetros son orientativos' es importante $ue la 1(- sea pe$ue4a, si es grande no tendr inters (nunca daremos Lg y Lg para in"ibir una colonia microbiana) Tambin se debe tener en cuenta $ue este compuesto se debe administrar (se absorbe bien, atraviesan barreras, se une a prote)na, ) RESISTENCIA A LOS ANTIBACTERIANOS !e trata de una #alta de sensibilidad de un microorganismo #rente a un #rmaco /uede ser de dos tipos' - Nt)&*. - A(+)i&i(: es ms importante #armacolgicamente !e debe al mal uso de los antibiticos, no se dan en las dosis adecuadas ni durante el tiempo adecuado (m)nimo F d)as) Las resistencias ad$uiridas pueden ser debidas a' - :ecombinacin cromosmica - :ecombinacin gentica yIo trans#erencia de plsmidos 5 - Trans#erencia de bacterias mutadas entre individuos a#ectados Las resistencias comportan el desarrollo de alteraciones bio$u)micas $ue son las verdaderas responsables de las resistencias !on' - !)ntesis de enzimas inactivados del #rmaco %.' penicilinas, cloram#enicol - Alteran el lugar de accin del #rmaco %.' lugar del ribosoma $ue evita la s)ntesis proteica de la bacteria, donde acta el #rmaco %stos mecanismos de resistencias, muc"as veces a#ectan a todos los antibiticos de una misma clase resistencia cruzada (se "a creado una resistencia sobre un #rmaco determinado, pero se mani#iesta sobre todos los otros de la misma clase) CLASIFICACION Los agentes antimicrobianos de uso sistmico se puede clasi#icar segn su $&i,en, efect$ nti%ic&$'in$, es#ect&$ (e cti-i(( y %ecnis%$ (e cci.n a O&i,en: Nt)&*es: se obtienen a partir de microorganismos ("ongos, Bacterias, etc) por e.emplo la penicilina Sint"tic$s $ /)i%ii$te&0#ic$s: se obtienen totalmente por s)ntesis $u)mica creados en el laboratorio (por e.emplo, las sul#amidas) Se%isint"tic$s: se obtienen por modi#icaciones $u)micas de antimicrobianos naturales, con el #in de me.orarlos, por e.emplo, la ampicilina b Efect$: Bcte&i$st0tic$: la m&ima concentracin no t&ica $ue se alcanza en suero y te.idos impide el desarrollo y multiplicacin de los microorganismos, sin destruirlos, pudiendo stos multiplicarse nuevamente al desaparecer el agente antimicrobiano !irven para complementar los mecanismos de#ensivos del "usped Bcte&ici(: su accin es letal sobre los microorganismos, por lo $ue stos pierden irreversiblemente su viabilidad o son lisados c Es#ect&$ (e cti-i((: A%#*i$: actan sobre un gran nmero de especies microbianas (e. T%T:A1(1L(+A) Inte&%e(i$: actan sobre un nmero limitado de microorganismos (e. -A1:0L(*0!) Re()ci($: actan sobre un pe$ue4o nmero de especies microbianas (e. /0L(-(=(+A) d Mecnis%$ (e cci.n: (n"ibicin de la s)ntesis de la pared celular Alteracin de la permeabilidad celular (n"ibicin de la s)ntesis proteica (n"ibicin de la s)ntesis de *+A y :+A Clasi'i(ia(i)n de l*s an+i,i(r*-ian*s Est&)ct)& +)1%ic Betalactmicos Aminoglucsidos Tetraciclinas <enicoles -acrlidos Lincosamidas !ul#onamidas Muinolonas :i#amicinas (midazoles 6 8lucopptidos /olimi&inas +itro#uranos Clasi'i(ia(i)n de l*s an+i,i(r*-ian*s Efect$ nti%ic&$'in$ Bacteri!t"tic! Bacterici#a! Clasi'i(ia(i)n de l*s an+i,i(r*-ian*s Es#ecifici(( A$ti%acteri$! A$ti&'ric! A$ti()$*ic! A$ti+ara!itari! Clasi'i(ia(i)n de l*s an+i,i(r*-ian*s Es#ect&$ A,+-ie!+ectr E!+ectri$ter,e#i E!+ectr re#.ci# Clasi'i(ia(i)n de l*s an+i,i(r*-ian*s Mecnis%$ (e cci.n Pare# ce-.-ar Me,%ra$a cit+-"!,ica S'$te!i! #e +rte'$a! / S'$te!i! #e "ci#! $.c-eic! An+i-a(+erian*s ./e a(+an s*-re la 0ared (el/lar1 L/2ar de a(+/a(i)n E3e,0l*s S4n+esis de ,*n),er*s en el (i+*0las,a Cic-!eri$a 0!(,ici$a F*r,a(i)n de d4,er*s en la ,e,-rana Bacitraci$a G-ic+1+ti#! 2a$c,ici$a Teic+-a$i$a F*r,a(i)n de 0*l4,er* en la 0ared Beta--act",ic!
Aci# c-a&.-"$ic S.-%acta, 6 O+r*s ,e(anis,*s de a((i)n de l*s an+i-a(+erian*s Me,-rana 0las,6+i(a P-i,i3i$a! S4n+esis 0r*+ei(a %a(+eri(idas A,i$*-.c4!i#! 7E!tre+t,ici$a8 O+r*s ,e(anis,*s de a((i)n de l*s an+i-a(+erian*s S4n+esis 0r*+ei(a %a(+eri*s+6+i(*s Tetracic-i$a! C-ra$(e$ic- Eritr,ici$a C-i$#a,ici$a S4n+esis de 6(id*s n/(lei(*s S.-(a,i#a! 9.i$-$a! 7Ci+r(-3aci$8 Ri(a,+ici$a Metr$i#a5- ANTIBI2TICOS NATURALES Las bacterias y los "ongos coe&isten con las plantas y los animales +o solamente e&iste la convivencia, sino $ue en muc"os casos la vida o la salud depende de la e&istencia de una #lora natural $ue suministra vitaminas u otros #actores al tiempo $ue estimula la produccin de respuestas inmunes espec)#icas !in embargo, cuando una bacteria o un "ongo invade un rea del "uesped necesaria para $ue este mantenga su crecimiento y reproduccin, puede surgir la en#ermedad *ado el nmero y la diversidad de microorganismos con los $ue convivimos, es raro $ue se produzca la en#ermedad %llo se debe a la e&istencia de ciertos mecanismos de de#ensa 9no de estos mecanismos es el de la inmunidad inespec)#ica $ue se veri#ica mediante procesos o&idativos y no o&idativos Los mecanismos de de#ensa no o&idativos consisten en una serie de oligopptidos y prote)nas con potentes actividades antimicrobianas y anti#ngicas y $ue estn ampliamente di#undidas entre animales vertebrados o invertebrados %stos antibiticos naturales se "an clasi#icado en dos grandes grupos, segn tengan una estructura lineal o, por el contrario, dispongan de uno o varios puentes disul#uro Pes$ %$*ec)*& 3 4.555 LINEALES FUENTE ESPECTRO MECANISMO : Cec&$#ins drosop"ila, cerdo gram(A) gram(N) #ormacin de poros, lisis M,inins piel de la rana gram(A) gram(N) "ongos #ormacin de poros Bctenecins neutr#ilos bovinos gram(A) a#ecta la permeabilidad de la membrana interna y e&terna PLEGADAS FUENTE ESPECTRO MECANISMO Defensins prcticamente en todas partes gram(A) H gram(N)H "ongos #ormacin de poros, a#ecta la permeabilidad de la membrana T+)i#*esins cangre.o "erradura gram(A) H gram(N)H "ongos canales de L+ Bctenecins neutr#ilos bovinos gram(A) a#ecta la permeabilidad de la membrana interna y e&terna Pes$ M$*ec)*& 6 4.555 PLEGADAS FUENTE ESPECTRO MECANISMO Atcins polillas gram(A) lisis BPI neutr#ilos "umanos, bovinos gram(A) a#ecta la permeabilidad de la membrana interna y e&terna Lis$!i% ampliamente distribu)da gram(A) actividad proteol)tica PLEGADAS FUENTE ESPECTRO MECANISMO P&$teins 7 neutr#ilos "umanos y de mono gram(A) H gram(N)H "ongos desconocido A!)&$ci(in neutr#ilos "umanos, bovinos gram(A) H gram(N)H "ongos desconocido Cte#sin G neutr#ilos "umanos gram(A) H gram(N)H "ongos in"ibicin del metabolismo %stas molculas estn ampliamente diseminadas en el organismo !e sabe desde el siglo =(= $ue los #agocitos eran capaces de ingerir las bacterias sin ser a#ectadas por ellas, debido a la secrecin de algunas de estas sustancias -s recientemente se "an aislado estos pptidos antibiticos de secreciones (li$uido seminal, lin#a, etc) y tambin se "a observado $ue algunos te.idos poseen clulas capaces de e&ocitar pptidos antimicrobianos As), la magainina es secretada por la piel de la rana y las de#ensinas son e&cretadas por las clulas de la tr$uea o del tracto digestivo, proporcionando un mecanismo de de#ensa a las clulas directamente e&puestas a los microorganismos, 10 +o es bien conocido el mecanismo por el cual estas sustancias son capaces de matar los microorganismos y muc"as preguntas $uedan sin respuesta' Ocomo reconocen los diversos microorganismosP Ocomo saben cuales son las dianas a alcanzarP Ocuales son los condicionantes estructurales para el e#ecto antimicrobianoP ANTIMICROBIANOS /UE INHIBEN LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR ANTIBACTERIANOS BETA8LACT9MICOS Penici*ins Cef*$s#$&ins M*n*-a(+a,*s C&'#ene%$s P"#ti($s Ot&$s Todos los antibiticos de este grupo contienen un anillo caracter)stico' el anillo QAlactmico Todos los subgrupos de QAlactmicos se pueden considerar derivados de un ncleo $u)mico en el $ue, adems del anillo lactmico puede e&istir un "eterociclo con.ugado' N:c*e$ e;e%#*$s /enm penicilinas 1e#n ce#alosporinas 1arbapenem tienamicina 0&ace#n mo&alactam 1lavm clavulnico -onobactam aztreonm PENICILINAS Definici.n: !on antibiticos naturales o semisintticos de estructura betaAlactmica, con actividad bactericida, de corto, medio y amplio espectro 1omo ya sabemos, las penicilinas #ueron los primeros antibiticos naturales en descubrirse, pero en general, todos los QAlactmicos tienen el mismo mecanismo de accin +os concentraremos en estudiar las penicilinas !on antimicrobianos generalmente bactericidas $ue inter#ieren en la s)ntesis de la pared celular, debido a $ue se unen a receptores enzimticos situados en la cara e&terna de la membrana bacteriana $ue llevan a cabo la transpeptidacin de los pol)meros de mure)na %l resultado bactericida se debe a la inactivacin de un in"ibidor de enzimas autol)ticas de la pared bacteriana (autolisinas) $ue lleva a la lisis celular Las autolisinas son enzimas #inamente reguladas $ue en condiciones normales de crecimiento participan en el renovacin de la pared celular (cell Gall turnover) Los receptores enzimticos reciben el nombre /rote)nas <i.adoras de /enicilinas (/B/A /enicillin Binding /roteins) y son carbo&ipeptidasas, transpetidasas y endopeptidasas, implicadas en la #ase #inal de la #ormacin de la pared celular' la transpeptidacin entre las cadenas de glucopptidos $ue produce la #ormacin de puentes pept)dicos entre cadenas de 11 mure)na adyacentes Las prote)nas /B/ tambin tienen la #uncin de reorganizar la pared durante el crecimiento y la divisin celular Las penicilinas se pueden unir a una o varias de estas /B/ por$ue actan como anlogos del sustrato de la transpeptidacin normal %sto produce la inactivacin en #orma irreversible de la /B/ debido a $ue las penicilinas se comportan como agentes acilantes $ue actan sobre el sitio activo de las enzimas %ste tipo de agente antimicrobiano slo acta sobre microorganismos en crecimiento !i se impide el crecimiento de los microorganismos por agregado de un bacteriosttico o por omisin de algn nutriente los penicilinas no e.ercen e#ecto alguno %l grupo comn a todas las penicilinas es el cido DAaminopenicilnico (DAA/A), $ue en realidad es un dipptido ciclado por condensacin de LAcys y *Aval, $ue genera el anillo QAlactmico (anillo @) y el anillo tiazolid)nico (anillo 5) Las penicilinas se pueden considerar derivadas del DA A/A, sustituyendo el "idro&ilo (A0>) del grupo carbo&ilo por un radical acilo (:) %ste radical acilo es variable de unas penicilinas a otras La variacin se puede lograr de dos maneras principales' - modi#icando el medio de cultivo donde se "ace crecer la cepa del "ongo Penicillium - por trans#ormciones $u)micas ,in vitro,, lo $ue genera las llamadas penicilinas semisintticas Todas las penicilinas tienen bsicamente la estructura del cido DAaminopenicilnico $ue tiene un anillo de tiazolina, con un grupo amino libre, unido a un anillo QAlactmico Acido DAaminopenicilnico 6 8rupo amino libre @ Anillo QAlactmico 5 Anillo de tiazolina 7 :A:adical $ue determina las propiedades #armacolgicas Mecnis%$ (e cci.n: /enetran la bacteria a travs de las porinas para unirse a las /B/Rs (penicillin binding proteins), enzimas comprometidas en la etapa terminal del ,ensamblado, de la pared celular y en el ,remodelamiento, de sta durante el crecimiento y divisin %n la destruccin de la bacteria participan tambin otros #actores como la activacin de in"ibidores endgenos de autolisinas bacterianas Aun$ue estos antibiticos son bactericidas, su accin re$uiere $ue las bacterias estn en multiplicacin activa !i las bacterias son intracelulares, carecen de pared celular o estn en reposo, los antibiticos no son e#icaces Todas las penicilinas (incluidas las semisintticas), son 'cte&ici(s s$'&e 'cte&is en c&eci%ient$, y poseen el mismo mecanismo' (n"iben el sistema enzimtico implicado en la 12 &ecci.n (e t&ns#e#ti(ci.n del peptidoglucano naciente, o sea $ue i%#i(en *$s ent&ec&)!%ient$s ent&e c(ens (e PG %llo origina' - c)%)*ci.n (e #&ec)&s$&es (e* PG, sin ensamblarH - cti-ci.n (e )n se&ie (e )t$*isins (amidasas, glucosidasas), $ue "idrilozan el /8 maduro de la bacteriaH si la bacteria se encuentra en un medio "ipotnico, termina lisndose - %n 8ramApositivas, adems, se produce desorganizacin de los cidos teicoicos y lipoteicoicos (*e "ec"o, parece $ue en este tipo de bacterias son estos cidos los $ue regulan de algn modo a las autolisinas) /or lo tanto, la accin bactericida y l)tica de las penicilinas (e#en(e (e +)e * 'cte&i se enc)ent&e c&ecien($ en )n %e(i$ <i#$t.nic$ 1uando la bacteria no est creciendo, no est "aciendo renovacin (,turnover,) de su pared celular, lo $ue implica $ue la penicilina no tiene ,diana, sobre la $ue actuarH por lo tanto, en estascondiciones la bacteria puede sobrevivir %sta es la base de las ,reca)das, de muc"as in#ecciones, una vez $ue se "a dado por terminado el tratamiento de un paciente con un antibitico QAlactmico Una visin ms en profundidad del mecanismo de accin: Las penicilinas tienen como dianas a una serie de autolisinas llamadas #&$te1ns (e )ni.n * #enici*in =PBPs> 1omo ya vimos en el apartado 2 del cap)tulo D, las /B/s son prote)nas implicadas en las ltimas #ases de la s)ntesis y maduracin del /8 Seamos en la siguiente tabla las #unciones de las /B/s de E. coli, y los e#ectos sobre cada una al a4adir penicilina E* efect$ *1tic$ (e *$s ?8*ct0%ic$s se (e'e ($s fct$&es: Al contener las bacterias una pared celular de#ectuosa y poco r)gida el microorganismo estalla por la entrada de agua $ue se produce como consecuencia de la alta presin osmtica interna /rovocan la prdida de un in"ibidor de enzimas endgenas $ue "idrolizan mure)na (autolisinas), y $ue normalmente participan en el recambio de la pared celular y en la separacin de las bacterias despus de la divisin celular La #alta del in"ibidor de las autolisinas provoca un metabolismo dese$uilibrado $ue lleva a la lisis bacteriana Mecnis%$ (e &esistenci: *isminucin de la permeabilidad del antibitico a la bacteria por el cierre de porinas de la pared bacteriana -odi#icaciones de las /B/Rs con disminucin de la a#inidad por el betalactmico (nactivacin por betaAlactamasas e&cretadas al medio e&tracelular como las 8ramA positivas, o presentes en el espacio periplsmico de las 8ramAnegativas C*sificci.n: @. Penici*ins nt)&*es: P&ente&*es O&*es - /enicilina 8 sdica A/enicilina 8 - /enicilina 8 potsica A/enicilina S - /enicilina 8 proca)nica 13 - /enicilina 8 benzat)nica A. Penici*ins se%isint"tics: A%in$#enici*ins: - Ampicilina - Amo&icilina - Bacampicilina - >etacilina 7. Penici*ins &esistentes #enici*ins: - -eticilina - (so&azolilpenicilina (diclo&acilina, #luclo&acilina, o&acilina, clo&acilina) B. (n"ibidores de betaAlactamasas' - Asociaciones con cido clavulnico, sulbactam o tazobactam - (amo&icilinaAclavulanato, ampicilinaAsulbactam) - (TicarcilinaAclavulanato, piperacilinaAtazobactam) 4. Penici*ins nti8#se)($%$ns: - 1arbo&ipenicilina (carbenicilina, ticarcilina) - 9reidopenicilinas (azlocilina, mezlocilina, piperacilina) Las penicilinas pueden clasi#icarse en relacin a su espectro de actividad antimicrobiana en' /enicilinas /enicilinas /enicilinasaAresistentes Aminopenicilinas 1arbo&ipenicilinas Acil 9reidopenicilinas @8 Penici*ins: %n este grupo se encuentran la /enicilina 8 sdica y la /enicilina S La /enicilina 8 es mal absorbida cuando se administra por v)a oral y es destruida por el p> cido del estmago %n cambio la /enicilina S es ms estable a p> cido y puede administrarse por v)a oral Las concentraciones plasmticas de /enicilina 8 son de 3B TgIml luego de la administracin intramuscular de 533333 9, mientras $ue la administracin oral de 233 mg de /enicilina S produce una concentracin plasmtica de 5 TgIml La /enicilina 8 se distribuye muy bien por todo el organismo, pero sus concentraciones var)an ampliamente entre los di#erentes te.idos y l)$uidos +o penetran con #acilidad en condiciones normales en L1: aun$ue su entrada est #acilitada cuando e&iste una in#lamacin de las meninges !u v)a de e&cresin es principalmente renal !e utilizan para el tratamiento de in#ecciones por Streptococcus (S. po!enes, S. a!alactiae, S. pneumoniae), "eisseria !onorr#oeae (no productoras de penicilasas), $reponema palli%um, Stap#ilococcus aureus no productores de penicilinasas, Anaerobios (&lostri%ium, 'acillus) +o se utilizan para 8ram negativos 14 A8 Penici*ins &esistentes *s #enici*inss' %n este grupo estn la -eticilina, 0&acilina, 1lo&acilina y +a#cilina !on menos potentes $ue la /enicilina 8 pero son e#ectivas contra Stap#ilococcus aureus productores de penicilinasas, aun$ue actualmente muc"as de las cepas aisladas son ,meticilina resistentes, lo $ue implica resistencia a todos las penicilinas penicilinasas resistentes La -eticilina no se administra por v)a oral y puede alcanzar concentraciones plasmticas de @3 TgIml (dosis intramuscular @ g) Las penicilinas iso&azlicas como la o&acilina pueden administrarse por v)a oral y alcanzan concentraciones plasmticas m&imas de 2A63 TgIml (dosis oral 6 g) y de 62 TgIml (via intramuscular 233 mg) 78 A%in$#enici*ins: %n este grupo se encuentran la Amo&icilina, Ampicilina, 1iclacilina y Bacampicilina /resentan un espectro de actividad ms amplio $ue las penicilinas pero son destruidas por QAlactamasas !on bien absorbidos cuando se administran por v)a oral 1on la Ampicilina se obtienen concentraciones plasmticas de 5 TgIml (dosis oral 233 mg) y de FA63 TgIml (dosis intramuscular 233 mgA6 g), mientras $ue con la Amo&icilina se obtienen concentraciones plasmticas ms altas por v)a oral con igual dosis (7 TgIml luego de la administracin oral de @23 mg) %stos antimicrobianos son utilizados para el tratamiento de in#ecciones respiratorias altas producidas por Streptococcus (S. po!enes, S. pneumoniae) y cepas de (aemop#ilus in)luen*ae, in#ecciones urinarias producidas por algunas enterobacterias (Esc#eric#ia coli, Proteus mira+ilis) y otras in#eciones causadas por Salmonella spp., S#i!ella spp., Streptococcus )aecalis (enterococo) y ,isteria monocto!enes +o se utilizan para bacterias resistentes a penicilinas 15 B8 C&'$Ci#enici*ins: !on antimicrobianos $ue se utilizan en el tratamiento de in#ecciones producidas por enterobacterias y por Pseu%omonas aeru!inosa $ue son resistentes a aminopenicilinas +o se absorben en el tracto gastrointestinal cuando se administran por v)a oral, y las concentraciones plasmticas m&imas de 1arbenicilina son de 633A623 TgIml (dosis endovenosa 6 g), mientras $ue las de Ticarcilina son de 533 TgIml (dosis endovenosa 7 g) +o se utilizan para tratar in#ecciones producidas por Stap#lococcus resistentes a la penicilina 8, -le+siella y Serratia 48 Aci* U&e1($ #enici*ins: %stos antimicrobianos como la /iperacilina tienen una actividad similar a la de las 1arbo&ipenicilinas #rente a Pseu%omonas y son activas contra -le+siella 16 Resistenci *$s nti%ic&$'in$s ?8*ct0%ic$s: Incti-ci.n (e * (&$, (e'i( ?8*ct%ss +)e (i-i(en e* ni**$ ?8*ct0%ic$: las QAlactamasas son inducibles en bacterias 8ram positivas y e&tracelulares, y son sintetizadas en grandes cantidades %n las bacterias 8ram negativas, las QAlactamasas generalmente son constitutivas, estn unidas a las clulas, se encuentran en el espacio periplsmico y se sintetizan en muc"o menor cantidad $ue en las 8ram positivas %n las especies 8ram positivas y 8ram negativas, las QAlactamasas se encuentran codi#icadas tanto en el cromosoma como en plsmidos !itio de accin de las QAlactamasas Dific)*t( en * c#tci.n: se produce en las bacterias 8ram negativas cuando los QA lactmicos no pueden cruzar con #acilidad la membrana e&terna A*te&ci.n (e* '*nc$: se debe a variaciones $ue se producen en las /B/, generalmente a causa de mutaciones cromosmicas Efect$s c$*te&*es (e *$s ?8*ct0%ic$s: Los QAlactmicos generalmente son bien tolerados por el organismo y son los antimicrobianos $ue presentan menor to&icidad directa *osis muy altas de penicilinas (mayores a 53 gId)a) pueden ser irritantes para el !istema +ervioso 1entral Algunos QAlactmicos pueden causar granulopenia, diarrea y tendencia a "emorragias %l e#ecto colateral ms grave asociado a los QAlactmicos es la alergia %ste e#ecto se debe a $ue los productos de degradacin del antimicrobiano, como el cido peniciloico, se combinan con prote)nas del paciente y sensibilizan al !istema (nmune 8eneralmente se utilizan glucocorticoides para suprimir las mani#estaciones alrgicas a los QAlactmicos La penicilina natural, puri#icada por primera vez en los a4os 73, es la penicilinaA8 (o benzilA penicilina), en la $ue el radical acilo es el grupo bencilo (U#enilactico) %sta penicilina presenta una serie de limitaciones e inconvenientes' - tiene un espectro estrec"o' acta #rente a estreptococos del grupo A y otros cocos 8ramApositivos, pero no #rente a la mayor)a de bacterias 8ramAnegativas - %s sensible a cidos, por lo $ue no puede ser administrada v)a oral (se inactiva a su paso por el estmago) - %s susceptible a enzimas inactivadoras (penicilinasas) producidas por muc"as bacterias - !e elimina rpidamente por la orina (no permanece muc"o tiempo en el organismo receptor) - %n algunos individuos puede provocar respuestas de "ipersensibilidad (alergia a la penicilina) /ara solventar estos problemas se #ueron ,creando, variantes de esta penicilina $ue me.oraban algunas de sus cualidades /or e.emplo, manipulando el medio de cultivo del "ongo se pudo 1/ lograr la llamada penicilinaAS (#eno&imetilApenicilina), $ue es ms resistente a ba.os p> !in embargo, las ms recientes generaciones de penicilinas son semisintticas /ara obtenerlas se partir del ncleo del DAA/A %l DAA/A se puede obtener de dos modos distintos' - cultivando el "ongo en medio carente de cidos grasos (lo $ue evita la adicin de radical acilo)H - o bien partiendo de penicilina 8, y digirindola con amidasas espec)#icas $ue producen el DAA/A 9na vez obtenido el DAA/A, ste se "ace reaccionar $u)micamente con un compuesto carbo&)lico *ependiendo del compuesto en cuestin, se obtiene una amplia variedad de penicilinas semisintticas, con propiedades me.oradas' - con ms amplio espectro de accinH - con ms tiempo de permanencia en suero y #luidos corporalesH - con resistencia a penicilinasas y en general QAlactamasasH - resistentes p> cido, y por lo tanto susceptibles de ser administradas via oral %stas penicilinas semisintticas se pueden englobar en tres grupos principales' @> &esistentes #enici*inss!e usan sobre todo #rente a cocos 8ramApositivos (Stap#lococcus aureus. S. epi%ermi%is) A> De es#ect&$ %#*i($ /ermiten un uso e#ectivo #rente a muc"as bacterias 8ramAnegativas ((aemop#ilus in)luen*ae. E. coli. Proteus. Salmonella. S#i!ella. etc) *entro de este grupo, destacamos las ,aminopenicilinas,, como la %#ici*in, o la %$Cici*in' el grupo A+>@ del radical acilo permite $ue estas penicilinas puedan atravesar la membrana e&terna de las bacterias 8ramAnegativas :esisten los cidos, pero desgraciadamente slo tienen la mitad de actividad contra 8ramApositivas, y algunas son inactivadas por QAlactamasas 7> Penici*ins nti8Pseudomonas. La carbenicilina y la piperacilina se usan #rente a Pseu%omonas, un patgeno oportunista muy peligroso cuando coloniza grandes $uemaduras, "eridas $uirrgicas, etc ?8LACT9MICOS BASADOS EN EL NDCLEO DEL 9CIDO E8AMINOCEFALOSPOR9NICO %l ncleo ce#m es el cido FAaminoce#alospornico %&isten dos tipos de QAlactmicos naturales (y sus derivados semisintticos) basados en este ncleo' cef*$s#$&ins, producidas por "ongos del gnero &ep#alosporiumH cef%icins, producidas por ciertas especies del actinomiceto Streptomces *esde un punto de vista biosinttico, derivan de los dos mismos aminocidos $ue las penicilinas, pero a$u), uno de los metilos (A1>5) de la valina se incorpora al anillo en vez de $uedar #uera, "aciendo $ue el anillo B sea el anillo di"idrotiazina 16 La ce#alosporina natural tiene poca actividad, pero sustituyendo arti#icialmente :6 y :@ se obtienen derivados semisintticos muy activos 1omo es "abitual con muc"os antibiticos de uso cl)nico, a lo largo de los a4os la industria #armacutica "a ido ,creando, sucesivas ,generaciones, de estos compuestos, con aplicaciones y venta.as di#erentes' La ce#alosporinas se introdu.eron en principio para uso en pacientes alrgicos a las pencilinas Algunas de ellas combinan la venta.a de tener un amplio espectro (incluyendo bacterias di#)ciles de tratar, como (aemop#ilus) y el de ser resistentes a las QA lactamasas de muc"as bacterias 8ramAnegativas CEFALOSPORINAS Definici.n: !on antibiticos semisintticos, de estructura betaAlactmica, con actividad primariamente bactericida, de amplio espectro %stos antimicrobianos son similares a las penicilinas en relacin a la estructura y modo de accin /oseen un anillo QAlactmico #usionado con un anillo de di"idrotiazina de seis tomos en lugar del anillo de tiazolina de cinco tomos caracter)stico de las penicilinas Las ce#amicinas son similares a las ce#alosporinas pues slo contienen un grupo meto&i en el carbono libre del anillo QAlactmico, pero son ms resistentes #rente a QAlactamasas Las ce#alosporinas y ce#amicinas son activas #rente a muc"os microorganismos susceptibles a penicilinas >istricamente se las "a clasi#icado en generaciones segn su espectro de actividad #rente a bacterias 8ram negativas Las ce#alosporinas de 6V generacin presentan una modesta actividad contra microorganismos 8ran negativos en relacin a la $ue presentan los de 5V generacin 6 generacin' 1e#alotina, 1e#azolina, 1e#ale&ima, 1e#adro&il, 1e#radina @ generacin' 1e#uro&ima, 1e#o&itina, 1e#onicid, 1e#aclor 5 generacin' 1e#ota&ina, 1e#tria&ona, 1e#tacidima, 1e#tizo&ima 7 generacin' 1e#piroma, 1e#epima, 1e#aclidina, 1e#$uinona Acido FAaminoce#alospornico Mecnis%$ (e cci.n: Al igual $ue la penicilinas /enetran la bacteria a travs de las porinas para unirse a las /B/Rs (penicillin binding proteins), enzimas comprometidas en la etapa terminal del ,ensamblado, de la pared celular y en el ,remodelamiento, de sta durante el crecimiento y divisin %n la destruccin de la bacteria participan tambin otros #actores como la activacin de in"ibidores endgenos de autolisinas bacterianas Aun$ue estos antibiticos son bactericidas, su accin re$uiere $ue las bacterias estn en multiplicacin activa !i las bacterias son intrace*)*&esF c&ecen (e #&e( ce*)*& $ est0n en &e#$s$F *$s nti'i.tic$s n$ s$n eficces. W !e unen espec)#icamente a las /B/s W (nactivan irreversiblemente a las /B/s impidiendo la transpeptidacin del peptidoglicano e in"ibiendo la s)ntesis de la pared celular 1: W *esregulan a las autolisinas de la pared celular C*sificci.n: Cef*$s#$&ins (e @. ,ene&ci.n Orales: ce#adro&il, ce#ale&ina, ce#radina Parenterales: ce#azolina, ce#alotina, ce#radina, ce#aloridina Cef*$s#$&ins (e A. ,ene&ci.n Orales: ce#aclor, ce#prozil, ce#uro&ima Parenterales: ce#uro&ima Cef*$s#$&ins (e 7. ,ene&ci.n Orales: ce#i&ima, ce#podo&ima pro&etil, ce#etamet pivo&il, (carbace#ems) loracarbe#, ce#tibuten Parenterales/ cef$#e&!$nF cef$tCi%F ceft!i(i%F ceft&iC$nF cef$(i!i%F cef$nici(i(. Cef*$s#$&ins (e B. Gene&ci.n Parenterales:&e)piroma. &e)epima. &e)acli%ina. &e)0uinona. CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACI2N Actan #rente a estreptococos (con e&cepcin de enterococos), esta#ilococos coagulasa (A) o (N), bacilos gram (A) +o actan #rente a (aemop#ilus. Serratia. Entero+acter. Proteus in%ol-(+). Pseu%omonas. 'acteroi%es )ra!ilis "eisserias. Los agentes disponibles son CEFRADINAF CEFALEGINAF CEFADROGILO H CEFAZOLINA (esta ltima de uso parenteral) !e usan para el tratamiento de in#ecciones urinarias, resp y de piel CEFAZOLINA tambin se usa en el tto de endocarditis bacteriana en pacientes alrgicos a la penicilina y en pro#ila&is de cirug)a cardiovascular, traumatlogica, neuro$uirrgica y digestiva alta CEFALOSPORINA DE SEGUNDA GENERACI2N *isponible es la CEFUROGIMAF de uso parenteral y CEFUROGIMA8AGETIL oral CEFPROZIL tambin de uso oral Tienen igual espectro $ue la ce#azolina, pero tienen me.or actividad contra bacilos gram (A), incluyendo (aemop#ilus. %s inactiva contra gram (A) no #ermentadores, incluyendo Pseu%omonas. CEFUROGIMA es activa contra "eisseria menin!iti%es !onorr#oeae !e usan para el tto de in#ecciones respiratorias, urinarias, de partes blandas, digestivas y meningeas CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACI2N CEFODIZIMA : de tercera generacin, de uso parenteral y espectro de accin similar a ce#ota&ima y ce#tria&ona, y se administra cada @7 "rs +o es activa contra Pseu%omonas , esta#ilococo meticilinoAresistente, enterococo y 'acteroi%es spp. !e "a utilizado para el tratamiento dein#ecciones respira torias altasy ba.as, urinarias y otras CEFIGIMA : de tercera generacin, oral, con menor actividad sobre esta#ilococo, estreptococo,y sin actividad antipseudomonica Sida media de5"rs, y se da cada 6@ "rs !e usa en Tto de in#ecciones respiratorias, sinusales y genitoAurinarias por agente susceptible 20 CEFOTAGIMAF CEFTRIAGONA H CEFTIGOZIMA no tienen actividad antipseudomnica, pero CEFTAZIDIMA H CEFOPERAZONA si tienen Tienen buena actividad contra enterobacterias, estreptococos y "eisseria, pero pobre contra esta#ilococos CEFOTAGIMA tiene vida media corta, y debe #raccionarse cada D a ? " CEFTRIAGONA tiene vida media larga (F "rs), por lo $ue puede darse una vez al d)a, y con buena biodisponibilidad cuando se administra por v)a intramuscular CEFOPERAZONA tiene e&crecin biliar pre#erentemente, en cambio es resto de la ce#alosporinas se e&cretan por v)a renal !e usan en el tto de in#ecciones graves, especialmente por bacilos gram (A) CEFTAZIDIMA se usa slo o en combinacin con amiCacina para el tto emp)rico de pacientes neutropnicos #ebriles CEFOTAGIMA H CEFTRIAGONA son tiles para el tto de neumon)as e&tra o intra"ospitalarias y meningitis bacteriana CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACI2N %sta nueva generacin de ce#alosporinas posee mayor estabilidad #rente a las betalactamasas, mayor #acilidad para penetrar la membrana e&terna de los gram negativos y a#inidad superior por la /L/X s CEFPIROMAF CEFEPIMAF CEFACLIDINAF CEF/UINONA. CEFEPIMA : la primera de uso parenteral de cuarta generacin Actividad contra gram (N) e$uivalente a ce#ota&ima, y contra gram (A) comparable a ce#tazidima %&celente penetracin a bacterias gram(A) y ba.a a#inidad a betaAlactamasa lo $ue le con#iere mayor resistencia a estas Administracin cada 6@ "oras %#ectiva para tratamientos de neumon)a,in#eccin intraAabd, urinarias, ginecolgicas, piel y partes blandas e in#ecciones bacterianas en pacientes neutropnicos Las 1e#alosporinas tienen di#erentes v)as de administracin y tiempos de vida media, y alcanzan distintas concentraciones plasmticas luego de su administracin *e 6V generacin' La 1e#alotina y 1e#apirina se administran por v)a intramuscular o endovenosa y alcanzan concentaciones plasmticas de @3 TgIml (dosis intramuscular 6 g) La 1e#azolina se administra por v)a intramuscular o endovenosa pero alcanza concentraciones plasmticas de D7 TgIml (dosis intramuscular 6 g) La 1e#ale&ina se administra por v)a oral y alcanza concentraciones plasmticas de 6D TgIml (dosis oral 233 mg) La 1e#radina puede administrarse por v)a oral, endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmticas de 63A6? TgIml (dosis oral o intramuscular 233 mg) *e @V generacin' %l 1e#amandol se administra por v)a endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmticas de @3A52 TgIml (v)a intramuscular 6 g) La 1e#o&itina tambin se administra por v)a intramuscular o endovenosa y alcanza concentraciones plasmticas de @@ TgIml (v)a intramuscular) %l 1e#aclor se utiliza por v)a oral y alcanza concentraciones plasmticas de ? TgIml (dosis oral 23mg) %l 1e#otetan se administra por v)a endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmticas de F3 TgIml (dosis intramuscular 6 g) *e 5V generacin' Todos estos antimicrobianos se administran por v)a oral, intramuscular o endovenosa, y tienen, en promedio, una vida media ms larga *e 7V generacin' Todos estos antimicrobianos se administran por v)a intramuscular o endovenosa Ls Cef*$s#$&ins (e @I se utilizan en el tratamiento de in#ecciones producidas por cocos 8ram positivos, cocos anaerobios y Stap#lococcus resistentes a penicilina +o se utilizan para el tratamiento de meningitis por$ue no atraviesan barrera "ematoAence#lica, ni para in#ecciones por Entero+acter, Pseu%omonas, Serratia ni 1or!anella Ls Cef*$s#$&ins (e AI tienen el mismo uso $ue las de 6V y adems se utilizan para tratar in#ecciones por -le+siella pneumoniae, Entero+acter y Proteus +o se utilizan con Pseu%omonas Ls Cef*$s#$&ins (e 7I se utilizan en el tratamiento de in#ecciones "ospitalarias debidas a bacilos 8ram negativos, contra Pseu%omonas y en meningitis (con la e&cepcin de 21 1e#operazona) +o se utilizan en in#ecciones producidas por cocos 8ram positivos (Stap#lococcus y enterococos) Ls Cef*$s#$&ins (e BI son activas en el tratamiento contra Pseu%omonas. pero la 1e#aclidina parece poseer mayor actividad $ue 1e#pirona y 1e#epima +inguno de los tres cubre adecuadamente a 'acteroi%es spp.%n comparacin con las 158 , las 178 possen mayor potencia contra gram negativos y me.or accin contra algunos cocos gram positivos 1e#pirona, 1e#epima y 1e#aclidina tiene un espectro parecido, pero con algunas di#erencias Muiz su mayor similitud se encuentre en su actividad #rente a las enterobacterias 1e#piroma en ligeramente mas activa $ue 1e#epima y 1e#aclidina contra grmenes gram positivos %n relacin al stap#lococcus, la actividad de 1e#piroma es comparable al de las 168, mientras $ue la potencia de 1e#epima es igual $ue la ce#ota&ima 1e#aclidina es la 178 $ue posee la menor actividad contra los stap#lococcus. 1e#piroma y 1e#pima, son muy activas contra stap#lococcus y algo mas e#icaces $ue las 158 contra algunas cepas de enterococo, lo cual podr)a disminuir la incidencia de superin#ecciones por estos agentes en el mane.o de la pro#ila&is preoperatoria de cirug)a abdominal Los e#ectos adversos de las ce#alosporinas son similares a los de las penicilinas /acientes alrgicos a las penicilinas pueden ser a#ectados por la administracin de ce#alosporinas %ntre los e#ectos colaterales ms notables se "allan las erupciones cutneas, urticaria, diarreas Adems, pueden ser ne#rot&icos a altas dosis 1e#ota&ima Resistenci *s cef*$s#$&ins: (nactivacin de la droga por ce#alosporinasas Alteracin en las /B/s Alteracin en la permeabilidad de la membrana e&terna de las bacterias 8ram negativas Efect$s c$*te&*es: - Los #enmenos colaterales de las ce#alosporinas son muy similares a los de las penicilinas - +e#roto&icidad (principalmente ce#alotina) en relacin directa con el aumento de la dosis - %nce#alopat)a (alucinaciones, nistagmus, mioclonia) en relacin directa con el aumento de la dosis 22 - Alteraciones "ematolgicas ocasionales, tal como anemia "emol)tica - A-teraci4$ #e +r.e%a! ;e+"tica!< Alteracin de transaminasas (mani#estada por ictericia) - /rolongacin de tiempo de protrombina (CEFOPERAZONA) - :eacciones de "ipersensibilidad (menos #recuente $ue con /eni, y con ba.a reaccin cruzada) - 1olitis pseudomembranosa INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS Los in"ibidores de betaAlactamasa ms conocidos son el cido clavulnico y el sulbactamH "oy se incorpor el Tazobactam 1on el uso y abuso de los antibiticos "an surgido cepas bacterianas resistentes a antibiticos ya sean betalactmicos o no, principalmente debido a la produccin de enzimas mediadas por plsmidos o transposones %n el caso de los antibiticos betalactmicos (penicilinas, aminopenicilinas, ce#alosporinas etc) estas enzimas (betalactamasas) "idrolizan el enlace amida en el anillo betalactmico del antibitico y producen derivados cidos sin actividad antibacteriana %n respuesta a esta resistencia bacteriana, "an aparecido combinaciones de antibiticos como los in"ibidores de betalactamasas y otros antibiticos Definici.n: !on antibiticos betalactmicos de estructura ms simple $ue la penicilina con un espectro antimicrobiano dbil pero, con una a#inidad "acia las betalactamasas pero $ue al asociarse con antibiticos betalactmicos (Amo&icilina, Ticarcilina, /iperacilina Ampicilina, 1e#operazona) pueden vencer la resistencia bacteriana 9n e.emplo t)pico es el cido clavulnico (una o&aAQAlactama)' tiene poca actividad como antibitico, pero se une a las QAlactamasas, inactivndolas irreversiblemente Actualmente los mdicos lo recetan con #recuencia en combinacin con alguna ampicilina (una aminopenicilina, como vimos)' la mezcla ampicilina N clavulnico tiene e#ectos sinrgicos (se potencian el uno al otro) %l clavulnico pasa #cilmente a travs de porinas al espacio periplsmico de muc"as bacterias 8ramAnegativas, donde se acumula, y all) inactiva a las QAlactamasasH mientras tanto, la ampicilina, ,salvada, de la inactivacin de las lactamasas, puede e.ercer su e#ecto bactericida (por blo$ueo de la transpeptidacin del /8) AMOGIJCLAVUL9NICO: mayor actividad #rente a esta#ilococos, anaerobios y bacterias gram (A) tales como E. &oli. -le+siella. Proteus. 1ora2elia. "eisserias y (aemop#ilus. !e usa para el tto de sinusitis, otitis, in#ecciones respiratorias altas y ba.as, in#ecciones urinarias y cutneas AMPICILINAJSULBACTAM'e&iste de uso parenteral y oralH espectro similar a la de amo&iIclavulnico, con mayor actividad #rente a 3cineto+acter, e igualmente activa #rente a bacterias anaerobias (con e&cepcin de &lostri%ium %i))icile), y por lo tanto e&iste mayor #recuencia de diarrea con este, ya sea por disbacteriosis o colitis pseudomembranosa !e usa para el tto de in#ecciones respiratorias altas y ba.as, sinusitis, in#ecciones urinarias y de partes blandas CEFOPERAZONAJSULBACTAM: mayor actividad #rente a bacilos gram (A) multirresistentes y tambin importante accin contra anaerobios !e usa con &ito en el tto de in#ecciones graves abdominales y respiratorios PIPERACILINAJTAZOBACTAM: uso parenteral, amplio espectro contra bacterias aerbicas y anaerbicas gram (N) y (A) (incluyendo Pseu%omonas) !e "a utilizado para el tto de in#ecciones intraAabd, neumon)as graves e in#ecciones de partes blandas Mecnis%$ (e cci.n: 23 Los in"ibidores de betalactamasas al ser ms simples y tener mas ,e&puesto, su anillo betalactmico tienen una a#inidad por las betalactamasas producidas por las bacterias $ue al ser "idrolizados por estas #orman un comple.o enzimtico acilado irreversible con lo cual blo$uean a la enzima para no continu "idrolizando ms anillos betalactmicos, permite as) ,proteger, al antibitico con el cual se le asoci, para $ue e.erza su accin pero ya sin resistencia bacteriana C*sificci.n: (n"ibidores de betaAlactamasas' AYcido clavulnico, sulbactam o tazobactam Las combinaciones (amo&icilinaAclavulanato, ampicilinaAsulbactam, ticarcilinaAclavulanato, piperacilinaAtazobactam ,ce#operazonaIsulbactamZ) (+ota' en 9sa la <*A , la AmpicilinaI!ulbactam no la "a autorizado en menores de 6@ a4os de edad y no "ay v)a oral, sin embargo en /er "ay suspensin para ni4os adems $ue la dosis se recomienda cada D "oras y no cada 6@ "s como sucede en -&ico) Efect$s c$*te&*es: Las combinaciones de in"ibidores de betalactamasas comparten el per#il de seguridad (inocuidad) de los antibiticos betalactmicos, $ue suele ser adecuado *entro de la clasi#icacin de la <*A para su uso en embarazadas y durante la lactancia se encuentra en grupo B al igual $ue las penicilinas A !u to&icidad es prcticamente nula A Alteraciones gastrointestinales (disminucin de la consistencia de las "eces, v o diarrea) pueden presentarse en el B[ de los casos A Alteraciones "ematolgicas ocasionales, tal como anemia "emol)tica A Alteracin de transaminasas (mani#estada por ictericia) MONOBACTAMOS Aztreonam, 1arumonam, Tigemonam Las monobactamas son antibiticos QAlactmicos monoc)clicos $ue interactan con las /B/ induciendo la f$&%ci.n (e *&,s est&)ct)&s 'cte&ins fi*%ent$ss /resentan un alto grado de resistencia a las QAlactamasas y son muy e#ectivos contra bacilos 8ram negativos, pero no contra 8ram positivos y anaerobios AZTREONAM: de la #amilia de los monobactams, y acta sobre la /B/ 5 de las gram (A) aerbicas, incluyendo Pseu%omonas aeru!inosa +o es activa contra 3cineto+acter Stenotrop#omonas maltop#ila !e "a usado para el tto de in#ecciones urinarias altas y ba.as, intra y e&tra"ospitalaria %l primer antimicrobiano sintetizado de este grupo #ue el AZTREONAM !e administra por v)a intramuscular o endovenosa y alcanza concentraciones plasmticas de 23 TgIml (dosis intramuscular 6 g) Tienen un ncleo monoc)clico (slo el anilo QAlactmico) %l derivado semisinttico aztreonam se puede usar contra bacterias 8ramAnegativas aerobias (estrictas o #acultativas) como (aemop#ilus. "eisseria. Pseu%omonas y %nterobacterias !u espectro de accin estrec"o es til, ya $ue su administracin via oral ,respeta, me.or la #lora intestinal autctona del paciente 24 !e utiliza en personas alrgicas a las penicilinas y para tratar in#ecciones producidas por bacilos 8ram negativos multirresistentes Ani**$ (e M$n$'ct% CARBAPENEMOS Bi#ene%F I%i#ene%F Me&$#ene%F Pni#ene% !on antimicrobianos relacionados estructuralmente con los QAlactmicos Tienen un amplio espectro de accin !on activos contra numerosos bacilos 8ram negativos, anaerobios y microorganismos 8ram positivos !e basan en el ncleo del carbapenm %.emplos son las tienamicinas (como el imipenm) /oseen un espectro muy amplio, con actividad intensa contra casi todas las bacterias de inters mdico, incluyendo resistentes a otros antibiticos QAlactmicos' Stap#lococcus aureus. Streptococcus. Pseu%omonas. 'acteroi%es. (aemop#ilus. "eisseria, etc IMIPENEM: betaAlactmico bactericida muy poderosoH es de uso parenteral, y de amplio espectro (n"ibe s)ntesis de la pared bacteriana mediante la /B/ !u presentacin es en combinacin con cilastatina sdica, in"ibidor de la di"idropeptidasa renal $ue destruye el (mipenem %s activo contra cocaces gram(N) aerobias con e&cepcin del esta#ilococo meticilinoAresistente, cocaceas gram (A), enterobacterias, Pseu%omona 3eru!inosa. 3cineto+acter y bacterias anaerobias incluyendo 'acteroi%es 4ra!ilis +o es activo contra 1icoplasma. &#lam%ia ni Stenotrop#omonas maltop#ila. !e utiliza cada DA? "rs (vida media de 6 "r) %s de segunda o tercera l)nea en el tto de in#ecciones intraAabd y neumon)as nosocomiales, especialmente cuando se sospec"a la in#eccin por ms de un agente 1uando se identi#ica una /seudomona aeruginosa, debe usarse con AmiCacina Los e#ectos adversos ms #recuentes son reacciones de "ipersensibilidad, convulsiones (en dosis superior a @ grId)a) y colitis pseudomembranosa MEROPENEM: ,a=r acti&i#a# >.e I,i+e$e, !%re %aci-! *ra, 7-8< +er ,e$r acti&i#a# c$tra ccacea! *ra, 7?8< ,e$r rie!* #e c$&.-!i4$ = $ re>.iere a#ici4$ #e Ci-a!tati$a@ %l IMIPENEM #ue el primer compuesto de este grupo en sintetizarse (semiAsinttico) %s inactivado en los tbulos renales por peptidasas, por lo $ue se administra .unto a Ci*stt1n, $ue es un in"ibidor de peptidasas, cuando se re$uiere una alta concentracin en orina %l (mipenen se administra por v)a endovenosa debido a $ue no se absorbe en el tracto gastrointestinal Las concentraciones plasmticas m&imas $ue se alcanzan con este antimicrobiano son 53A55 TgIml (dosis intravenosa 233 mg) %s resistente a la accin de QA lactamasas y atraviesa la barrera "ematoAence#lica !e utiliza ampliamente en muc"os tipos de in#ecciones como las urinarias, respiratorias ba.as, cutneas, ginecolgicas, intrabdominales, seas y articulares %ste tipo de antimicrobianos puede ocasionar diarrea y alergia, y los paciente alrgicos a las penicilinas tambin pueden presentar alergia al imipenem 25 I%i#ene% PEPTIDICOS : Bacitracina, :istocetin, Teicoplanina, Sancomicina Definici.n: S$n nti'i.tic$s nt)&*esF c$n cti-i(( #&i%&i%ente 'cte&ici(F (e c$&t$ es#ect&$. Mecnis%$ (e cci.n: Act:n s$'&e *s 'cte&i sensi'*es in<i'ien($ * s1ntesis (e * #&e( ce*)*&F H +)e #&ecisn #& e;e&ce& s) cci.nF +)e "sts se enc)ent&en en fse (e c&eci%ient$K en %en$& ,&($ inte&fie&en c$n * s1ntesis (e ARN. A*te&n (e%0sF * #e&%e'i*i(( (e * %e%'&n cit$#*s%0tic. Mecnis%$ (e &esistenci: La resistencia natural de los grmenes 8ramAnegativos se debe a la incapacidad de los glucopptidos de atravesar la pared bacteriana %s muy raro $ue se desarrolle resistencia durante el tratamiento +o e&iste resistencia cruzada de la vancomicina con el resto de los antibiticos C*sificci.n: - Bacitracina - :istocetin, - Teicoplanina - Sancomicina Efect$s c$*te&*es: - +e#roto&icidad - 0toto&icidad - +eutropenia - %osino#ilia - Ta$uicardia 26 - Trombo#lebitis - >ipotensin arterial, ocasionalmente c"o$ue de tipo "istaminoide - +usea - !)ndrome del cuello ro.o, presencia de erupcin macular $ue comprende la cara, cuello, tronco, espalda, brazos %ste #enmeno se relaciona con la velocidad de administracin del #rmaco %ntre ms lento, menos #recuente BACITRACINA8A /roducida por 'acillus su+tilis variedad ,tracy, (de a") su nombre), es un antibitico polipept)dico provisto de un anillo tiazol, bactericida #rente a muc"os 8ramApositivos ( esta#ilococos , estreptococos, &. %i))icile ) , son resistentes las 8ramAnegativas, aun$ue muestra cierta accin #rente "eisseria (. in)luen*ae %s un #$*i#"#ti($ $ue impide el reuso del *1#i($ t&ns#$&t($& de la membrana citoplasmtica, por lo $ue in"ibe el transporte del +AAcetil -urmico #uera de la clula !e utiliza principalmente en in#ecciones super#iciales producidas por microorganismos G&% #$siti-$s, incluyendo esta#ilococos penicilinoresistentes !u mecanismo de accin estriba en $ue se une al piro#os#ato del undecaprenilA/A/, e impide su regeneracin "asta undecaprenilA/ por la #os#atasa espec)#icaH por lo tanto, evita la reentrada del undecaprenilA/ en el ciclo biosinttico del /ptidoglicano /8 Al impedir la regeneracin del l)pido transportador
%s demasiado t&ico (sobre todo ne#rot&ico), produciendo proteinuria, "ematuria y retencin de nitrgeno %stos e#ectos limitan su uso cl)nico y slo se administra tpicamente (p e., en cirug)a del colon) *ebido a $ue no se absorbe por v)a oral o tpica/or lo $ue se usa como tpico para o.os, piel /or v)a oral puede ser til en colitis speudo membranosa por &. %i))icile como alternativa a la Sancomicina Bcit&cin VANCOMICINA %s un glucopptido comple.o producido por Streptomces orientalis 2/ Mecnis%$ (e cci.n: !e une rpida e irreversiblemente con el e&tremo *AalanilA*Aalanina del pentapptido del precursor del /8 $ue se "alla unido al undecaprenilA/ (a nivel de membrana citoplsmica), de modo $ue in"ibe la reaccin de transglucosidacin <orma un comple.o con la regin *AAlaA*A Ala del precursor del peptidoglicano %l comple.o #ormado impide la transglicosilacin del disacridoApept)dico precursor y la cadena de peptidoglicano %n consecuencia se acumulan precursores en el citoplasma y en la membrana citoplasmtica unidos al l)pido transportador La vancomicina no penetra al citoplasma y slo interacta con el e&tremo terminal del pptido cuando el precursor es traslocado por el l)pido transportador "acia la regin e&terna de la membrana citoplasmtica La vancomicina, adems de impedir la transglicocilacin, in"ibe la transpeptidacin de estos precursores al blo$uear el sitio de ata$ue de las transpeptidasas y carbo&ipeptidasas %s un antibitico de espectro estrec"o, bactericida #rente a muc"as bacterias 8ramApositivas :ecientemente se est usando #rente a in#ecciones severas de Stap#lococcus aureus y de Streptococcus pneumoniae $ue sean resistentes a otros antibiticos %s la droga de eleccin ante colitis asociadas a antibiticos ocasionadas por &lostri%ium %i))icile !e utiliza sobre %ic&$$&,nis%$s G&% #$siti-$s, especialmente en Stap#lococcus, enterococos y algunos &lostri%ium Los microorganismos G&% ne,ti-$s s$n nt)&*%ente &esistentes a este Antimicrobiano %ste antimicrobiano se absorbe muy de#icientemente en el tracto gastrointestinal y slo se administra por v)a endovenosa !e pueden lograr concentraciones plasmticas de 62A53 TgIml (dosis intavenosa 6 g) rpidamente !e administra en caso de alergias a QAlactmicos o resistencia a otros compuestos, ya $ue puede producir importantes e#ectos colaterales como #iebre, erupciones, trombo#lebitis, ototo&icidad (en concentraciones plasmticas altas ?3A633 TgIml) y ne#roto&icidad ($ue es rara en concentraciones adecuadas) La resistencia de los microorganismos a la vancomicina se debe al reemplazo en el pentapptido de la *AAla terminal por *ALactato %sta sustitucin produce una muy marcada disminucin de la a#inidad entre la vancomicina y la regin *AAlaA*ALac, y no a#ecta a la transglicosilacin ni a la transpeptidacin %sta resistencia esta codi#icada en transposones, el ms conocido es el Tn627D de enterococos 26 Vnc$%icin OTROS : 1icloserina, <os#omicina CICLOSERINA /roducido por Streptomces orc#i%aceus, este antibitico muestra cierto parecido estructural con la *Aalanina, lo $ue e&plica el "ec"o de $ue acta como in"ibidor competitivo de las dos reacciones secuenciales de la s)ntesis del /8 donde aparece la *Aala' - in"ibe la racemasa $ue cataliza la conversin de la LAAlanina en *AAlanina, a causa de su similitud estructural con la *AAlaninaH - Tambin in"ibe la #ormacin del dipptido *AalanilA*Aalanina in"ibiendo la *AalanilA*A alanina sintetasa ($ue condensa dos *Aala para dar el dipptido *AalaA*Aala)Al #altar este dipptido terminal se acumula el precursor incompleto de la pared celular y los pol)meros de mure)na no se pueden entrelazar mediante cadenas pept)dicas L cic*$se&in tiene %H$& fini(( +)e e* s)st&t$ nt)&* =D8*> <ci *s ($s en!i%s. %ste antimicrobiano se absorbe #cilmente cuando se administra por v)a oral, distribuyndose en todos los l)$uidos y te.idos del organismo, inclu)do el L1: %s un antibitico de amplio espectro, pero apenas se emplea cl)nicamente, debido a su neuroto&icidad !e recurre a l slo para tratar ciertos casos de tuberculosis, en combinacin con otros antibiticos, o en raras ocasiones para in#ecciones urinarias A#ecta en #orma reversible al !+1 produciendo somnolencia, ce#aleas, nerviosismo, temblor, irritabilidad, vrtigo, etc 2: FOSFOMICINA = FOSFONOMICINA> %ste antibitico de estructura muy simple est producido por Streptomces )ra%iae !u accin in"ibitoria es e.ercida a nivel de la primera reaccin de la s)ntesis del /8, a saber, impidiendo la condensacin reductora del 9*/A+A8 con el /%/ para dar 9*/A+A- %llo lo logra unindose con la enzima trans#erasa correspondiente, inactivndola (n"ibe el primer estadio de la s)ntesis de mure)na impidiendo la #ormacin de 9*/A+AAcetil -urmico Blo$uea la enzima $ue une al <os#oenol /iruvato (/%/) con el 9*/A+AAcetil 8lucosamina La #os#omicina penetra en la clula bacteriana mediante permeasas $ue generalmente transportan *A8lucosaADA<os#ato +o inter#iere con las reacciones $ue re$uieren /%/ en animales, esto se debe a $ue en los animales el ata$ue enzimtico ocurre en un lugar di#erente del /%/ y la enzima no reconoce a la #os#omicina como sustrato Aun$ue tiene ba.a to&icidad para organismos superiores, apenas "a encontrado aplicacin en la cl)nica (se emple en %spa4a, pero no est admitido en los %% 99) F$sf$%icin 30