Justificacin

El cncer es uno de los problemas sanitarios de mayor impor-

tancia en las sociedades occidentales. En 1988, se produje-
ron en Espaa 76.244 defunciones por cncer, que constitu-
yeron el 24 % del total de muertes
1
. Entre los pases de la CE
hay grandes diferencias en la incidencia y mortalidad por cn-
cer
2,3
. Espaa, comparativamente, tiene para la mayora de
las localizaciones tumorales, unos indicadores mejores que
otros pases europeos. Si consideramos los 7 pases partici-
pantes del proyecto EPIC, tanto respecto a la mortalidad glo-
bal por cncer (fig. 1), como en relacin a las principales
localizaciones tumorales, cncer de pulmn (fig. 2) y cncer
de mama (fig. 3), Espaa estaba en el grupo de ms baja
mortalidad. En relacin al cncer de estmago (fig. 4), por el
contrario, se encontraba entre los pases de mortalidad ms
alta.
En el momento actual, y como consecuencia de los cambios
en los ltimos 20 aos, en varones, el cncer de pulmn es la
primera causa de muerte tumoral en Espaa (fig. 5), seguida
del cncer de estmago, laringe y colon. En mujeres (fig. 6)
la primera causa es el cncer de mama, seguida del cncer
de estmago, colon y pulmn. La incidencia por estas princi-
pales localizaciones tumorales presenta importantes diferen-
cias, segn las regiones geogrficas participantes del estudio
en Espaa (tabla 1).
A pesar de los importantes xitos alcanzados en el trata, miento
de algunos tumores infantiles y juveniles, la disponibilidad de
tratamientos eficaces para la curacin de los tumores ms
frecuentes es todava muy escasa.
En la lucha contra el cncer se esperan grandes progresos
gracias a la prevencin
4
. Se considera que aproximadamente
el 35 % de los tumores podran ser prevenidos mediante una
modificacin de los hbitos alimentarlos
5
; es decir, unas
26.000 muertes anuales por cncer podran ser evitadas en
Espaa.
La dieta es un factor de exposicin que implica a toda la po-
blacin y presenta caractersticas especiales: por un lado hay
alimentos, como por ejemplo los ricos en grasas saturadas,
para los que existen fuertes sospechas de que estn asocia-
dos a un mayor riesgo de cncer,- por otro, hay ali-
*Actualmente integran el Grupo EPIC en Espaa: Antonio Agudoc (1), Ana
Barcos
b
(5), Aurelio Barricarte
a
(5), Jos M. Beguiristain
c
(6), Miren
Dorronsoro
a
(6), Basilio Gmez
b
(3), Carlos A. Gonzlez
d,a
(1), Fuensanta
Gual
b
(4), Nerea Larraaga
b
(6), Cristina Lasheras
b
(2), Gonzalo Lpez-
Abente
c
(7), Carmen Martnez
a
(3), Carmen Navarro
a
(4), Jos R. Quirs
a
(2), Mara J. Tormo
c
(4).
Han participado en la fase de planificacin: ngel del Moral
a
(5), laki
Moreno
b
(4), Laura Rodrguez-Vigil
b
(2), Matas Torrent
c
(1).
a
Investigador principal.
b
Coordinador de trabajo de campo,
c
Colaborador
tcnico.
d
Coordinador.
(1) IREC (instituto de Investigacin Epidemiolgica y Clnica). Matar.
Barcelona.
(2) Consejeria de Sanidad y Servicios Sociales de Asturias. Oviedo.
(3) EASP (Escuela Andaluza de Salud Pblica). Granada.
(4) Consejera de Sanidad y Asuntos Sociales. Murcia.
(5) Departamento de Salud de Navarra. Pamplona.
(6) Direccin de Salud de Guipzcoa. San Sebastin.
(7) Instituto de Salud Carlos III. Madrid.
Correspondencia: Dr. Carlos A. Gonzlez.
IREC. Jordi Joan, 5. 08301 Matar. Barcelona.
Manuscrito aceptado el 16-10-1993
Med Clin (Barc) 1994; 102: 781-785
mentos como las frutas y verduras, para los que existen fuer-
tes evidencias de que pueden tener una accin protectora
6
,
es decir, podran disminuir el riesgo.
Mltiples localizaciones tumorales del aparato digestivo, como
los tumores de cavidad oral, esfago, estmago, colon y rec-
to estn relacionadas principalmente a factores alimentarios.
As mismo, hay evidencias de que otros tumores, como el de
hgado, pncreas, mama, ovario, endometrio, pulmn, larin-
ge, velga y prstata pueden estar asociados a factores diet-
ticos
7
.
Los resultados provenientes de los diversos estudios son, sin
embargo, inconsistentes y gran parte de las asociaciones no
se consideran completamente comprobadas.
Esto se debe en parte a la gran dificultad que comporta el
estudiar la dieta, y a las limitaciones de los estudios realiza-
dos. La dieta presenta una gran complejidad y variabilidad,
tanto entre distintos individuos como en un mismo individuo
a lo largo del tiempo, lo que hace muy difcil su evaluacin
sin la utilizacin de mtodos y diseos apropiados
8
.
La gran mayora de los estudios hasta ahora realizados son
retrospectivos, basados en sujetos enfermos de cncer, y en
muchos no se ha obtenido una medida completamente vli-
da y fiable de la ingesta individual. Aun cuando se ha obteni-
do una buena medida de la dieta actual, no se puede asegu-
rar que sea representativa de la dieta pasada, relacionada
con el momento del inicio de la enfermedad. Los indicadores
y marcadores biolgicos de exposicin alimentaria en un es-
tudio retrospectivo, pueden ser adems, un mayor reflejo de
las consecuencias que de las causas de la enfermedad.
Un estudio prospectivo
9
como el que se realiza es largo y
costoso. Requiere la inclusin de miles de sujetos sanos a
los que se debe evaluar adecuadamente la exposicin y que
ARTCULO ESPECIAL ARTCULO ESPECIAL ARTCULO ESPECIAL ARTCULO ESPECIAL ARTCULO ESPECIAL
El estudio prospectivo europeo sobre dieta,
cncer y salud (EPIC) en Espaa
Grupo EPIC de Espaa*
Fig. 1. Mortalidad por tumores malignos (1980-1984). Tasas ajustadas (po-
blacin europea)/100.000. Fuente: World Health Statistics (1988).
781
dieta, mortalidad, tumores, salud pblica
782
MEDICINA CLNICA VOL. 102 NM. 20. 1.994
deben observarse luego durante 5 a 10 aos. Representa un
desafo importante por su complejidad y dificultad de reali-
zacin, pero puede ser, en cambio, imprescindible para cla-
rificar el tema.
La participacin de diversas regiones y pases con hbitos
alimentarios diversos, representativos de la dieta mediterr-
nea y de la del centro de Europa hace compleja la coordina-
cin y estandarizacin, pero tiene la gran ventaja de aumen-
tar la variabilidad de la ingesta y la magnitud de las diferen-
cias observables, lo que facilitar el poner en evidencia las
asociaciones que pueden existir entre el cncer y la alimen-
tacin.
Objetivos
El proyecto EPIC (European Prospective lnvestigation on
Cancer)
10
es promovido y financiado en Espaa, por el Pro-
grama Europa contra el Cncer de la CE, el Fondo de Inves-
tigaciones Sanitarias (FIS), las Comunidades Autnomas par-
ticipantes, y la colaboracin de la Fundacin Cientfica de la
Asociacin Espaola contra el Cncer. Es coordinado a nivel
europeo por la Agencia Internacional de Investigacin del Cn-
cer (IARC) de la OMS y un Comit Directivo formado por un
representante de cada pas participante. Tiene los siguientes
objetivos principales:
1. Estudiar la asociacin causal entre diferentes localizacio-
nes tumorales y la ingesta de alimentos, bebidas alcohlicas,
macro y micronutrientes y otros componentes de la dieta ha-
bitual.
2. Estudiar la interaccin y modificacin del efecto de la die-
ta con otros factores como las medidas antropomtricas, la
actividad fsica, el consumo de tabaco, la exposicin ocupa-
cional a cancergenos fsicos y qumicos, el consumo de cier-
tos frmacos, vitaminas, anticonceptivos y otros factores hor-
monales y reproductivos, y antecedentes clnicos y quirrgi-
cos, as como de otros factores relacionados con la suscepti-
bilidad individual.
3. Proporcionar evidencias slidas sobre los efectos benefi-
ciosos sobre la salud de la poblacin, que podran derivarse
de programas de intervencin para modificar hbitos
alimentarios y contribuir a esclarecer los mecanismos de ac-
Fig. 2. Mortalidad por cncer de pulmon (1980-1984). Tasas ajustadas (po-
blacin europea)/100.000. Fuente: World Health Statistics (1988).
Fig. 3. Mortalidad por cncer de mama (1980-1984). Tasas ajustadas (po-
blacin europea/100.000. Fuente: World Health Statistics (1988).
TABLA 1
Tasas de incidencia de localizaciones tumorales ms
frecuentes segn sexo, en las regiones participantes
de EPIC en Espaa, 1986-1987 (tasas por 100.000
ajustadas por edad segn poblacin mundial)
Localizacin Asturias Granada Guipzcoa Murcia Navarra
Pulmn
Masculino 65,5 38,7 46,9 47,2 43,0
Femenino 5,1 2,0 3,7 2,5 4,5
Laringe
Masculino 20,0 15,9 18,9 15,6 18,2
Mama
Femenino 42,6 32,9 52,9 39,3 46,9
Estmago
Masculino 21,8 15,4 27,3 17,8 25,0
Femenino 10,8 7,6 10,7 8,4 15,1
Colon
Masculino 18,8 10,3 19,3 12,8 15,4
Femenino 11,2 8,0 11,2 11,4 15,6
Recto
Masculino 13,3 6,9 14,0 11,0 12,3
Femenino 6,0 4,8 6,5 8,0 6,7
Fuente: Registro de Tumores Poblacional de Asturias, Granada, Guipzcoa, Murcia y Na-
varra.
cin entre los factores alimentarlos y el cncer.
La oportunidad de un estudio de estas caractersticas es ni-
ca, por lo que se propone aprovechar el proyecto para otros
objetivos, como la investigacin de la relacin de la dieta con
las enfermedades cardiovasculares, la osteoporosis y la dia-
betes.
Planificacin y fase piloto
La planificacin del proyecto comenz a finales de 1988. Du-
rante 3 aos se trabaj en:
1. Definir el mtodo a utilizar para evaluar la ingesta habitual
de alimentos y nutrientes, que sea vlido, eficiente y factible
de aplicar a la poblacin espaola, en un estudio de cohorte
y a un gran nmero de habitantes,
2. Realizar un estudio piloto para evaluarla validez y
repetibilidad del mtodo de estudio de la ingesta alimentaria.
783
GRUPO EPIC EN ESPAA.- EL ESTUDIO PROSPECTIVO EUROPEO SOBRE DIETA, CNCER Y SALUD (EPIC) EN ESPAA
leccionada, evaluar el grado de aceptacin y factibilidad del
seguimiento.
8. Definir las variables y el mtodo de recoleccin y graba-
cin de los otros factores de riesgo aparte de la dieta, y las
tcnicas de realizacin de las medidas antropomtricas.
El mtodo seleccionado para el estudio fue el mtodo de His-
toria de Dieta
11
, que se reconoce como el ms vlido para
estimar la ingesta habitual individual en un nico contacto.
Requiere una entrevista larga de un entrevistador adiestra-
do, pero dadas las caractersticas de nivel cultura y el grado
de analfabetismo en algunas zonas participantes, es ms fac-
tible que un cuestionario autoadministrado enviado por co-
rreo.
El estudio de validacin del cuestionario se realiz en Mata-
r, con 116 voluntarios de ambos sexos, trabajadores de di-
versas categoras profesionales del Ayuntamiento y del Hos-
pital. El cuestionario se repiti en dos oportunidades, con la
misma entrevistadora y con un intervalo de un ao. Como
mtodo de referencia se utilizaron 12 recuerdos de 24 h,
realizados aproximadamente uno cada mes. El mtodo de
referencia fue a su vez evaluado con muestras biolgicas,
para lo que se recogieron 4 muestras de orina de 24 h (en las
que se midi el nitrgeno urinario) y una muestra de sangre,
en la que se midi la concentracin de vitamina C, tocoferol
y carotenos.
Las correlaciones observadas entre el cuestionario y el mto-
do de referencia, para los diferentes grupos de alimentos y
nutrientes, fueron bastante elevadas, oscilando principalmen-
te entre 0,5 a 0,8.
El estudio de factibilidad y viabilidad del seguimiento se rea-
liz en 4 de las 5 regiones. Se seleccionaron entre 100 y 200
sujetos que haban donado sangre en 1985 y se les intent
localizar y determinar sus estatus vital y residencia a fines de
1990. Se utilizaron como fuentes de informacin las bases
de datos de las Hermandades de Donantes, el Padrn Muni-
cipal, cartas al domicilio y a Ayuntamientos, llamadas telef-
nicas, etc. Con la combinacin de los diferentes mtodos, las
prdidas (sujetos en situacin desconocida) fueron de slo
el 0 al 3 %, segn las regiones.
Fig. 4. Mortalidad por cncer de estmago (1980-1994). Tasas ajustadas
(poblacin europea)/100.000. Fuente: World Health Statistics (1988).
Fig. 5. Mortalidad por cncer en Espaa (varones 1952-1956/1982-1986). Fig. 6 .Mortalidad por cncer en Espaa (mujeres 1952-1956/1982-1986).
3. Identificar los alimentos y recetas tpicos de las regiones
participantes.
4. Elaborar una base de datos de alimentos y recetas y dise-
ar un programa informtica para la realizacin de la entre-
vista diettica mediante ordenador porttil.
5. Definir las muestras y parmetros biolgicos que deben
ser recogidos, las tcnicas y mtodos de recogida y fraccio-
namiento, y la forma de conservacin a largo plazo.
6. Definir la poblacin susceptible de formar la cohorte, ca-
paz de colaborar y fcil de seguir durante 10 aos.
7. Disear y realizar una prueba piloto para evaluar la viabili-
dad ; factibilidad de realizar el estudio con la poblacin se-
MEDICINA CLNICA VOL. 102 NM. 20. 1.994
784
Poblacin de estudio
En el proyecto europeo estn involucrados 7 pases, de los
cuales cuatro (Espaa, Francia, Italia y Reino Unido) han
comenzado la fase de ejecucin entre el final de 1992 y el
comienzo de 1993, y los otros tres (Alemania, Grecia y Ho-
landa), preven empezar a mediados de 1993.
En Espaa participan del estudio 5 Comunidades Autno-
mas que cuentan con Registro de Cncer de base poblacional:
Asturias, Granada, Murcia, Navarra y el Pas Vasco.
En cada una de las 5 regiones participantes de Espaa el
estudio se realiza utilizando como fuente principal a donan-
tes activos de sangre de centros de hemodonacin que cola-
boran ampliamente con el proyecto. Los donantes tienen ven-
tajas respecto a otros grupos de poblacin, en la identifica-
cin, captacin y seguimiento, al estar registrados en una
lista informatizada que se actualiza anualmente, tienen ade-
ms tericamente una mayor aceptacin de colaboracin,
en especial en la extraccin de sangre. Si el nmero fuera
insuficiente, se complementar con otros grupos de pobla-
cin.
Se captarn 10.000 sujetos en cada una de las 5 regiones,
de ambos sexos, entre 35 a 64 aos, lo que hace un total de
50.000. La cohorte europea ser de aproximadamente
400.000 individuos. La metodologa del estudio y las carac-
tersticas ms importantes del protocolo son comunes para
los 7 pases, aunque estn adaptadas a las realidades parti-
culares de los mismos.
Aspectos metodolgicos
Evaluacin de la ingesta diettica
A cada individuo se le realiza una entrevista sobre su ingesta
habitual en una semana tipo del ao anterior, utilizando el
mtodo de historia diettica. Se recoge informacin sobre la
frecuencia y cantidades de todos los alimentos y bebidas
consumidos con una frecuencia semanal de al menos 0,5
veces (de 0,25 para los alimentos estacionases). Las canti-
dades se valoran a travs de una serie de aproximadamente
35 fotos de alimentos y recetas.
La entrevista dura aproximadamente una hora, se realiza por
personal especialmente adiestrado mediante un ordenador
porttil utilizando un programa informtica que se ha dise-
ado especialmente para el estudio. Contiene una base de
datos que incluye aproximadamente 600 alimentos y 150
recetas habituales en las regiones participantes, con especi-
ficaciones sobre formas de cuantificacin, formas de coc-
cin, composicin de recetas, descriptores y preguntas aso-
ciadas, para los que se ha elaborado una tabla de composi-
cin d alimentos
12
Medidas antropomtricas
A cada individuo se le mide su altura de pie y en posicin
sentada y su peso en condiciones estndares. Se mide ade-
ms la circunferencia de la cadera y de la cintura segn unos
criterios estandarizados
13
.
Encuesta sobre hbitos de vida y otros factores de riesgo
Esta informacin se recoge mediante un cuestionario
autoadministrado sobre antecedentes mdicos y quirrgicos,
actividad fsica, historia de consumo de tabaco, historia
reproductiva, historia de consumo de anticonceptivos orales
y terapia hormonal sustitutoria (en mujeres), antecedentes
de exposicin de una lista seleccionada de ocupaciones y
condicin socioeconmica familiar.
Al entregar el cuestionario se explica cmo llenarlo. En el
momento de su recogida la entrevistadora comprueba su
cumplimiento y resuelve posibles dudas. En caso de que el
participante no haya sido capaz de contestar, se rellena por
entrevista.
Extraccin y fraccionamiento de sangre
A cada individuo se le realiza una extraccin de 30 ml de
sangre, utilizando 3 jeringas, dos de ellas con citrato como
anticoagulante, y una neutra. Las muestras son luego
centrifugadas y fraccionadas. Por cada sujeto se obtienen 4
ml de suero, 6 ml de plasma, 2 ml de glbulos rojos y 2 ml de
buffy coat Estas fracciones son conservadas en 28 pajuelas
de CBS (criobiologic straws) de 0,5 ml de las que ocho son
de suero, 12 de plasma, cuatro de glbulos rojos y cuatro de
buffy coat. El llenado se realiza mediante una mquina espe-
cialmente fabricada para el estudio, que llena y sella las
pajuelas hermticamente.
Conservacin de muestras
Las pajuelas se conservan en contenedores de nitrgeno l-
quido (a menos 180 C). Por razones de seguridad el banco
de muestras est duplicado, la mitad de las muestras se con-
servan en la propia regin y la otra mitad se enva a la IARC,
en Lyon. Existe una aplicacin informtica para la localiza-
cin posterior de todas las muestras almacenadas, lo cual es
imprescindible dado que en todo el estudio se utilizarn en
Espaa, 1.400.000 pajuelas, de las que 140.000 se almace-
narn en cada regin.
Anlisis de muestras
De acuerdo a las hiptesis y tcnicas de anlisis disponibles
en el momento actual, se programa hacer determinaciones
sobre: marcadores de exposicin alimentaria (como cidos
grasos en membranas de eritrocitos), y no alimentaria (como
aductos en ADN), marcadores de suceptibilidad gentica hor-
monas, etc. Dado que la tecnologa est en desarrollo, en el
curso del tiempo, el banco de muestras biolgicas disponi-
ble puede permitir nuevas y mltiples determinaciones.
Calibracin de los mtodos de medicin de la dieta
Por razones culturales y operativas, los mtodos de evalua-
cin de la dieta, en los diferentes pases europeos, no ser
igual. Esto puede plantear algunos problemas, por la posibi-
lidad de la existencia de diferentes errores sistemticos de
medicin. El mtodo tradicional de control a travs de la es-
tratificacin por pas, tiene el inconveniente de hacer perder
el amplio rango de variabilidad de ingesta que se busca en
un estudio muiticntrico.
Por ello se ha desarrollado un nuevo mtodo de calibracin
de los diferentes instrumentos de medicin, basado en la
utilizacin de un mtodo de referencia comn (recuerdo de
24 h y muestras biolgicas), que se aplicar en forma exac-
tamente igual en todos los pases a una muestra de aproxi-
madamente el 5 al 10 % de los sujetos de la coorte.
Seguimiento, conocimiento del estatus final y anlisis de
datos
GRUPO EPIC EN ESPAA.- EL ESTUDIO PROSPECTIVO EUROPEO SOBRE DIETA, CNCER Y SALUD (EPIC) EN ESPAA
785
Los casos de enfermedad o fallecimiento de cncer de los
sujetos de la cohorte se identificarn a travs del Registro de
Cncer de cada Comunidad participante y los certificados de
defuncin. Se realizar, adems, un seguimiento mediante
el registro de donantes activos y la lista de bajas anuales de
los mismos.
De acuerdo a las tasas de incidencia de cncer observadas
en las regiones participantes, para el volumen de la cohorte
de Espaa, se esperan observar a los 10 aos de seguimien-
to entre 1.800 a 2.000 casos nuevos de cncer.
Para todos los sujetos de la cohorte se dispondr de toda la
informacin grabada en soporte magntico y disponible para
el anlisis. Para optimizar la eficiencia, en las determinacio-
nes bioqumicas se utilizar el mtodo del caso-control den-
tro de la cohorte
14
analizando slo las muestras biolgicas
de los casos y de una muestra de la cohorte inicial.
Personal y organizacin del trabajo
El reclutamiento de los 10.000 sujetos se har en cada re-
gin, en 3 aos (son 3.333 individuos por ao) lo que repre-
sentan el reclutamiento y estudio de 16 personas por da.
En cada una de las 5 regiones, para este trabajo hay un equi-
po especialmente contratado de 7 personas a dedicacin ple-
na, integrado por 1 coordinador de trabajo de campo, 4 en-
trevistadores (todos con formacin profesional en nutricin)
que real i zan l as entrevi stas de di eta, l as medi das
antropomtricas y la entrega y recogida de los cuestionarios
sobre hbitos de vida, un tcnico de laboratorio (ATS/ATL)
que realiza las extraciones, el fraccionamiento de sangre, el
llenado de pajuelas y la congelacin y conservacin de las
muestras y una secretaria que gestiona las citaciones, envo
de cartas, archivo de documentos y seguimiento de los suje-
tos del estudio.
Conclusiones
El presente estudio tiene claras ventajas respecto a estudios
precedentes. Se realiza en un nmero muy amplio de suje-
tos con una proporcin importante en edades relativamente
jvenes, provenientes de pases con una gran diversidad de
ingesta diettica y se utiliza un mtodo de calibracin para
estandarizar las diferentes tcnicas de medicin de los hbi-
tos alimentarlos. Se realiza una evaluacin exhaustiva de la
exposicin de un amplio grupo de factores y se dispondr de
un banco de muestras biolgicas que permitir medir expo-
siciones con gran precisin y explorar la interaccin entre la
susceptibilidad individual y exposiciones especficas.
Se espera que los resultados contribuyan a esclarecer las
grandes controversias actualmente existentes, como el efec-
to del consumo de carne y productos lcteos ricos en grasas
animales, y el cncer de mama
15
y el cncer de colon
16
, de
gran importancia en el control y la prevencin del cncer.
REFERENCI AS BI BLI OGRFI CAS REFERENCI AS BI BLI OGRFI CAS REFERENCI AS BI BLI OGRFI CAS REFERENCI AS BI BLI OGRFI CAS REFERENCI AS BI BLI OGRFI CAS
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