Anlisis de supervivencia I

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Tiempo hasta que ocurre un suceso Anlisis de supervivencia

Preparado por Luis M. Molinero (Alce Ingeniera) CorreoE: bioestadistica alceingenieria.net Junio 2001 Artculo en formato PDF

Descripcin del problema

Es muy comn que la variable que se desea estudiar sea el tiempo que tarda en ocurrir un suceso, ya sea ste beneficioso (curacin, alta hospitalaria) o perjudicial (muerte, aparicin de efecto adverso, recha o del trasplante) o incluso indiferente (cambio de tratamiento)! El conjunto de tcnicas estad"sticas que se emplean para anali ar este tipo de datos se conoce en medicina como #an$lisis de supervivencia# , debido a que se dise%aron inicialmente para estudiar el tiempo hasta el fallecimiento del paciente, fundamentalmente en el campo de la oncolo&"a! 'ara centrar la e(posicin supon&amos que el dato de inters es el tiempo hasta la aparicin de probelmas microvasculares en un conjunto de pacientes diabticos tipo )) hipertensos, en un estudio prospectivo durante * a%os! Esco&emos intencionadamente un ejemplo en el que el suceso no es el fallecimiento del paciente para ilustrar precisamente el uso de estas tcnicas fuera del $mbito del concepto estricto de supervivencia! +a caracter"stica m$s importante de este tipo de datos (tiempo hasta que ocurre un suceso) es que, muy probablemente, al final del periodo de observacin no todos los pacientes habr$n presentado el suceso objeto de estudio! ,dem$s puede ocurrir que al&unos pacientes se hayan perdido por causas diversas, no habiendo sido posible determinar su estado! - cuando el suceso es la muerte pueden haber fallecido por causas diferentes a las que se anali an (por ejemplo en un accidente de coche)! .ambin es habitual que los pacientes vayan incorpor$ndose durante todo el periodo de observacin, por lo que los ltimos en hacerlo ser$n observados durante un periodo de tiempo menor que los que entraron al principio y por lo tanto la probabilidad de que les ocurra el suceso es menor! / por ltimo, al final del estudio habr$ pacientes que no presentan el suceso! Es intuitivo que con este tipo de datos no podemos usar los mtodos estad"sticos habituales para variables cuantitativas, como pueden ser el c$lculo de medias y su comparacin mediante la t de 0tudent! ,s" en el ejemplo planteado 1qu sentido tendr"a calcular el tiempo medio hasta la aparicin de problemas microvasculares, cuando no todos los pacientes han sido observados durante el mismo periodo y adem$s hay pacientes que no lle&an a tenerlos2 1/ qu hacemos con los pacientes que no se observaron hasta el final2 'recisamente esas observaciones incompletas, todos los pacientes que hasta el ltimo momento en que fueron observados (bien sea al final del estudio o antes, si se perdieron por al&una causa) y no hab"an desarrollado el suceso, tienen tambin importancia, y el tiempo durante el que fueron observados debe intervenir en el an$lisis! En la terminolo&"a in&lesa se les denomina observaciones #censuradas# (censored)! 0i todos los pacientes estudiados e(perimentan el suceso durante el periodo de observacin (en nuestro ejemplo todos en al&n momento lle&an a presentar problemas microvasculares), es f$cil calcular la proporcin de pacientes que transcurrido un tiempo determinado desde que comen su observacin no han lle&ado a tener problemas microvasculares! 'odr"amos representar &r$ficamente la proporcin de pacientes sin problemas en funcin del tiempo desde que entraron en el estudio!

Funcin de Supervivencia calculada por el mtodo de Kaplan-Meier

'ero las cosas no son tan sencillas si no todos los pacientes presentan el suceso! 3n paciente puede haber entrado a mitad del estudio, siendo observado durante 4 a%os, y al finali ar ste no presentar problemas microvasculares! 5o sabemos entonces que habr"a pasado con el paciente si lo si&uiramos 6 a%os m$s, hasta

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completar los * a%os! ,hora ya no es tan simple determinar la proporcin de pacientes con problemas microvasculares a los * a%os desde la inclusin en el estudio! 'or ello se utili a el denominado mtodo de Kaplan-Meier, que se basa en al&o que es obvio: para sobrevivir un a%o hay que sobrevivir cada uno de los d"as de ste! Calculamos entonces para cada d"a la proporcin de sucesos que se observan en ese d"a! 3tili ando el concepto de probabilidad condicional decimos que para vivir 47 d"as hay que vivir 48 d"as y lue&o un d"a m$s! En estad"stica esto se calcula multiplicando las probabilidadilidades! +a probabilidad de vivir una semana vendr$ dada por

0iendo p1 la tasa de supervivencia el primer d"a, p6 la del se&undo, etc! +a tasa de supervivencia para un d"a dado, por ejemplo para el sptimo, se calcula como el cociente entre el nmero de pacientes vivos el d"a 9 (o que no e(perimentaron el suceso) de entre los que estaban vivos el d"a anterior, el :! En nuestro ejemplo donde dice nmero de pacientes vivos leemos nmero de pacientes sin problemas microvasculares! ,s" que la supervivencia se calcular$ mediante la si&uiente frmula recursiva:

para cada instante de tiempo la supervivencia se calcula como la supervivencia en el instante anterior multiplicada por la tasa de supervivencia en ese instante! En el denominador tenemos el nmero de pacientes r que continuaban en el estudio en el instante anterior (e(puestos al ries&o) y en el numerador a ese valor se resta el nmero de pacientes m que presentan el suceso en ese instante! , lo lar&o del tiempo van saliendo del estudio los pacientes que presentan el suceso y aquellos para los que finali a la observacin por otras causas (incompletos)! +os valores de la curva de supervivencia slo hay que calcularlos para aquellos momentos en los que se produce al&n suceso, ya que en el resto de casos el numerador y el denominador coinciden y por tanto el cociente vale 7 y la supervivencia es i&ual que en el instante anterior, no cambia! 0i hay observaciones incompletas (censuradas o prdidas) hacen que vaya cambiando el nmero de pacientes e(puestos al ries&o, pero si en un instante determinado slo hay observaciones incompletas y no hay sucesos la curva de supervivencia no cambia al ser m = 0, aunque r haya cambiado, lo que se tendr$ en cuenta en el si&uiente instante en el que se observen sucesos ya que habr$ menos pacientes e(puestos! ,unque la tasa de supervivencia p calculada en nuestra muestra para cada instante individual es una estimacin muy burda del valor verdadero, sin embar&o el producto de muchas de esas tasas constituye una estimacin bastante precisa de la curva de supervivencia!

Ejemplo de curva de supervivencia

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, pesar de que la informacin que proporciona la curva de supervivencia es mucho m$s fiable que las tasas individuales que se han utili ado para calcularla, se pueden producir en sta &randes saltos o &randes onas planas, cuyo intento de e(plicacin puede ser complicado, sobre todo si el nmero de pacientes que permanecen es peque%o! Esta advertencia cobra especial importancia en las onas de la derecha de la curva donde el efectivo de muestra puede ser muy peque%o 0e&uidamente se presenta un ejemplo de una tabla con los datos numricos de una curva de supervivencia Tiempo Super i encia !rr.est.S. "# Sucesos !$puestos

%0

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8,69*8

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0e trata de una curva obtenida con datos reales que presenta intervalos de tiempo lar&os en los que no aparece nin&n suceso! Es esta una caracter"stica comn a las curvas de supervivencia obtenidas a partir de muestras de peque%o tama%o (en nuestro caso comien an el estudio :7 pacientes)! >ay que destacar que las conclusiones .ue se e$traigan de los detalles particulares en diferentes puntos de este tipo de cur as de super i encia no son fiables, sobre todo en los e(tremos de sta, donde la estimacin es menos precisa! /a cur a 0a1 .ue interpretarla en su aspecto general! Con el fin de determinar la precisin de la estimacin es posible calcular un intervalo de confian a apro(imado a partir del error est$ndar, que se suele indicar en las salidas de ordenador! En la fi&ura si&uiente vemos representadas las bandas de confian a para el ;* ? de la curva anterior

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@emos que a los 7!4*8 d"as la supervivencia cambia de 8!4=4< a valer 8!69* ya que a los 74*8 d"as quedan en el estudio (e(puestos al ries&o) * pacientes y se observa 7 suceso por lo que el nuevo valor de supervivencia vendr$ dado por

que es i&ual a 8!69*! 0in embar&o se trata de una estimacin muy imprecisa ya que el l"mite inferior del intervalo de confian a apro(imado es de 8!8;6! En las curvas a veces se representa tambin mediante un punto o una peque%a raya vertical los instantes para los que e(isten observaciones incompletas (censuradas)! +os pro&ramas de ordenador calculan el error est$ndar de la supervivencia mediante el mtodo de AreenBood, pero si slo se dispone de la tabla de supervivencia es posible calcular el error est$ndar de una forma m$s simple! 0i en un momento determinado el valor de la curva de supervivencia es S y hay N pacientes que continuan en el estudio, el error est$ndar de S es apro(imadamente

El ra onamiento para esta frmula es muy sencillo y se basa en que para que en ese momento la supervivencia sea 0 y continuen 5 pacientes, es necesario que inicialmente hubiera al menos 5C0 pacientes! 0i fuera e(actamente as" (no hay observaciones incompletas), la frmula anterior no es m$s que la habitual del error est$ndar de una proporcin, bas$ndonos en la distribucin binomial!

Comparacin de curvas de supervivencia

'ara comparar dos curvas de supervivencia de forma &lobal se suele emplear la prueba denominada log-ran2! El ra onamiento empleado en esta prueba es bastante f$cil de comprender! 0i se est$ comparando dos &rupos de pacientes, y por ejemplo en un momento del estudio del total de pacientes que permanecen 7C= son del &rupo , y el resto 4C= son del &rupo D, y no hubiera diferencias en cuanto a la supervivencia entre los &rupos, es de esperar que del total de sucesos que ocurran en ese momento 7C= correspondan al primer &rupo y 4C= al se&undo! ,unque verdaderamente no hubiera diferencias en cuanto a la supervivencia, el nmero real de

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sucesos observados en cada momento de tiempo puede no coincidir con lo que es m$s probable, y as" para el &rupo , unas veces el nmero de sucesos ser$ superior al esperado y otras ser$ inferior, pero a la lar&a esas diferencias se equilibrar$n, como las series de nmeros en una ruleta! 'ara efectuar los c$lculos se ordenan cronol&icamente las observaciones de los dos &rupos de forma combinada, como si de un solo &rupo se tratase, al i&ual que se hace para el c$lculo de la curva de supervivencia! 'ara cada instante en el que se observa al&n suceso se determina el nmero total de pacientes que continan en el estudio r y cu$ntos son del primer &rupo a! 0i el nmero de sucesos que se observan en ese instante es d, el nmero esperado para el primer &rupo es

con el sub"ndice i se indica que este c$lculo se repite para todos los instantes de tiempo en los que se produce al&n suceso, pero no para aquellos en los que slo hay observaciones incompletas, que slo contribuir$n a reducir el nmero de pacientes e(puestos a considerar en el si&uiente momento en el que se producen sucesos! 0e calcula finalmente la suma de todos los sucesos esperados para el &rupo ,

0i D es el nmero total de sucesos observados en el estudio, considerando ambos &rupos, el nmero de sucesos esperado para el &rupo D podemos calcularlo por diferencia

'ara contrastar la hiptesis nula (hiptesis de que el ries&o es el mismo en ambos &rupos) se calcula

que se distribuye como una chiE con 7 &rado de libertad! Este mtodo es tambin v$lido para comparar m$s de dos &rupos! En uno de los enlaces que se citan al final de esta p$&ina se puede ver un ejemplo de c$lculo de esta prueba!

Enlaces de inters
.ime to event (survival) data ,ltman FA, Dland GH! DHG 7;;<I479:=:<J=:; 0urvival probabilities (the KaplanJHeier method) Dland GH, ,ltman FA! DHG 7;;<I479:7*96 0tatistics at 0quare -ne: 0urvival analysis KaplanJHeier 0urvival ,nalysis 0urvival in treated hypertension: folloB up study after tBo decades ,ndersson -@ et al! DHG 7;;<I479:7:9J97 Calculadora onJline para comparar dos curvas de supervivencia

Bibliografa seleccionada
'eto L, 'iMe HC, ,rmita&e ' et al! Fesi&n and analysis of randomi ed clinical trials requirin& prolon&ed observation of each patient: ))! ,nalysis and e(amples! Dr! G Cancer 7;99I 4*:7J4;! Kleinbaum FA! 0tatistics in the health sciences: 0urvival analysis! 5eB /orM: 0prin&erN@erla&I 7;;: 'armar HKD, Hachin F! 0urvival analysis: a practical approach! Chichester: Oiley!

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