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Revista Neurolgica Argentina - VolumenISSN 29 - N 3, 2004 0325-0938

CASUISTICA

Revista Neurolgica Argentina 2004; 29: 166-168

SNDROME DE LEIGH
DIAGNSTICO DIFERENCIAL EN LESIONES DE TRONCO CEREBRAL
CARLOS ROMERO1, MARCELA GARCA ALVAREZ2, OSVALDO STORINO3, ANA LA TARATUTO4, JOAQUN MACI ALFONSO3, MARIO MASSARO2, FRANCISCO MELI1
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Servicio de Resonancia Magntica, 2Servicio de Neuropediatra, 3Servicio de Anestesologa, 4Servicio de Neuropatologa. F.L.E.N.I Instituto de Investigaciones Neurolgicas Ral Carrea

Resumen

Se comunica el caso de una nia de 4 aos de edad portadora de una encefalopata de inicio infantil tardo y primer descompensacin metablica a los 16 meses de edad, con compromiso piramidal y extrapiramidal asociado a hipotona axial severa. En su evolucin agrega compromiso de la motilidad ocular, trastorno del sueo y episodios recurrentes de pseudo-oclusin intestinal. Estudio metablico normal en sangre y orina, e incremento de cido lctico en LCR. La biopsia muscular mostr estructura conservada, identificndose alteracin en la actividad oxidativa mitocondrial. La RM cerebral evidenci lesiones focales y simtricas, a lo largo del tronco encefalico, siendo hipointensas en T1 y brillantes en difusin y SE-T2. Los hallazgos mencionados se interpretan compatibles con la forma infantil de Sndrome de Leigh. Palabras clave: enfermedades de la cadena respiratoria-Mutacin ADN mitocondrial-RM cerebral Summary Leigh syndrome. Differential diagnosis in brainstem lesions. We report the case of a 4 yearold-girl with a late infatile onset encephalopathy and first metabolic crisis at the age of 16 months resulting in pyramidal and extrapyramidal involvement associated with severe axial hypotonia.Later she developed ocular movement and sleep abnormalities and recurrent intestinal pseudo-occlusive epidoses. Metabolic workup was normal in blood and urine, with high lactate on CSF. Muscle histopathologic and histochemical revealed normal structure with evidences of increased oxidative mitocondrial activity. MRI showed symmetrical and bilateral brain stem lesions with low signal in T1 and high signal in T2 and difusion-weighted images. The clinical evolution and radiological abnormalities are consistent with the infantile form of Leigh Syndrome. Key words: respiratory chain diseases-mtDNA mutation-Brain MRI

Introduccin
El sndrome de Leigh representa un trastorno neurodegenerativo secundario a deficiencias enzimticas diversas, incluyendo las alteraciones de la fosforilacin oxidativa (OXPHOS), con afectacin predominante de tejidos de alto requerimiento energtico tales como sistema nervioso y msculo1, 4, 6, 9, 11, 28. En 1951 Denis Leigh describe, desde el punto de vista antomo-patolgico, las tpicas lesiones putaminales bilaterales y simtricas, consideradas desde entonces

Recibido: 17/05/04

Aceptado: 05/08/04

Direccin postal: Montaeses 2325, 1428 Buenos Aires e-mail: cromero@fleni.org.ar

como caractersticas del sndrome homnimo; si bien la ausencia de las mismas no excluye el diagnstico. Las lesiones descriptas pueden presentarse en forma aislada o asociadas a otras de topografa talmica y/o bulbo-mesencfalo-pontina5, 10, 11, 15. Si bien la forma de presentacin ms frecuente es la infantil tanto temprana como tarda, existen formas juveniles y del adulto, con un amplio espectro de manifestaciones. La gravedad del cuadro clnico depende de la magnitud del compromiso enzimtico; entre la acidosis lctica neonatal fatal y la oftalmoplega externa del adulto, todas las combinaciones son posibles1, 4, 6, 11, 14, 16, 17, 18, 20, 23, 25, 28, 32, 33, 35, 36, 40 . El motivo de la presentacin es destacar que el Sndrome de Leigh debe considerarse en el diagnstico diferencial de lesiones de tronco cerebral, particularmente en nios con alteraciones metablicas compatibles.

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Caso clnico
Nia de 4 aos de edad, nacida de parto eutcico luego de un embarazo de curso normal. Neurodesarrollo normal hasta los 6 meses de vida cuando evidencia discreto retraso en la adquisicin de pautas motoras. A los 16 meses de edad presenta cuadro de compromiso agudo del estado de conciencia en el contexto de vmitos recurrentes de ms de doce horas de evolucin. El examen inicial evidencia compromiso encefaloptico, manifestaciones piramidales bilaterales a predominio derecho y signos extrapiramidales con rigidez generalizada. Con la mejora del estado de conciencia instala irritabilidad pertinaz que se incrementa en forma progresiva asociando insomnio significativo. En su evolucin posterior suma distona, trastornos en la ejecucin de los movimientos oculares rpidos asociados a nistagmus horizontal espontneo y cierto componente de oftalmopleja extrnseca incompleta, severa hipotona axial y signos de liberacin piramidal bilateral. Como manifestacin sistmica asociada presenta crisis de dolor abdominal recurrente secundarias a episodios de pseudo-oclusin confirmados por estudios radiolgicos especficos.

En algunas reas, el coefficiente aparente de difusin (ADC) es bajo, indicando que el movimiento del agua se encuentra restringido debido al origen reciente de las mismas. Dado el contexto clnico las imgenes se corresponden con el diagnstico de sndrome de Leigh.

Discusin
La mitocondria posee su propio ADN, y es capaz de sintetizar un pequeo nmero de protenas esenciales para la fosforilacin oxidativa. Las encefalomiopatas mitocondriales pueden as dividirse, desde el punto de vista gentico en dos grupos: formas debidas a mutacin del ADN mitocondrial, y aquellas por defecto del ADN nuclear con herencia mendeliana. Los defectos enzimticos ms frecuentes afectan los complejos piruvatodehidrogenasa (PDH), con la deficiencia de E-1 alfa como la alteracin ms frecuente y herencia dominante ligada al cromosoma X; y citocromo-c-oxidada (COX) secundaria a mutaciones en los genes de protenas de ensamblado incluyendo SURF1 y SCO2; pero en hasta 25% de casos el defecto no resulta identificado4, 6, 7, 8, 9, 13, 15, 16, 19. De manera constante, hay dficit de produccin energtica dado que el metabolismo oxidativo es anormal. Este desorden metablico explica la acidosis lctica en plasma, orina y lquido cefaloraqudeo(LCR); que no est invariablemente presente. La espectroscopa cerebral puede demostrar presencia cido ltico,y eventualmente piruvato; pero su normalidad no excluye el diagnstico4, 5, 9, 10, 15, 16, 17. Clnicamente, la disfuncin del tronco es el rasgo constante del sndrome neonatal-infantil, generalmente de transmisin autosmica recesiva, y que cursa con: hipotona, retraso en el neurodesarrollo, nistagmus, vmitos recurrentes, apneas episdicas de origen central y potenciales evocados auditivos anormales; siendo el pronstico ominoso1, 7, 9, 10, 13, 15, 16, 18, 19. En RM, aparecen lesiones bilaterales putaminales simtricas, caractersticas pero inconstantes, con seal brillante en SET2, flair, e incluso difusin4, 11, 18, 15, 16, 18, 19. En forma aislada o asociada, pueden observarse extensas lesiones bilaterales, alargadas y simtricas a lo largo del bulbo que, en caso de interesar el ncleo solitario, pueden desencadenar hipertensin arterial severa y trastornos respiratorios. Imgenes similares suelen aparecer en el mesencfalo, afectando sustancia nigra, subtlamo, y tegmentum. Tambin puede haber compromiso adicional de ncleos grises cerebelosos y de la sustancia blanca subcortical1, 4, 14, 15, 16, 18, 19.

Resultados
Estudio metablico normal en sangre y orina incluyendo perfil de cidos orgnicos urinarios, sulfocistena plasmtica, niveles cuantitativos de biotinidasa en sangre, y perfil de acil carnitinas en gotas de sangre en papel de filtro. La determinacin de cido lctico en LCR mostr un valor de 3.2 mmol/l para un rango de referencia normal de hasta 2.2. En la biopsia de msculo se observ estructura relativamente preservada con alteracin en la actividad oxidativa mitocondrial sin constituir fibras ragged red. El estudio de la cadena respiratoria en homogenado de msculo mostr incremento de la actividad enzimtica residual de citrato sintetasa, marcador de proliferacin mitocondrial, asociado a deficiencia de mltiples complejos incluyendo complejos I-III y IV. No se detectaron mutaciones especficas en el ADN mitocondrial. Se realiz RM del encfalo bajo anestesia, en un equipo Signa 1.5 T GE (Milwaukee-Wi), segn el siguiente protocolo: Cortes axiales y coronales de 5 mm de espesor, cada 2 mm en: T1; 540, 18, 2 (TR/TE/Nex), FOV: 40 cm x 40 cm, matriz: 256 x 192; T2-FSE: 3500; 98-ef; 3 (TR/TE/Nex), FOV: 40 cm. x 40 cm, matriz: 512 x 224; FFLAIR: 9000/159-ef/TI 2000/1 (TR/TE/TI/Nex), FOV: 24 x 24 cm y matriz de 256 x 160. Se complet con cortes axiales de 5 mm de espesor, sin intervalo intercorte, ponderando difusin del agua utilizando secuencia de echo-planar imaging (EPI): 6000; 96-ef; 1 (TR/TE/Nex); FOV: 40 cm x 40 cm y matriz de 160 x 160. A lo largo del tronco enceflico se observan lesiones bilaterales y simtricas, de lmites netos, con seal hipointensa en T1 e hiperintensa en T2 y difusin.

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En el caso que motiva la presentacin se destaca el extenso compromiso mesencefalopontino, con lesiones brillantes en T2 y flair; que deben inducir a incluir al sndrome de Leigh en el diagnstico diferencial de lesiones de tronco descubiertas durante la infancia. Desde el punto de vista anatomopatolgico, stas lesiones predominan en sustancia gris, particularmente, y tal como ya se dijo, a lo largo del tronco cerebral (tegmentum), donde se observa: prdida de neuronas y mielina, con gliosis, y necrosis4, 7, 11, 14. La biopsia muscular frecuentemente normal como ocurri en nuestro caso; en forma espordica suele mostrar tpicas fibras ragged-red por acumulacin perifrica e intermiofibrilar de mitocondrias anormales. Los estudios bioqumicos en las mitocondrias del msculo suelen revelar cada de algn complejo enzimtico; siendo ste hallazgo crtico para el diagnstico en ausencia del patrn histolgico ya mencionado1, 9, 10. Otras encefalopatas mitocondriales (ej: MELAS), encefalopata anxica, encefalopata txica, y acidurias metablicas son causa de lesiones bilaterales y simtricas de estructuras grises. Los antecedentes y el cuadro clnico facilitan el diagnstico diferencial1, 2, 3, 10, 12.

Conclusin
El sndrome de Leigh puede cursar con tpicas lesiones del tronco cerebral, que necesitan ser consideradas en el contexto clnico apropiado de manera de poder ser atribuidas a un origen mitocondrial. Al mismo tiempo alteraciones de seal a lo largo del tallo cerebral, observadas en pacientes peditricos, obligan a incluir al sndrome de Leigh en la lista de diagnstico diferencial.

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