Facultad de Medicina Humana Embriologa y Gentica

PATRONES DE HERENCIA

Dr. Sergio H. Talavera V.

PATRONES DE HERENCIA MONOGENICA

Afecciones causadas por mutacin o defecto de uno o ambos miembros de un par de genes.

Pueden ser:
1. Autosmicas: a. Dominantes (una copia normal y una copia defectuosa) b. Recesivas (las dos copias deben ser defectuosas) 2. Ligadas al Cromosoma X

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE (HAD)

Compromete a mas de una generacin Puede transmitirse del padre a los hijos varones Hombres y mujeres afectados con igual frecuencia y severidad. El riesgo de heredar la afeccin es de 50%
I
1 2

II
1 2 3

III
1

Producto gnico: Protena Estructural

UNO DE LOS PROGENITORES AFECTADO

Padre afectado Madre normal

d D
Dd dd

d Dd
dd

Dd dd

d
dd

Dd

dd

Dd

Hijo afectado

Hijo normal

Hijo afectado

Hijo normal

(25%)

(25%)

(25%)

(25%)

D = Gen alterado d = Gen normal

LOS DOS PROGENITORES AFECTADOS

D D
d

d Dd dd

DD Dd

PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD Penetrancia: Proporcin de Individuos afectados

Expresividad: Grado de afeccin de los individuos

I
1
2

II
1 2 3 4 5

III
1 2

II-2 = Portador no penetrante o con rasgos leves de afeccin

HAD ACONDROPLASIA
Displasia Esqueltica Cromosoma 4 (4p16.3) Gen FGFR3 Protena: FGFR3 La homocigosis (AA) es letal Cabeza grande Frente prominente Puente nasal deprimido Dientes amontonados Extremidades cortas Piernas arquedas Mano en tridente Estenosis espinal 85% CASOS Cifosis y Lordosis MUTACIONES

1:10,000

NUEVAS

ACONDROPLASIA
Mutacin en FGFR3 Implica cambio en el nucletido 1138 de: Guanina (G) por Adenina (A) (98% de los casos) Guanina (G) por Citosina (C) (2% de los casos) Resultado: Sustitucin de una glicina por una arginina en posicin 380 de protena (G380R) (regin transmembranal del FGFR3) Consecuencias: falla en la transformacin de cartlago en hueso, principalmente huesos largos, y en huesos de la base del crneo.

TRATAMIENTO: CIRUGIA

HAD ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Afeccin neurodegenerativa Expansin de tripletes de nucletidos Inicio tardo (40 aos) Expresividad variable Penetrancia reducida Cromosoma 4 (4p16.3) Gen HD Protena: huntingtina Anticipacin por gnero Movimientos involuntarios Confusin, prdida de memoria Prdida de peso Demencia progresiva
Degeneracin de ncleo estriado y corteza

3% CASOS MUTACIONES NUEVAS

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Expansin de repeticiones de tripletes CAG (glutamina) Alelos Normales: hasta 26 veces repeticiones CAG Los individuos con EH tienen 40 o ms repeticiones Rango intermedio entre 27 y 39 veces (premutaciones) Anticipacin (en individuos jvenes si se hereda del padre)

HAD

SINDROME DE MARFAN
1:10,000-20,000

Trastorno del tejido conectivo Cromosoma 15 (15q21.1) Gen FBN1 Protena: fibrilina Expresividad variable Brazos y piernas largas 30% CASOS MUTACIONES NUEVAS Talla alta Escoliosis o Cifosis Pectus excavatum o carinatum Aracnodactilia manos y pies Hiperlexibilidad articular
Steinberg

Walker Murdoch

SINDROME DE MARFAN
Afecta principalmente: Sistema esqueltico Ojo: ectopia lentis, glaucoma Sistema Cardiovascular (Prolapso vlvula mitral, regurgitacin artica, causantes de muerte) Piel: estras atrficas y hernias

HAD

NEUROFIBROMATOSIS
1:3000

Neurofibromas en la piel Cromosoma 17 (17q11.2) Gen NF1 Protena: neurofibromin Expresividad variable Penetrancia depende de la edad Manchas caf con leche (> 1cm, 6) Tumoraciones drmicas benignas Macrocefalia Escoliosis Dificultades de aprendizaje

Huang Chuncai

80% CASOS MUTACIONES NUEVAS

HAD HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Enfermedad coronaria Cromosoma 19 (19p13.3) Gen LDLR Mutaciones en receptores de lipoprotenas de baja densidad Colesterol incrementado Xantomas en los tendones Expresividad variable Influencia de edad, gnero, dieta Muerte por infarto de miocardio Homocigotos AA es mucho mas grave (rara 1:1000,000) 1:500

HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA (HAR)

Usualmente compromete solo a una generacin Se transmite de padres no afectados (heterocigotos) Hombres y mujeres afectados con igual frecuencia y severidad. El riesgo de heredar la afeccin es de 25% Riesgo aumenta con la consanguinidad

I
1
2 3 4

II
1 2

Producto gnico: Enzima

III
1 2 3 4 5

LOS DOS PROGENITORES PORTADORES

D D d DD Dd

d Dd
dd

HAR FENILCETONURIA (PKU)

Mutaciones en gen que codifica enzima Fenilalanin hidroxilasa (PAH) Cromosoma 12 (12q22-q24.2) Gen PAH Enzima PAH Falla de conversin de Phe en Tirosina Elevacin de Phe es txica Olor a ratn Retardo mental Convulsiones Cabello claro Piel delgada 1:10,000

FENILCETONURIA (PKU)

HAR

FIBROSIS QUISTICA

1:2000

Defectos en Regulador de conduccin transmembrana de la fibrosis quistica (CFTR) Cromosoma 7 (7q31.2) Gen CF Protena CFTR Regula composicin de secreciones exocrinas Elevada concentracin de sodio y cloruro en sudor Obstruccin pancretica y pulmonar (insuficiencia)
Mutacin F508 (residuo de fenilalanina)

Bronquiectasia

HAR HIPOTIROIDISMO CONGENITO

1:3000-4000

Prdida de la funcin tiroidea Hipoplasia o agenesia tiroidea Cromosoma 15 (15q15.3) Gen DUOX2 Dual oxidasa 2 Limita formacin de H2O2 Se interrumpe formacin de Hormona Tiroidea Ms leve en heterocigotos Retardo mental grave Retardo en el crecimiento Problemas cardiacos Sordera

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X

Mayor incidencia en hombres que en mujeres Gen mutado se transmite del padre a todas sus hijas (portadoras) No se transmite de varn a varn Lo pueden heredar los varones de madres portadoras Mujeres heterocigotas rara vez hacen la afeccin I
1

2 3

II
1

2 3 4 5 6

III

2 3 4

MADRE PORTADORA CON VARON NORMAL

Descendencia: Mujeres: 50% Normal, 50% Portadoras Varones: 50% Normal, 50% Afectados

Portadora
XR Xr

Normal Y

XR XR XR XRXr

XR Y

Xr Y

HEMOFILIA A y B

Trastorno de coagulacin F8C (Xq28) Factor VIII F9 (Xq27) Factor IX Inicio: Infancia a adultez Ditesis hemorrgica Hemartrosis Hematomas Tiempo alterado de sangra Tratamiento: desmopresina

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Cromosoma: Xp21.2 Ausencia de distrofina 33% de novo Inicio: 2-3 aos, progresiva Degeneracin extremidades Seudohipertrofia de pantorrillas Lordosis lumbar incrementada Discapacitados a los 10 aos Muerte por falla respiratoria (20 aos)
Frecuencia: 1:3500

SIGNO DE GOWER

INMUNOHISTOQUMICA

DALTONISMO
Incapacidad de reconocer ciertos colores (rojo-verde) Dficit de pigmentos en conos de la retina.

Test de Ishihara

HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X

No se transmite del padre al hijo varn. Los varones afectados con parejas normales tienen hijas afectadas. La descendencia femenina y masculina de portadores tienen 50% de riesgo de heredar el fenotipo = HAD Raquitismo hipofosfatmico Sndrome de Rett Deficiencia de Ornitintranscarbamilasa

PRINCIPALES AFECCIONES
RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO
Deformidades seas en nios Osteomalacia en adultos Gen PHEX (regulador de fosfato) Raquitismo resistente a la vitamina D Incapacidad de tbulos renales de reabsorber fosfato filtrado Nivel de fosfato srico con disminucin leve y raquitismo menos grave en mujeres heterocigotas 1:20,000

Acentuado en varones

SINDROME DE RETT
Regresin en desarrollo y lenguaje expresivo

Frecuencia: 1:10000

Afecta a nias
Varones son abortados Gen MeCP2 (protena 2 union a metil-CpG)

Confundida con autismo

Frotacin constante de las manos (estereotipados) Disminucin de permetro ceflico Escoliosis Marcha inestable (en puntas de pies)

Circulacin deficiente (extremidades frias)

HERENCIA MITOCONDRIAL
16,569 bp Mutaciones en ADN mitocondrial

Herencia materna
Falla en produccin de enzimas que producen ATP

Depende de umbral crtico

Heteroplasmia (mezcla de mitocondrias normales y mutadas)

Afectan complejos de la cadena respiratoria mitocondrial

SNC, Sistema muscular y esqueltico, cardiaco, renal

HERENCIA MITOCONDRIAL

NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON)

Afecta al nervio ptico

Perdida de visin central

Ceguera progresiva Inicio 18-30 aos

Alteraciones en MT-ND1, MT-ND4 y MT-ND6 del complejo 1 de la cadena respiratoria.

Otras manifestaciones: distona, temblor postural ataxia cerebelosa.

IMPRINTING GENETICO
Diferente expresin de un gen en funcin a su origen (paterno o materno) Adicin de grupos metilo en residuos de C-G (CpGs) Durante la embriognesis ocurre una desmetilacin general del genoma Algunos genes retienen la metilacin

DISOMIA UNIPARENTAL (DUP)

Segregacin de 2 copias de un cromosoma o parte de un cromosoma de un solo progenitor Gametogenesis anmala Causas: Errores en segmentacin Imprinting gentico

Mecanismos para la DUP

Prdida de un cromosoma de un cigote trismico (rescate trismico) Duplicacin de un cromosoma de un cigote monosmico (rescate monosmico) Fertilizacin de un gameto con dos copias de un cromosoma por un gameto sin copias del mismo cromosoma (complemento gametico)

SNDROME DE PRADER WILLY (SPW)

Obesidad Apetito excesivo Manos y pies pequeos Estatura corta Hipogonadismo Retardo mental Hipotonia y Retardo en el crecimiento

Mecanismos para el SPW

15q11-q13 A. Delecin de la regin crtica. B. Disoma uniparental (materna) C. Defecto de metilacin (imprinting gentico) Si ocurriera en el cromosoma 15 materno se obtiene SNDROME DE ANGELMAN

PADRES NO AFECTADOS

70%

25%

5%

SINDROME DE PRADER WILLI

SNDROME DE ANGELMAN (SA)

Cara inusual (Marioneta feliz) Mandbula prominente Boca grande Risas incontroladas Estatura corta Brazos abiertos Movimientos de balanceo Retardo mental grave Comunicacin no verbal Convulsiones

AFECCIONES POR EXPANSION DE TRIPLETES

Causadas por expansin de trinucletidos por encima de un valor Sobrepasado el valor los tripletes se vuelven inestables (expansin) Se transmite un nmero mayor de repeticiones (mutaciones dinmicas) Anticipacin: El nmero de repeticiones se relaciona con la severidad y la edad de aparicin de sntomas

Enfermedad de Huntington (CAG) Sndrome de X Fragil (CGG) Distrofia miotnica (CTG)

SINDROME DE X FRAGIL
Gen FMR1 (Xq 27.3) Protena FMRP Depende de repeticiones CGG RM moderado a severo Problemas de comportamiento Macrorquidismo Cara dismrfica Orejas grandes Mas leve en mujeres heterocigotas (portadoras)
1:4000 varones 1:8000 mujeres

SINDROME DE X FRAGIL

Longitud de Repeticiones CGG Corta (6-50) Media (50-200) Larga (>200)

Descripcin del cambio de gen FMR1 Normal Premutacin Mutacin completa

Impacto No afectados Hombres y mujeres no afectados (portadores) Mujeres no afectadas o afectadas levemente Varones afectados

MOSAICISMO
Presencia en un individuo o tejido de dos o ms lneas celulares de diferente constitucin gentica o cromosmica derivados de un mismo cigoto

Puede ocurrir en periodo: Embrionario Postnatal (Clulas Tumorales) Puede ser: Somtico (Aislado) No se transmite Gonadal (Si afecta a la lnea germinal) - Aislado o - Acompaado de clulas somticas

Si es aislado es de difcil caracterizacin (semeja herencia autosmica recesiva) Progenitores fenotpicamente normales.
Ejemplos: Osteognesis imperfecta Distrofia muscular de Duchenne Neurofibromatosis Sndrome de Rett

OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Gen COL1A1 o COL1A2 (17q21.33) (7q22.1) Colgeno tipo I Huesos y tendones Fracturas recurrrentes Laxitud de articulaciones Esclerticas azules Sordera Huesos wormianos

HERENCIA MULTIFACTORIAL
Resultado de interaccin entre factores de predisposicin como el genotipo mono o polignico y el ambiente

Caracteres discretos (generalmente monognicos) Caracteres continuos (son gobernados por varios genes)
Malformaciones Congnitas DTN Fisura labio palatina Cardiopatas congnitas Gastrosquisis Estenosis pilrica Otras Afecciones Hipertensin arterial Diabetes mellitus Enfermedad coronaria Esquizofrenia Trastorno bipolar Ulcera pptica

DISTRIBUCION NORMAL
Talla
IQ

Peso

Variables cuantitativas (continuas)

Variable cualitativas (discretas)

Enfermedades Genticas
Hemofilia Alzheimer, diabetes, asma, cancer, etc

Fiebre Reumtica

Tuberculosis

Causadas por cambios genticos

Causadas por genes y factores ambientales

Causadas por factores ambientales

CARACTER DETERMINADO POR UN LOCUS

Genotipo Aa

X
a A

Genotipo Aa

AA
Aa 2 AA

Aa

aA
Dominante

aa

3 aa 2

Recesivo 1

Genotipos

Fenotipos

CARACTER DETERMINADO POR DOS LOCI

AaBb
Gametos AB AB AABB AABb AaBB AaBb

Distribucin de los genotipos

4 3

x
Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb

AaBb
ab

2 1
AABB AAbb AABb AaBB AaBb Aabb aaBb aaBB aabb

AaBb
9 8

Ab aB
ab

Aabb aaBb aabb

7
6 5 4 3 2

Distribucin de los fenotipos

F1

En la herencia polignica, la generacin F1 es Intermedia, producto de padres completamente homocigticos

AaBbCc

AaBbCc

F2

La F2 muestra variabilidad entre los dos tipos parentales

Se pueden presentar diferentes genotipos y fenotipos

F2

Number of individuals (F2)

oscuro claro

15/64 20/64

Herencia multifactorial
Umbral: Efecto aditivo de los genes ofrece diversos grados de afeccin.
Siempre existe un gen que lo intensifica. El valor lmite de adicin de factores y el desarrollo de la enfermedad es el valor UMBRAL

sanos

enfermos

umbral

HEREDABILIDAD
Proporcin de la variacin fenotpica que es debida a la variacin gentica total. Da una idea del grado en que un carcter fenotpico est determinado genticamente. Muy Heredable Poco Heredable

PORCENTAJE DE GENES COMPARTIDOS EN PARIENTES SANGUINEOS FAMILIARES DE PRIMER GRADO

Gemelos monocigticos

100%

Padre-Hijo

50%

Gemelos dicigticos

50%

Hermanos

50%

FAMILIARES DE SEGUNDO GRADO GRADO

Medios hermanos

25%

Tio (a) Sobrino (a)

25%

Dobles primos hermanos

25%

FAMILIARES DE TERCER GRADO GRADO

Primos hermanos

12.5%